取代的聯苯gpr40調節劑的製作方法

2023-05-20 00:31:21 1

專利名稱：取代的聯苯gpr40調節劑的製作方法
取代的聯苯GPR40調節劑1.相關申請的交叉引用本申請要求2007年10月10日提交的美國臨時申請第60/998，786號和2008年 3月6日提交的美國臨時申請第61/068，7M號的權益，兩個美國臨時申請以其整體在此通 過引用併入並且為所有目的如同特別地且完全地在本文提出。
2.發明領域本發明涉及能夠調節G-蛋白-偶聯的受體GPR40和/或刺激GLP-I分泌的化合 物、包含所述化合物的組合物以及它們用於控制體內胰島素水平和用於治療諸如以下的狀 況的使用方法11型糖尿病、高血壓、酮症酸中毒、肥胖、葡萄糖耐受不良和高膽固醇血症 以及與異常高的或異常低的血漿脂蛋白、甘油三酸脂或葡萄糖水平關聯的相關病症。3.
背景技術：
胰島素的產生對調節碳水化合物和脂質的代謝是重要的。胰島素失調導致例如II 型糖尿病的狀況，II型糖尿病是一種嚴重的代謝病，它使西方社會中約5%的人口以及世 界範圍內超過1.5億人遭受痛苦。胰島素是響應於升高的血糖從胰腺β細胞中分泌的，升 高的血糖通過脂肪酸的存在而被增強。近來對G-蛋白偶聯的受體GPR40在調節胰島素分 泌中的功能的認識已提供了對調節脊椎動物中碳水化合物和脂質的代謝的理解，並且還提 供了用於開發用於諸如以下的病症的治療劑的靶肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂異常。GPR40是G-蛋白偶聯的受體(「GPCR」)的基因超家族的成員。GPCR是特徵為具有 7個推定的跨膜區的膜蛋白，通過激活對多種生理機能至關重要的細胞內信號傳遞途徑而 響應於各種分子。GPR40首先從人類基因組DNA片段中被鑑定為孤獨受體(S卩，沒有已知配 體的受體)。Sawzdargo 等人(1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :543-547 GPR40 在 胰腺β細胞和胰島素-分泌細胞系中是高表達的。GPR40激活與細胞內信號傳遞蛋白的Gtl 家族的調節和伴隨的升高的鈣水平的誘導相關聯。脂肪酸作為GPR40的配體並且脂肪酸通 過GPR40調節胰島素分泌已經是公知的。Itoh等人(2003)Nature 422 :173-176 ；Briscoe 等人(2003) J. Biol. Chem. 278 :11303-11311 ；Kotarsky 等人(2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 :406_410。許多文獻已公開了據報導對GPR40具有活性的化合物。例如，W02004/04U66和EP 1559422公開了據稱作為GPR40受體功能調節劑的化合物。WO 2004/106276和EP 1630152 針對據稱具有GPR40受體功能調節作用的縮合的環狀化合物。新近，WO 2005/086661、 美國專利公布第2006/0004012號、美國專利公布第2006/02707M號和美國專利公布第 2007/0066647號公開了可用於調節受試者中的胰島素水平並可用於治療II型糖尿病的化 合物。雖然已公開了許多據稱調節GPR40活性的化合物，但II型糖尿病、肥胖、高血壓、 心血管疾病和血脂異常的盛行強調了對有效治療或預防這些狀況的新療法的需求。胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)是響應於口服葡萄糖負荷或食物攝取而從腸的腸內分 泌L-細胞中分泌的肽。GLP-I的活性形式是從前體加工的並且表示為GLP-I (7-37)醯胺
4.發明概沭本文提供了可用於治療諸如以下的狀況或病症的化合物、藥物組合物和方法11 型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高 血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血 管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病 性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。在一方面中，本發明提供了具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構 體、C1-C6烷基酯或混合物
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、C1-C6烷基酯或混合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中X是0。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；且K是CRlld。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3選自-OH、-O(C1-C2)烷基 或-S (C1-C2)烷基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R3是甲氧基。
6.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3選自-F、-C1、-0CHF2、-0CH2CF3、-0CF 3、-0-環丙基、-CF3 或-CHF2。
7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R2選自-F、-CF3或(C1-C6)烷氧基。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中q是1。
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中Rla是H。
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中W、Y和Z全部是C-H。
11.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中W和Z是C-H且Y是N。
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A選自(C3-Cltl)烷基或(C4-Cltl)烯基。
13.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A是式A』的基團A'其中波浪線表示連接點；並且R4、R5和R6獨立地選自H、F、(C1-C4)烷基，其中R4、R5和R6中的至少兩個不同於H;或 R4> R5和R6中的2個或3個連接在一起以形成任選地取代的飽和的或部分不飽和的3-8元 單環或雙環。
14.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A選自-(C4-C12)烷基；-(C4-C12) 烯基；-(C3-C12)烷基-O-(C1-C4)烷基；-(C3-C12)烷基-OH ；-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷 基；-(C3-C12)烯基-OH ；-O-(C4-C12)烷基；-O-(C4-C12)烯基；包含4至7個環成員的雜環， 所述4至7個環成員中的1個或2個是選自N或0的雜原子，其中所述雜環在環成員之間 具有0個或1個雙鍵並且是未取代的或用1至4個(C1-C2)烷基取代的；-(C1-C4)烷基-雜 環基，其中所述-(C1-C4)烷基-雜環基的雜環基包含4至7個環成員，所述4至7個環成 員中的1個或2個是選自N或0的雜原子，其中所述雜環在環成員之間具有0個或1個雙 鍵並且是未取代的或用1至4個(C1-C2)烷基取代的；或-0-雜環基，其中所述-0-雜環基 的雜環基包含4至7個環成員，所述4至7個環成員中的1個或2個是選自N或0的雜原 子，其中所述雜環在環成員之間具有0個或1個雙鍵並且是未取代的或用1至4個(C1-C2) 烷基取代的；進一步地，其中-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、-(C3-C12)烷基-O-(C1-C4)烷 基、-(C3-C12)烷基-0-H、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯基-OH、-O-(C4-C12) 烷基或-O-(C4-C12)烯基的烷基和烯基是未取代的或用1至4個選自以下的取代基取 代-F、-Cl、-OH、( = 0)、-NH2、NH (C1-C4)烷基、-N ((C1-C4)烷基)2、芳基、未取代的 _0_ (C1-C2) 烷基、未取代的-(C1-C2)烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中A選自-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、JC3-C12) 烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烷基-OH、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯 基-OH、-O-(C4-C12)烷基或-O-(C4-C12)烯基，其中-(C4-C12)烷基、-(C4-C12)烯基、-(C3-C12) 烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烷基-0-H、-(C3-C12)烯基-O-(C1-C4)烷基、-(C3-C12)烯 基-OH、-O-(C4-C12)烷基或-O-(C4-C12)烯基的烷基和烯基是未取代的或用1至4個選自以 下的取代基取代:-F、-Cl、-0H、( = 0),-NH2, NH (C1-C4)烷基、或-N ((C1-C4)烷基)2、未取代 的-O-(C1-C2)烷基或未取代的-(C1-C2)烷基。
16.如權利要求14所述的化合物，其中A是-(C4-C8)烷基-O-(C1-C2)烷基、-(C4-C8)烷 基-OH、-(C4-C8)烯基-O-(C1-C2)烷基或-(C4-C8)烯基-0H，並且-(C4-C8)烷基-O-(C1-C2) 烷基、-(C4-C8)烷基-OH、-(C4-C8)烯基-O-(C1-C2)烷基或-(C4-C8)烯基-OH中的烷基和烯 基的每一個是未取代的或用1至4個選自以下的取代基取代-OH、未取代的-O-(C1-C2)烷 基或未取代的-(C1-C2)烷基。
17.如權利要求14所述的化合物，其中A選自
18.
19.如權利要求14所述的化合物，其中A是任選地用1個、2個、3個或4個甲基取代的 (C5-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基。
20.如權利要求19所述的化合物，其中A具有下式
21.如權利要求20所述的化合物，其中A具有下式
22.如權利要求20所述的化合物，其中A選自
23.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R2是H或F。
24.如權利要求23所述的化合物，其中R2是F。
25.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R2是丁氧基。
26.如權利要求1-25中任一項所述的化合物，其中R7和R8均為H。
27.如權利要求146中任一項所述的化合物，其中R9和Rki均為H。
28.如權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R1是(C1-C4)烷基。
29.如權利要求27所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。
30.如權利要求27所述的化合物，其中R1是-CH2-環丙基或任選地用1個或2個甲基 取代的環丙基或環丁基。
31.如權利要求1-27中任一項所述的化合物，其中R1是(C2-C4)烯基。
32.如權利要求1所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla、 Rn\ Rllc、Rlld、廣、R12b 和 R12c 全部是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Y 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ;R3 是甲氧基；R7是H ;R8是H ;R9是H ；R10是H ;X是0並且q是1。
33.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式II
34.如權利要求1所述的化合物，其中K是CRlld ；G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle 。
35.如權利要求1所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla是 H 或 F ；Rllb、Rllc 和 Rlld 是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ；R3 是甲氧基；R7 是 H ;R8 是 H ;R9是H ；R10是H ;X是0 ;q是1 ；並且廣、R12b和R12c中的兩個是H且R12\R12b和R12c中的 另一個是F。
36.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III
37.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III』
38.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體W1-C6烷基酯或混 合物，其中所述化合物具有式III」 R3
39.如權利要求36-38中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
40.如權利要求36-39中任一項所述的化合物，其中R2是F。
41.如權利要求1-34或36-40中任一項所述的化合物，其中Rlla是F，Rllb是H，Rllc是 H，並且Rlld是H。
42.如權利要求1-34或36-40中任一項所述的化合物，其中Rlla是H，Rllb是H，Rllc是 H，並且Rlld是H。
43.如權利要求36-42中任一項所述的化合物，其中是H。
44.如權利要求36-42中任一項所述的化合物，其中是F。
45.如權利要求36-44中任一項所述的化合物，其中Rm是H並且Ria是H。
46.如權利要求1-45中任一項所述的化合物，其中所述化合物是鹽。
47.藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權利要求1-46中 任一項所述的化合物。
48.用於治療疾病或狀況的方法，該方法包括將治療有效量的權利要求1-46中任一 項所述的化合物施用於有需要的受試者，其中所述疾病或狀況選自下組11型糖尿病、肥 胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血管疾病、動脈 粥樣硬化、腎臟疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、 性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
49.如權利要求48所述的方法，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
50.如權利要求48或權利要求49所述的方法，其中所述化合物是與第二治療劑組合施 用的。
51.如權利要求50所述的方法，其中所述第二治療劑是二甲雙胍、是噻唑烷二酮或是 DPP-IV抑制劑。
52.權利要求1-46中任一項所述的化合物在製備用於治療選自下組的疾病或狀況的 藥物中的用途11型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血 症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂異常、代謝綜 合徵、X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿 病性神經病、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
53.如權利要求52所述的用途，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
54.如權利要求1-46中任一項所述的化合物，其中所述化合物不替代結合至GPR40受 體的下式化合物
55.如權利要求1-46中任一項所述的化合物，其中所述化合物結合至GPR40受體上不 同於下式化合物所結合的位點
56.式I化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、C1-C6烷基酯或混合物
57.如權利要求56所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；並且K是CRlld。
58.如權利要求56或權利要求57所述的化合物，其中R3選自-OK(C1-C2)烷基 或-S (C1-C2)烷基。
59.如權利要求56-58中任一項所述的化合物，其中R2選自F、CF3或(C1-C6)烷氧基。
60.如權利要求46-59中任一項所述的化合物，其中Rlla、Rllb、Rlle、Rlld、R12a>R12b和R12e 中的每一個均為H。
61.如權利要求56-60中任一項所述的化合物，其中q是1。
62.如權利要求56-61中任一項所述的化合物，其中Rla是H。
63.如權利要求56-62中任一項所述的化合物，其中W、Y和Z全部是C-H。
64.如權利要求56-63中任一項所述的化合物，其中A選自O^3-Cltl)烷基或(C4-Cltl)烯基。
65.如權利要求56-63中任一項所述的化合物，其中A是式A』的基團
66.如權利要求56-65中任一項所述的化合物，其中R2是H或F。
67.如權利要求66所述的化合物，其中R2是F。
68.如權利要求56-65中任一項所述的化合物，其中R2是丁氧基。
69.如權利要求56-68中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
70.如權利要求56-69中任一項所述的化合物，其中X是0。
71.如權利要求56-70中任一項所述的化合物，其中R7和R8均為H。
72.如權利要求56-71中任一項所述的化合物，其中R9和Rki均為H。
73.如權利要求56-72中任一項所述的化合物，其中R1是(C1-C4)烷基。
74.如權利要求73所述的化合物，其中R1是甲基、乙基或丙基。
75.如權利要求73所述的化合物，其中R1是任選地取代的環丙基或環丁基。
76.如權利要求56-22中任一項所述的化合物，其中R1是(C2-C4)烯基。
77.如權利要求56所述的化合物，其中G是CRllaJ是CRllb ；L是CRlle ；K是CRlld ；Rlla、 Rn\ Rllc、Rlld、廣、R12b 和 R12c 全部是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Y 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ;R3 是 甲氧基；R7是H ;R8是H ;R9是H ；R10是H ;X是0並且q是1。
78.如權利要求77所述的化合物，其中A是支鏈(C4-C8)烷基。
79.如權利要求78所述的化合物，其中A是叔丁基。
80.如權利要求56所述的化合物，其中A是任選地取代的(C5-C7)環烷基或任選地取 代的(C5-C7)環烯基。
81.如權利要求80所述的化合物，其中所述(C5-C7)環烷基或所述(C5-C7)環烯基用1 個、2個、3個或4個甲基取代。
82.如權利要求56所述的化合物，其中A具有下式
83.如權利要求82所述的化合物，其中A具有下式
84.如權利要求56所述的化合物，其中A是-O-(C3-Cltl)烷基或-O-(C3-Cltl)烯基。
85.如權利要求56-85中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式II
86.Rllb、Rllc 和 Rlld 是 H ；Rla 是 H 是 C-H ；Z 是 C-H ；R2 是 F ；R3 是甲氧基；R7 是 H ;R8 是 H ；R9 是 H ；R10是H ;X是O ;q是1 ；並且R12a、R12b和中的兩個是H且R12a、R12b和中的另一個 是F。
87.如權利要求56所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III
88.如權利要求87所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III』 R3
89.如權利要求87所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、C1-C6烷基酯或 混合物，其中所述化合物具有式III」 R3
90.如權利要求87-89中任一項所述的化合物，其中R3是甲氧基。
91.如權利要求87-90中任一項所述的化合物，其中R2是F。
92.如權利要求56-59或87-91中任一項所述的化合物，其中Rlla是F，Rllb是H，Rllc是H，並且Rlld是H。
93.如權利要求56-59或87-92中任一項所述的化合物，其中是F。
94.如權利要求56-59或87-93中任一項所述的化合物，其中I^a是H並且Ria是H。
95.如權利要求56-94中任一項所述的化合物，其中所述化合物是鹽。
96.藥物組合物，包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權利要求56-95中 任一項所述的化合物。
97.藥物組合物，包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權利要求86-95中 任一項所述的化合物。
98.用於治療疾病或狀況的方法，包括將治療有效量的權利要求56-95中任一項所述 的化合物施用於有需要的受試者，其中所述疾病或狀況選自下組11型糖尿病、肥胖、高血 糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、 高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂異常、代謝症候群、X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬 化、腎臟疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、性功能 障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
99.如權利要求98所述的方法，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
100.如權利要求98-99中任一項所述的方法，其中所述化合物是與第二治療劑組合施 用的。
101.如權利要求100所述的方法，其中所述第二治療劑是二甲雙胍、是噻唑烷二酮或 是DPP-IV抑制劑。
102.權利要求56-95中任一項所述的化合物在製備用於治療選自下組的疾病或狀況 的藥物中的用途11型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血 症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂異常、代謝綜 合徵、X症候群、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿 病性神經病、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症和水腫。
103.如權利要求47所述的用途，其中所述疾病或狀況是II型糖尿病。
104.如權利要求56-95中任一項所述的化合物，其中所述化合物不替代結合至GPR40 受體的下式化合物
105.如權利要求56-95中任一項所述的化合物，其中所述化合物結合至GPR40受體上 不
106.同於下式化合物所結合的位點
107.用於增加受試者的血漿中的GLP-I水平的方法，包括將權利要求1-46或56-95 中任一項所述的化合物施用於所述受試者。
108.如權利要求107所述的方法，其中所述受試者是糖尿病患者。
109.權利要求1-46或56-95中任一項所述的化合物在增加受試者的血漿中的GLP-I 水平中的用途。
110.用於氫化式V化合物的方法，所述方法包括使式V化合物與H2在過渡金屬或過 渡金屬絡合物存在下反應以形成式VIA化合物、式VIB化合物或式VIA化合物與式VIB化 合物的混合物，其中式V化合物、式VIA化合物和式VIB化合物具有以下結構
111.如權利要求110所述的方法，其中所述過渡金屬或所述過渡金屬絡合物包括鈀、 鉬、鎳或銠。
112.如權利要求110所述的方法，其中所述方法還包括使式V化合物與H2在包含至少 一個手性中心的膦配體存在下反應。
全文摘要
本發明提供了可用於，例如，治療受試者中代謝病的化合物。這樣的化合物具有通式I其中變量的定義在本文中提供。本發明還提供了包含該化合物的組合物，以及用該化合物製備藥物和治療諸如II型糖尿病的代謝病的方法。
文檔編號C07C59/68GK102083783SQ200880119946
公開日2011年6月1日 申請日期2008年10月3日 優先權日2007年10月10日
發明者A·-R·李, D·林, G·斯瓦米納思, J·C·梅迪娜, J·D·裡根, J·劉, J·張, J·羅, J·霍澤, L·朱, L·楊, M·於, M·希瓦斯, M·維莫爾拉塔納, P·J·德蘭斯菲爾德, Q·曹, S·P·布朗, S·賴, T·J·科恩, V·帕塔羅鵬, W·沈, X·Y·焦, X·杜, X·王, Y·熊, Y·王, Y·蘇, Z·付, 金龍在 申請人:安姆根有限公司