用於預防和治療肥胖症及相關症候群的化合物與組合物的製作方法

2023-12-11 23:53:17

專利名稱：用於預防和治療肥胖症及相關症候群的化合物與組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及4-羥基異亮氨酸、其異構體、類似物、藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥在預防和治療肥胖症及相關症候群中的用途。
b)相關技術簡述 世界範圍內，肥胖症的患病率正在上升。根據世界衛生組織，全世界有超過3億肥胖的成年人(體重指數(BMI)＞30)和11億超重的人(BMI＞25)。在美國，超過半數的成年人超重(64.5％)，且接近三分之一(30.5％)的人是肥胖的。肥胖症與以下疾患相關聯，例如2型糖尿病、冠心病、某些癌症升高的發病率、呼吸系統併發症和骨關節炎。超重或肥胖是公認的縮短預期壽命的因素，並且估計其在美國導致每年300,000的早發死亡。治療肥胖患者的醫學指南建議改變飲食習慣並增加身體活動。存在一些治療劑以輔助治療肥胖症，然而，其不能代替生活方式的改變。
胡蘆巴(Trigonella foenum-graecum)是生長於中東和亞洲的豆科植物，幾個世紀以來，其作為藥用植物已經用於治療範圍從消化不良到禿頂症的疾病(Madar和Stark，British Journal of Nutrition，88，Suppl.3，S287-S292，2002)。儘管兩項近期研究表明使用胡蘆巴種子提取物餵養的大鼠觀察到其總體重(Kochhar等.Journal of Human Ecology，18235-238，2005)和脂肪重量(Handa等，Biosci.Biotechnol. Biochem.，691186-1188，2005)的顯著減少，但另一項近期研究表明胡蘆巴種子提取物減少了糖尿病大鼠的體重(Kumar等，Nutrition Research，251021-1028，2005)。因此，胡蘆巴種子提取物減少體重的效力依然不確定，並且可能存在於這些提取物中的任何宣稱的活性化合物的鑑定是完全未知的。
4-羥基-3-甲基戊酸(4-羥基異亮氨酸或4-OH)是罕見物質，且佔胡蘆巴種子含量的約0.6％。已經證明4-羥基異亮氨酸的(2S，3R，4S)異構體具有促胰島素和胰島素增敏活性(Broca等，Am.J.Physiol.277E617-E623，1999；Broca等，Eur.J.Pharmacol.390339-345，2000；Broca等，Am.JPhysiol.Endocrinol.Metah.287E463-E471，2004；PCT公布第WO97/32577號和第WO01/15689號)。還已經表明4-羥基異亮氨酸具有抗脂質代謝障礙活性(Narender等，Biorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16293-296)。已經合成了許多4-羥基異亮氨酸的化學類似物(參見2006年2月17日提交的PCT申請PCT/IB2006/__(WO2006/__；2006年2月17日提交的最初指定為PCT/US2006/005763)，並且已經表明這些類似物有效用於治療糖類或脂類代謝疾病，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。然而，上述研究沒有一個曾經顯示或表明4-羥基異亮氨酸或其異構體或類似物能夠用於解決日益嚴重的肥胖症問題，可能是因為這些研究的作者未能檢測到任何受治療動物的體重減輕，即使是測量了該參數(例如，參見Broca等，1999；Broca等，2004；和Narended等，2006)。
總之，儘管不斷增加的證據表明4-羥基異亮氨酸、其異構體和類似物用於治療糖尿病的積極活性，但還沒有人曾經證明4-羥基異亮氨酸、其立體異構體或其類似物能夠用於預防和/或治療肥胖症及相關症候群。
由上看來，非常需要新的藥物產品以解決醫學領域中由近年來上升的肥胖症流行所產生的緊急情況。更具體地說，需要用於預防和治療肥胖症及相關症候群(例如冠心病、呼吸系統併發症和骨關節炎)的替代和改良的方法、化合物和組合物。
還需要預防導致肥胖症的過度體重增加的發生或發展、減少超重和/或肥胖人群的體重和/或體脂肪和降低食慾和/或食物攝取的藥物組合物和治療方法。
本發明提供了這樣的化合物以及其使用方法。因此，本發明滿足了上述需求以及其他需求，對參閱過下述說明書的本領域技術人員而言將是顯而易見的。


發明內容
本發明提供了以下用途的方法(i)預防或治療哺乳動物的肥胖症，(ii)減少哺乳動物的體重和/或體脂肪，(iii)降低哺乳動物的食慾和/或食物攝取，和/或(iv)預防哺乳動物過度體重增加的發生或發展(例如，其中體重增加的發生和發展與一種或多種刺激哺乳動物體重增加的抗糖尿病劑的給藥有關)。
本發明方法包括使用選自下述組的化合物4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及用於生產藥物的所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥，其反過來可在上述方法中使用。本發明還包括預防和治療哺乳動物的上述病情的方法，其包括將這類化合物施用至需要這類治療的哺乳動物。根據本發明方法治療的哺乳動物可以是人，例如超重(BMI至少25)或肥胖(BMI至少30)的人。
在本發明的一個方面中，所述化合物是4-羥基異亮氨酸異構體或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
作為實例，所述化合物可以是如下4-羥基異亮氨酸異構體
其他實例中，所述化合物可以是以下異構體的一種


和
在其他實例中，所述化合物可以下述4-羥基異亮氨酸內酯的一種

在本發明的另一方面，所述化合物是4-羥基異亮氨酸類似物或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
在本發明該方面的一個實施例中，所述化合物為式(I)中的類似物
其中 A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，

其中 RA1是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(alkcycloalkyl)(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(alkheterocyclyl)(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)， RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基， RA4為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)， RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)， RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和 RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基； B是NRB1RB2，其中 (i)RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基和取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子，或者 (ii)RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRB8，其中RB8是氫或C1-6烷基，或者 (iii)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時，形成5-至8-元環，或者 (iv)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C2亞烷基並且RB1與R2a一起為取代或未取代的C1-2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統，或者 (v)當RB1與R3一起為取代或未取代的C2-6亞烷基時，形成4-至8-元環，或者 (vi)當RB1與R4一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時，形成6-至8-元環，或者 (vii)RB1與A以及A和B的母體碳一起形成下述環
其中Y和W各自獨立地為O、S、NRB8或CRA9RA10；RA9和RA10各自如前所定義的，並且RA11和RA12各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基； X是O、S或NRX1，其中RX1選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，或(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子； R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R1a與R2a及其基本碳(base carbon)原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環； R2a和R2b各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R2a和R2b一起為＝O、＝N(C1-6烷基)、＝CR2cR2d(其中R2c和R2d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-6烷基)或者形成螺環(spiro ring)的取代或未取代的C2-5亞烷基部分，或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統； R3是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；和 R4是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB1一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環。
在其他實例中，所述化合物是式(II)中的類似物
其中X和R4各自如前參考式(I)所定義的，並且R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元環。
在其他實例中，所述化合物為式(III)的類似物
其中A為CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；並且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的。
在其他實例中，所述化合物為式(IV)的類似物
其中A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的；且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。
本發明的其他化合物在下式中

或
其中A、B和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R1a和R2a各自獨立為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。
在本發明該方面的不同實施方案中，並參考上式，A是CO2H，B是NH-對甲苯磺醯基，R4是H，且R1a和R2a各自為CH3；A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自為取代或未取代的C1-6烷基；或者A是CO2H，B是NH2，X是O，且R4為H。
在本發明該方面的其他實例中，所述化合物在下式之一中

或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R17、R18、R19和R20各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
在其他實例中，所述化合物在下式中

或
其中A、X、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R21和R22各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
在其他實例中，所述化合物在下式中
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前參考式(I)所定義的。在其他實例中，所述化合物在下式中
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的。
在其他實施方案中，並參考上式，R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單或稠環系統，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′為H或C1-6烷基。
式(I)化合物的其他實例如下


和
其中A、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；並且 R13、R14、R15和R16各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基。
可用於本發明的化合物的具體實例如下
其他具體實例包括



和
其他實例為
可用於本發明的上述化合物的構型實例(儘管也可以使用其他構型)如下
可用於本發明的化合物的其他實例描述如下。本發明還包括作為物質組合物(及其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥)並在藥物組合物中的這些化合物本身。
其他化合物包括式(V)的類似物
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的；R5、R6和R7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；且Z是XR4或NRB1RB2，其中X是O或S，且RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基和取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N；或者RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRB8，其中RB8為氫或C1-6烷基。
其他化合物為式(V-A)
其中RA1、RB2和R4各自如前參考式(I)所定義的；R5為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；且Z為如前參考式(V)所定義的XR4或NRB1RB2。
作為具體實例，所述化合物可以選自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的，且R5為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。
其他化合物為式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前參考式(I)所定義的。在其他實例中，所述化合物在下式之一中
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的。
上述式中包括在本發明內的具體實例化合物如下

和
本發明化合物的其他具體實例如下
，
，
，
，
，
，和
。
除了上述方法和化合物外，本發明還包括藥物試劑盒以及藥物組合物。本發明試劑盒和組合物中的化合物如上所述，參考上述本發明的方法。
在一個實施例中，這樣的試劑盒包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；和(2)所述化合物用於以下用途的說明書(i)減少體重和/或體脂肪，(ii)防止過度體重的發生或發展，(iii)降低食慾和/或減少食物攝取，和/或(iv)預防或治療肥胖症。這樣的試劑盒可任選包括其他抗肥胖症劑(例如，奧利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病劑(例如，羅格列酮、毒蜥外泌肽(exendin)-4和二甲雙胍)。
在另一實施例中，這樣的試劑盒包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；(2)抗肥胖症劑(例如，奧利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病劑(例如，羅格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲雙胍)；和(3)相互結合使用(1)和(2)的說明書。
在本發明藥物組合物的實例中，所述組合物包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；和(2)抗肥胖症劑(例如，奧利司他、利莫那班、西布曲明和/或苯丁胺)和/或抗糖尿病劑(例如，羅格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲雙胍)。
在本發明的試劑盒和組合物中，所述化合物和任何其他藥物(例如任何其它的抗肥胖症劑和/或抗糖尿病劑)可以一同配製或分別配製。進一步地，本發明可以使用不同於上述的其他抗肥胖劑和抗糖尿病劑。本文他處提供了這類其他劑的實例。
本發明的優點是其提供了用於解決肥胖症日益發展的問題和未滿足的醫療需求的新工具。更具體地說，本發明提供了用於維持和/或甚至減少體脂肪和總體重的有效化合物、組合物和方法，以防止導致肥胖症的過度體重增加的發生或發展。
本發明的其他目的、優點和特徵將在參閱下述非限制性的優選實施方案的描述(參考附圖)後變得更加顯而易見，所述優選實施方案是示例性的且不應解釋為限制本發明的範圍。
附圖簡述

圖1是顯示具有SSS、SSR、SRS和SRR構型的各種4-羥基異亮氨酸類似物的合成的合成方案圖。
圖2是顯示化合物16至34的合成的合成方案圖。
圖3是顯示化合物35至38的合成的合成方案圖。
圖4是顯示化合物39和40的合成的合成方案圖。
圖5是顯示化合物41至62的合成的合成方案圖。
圖6是顯示化合物63至65a的合成的合成方案圖。
圖7是顯示化合物66至69的合成的合成方案圖。
圖8是顯示化合物70至76的合成的合成方案圖。
圖9是顯示化合物77和78的合成的合成方案圖。
圖10是顯示化合物79至85的合成的合成方案圖。
圖11是顯示化合物86a至102b的合成的合成方案圖。
圖12是顯示化合物103至123的合成的合成方案圖。
圖13是顯示化合物124至133的合成的合成方案圖。
圖14是顯示(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的兩個非對映異構體和類似物(化合物12b和13b)的合成的合成方案圖。
圖15A是線圖，顯示了使用25、50和100mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)治療11周(77天)的DIO小鼠的Δ體重。Δ體重值表示為特定天的體重減去治療開始前的體重值。值代表平均值±SEM。N＝7-8小鼠/組。*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
圖15B是線圖，顯示了如圖15A所示的DIO小鼠在使用4-OH的11周(77天)治療期間和之後的食物消耗。食物消耗每天每籠測定，值表示為每隻鼠每周的食物消耗(g)。值代表平均值±SEM。N＝2-3籠/組。**p＜0.01。
圖16A是線圖，顯示了從使用100mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)治療8周(56天)的ob/ob小鼠治療前值的每周Δ體重值。Δ體重值表示為特定天的體重減去治療開始前的體重值。值代表平均值±SEM。N＝7-8小鼠/組。*p＜0.05；**p＜0.01。
圖16B是線圖，顯示了如圖16A所示的ob/ob小鼠在使用4-OH的8周(56天)治療期間和之後的食物消耗。食物消耗每天每籠測定，值表示為每隻鼠每周的食物消耗(g)。小鼠的治療開始於第1周的第1天(第1天，6-7周大的小鼠)。N＝7-8小鼠/組，2籠/組。
圖17A是線圖，顯示了使用50mg/kg或100mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)治療5周(35天)的DIO小鼠的每周體重變化。
圖17B是條線圖，顯示了使用50mg/kg或100mg/kg的4-OH治療5周(35天)的DIO小鼠的食物消耗。值代表平均值±SEM。
圖17C是線圖，顯示了使用50mg/kg的4-OH或1.5mg/kg羅格列酮單獨和聯合治療5周(35天)的DIO小鼠的每周體重變化。
圖17D是條線圖，顯示了使用50mg/kg的4-OH或1.5mg/kg羅格列酮單獨和聯合治療5周(35天)的DIO小鼠的食物消耗。值代表平均值±SEM。
圖18A是線圖，顯示了使用50mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)或0.01mg/kg毒蜥外泌肽-4單獨和聯合治療3周(21天)的DIO小鼠的每周體重變化。
圖18B是條線圖，顯示了使用4-OH或毒蜥外泌肽-4單獨和聯合治療3周(21天)的DIO小鼠附睪脂肪的減少。條1對照組；條2和3分別為50mg/kg和100mg/kg的4-OH；條4和5分別為0.01mg/kg和0.05mg/kg的蜥外泌肽-4；條650mg/kg的4-OH和0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4的組合。值代表平均值±SEM。
圖18C是線圖，顯示了使用4-OH或毒蜥外泌肽-4單獨和聯合治療7天的DIO小鼠血糖水平的降低。值代表平均值±SEM。
圖19是條線圖，顯示了使用50 mg/kg或100mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)、25mg/kg或100mg/kg的二甲雙胍或者50mg/kgID1101與25mg/kg二甲雙胍組合治療21天的小鼠的體重(表示為曲線下面積)相對變化。值代表平均值±SEM。
圖20A是線圖，顯示使用50mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)或0.01mg/kg利莫那班單獨和聯合治療4周(28天)的小鼠的體重相對變化。如圖中所示，在第22天(箭頭)，組合劑量增加如下每天兩次100mg/kg的4-OH(代替50mg/kg)，每天一次1mg/kg利莫那班(代替0.1mg/kg)，且組合同樣增加。使用這些較高劑量治療動物1周。體重以克(g)表示為從第1天的Δ體重。所有數據表示為平均值，n＝8小鼠/組。
圖20B是線圖，顯示了參考圖20A的治療最後一周的小鼠體重的相對變化。體重的相對變化以克(g)表示為從第22天的Δ體重。所有數據表示為平均值±SEM，n＝8小鼠/組，並且與DIO對照組(0mg/kg/天)相比較是統計學上顯著的*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001。
圖21A是條線圖，顯示了DIO小鼠在使用25mg/kg或50mg/kg化合物13e治療21天後的體重減少。
圖21B是條線圖，顯示了DIO小鼠在使用25mg/kg或50mg/kg化合物13e治療21天後的附睪脂肪墊減少。
圖22A和圖22B是條線圖，顯示了根據本發明選擇的類似物和異構體對小鼠體重相對變化的影響。體重以克(g)表示為從治療前的Δ體重。所有數據表示為平均值±SEM，n＝6小鼠/組。
圖23A是條線圖，顯示了4-羥基異亮氨酸防止餵食高脂肪、高糖食物(HFHS)的正常wistar大鼠中的體重增加。所有數據表示為平均值±SEM，n＝10大鼠/組。
圖23B是條線圖，顯示了4-羥基異亮氨酸逆轉肥胖wistar大鼠的體重增加。所有數據表示為平均值±SEM，n＝10大鼠/組。
圖24是合成方案圖，顯示了八(8)種4-羥基異亮氨酸構型異構體每一個的合成。

具體實施例方式 本發明涉及4-羥基異亮氨酸、其異構體、類似物、內酯、鹽和前藥在預防和治療肥胖症及相關症候群中的用途。
本發明提供了用於預防或治療肥胖症、用於預防過度體重增加的發生或發展、用於減少體重和/或體脂肪以及用於降低食慾和/或食物攝取的治療方法和藥物組合物。
更具體說，本發明提供了用於治療超重和肥胖症患者以及用於預防導致肥胖症的過度體重增加的發生或發展的方法、化合物、組合物和試劑盒。
為提供對說明書和權利要求書更清楚和更一致的理解，包括本文對這些術語給出的範圍，提供了下述定義 A)定義 除非另有說明，本說明書中使用的下述術語具有下述含義。
本文使用的術語「4-羥基異亮氨酸」、「4-OH」、「4-羥基異亮氨酸的異構體」和「4-羥基異亮氨酸的構型異構體」一般指化合物4-羥基-3-甲基戊酸並包括該化合物的所有非對映體和異構體，而且還包括其藥學可接受的內酯、鹽、結晶形式、代謝產物、溶劑合物、酯及前藥。
「給藥」和「施用」指將一劑量的藥物組合物給予哺乳動物(例如人類)的方法，其中所述方法為例如經口、皮下、局部、靜脈、腹膜內或肌內。優選的給藥方法可根據各種因素而變化，例如藥物組合物的組分、潛在或實際疾病的部位和疾病的嚴重度。
除非另有規定，本文使用的術語「鏈烯基」表示含有一個或多個碳-碳雙鍵的從2至12個碳原子(例如2至6個碳原子或2至4個碳原子)的單價直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，並可以任選被獨立選自下述組的1、2、3或4個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)滷素；(11)雜環基；(12)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(14)羥基；(15)1至6個碳原子的羥基烷基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)OC(O)RA，其中RA選自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9雜環基和(e)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(26)CO2RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(29)S(O)2RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和RI各自獨立地選自(a)氫；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至10個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。
如本文可互換使用的術語「烷氧基」和「烷基氧基」表示通過氧原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代烷氧基基團具有1至6個碳。
除非另有規定，本文使用的術語「烷基」和「烷」表示由1至6個碳的直鏈或支鏈飽和烴衍生的一價基團，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基、正、仲、異和叔丁基、新戊基等，並且可以任選被獨立選自下述組的1、2、3或者在2個碳或多個碳的烷基基團情況下的4個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)滷素；(11)雜環基；(12)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(14)羥基；(15)1至6個碳原子的羥基烷基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)OC(O)RA，其中RA選自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9雜環基和(e)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(26)CO2RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(29)S(O)2RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和RI各自獨立地選自(a)氫；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至10個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。
本文使用的術語「亞烷基」表示從直鏈或支鏈飽和烴通過去除兩個氫原子衍生而來的飽和二價烴基團，例如亞甲基、乙烯、異丙烯等。
本文使用的術語「烷基亞磺醯基」表示通過S(O)連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基亞磺醯基基團具有從1至6個碳原子。
本文使用的術語「烷基磺醯基」表示通過S(O)2連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基磺醯基基團具有從1至6個碳原子。
本文使用的術語「芳磺醯基」表示通過S(O)2連接至母體分子基團的芳基基團。
本文使用的術語「烷基硫」表示通過硫原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基硫基團具有從1至6個碳原子。
本文使用的術語「炔基」表示含有碳-碳叄鍵的2至6個碳原子的一價直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、1-丙炔基等，並可以任選被獨立選自下述組的1、2、3或4個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)滷素；(11)雜環基；(12)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(14)羥基；(15)1至6個碳原子的羥基烷基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)OC(O)A，其中RA選自(a)取代或未取代的C1-6烷基、(b)取代或未取代的C6或C10芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的C1-9雜環基和(e)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(O)RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(26)CO2RB，其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的C1-6烷基、(c)取代或未取代的C6或C10芳基、(d)取代或未取代的C7-16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的C1-9雜環基和(f)取代或未取代的C2-15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)C(O)NRCRD，其中RC和RD各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(O)RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(29)S(O)2RE，其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和(d)羥基；(30)S(O)2NRFRG，RF和RG各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHRI，其中RH和R1各自獨立地選自(a)氫；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至10個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。
本文使用的術語「α-胺基酸殘基」表示N(RA)C(RB)(RC)C(O)-鍵，其中，如本文所定義的，RA選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基；各自如本文所定義的，RB和RC各自獨立地選自(a)氫、(b)任選取代的烷基、(c)任選取代的環烷基、(d)任選取代的芳基、(e)任選取代的芳基烷基、(f)任選取代的雜環基和(g)任選取代的雜環烷基。對於天然胺基酸，RB為H，且RC相應於天然存在的天然胺基酸的那些側鏈或其對映構型。示例性的天然胺基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬醯胺、鳥氨酸、脯氨酸、谷胺醯胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸、和酪氨酸，其各自(除了甘氨酸)為其D-或L-型。本文使用大部分天然存在的胺基酸和醯氨基殘基的名稱遵循IUPAC有機化學命名委員會和IUPAC-IUB生物化學命名委員會建議的命名規範，如在「α-胺基酸的命名(Nomenclature of α-Amino Acids)」(Recommendations，1974)，Biochemistry 14(2)，1975中所展示的。本發明還關注非天然存在的(即，非天然的)D-或L-型胺基酸殘基，例如同型苯丙氨酸、苯基甘氨酸、環己基甘氨酸、環己基丙氨酸、環戊基丙氨酸、環丁基丙氨酸、環丙基丙氨酸、環己基甘氨酸、原纈氨酸、原亮氨酸、噻唑基丙氨酸(2-、4-和5-取代的)、吡啶基丙氨酸(2-、3-和4-異構體)、萘基丙氨酸(1-和2-異構體)等。立體化學如規範所指定的，其中加粗箭頭指示取代基取向面對觀察者(遠離紙)，且加粗虛線指示取代基取向遠離觀察者(進入紙)。如果沒有立體化學指示，則假定為結構定義同時包括立體化學的可能結構。
本文使用的術語「氨基」表示NH2基團。
術語「氨基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的氨基基團。
本文使用的術語「4-羥基異亮氨酸類似物」和「4-OH類似物」指如下文描述的式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的任何化合物(包括示於表1和圖1至14的具體化合物)，並且還包括式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的化合物的藥學可接受的內酯、鹽、結晶形式、代謝產物、溶劑合物、酯和前藥。
本文使用的術語「芳基」表示具有一個或兩個芳香環的單-或雙碳環系統，例如苯基、萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、芴基、茚滿基、茚基等，並可以任選被獨立選自下述組的1、2、3、4或5個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)1至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(22)滷素；(23)1至6個碳原子的滷代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基；(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)1至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)N-保護的氨基；(32)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是從0到4的整數，且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自獨立地選自(a)氫；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
術語「烷芳基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基烷基基團具有從7至16個碳。
術語「烷雜環基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的雜環基團。示例性的未取代的烷雜環基基團具有從2至10個碳。
術語「烷環烷基」表示通過亞烷基基團連接至母體分子基團的環烷基基團。
術語「烷基亞磺醯基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的烷基亞磺醯基基團。
術語「烷基磺醯基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的烷基磺醯基基團。
本文使用的術語「芳基氧基」表示通過氧原子連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基氧基基團具有6或10個碳。
本文可互換使用的術語「芳基醯基」和「芳醯基」表示通過羰基基團連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基氧基羰基基團具有7至11個碳原子。
術語「疊氮基」表示N3基團，其還可被表示為N＝N＝N。
術語「疊氮基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的疊氮基基團。
本文使用的術語「羰基」表示C(O)基團，其還可以被表示為C＝O。
術語「羧基醛」表示CHO基團。
術語「羧基醛烷基」表示通過烷基連接至母體分子基團的羧基醛基團。
本文可互換使用的術語「羧基(carboxy)」和「羧基(carboxyl)」表示CO2H基團。
本文使用的術語「羧基保護基團」和「羧基保護基團」表示預期在合成過程中保護CO2H基團免受不期望的反應的那些基團。通常使用的羧基保護基團公開於Greene，「Protective Groups In Organic Synthesis，3rd Edition(有機合成中的保護基團，第三版)」(John Wiley&Sons，New York，1999)，其通過引用結合入本文。
本文使用的術語「本發明的化合物」和「根據本發明的化合物」指上文所定義的4-羥基異亮氨酸異構體和4-羥基異亮氨酸類似物。
具有相同分子式但在性質或其原子結合順序或其原子空間排列上不同的化合物被稱為「異構體」。其中原子間連接性相同但其原子空間排列不同的異構體被稱為「立體異構體」。彼此為非對映體的立體異構體被稱為「非對映異構體」，而那些彼此為非重疊對映體的立體異構體被稱為「對映異構體」。例如，當化合物具有不對稱中心時，其結合至4個不同的基團，一對對映異構體是可能的。對映異構體可以由其不對稱中心的絕對構型來表徵，並通過Cahn，lngold和Prelog的R-和S-順位法則來描述，或者通過其中分子在偏振光平面旋轉的方式描述並指定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)異構體)。手性化合物可以單獨的對映異構體或其混合物而存在。含有等比例對映異構體的混合物被稱為「外消旋混合物」。
本發明的化合物中可以存在不對稱或手性中心。除非另有說明，本說明書和權利要求書中具體化合物的描述或命名預期包括全部單個對映異構體或其外消旋或其他方式的混合物。用於立體化學測定和立體異構體分離的方法是本領域公知的(參見「高等有機化學(Advanced OrganicChemistry)」第4章，第4版J.March，John Wiley和Sons，New York，1992中的討論)。本發明化合物的單個立體異構體是從可商業獲得的起始原料(其含有不對稱或手性中心)合成製備的，或者通過製備對映異構體化合物的混合物後進行本領域技術人員公知的解析。這些解析方法的示例為(1)連接對映異構體的外消旋混合物(命名為(+/-))至手性助劑，通過重結晶或色譜分離所生成的非對映異構體，和從所述助劑釋放光學純的產物；或者(2)在手性色譜柱上直接分離光學對映異構體的混合物。根據手性碳原子周圍取代基的構型，本文通過符號「R」或「S」來指定對映異構體，或者通過常規方式使用加粗線或陰影線繪製，加粗線定義三維空間中紙面之上的取代基，而陰影線定義三維空間中列印紙面之下的取代基。
如本領域技術人員一般理解的，光學純化合物是對映異構體純的化合物。如本文使用的，術語「光學純」預期表示包括至少足量單一對映體的化合物，以生成具有期望的藥理學活性的化合物。優選地，「光學純」預期表示化合物包含至少90％的單一異構體(80％對映異構體過量，即「e.e.」)，優選至少95％(90％e.e.)，更優選至少97.5％(95％e.e.)，和最優選至少99％(98％e.e.)。優選地，本發明的化合物是光學純的。
除非另有說明，本文使用的術語「環烷基」表示從3至8個碳的一價飽和或不飽和非芳香性環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1.]庚基等。本發明的環烷基基團可任選被以下基團所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)1至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(22)滷素；(23)1至6個碳原子的滷代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基；(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)1至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)N-保護的氨基；(32)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是從0到4的整數，且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自獨立地選自(a)氫；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
「有效量」表示治療或預防肥胖症或相關症候群所必需的化合物量。用以實施本發明用於治療或預防由肥胖症引起或促成的疾病的活性化合物的有效量根據給藥方式和患者的年齡、體重和總體健康狀況而改變。最終，主治醫師或獸醫將決定適當的量和劑量方案。有效量還可以是提供對所述疾患或疾病的一種或多種症狀的緩解，或者降低所述疾病發病的可能性。
本文可互換使用的術語「滷素」和「滷」表示F、Cl、Br和I。
本文定義的術語「滷烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的滷素基團。
本文使用的術語「雜芳基」表示本文定義的芳香族雜環(即，其在單環或多環系統內含有4n+2pi電子)的亞基。示例性的未取代的雜芳基基團具有從1至9個碳。
除非另有規定，本文可互換使用的術語「雜環」和「雜環基」表示含有1、2、3或4個雜原子的5-、6-或7-元環，所述雜原子獨立選自氮、氧和硫。5-元環具有0至2個雙鍵，而6-和7-元環具有0至3個雙鍵。術語「雜環」還包括雙環、三環和四環基團，其中任何上述雜環稠合至1或2個獨立選自以下的環芳環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環和另一單環雜環(例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等)。雜環化合物包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、異噻唑基、異吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、uricyl、噻二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基(dihydroinidolyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等。雜環基團還包括式

的化合物，其中 F′選自CH2、CH2O和O，且G′選自C(O)和(C(R″)(R))v，其中R″和R各自獨立選自氫或1至4個碳原子的烷基，且v為1至3並包括例如1，3-苯並二氧雜環戊烯(benzodioxolyl)、1，4-苯並二氧雜環己基(benzodioxanyl)等基團。本文提到的任何雜環基團可任選被獨立選自下述基團的1、2、3、4或5個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)1至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(22)滷素；(23)1至6個碳原子的滷代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基；(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)1至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)N-保護的氨基；(32)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qCO2RA，其中q是從0到4的整數，且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(CH2)qC(O)NRBRC，其中RB和RC獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(38)(CH2)qS(O)2RD，其中RD選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(CH2)qS(O)2NRERF，其中RE和RF各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自獨立地選自(a)氫；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。
本文可互換使用的術語「雜環基氧基」和「(雜環)氧基」表示通過氧原子連接至母體分子基團的如本文所定義的雜環基團。示例性的未取代的雜環基氧基團具有1至9個碳。
本文可互換使用的術語「雜環基醯基」和「(雜環)醯基」表示通過羰基連接至母體分子基團的如本文定義的雜環基團。示例性的未取代的雜環基醯基基團具有從2至10個碳。
本文可互換使用的術語「羥基」和「氫氧基」表示-OH基團。
如本文定義的，本文使用的術語「羥基烷基」表示被1至3個羥基基團取代的如本文定義的烷基基團(條件是不超過1個羥基可連接至烷基基團的單個碳原子)，例如羥甲基、二羥基丙基等。
本文使用的術語「N保護的氨基」至連接至如本文定義的N保護基團或氮保護基團的如本文定義的氨基基團。
本文使用的術語「N保護基團」和「氮保護基團」表示預期在合成過程中保護氨基基團免受不期望的反應的那些基團。通常使用的N保護基團公開於Greene，「Protective Groups In Organic Synthesis，3rd Edition(有機合成中的保護基團，第三版)」(John Wiley&Sons，New York，1999)，其通過引用結合入本文。N保護基團包括醯基、芳醯基或氨甲醯基基團(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、叔丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰硝基苯氧乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基)和手性助劑，例如保護的或未保護的D、L或D，L-胺基酸(例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；磺醯基基團(例如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等)；氨基甲酸酯形成基團(例如苄氧羰基、對氯苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、對溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(對二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯氧基羰基、叔丁氧羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫羰基等)，芳基烷基(例如苄基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等)和甲矽烷基(例如三甲基矽烷基等)。優選的N保護基團為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、叔丁基乙醯基、丙氨醯基、苯磺醯基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
本文使用的術語「硝基」表示-NO2基團。
術語「硝基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的硝基基團。
術語「非鄰位O、S或NR′」表示連接的氧、硫或氮雜原子取代基，其中雜原子取代基不形成至與另一雜原子鍵合的飽和碳的鍵。
「本文使用的術語「肥胖症」指是或有風險成為超重、肥胖或者遭受超重或肥胖相關症候群的哺乳動物(例如人類)。根據已建立的標準，體重指數(BMI)＞25的人是「超重」，BMI＞30的人是「肥胖」。
「肥胖症和相關症候群」表示如上文定義的肥胖症和與肥胖症相關的其他疾病或疾患，包括但不限於抑鬱、2型糖尿病、血脂障礙、呼吸系統併發症、睡眠呼吸暫停、高血壓、膽囊疾病、心臟病(例如，冠狀動脈疾病)、骨關節炎和某些形式的癌症(例如，子宮內膜、乳腺、前列腺和結腸癌)。
本文使用的術語「氧基」表示＝O。
本文使用的術語「全氟烴基」表示如本文定義的烷基基團，其中與烷基基團結合的各氫原子團被氟原子團所取代。全氟烴基的示例如三氟甲基、五氟乙基等。
本文使用的術語「全氟烷氧基」表示如本文定義的烷氧基基團，其中與烷基基團結合的各氫原子團被氟原子團所取代。
本文使用的術語「藥學可接受的鹽」表示那些在合理的醫學判斷範圍之內適合用於接觸人類和動物組織且無不當毒性、刺激、變態反應等的鹽，並且其與合理的益處/風險比例相稱。藥學可接受的鹽是本領域已知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences 661-19，1977中詳細描述了藥學可接受的鹽。所述鹽可以在本發明化合物的最終分離純化過程中原位製備，或者通過將自由鹼基與適當有機酸反應來分離製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽(heptonate)、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。
本文使用的術語「藥學可接受的酯」表示在體內水解的酯，包括在人體內輕易分解以留下母化合物或其鹽的酯。例如，適當的酯基團包括從藥學可接受的脂肪族羧酸(特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸和鏈烷二酸)衍生的酯，其中各烷基或鏈烯基優選具有不超過6個碳原子。具體酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文使用的術語「前藥」表示在體內例如通過在血內水解快速轉化成上式母化合物的化合物。全面討論提供於T.Higuchi和V.Stella，作為新型遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche編輯，藥物設計中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；和Judkins等，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996，其各自通過引用結合入本文。
根據本發明的異構體和類似物的前藥可通過下述方式改性官能團來製備所述改性可以在體內裂解以釋放母體異構體或類似物。前藥包括改性的異構體或類似物，其中任何所述異構體或類似物中的羥基或氨基連接至可以在體內裂解的任何基團，以分別重新生成自由羥基或氨基。前藥的實例包括但不限於式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A和/或VI的化合物中的羥基官能團的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
本文使用的術語「藥學可接受的前藥」表示本發明化合物的那些前藥以及本發明化合物的兩性離子形式(當可能時)，所述前藥在合理的醫學判斷範圍之內適合用於接觸人類和動物組織，且無不當毒性、刺激、變態反應等的鹽，與合理的益處/風險比例相稱，並且有效用於其預期用途。
「藥學可接受的活性代謝產物」預期表示根據本發明的化合物通過體內代謝而生成的藥理學活性產物。
「藥學可接受的溶劑合物」預期表示保留了根據本發明的異構體和類似物的生物活性組分的生物學效應和性質的溶劑合物。藥學可接受的溶劑合物的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、醋酸和乙醇胺。
「肥胖症的預防或治療」預期表示與哺乳動物(優選人)體重、食慾或食物攝取相關的任何有益的預防或治療活性，包括但不限於如下活性減少體重和/或體脂肪，預防過度體重增加的發生或發展，降低食慾，降低食物攝取和/或增加能量支出。
「環系統取代基」表示連接至芳香環或非芳香環系統的取代基。當環系統為飽和或部分飽和時，所述「環系統取代基」進一步包括亞甲基(雙鍵碳)、氧基(雙鍵氧)或硫代(雙鍵硫)。
本文使用的術語「螺烷基」表示亞烷基雙自由基，其兩端都連接至母體基團的同一碳原子，以生成螺環基團。
本文使用的術語「磺醯基」表示S(O)2基團。
本文使用的術語「硫烷氧基」表示通過硫原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的硫代烷氧基基團具有從1至6個碳。
術語「硫代烷氧基烷基」表示通過烷基基團連接至母體分子基團的硫代烷氧基基團。
術語「硫代羰基」和「硫羰基」表示C(S)基團，其還可以表示為C＝S。
術語「巰基」和「硫羥基」表示SH基團。
短語「聯合」表示兩種或多種化合物(例如，化合物1、化合物2、化合物3等)在其他化合物之前、之後和/或同時給藥。在該語境中，短語「兩種化合物同時給藥」指化合物1和2相互在48小時內(例如24小時)給藥。在一些實施方案中，「聯合」包括化合物1和2時間上足夠接近地給藥，因為對患者具有有益效果，其比相同的療程內的化合物1或2單獨給藥(缺乏其他藥物)效果要好。在一些實施方案中，所述有益效果是治療糖尿病，且減少或預防體重增加。
B)根據本發明的化合物 如下文將詳細描述的，本發明人已經發現羥基化的胺基酸，更具體地說，4-羥基異亮氨酸、其構型異構體、類似物、內酯、前藥、藥物鹽、藥物酯、代謝產物和溶劑合物可有效預防和/或治療肥胖症。
本發明提供了用於治療是或有風險成為超重、肥胖或者遭受超重或肥胖相關症候群的哺乳動物(例如人類)的方法、化合物和藥物組合物。本發明方法、化合物和藥物組合物的具體用途包括但不限於預防或治療肥胖症，預防過度體重增加的發生或發展，減少體重和/或體脂肪，和降低食慾和/或食物攝取。
i)4-羥基異亮氨酸異構體 根據實施方案，根據本發明使用的化合物選自4-羥基異亮氨酸構型異構體及其藥學可接受的內酯、鹽、結晶形式、前藥、酯、代謝產物或溶劑合物。在某些實施方案中，4-羥基異亮氨酸異構體選自下述組


和
在優選實施方案中，4-羥基異亮氨酸是(2S，3R，4S)異構體(化合物14a)。在另一優選實施方案中，4-羥基異亮氨酸是(2R，3S，4R)異構體。
示例性的4-羥基異亮氨酸異構體的前藥包括那些其中羧酸基團和羥基縮合形成一種下述內酯的化合物
4-羥基異亮氨酸異構體可以通過使用本領域可獲得的技術進行製備，使用容易獲得的起始原料。例如，已經描述了用於製備(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的方法，參見例如美國專利申請US2003/0219880；Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.873-877，2004；和Wang等，Eur.J.Org.Chem.834-839，2002。另外，該化合物可以從葫蘆巴(Trigonellafoenum-graecum)的種子中分離。用於製備其他4-羥基異亮氨酸構型異構體或其前藥的方法已經在下述文獻中描述2005年11月10日提交的PCT申請PCT/FR2005/02805(2006年5月____公布為WO2006/____)和2006年2月17日提交的PCT申請PCT/IB2006/____，(公布為WO 2006/____；最初指定為2006年2月17日提交的PCT/US2006/005794)，其各自通過引入結合入本文。圖24顯示了八(8)個4-羥基異亮氨酸構型異構體各自合成的合成方案圖。
ii)4-羥基異亮氨酸類似物 如上所述，除了所有異構體形式的4-羥基異亮氨酸，本發明還涉及4-羥基異亮氨酸(以任何異構體形式)類似物的使用和/或給藥，用於預防和/或治療肥胖症和/或任何其相關症候群。
在一個實施方案中，根據本發明的4-羥基異亮氨酸類似物由通式(I)表示
及其藥學可接受的內酯、鹽、前藥、代謝產物或溶劑合物。
式(I)化合物中的取代基A可以是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
RA1是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)， RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基， RA4為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)， RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)， RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和 RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基。
式(I)化合物中取代基B是NRB1RB2，其中RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基和取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。或者，RB1與式I的其他取代基相結合時可以形成環系統。在一個環系統中，RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRB8，其中RB8是氫或C1-6烷基。或者，當RB1與R1a一起為取代或未取代的C1-4烷基時形成5-至8-元環，或者當RB1與R1a一起為取代或未取代的C2亞烷基並且RB1與R2a一起為取代或未取代的C1-2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統。或者，當RB1與R3一起為取代或未取代的C2-6烷基時，形成4-至8-元環。當RB1與R4一起為取代或未取代的C1-3烷基時，形成6-至8-元環。當RB1與A以及A和B的母體碳一起形成下述環時，形成另一環
其中Y和W各自獨立地為O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定義的，並且RA11和RA12各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基。在一個實施方案中，B′取代基不與R1a、R1b或R4形成環。
式(I)化合物中的取代基X可以是O、S或NRX1，其中RX1選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，或(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子。
對於式(I)的化合物，R1a和R1b取代基各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環。
對於式(I)的化合物，R2a和R2b各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R2a和R2b一起為＝O、＝N(C1-6烷基)、＝CR2cR2d(其中R2c和R2d各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基)或者形成螺環的取代或未取代的C2-5亞烷基部分，或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統。
式(I)化合物中的取代基R3可以是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。或者，當R3與RB1一起為取代或未取代的C2-6亞烷基時可以形成4-至8-元環。
式(I)化合物中的取代基R4是氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB1一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環。
在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(I)和伴隨的定義來表示，其中A是CO2H，B是NH-對甲苯磺醯基，R4是H，且R1a和R2a各自為CH3。
在某些實施方案中，本發明類似物由通式(I)和伴隨的定義表示，其中A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自為取代或未取代的C1-6烷基。
在某些實施方案中，本發明類似物由通式(I)和伴隨的定義表示，其中R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單或稠環系統，任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基。
在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C6-脂環族環系統。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中R1a表示乙基基團，R2a表示甲基基團，X表示O，且R4表示氫原子。該實施方案的一些示例包括鑑定為下表1中ID號為13b、12b、218、219、220、221、222和223的化合物。
在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中X表示O，且R4表示氫原子，且R1a和R2a結合形成6或7元環結構。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為12e、13e、14e、15e、213、214、215、216、217、12f、13f、14f、15f、231、232、233、234和235的化合物。
在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中R1a表示甲基基團，R2a表示苄基基團，X表示O，且R4表示氫原子。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為12d、13d、14d、15d、238、239、240和241的化合物。
而在一些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中R1a、R1b和R2a表示甲基基團，X表示O，且R4表示氫原子。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為207、101a、101b、208、209和210的化合物。該實施例期望的化合物具有2S，3R構型。
在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(III)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中B、X和R4如本文他處所定義的(參見上式I)，並且A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5。
在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(IV)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中B、X和R4如本文他處所定義的(參見上式I)，並且A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，該實施方案的期望化合物具有SSR構型。
在某些實施方案中，本發明的類似物由下述通式表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、溶劑合物和/或前藥
其中R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。
在該實施方案的一個優選實施例中，A是CO2H，B是NH2，R4是H，且R1a和R2a各自為取代或未取代的C1-6烷基。在另一實施例中，優選的4-OH類似物包括其中R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統的那些化合物，例如，選自下述以下的化合物


和
其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；和R13、R14、R15和R16各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基。在該系列中最優選的化合物是其中A是CO2H且是NH2的那些化合物。
在另一實施方案中，式(I)的化合物為

或
其中R17、R18、R19和R20各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。在另一實施方案中，式(I)的化合物為
其中R21和R22各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
在另一實施方案中，式(I)的化合物為
式(I)化合物的其他實例包括選自下述組的化合物被鑑定為下表1中具有ID號22、26、33、34、75、76、205、206、65、59、60、61、62、200、201、202、38、99、99a、99b、100、100a、100b、207、101a、101b、12c、13c、14c、226、230、253和254的化合物。
式(I)化合物的其他實例包括選自下述組的化合物被鑑定為下表1中具有ID號204、102a、102b、211、5a、82、203、5c、7c和225的化合物。
在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(V)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中，A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如上參考式I所定義的；其中R5、R6和R7各自獨立為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；且其中Z＝XR4或NRB1RB2，如上參考式V所定義的。
在某些實施方案中，本發明的類似物由式(V-A)所定義
或其內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥，其中RA1、RB2和R4各自如前有關式I所定義的；其中R5為氫、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或C10芳基、取代或未取代的C7-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；且其中Z＝XR4或NRB1RB2，如上參考式V所定義的。
式(V)化合物的實例包括選自下述組的化合物鑑定為具有下表1中ID號256-263的化合物。
在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(VI)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前參考式I所定義的。
式(VI)化合物的實例包括選自下述組的化合物鑑定為具有下表1中ID號264-269並以下列出的化合物。

其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式I所定義的。
本發明的四種優選化合物(分別以異構體形式SS、SR、RS和RR)的具體實例如下，並且作為化合物270-273存在於表1中。


和
本發明優選化合物的進一步實例如下
，
，
，
，
，


本發明還包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(V)、(V-A)和(VI)化合物的鹽、溶劑合物、結晶形式、活性代謝產物和前藥。前藥的具體實例包括但不限於(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(V)、(V-A)和(VI)的化合物，其中適當的官能性(例如但不限於這些式中的羥基、氨基或硫氫基基團)通過生物學或化學上不穩定的分子部分而正確衍生，所述不穩定分子部分可以在體內被裂解而產生各式的化合物。
在其他實施方案中，本發明的化合物選自下表1中所列化合物組成的組。應該注意，在下表1和貫穿本文件中，當原子以無氫顯示、但氫在化學上是形成穩定化合物所必需的時候，則應該推斷氫是所述化合物的部分。
表1示例性化合物的結構










通過採用本領域可獲得的技術、使用可輕易獲得的起始材料製備本發明的化合物和組合物(見後文)。例如，本文式I、II、III、IV、IV-A、IV-B、IV-C和/或IV-D的化合物已經描述於PCT申請PCT/IB2006/(公布為WO2006/____；最初指定PCT/US2006/005794)和美國專利申請11256,848，兩申請都於2006年2月17日提交，並通過引用結合入本文。
本發明的另一方面涉及用於合成根據本發明的類似物的新方法。示例部分已經描述了製備本發明化合物的某些新的和示例性方法。這類方法在本發明的範圍內。
D)藥物組合物和治療應用 不希望受理論束縛，本發明人已經證明根據本發明的化合物用於預防和治療肥胖症及相關症候群。因此，本發明涉及治療方法、化合物和藥物組合物，用於預防或治療肥胖症，包括但不限於預防過度體重增加的發生或發展，減少體重和/或體脂肪，和降低食慾和/或食物攝取。
本發明提供了幾個優點。例如，診斷為超重或肥胖的個體有風險發展嚴重疾患，例如心臟疾病(例如，冠狀動脈疾病)、中風、高血壓、2型糖尿病、血脂障礙、呼吸系統併發症、睡眠呼吸暫停、骨關節炎、膽囊疾病、抑鬱和某些形式的癌症(例如，子宮內膜、乳腺、前列腺和結腸癌)。在有效降低體重和/或食慾中，本發明方法可以降低超重和肥胖患者發展這些疾患的風險。另外，已知即使5-10％的體重減少也可以有助於提高超重和肥胖個體的健康，本發明方法可用以實現這種減少。
根據本發明的優選實施方案，所述哺乳動物是需要通過本發明方法、化合物和/或組合物治療的人類患者，並被選擇用於基於該需求的治療。需要治療的人(特別是指肥胖症時)是領域公認的並包括是或有風險成為超重(體重指數(BMI)＞25)、肥胖(BMI＞30)或者遭受超重或肥胖相關症候群的個體。需要治療的人可能還服用或攝取藥物用於預防或治療糖類或脂類代謝疾病，包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。需要治療的人還可以是處於這種疾病或疾患風險的人，並預期將基於診斷(例如，醫學診斷)而從治療受益(例如，治癒、康復、預防、緩解、減輕、改變、矯正、改善、改良，或影響所述疾病或疾患、所述疾病或疾患的症狀或所述疾病或疾患的風險)。
因此，本發明的相關方面涉及本發明化合物作為用於治療或預防目的的藥物組合物中活性成分的用途。如本文所使用的，「治療(treating)」或「治療(treatment)」預期表示至少與哺乳動物(例如人類)肥胖症和相關症候群有關的疾病或疾患的減輕，其通過服用根據本發明的一種或多種化合物而減輕，並包括全部或部分治癒、康復、抑制(例如，阻止或減少所述疾病及其臨床症狀的發展)、從其解脫、改善和/或緩解所述疾病狀況(例如，導致所述疾病及其臨床症狀的退行)。
如本文使用的，「預防(prophylaxis)」、「預防(prevent)」或「預防(prevention)」預期表示至少與肥胖症或相關症候群有關的疾病或疾患的可能性的降低。在科學文獻中鑑定或提出的肥胖症誘病因素包括、但不限於(i)將具有所述疾病狀況但還沒有被診斷為患有其的遺傳誘因，(ii)具有脂肪代謝的失調，(iii)具有久坐的生活方式，(iv)營養，和/或(v)遺傳突變(例如，在來普汀接受者中)。例如，可以通過當人處於超重時、當人顯示異常高的血糖水平時和/或當人表現出降低的葡萄糖耐量時施用本發明的化合物或包含其的組合物來預防或治療肥胖症。
患者可以是女性或男性，並且其可以是兒童、青少年或成人。
根據具體的方面，本發明特徵為減少哺乳動物體重和/或體脂肪的方法，其包括為所述哺乳動物施用根據本發明的化合物和/或包含該化合物的組合物。在優選實施方案中，所述哺乳動物是超重或肥胖的人。
根據本發明的另一方面，本發明特徵為治療超重或肥胖的哺乳動物(例如人類)的方法，其包括為所述哺乳動物施用根據本發明的化合物和/或包含該化合物的組合物。
根據本發明的另一方面，本發明特徵為預防哺乳動物(優選人類)過度體重增加的發生或發展的方法，其包括為所述哺乳動物施用根據本發明的化合物和/或包含該化合物的組合物。在相關方面，根據本發明的方法、化合物和/或組合物用於預防與施用刺激體重增加的抗糖尿病劑相關的體重增加的發生或發展。
根據另一方面，本發明特徵為降低哺乳動物(優選人類)食慾和/或食物攝取的方法，其包括為所述哺乳動物施用根據本發明的化合物和/或包含該化合物的組合物。
根據具體方面，本發明特徵為治療(1)超重或肥胖和(2)糖尿病或服用抗糖尿病劑的哺乳動物(例如人)的方法，該方法包括施用足以降低所述哺乳動物循環血糖濃度的量的根據本發明的化合物和/或包含該化合物的組合物。
根據某些實施方案，本發明的化合物、組合物和方法以足以減少受治患者體重和/或體脂肪的治療有效劑量施用，與治療前的最初水平相比較，減少了約至少1、2、3、4、5、10、15、20 25、30、35、40、45、50、75個百分比或更多。通常，給予本發明組合物直至體重和/或體脂肪回到正常。由於本發明化合物靶向的疾患和疾病的性質，可能需要對某些患者長期或終生給藥。在優選實施方案中，每天施用1至3次根據本發明的化合物和藥物組合物。
因此，本發明提供了包含治療有效量的、與藥學可接受載體或賦形劑結合的、如本文所描述的4-羥基異亮氨酸、其異構體、類似物、內酯、鹽和前藥的藥物組合物。適當的載體或賦形劑包括但不限於鹽水、緩衝鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其組合。所述藥物組合物可以任何有效的常規方式施用，包括例如局部、胃腸、口、直腸、陰道內、靜脈內、腹膜內、肌內、眼內、皮下、鼻內、支氣管內或皮內途徑給藥。
可以接受的製備適當藥物形式藥物組合物的方法是本領域技術人員已知的。例如，可以通過藥物化學家的常規技術製備藥物製劑，以生成期望的用於各種給藥途徑的產品，所述常規技術涉及的步驟例如混合、顆粒化和壓制(對於片劑是必需的)，或者混合、填充和適當溶解成分。
可以通過在細胞培養物或實驗動物中的標準藥物程序評價根據本發明化合物的毒性和治療效力。可以在動物模型系統中評價根據本發明化合物的治療效力，其可以預測在人類疾病中的效力。例如，用於評價減少體重和/或體脂肪的動物模型包括用於預防和/或治療肥胖症的動物模型(例如，飲食誘導的肥胖症小鼠和鼠模型)或者可以在其中測量體重增加或減少的其他相關動物模型。可以在動物模型中檢測的相關參數包括但不限於能量支出、氧消耗、卡路裡攝取/食物消耗、腸內脂類吸收等。用於評價葡萄糖攝取效力的動物模型包括有關糖尿病的動物模型和其他相關動物模型，其中可以測量葡萄糖輸注率。用於評價促胰島素效力的動物模型包括有關糖尿病的動物模型或其他相關動物模型，其中可以測量胰島素分泌。或者，可以通過檢驗化合物在脂肪細胞中刺激脂解、增加脂肪代謝相關基因表達(例如aP2、HSL、FatB1、CPT-1和AMP激酶)的能力，來體外評價根據本發明的化合物的生物和/或生理活性。雖然可以使用表現毒副作用的物質，但應該小心設計使這種物質靶向受累組織部位的遞送系統，以最小化對未受累細胞的潛在損傷並從而減少副作用。
本發明的化合物、組合物和方法可與廣泛的藥物一起使用。這類藥物可以選自抗肥胖劑、減食慾劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗炎劑等。
可與本發明化合物一起使用的抗肥胖劑的實例包括XenicalTM(Roche)、MeridiaTM(Abbott)、AcompliaTM(Sanofi-Aventis)和擬交感神經苯丁胺。潛在有用的抗肥胖劑的非限制性名單列於下文提供的表2中。
表2已知的和正在出現的抗肥胖劑 表3提供了這些抗肥胖劑的幾個實例的通常劑量。
表3普通抗肥胖劑的通常劑量 可以與本發明化合物聯合使用的有效抗糖尿病劑的非限制性名單包括胰島素，雙胍例如二甲雙胍(Glucophage，Bristol-Myers SquibbCompany，U.S.；Stagid，Lipha Sante，Europe)；磺醯脲類藥物，例如格列齊特(Diamicron)、格列本脲、格列吡嗪(Glucotrol和Glucotrol XL，Pfizer)、格列美脲(Amaryl，Aventis)、氯磺丙脲(例如，Diabinese，Pfizer)、甲苯磺丁脲和優降糖(例如，Micronase、Glynase和Diabeta)；格列奈類(glinides)，例如瑞格列奈(Prandin或NovoNorm；Novo Nordisk)、ormitiglinide、那格列奈(Starlix)、色那列奈和BTS-67582；胰島素增敏劑，例如格列酮類(glitazones)、噻唑烷二酮類例如馬來酸羅格列酮(Avandia，Glaxo Smith Kline)、吡咯列酮(Actos，EIi Lilly，Takeda)、曲格列酮、環格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037、T174、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516以及在WO97/41097(DRF-2344)、WO97/41119、WO97/41120、WO98/45292、WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO00/23415、WO00/23416、WO00/23417、WO00/23425、WO00/23445、WO00/23451、WO00/41121、WO00/50414、WO00/63153、WO00/63189、WO00/63190、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193、WO00/63196和WO00/63209中描述的化合物；高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑，例如Exendin-4(1-39)(Ex-4)、ByettaTM(AmylinPharmaceuticals Inc.)、CJC-1131(Conjuchem Inc.)、NN-2211(Scios Inc.)和在WO98/08871和WO00/42026中描述的那些GLP-1激動劑；減緩糖類吸收的物質，例如α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和乙格列酯)；抑制胃排空的物質，例如高血糖素樣肽1、膽囊收縮素(cholescystokinin)、糊精和普蘭林肽；高血糖素拮抗劑，例如喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲基氨基)丙基甲基氨基]-6，7-二氯喹喔啉；Collins等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9)915-918，1992)，天精和天精類似物(例如，在WO94/14426中描述的那些)、1-苯基吡唑衍生物(例如，在美國專利第4,359,474號中描述的那些)、經取代的二矽環己烷(例如，在美國專利第4,374,130號中描述的那些)、經取代的吡啶和聯苯(例如，在WO98/04528中描述的那些)、經取代的吡啶基吡咯(例如，在美國專利第5,776,954號中描述的那些)、2，4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，在WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109和美國專利第5,880,139號中描述的那些)、2，5-取代的芳基吡咯(例如，在WO97/16442和美國專利第5,837,719號中描述的那些)、經取代的嘧啶酮(pyrimidinone)、吡啶酮和嘧啶化合物(例如，在WO98/24780、WO98/24782、WO99/24404和WO99/32448中描述的那些)、2-(苯並咪唑-2-基硫)-1-(3，4-二羥基苯基)-1-乙醇酮(參見Madsen等，J.Med.Chem.415151-5157，1998)、亞烷基肼(例如，在WO99/01423和WO00/39088中描述的那些)和其他化合物(例如在WO00/69810、WO02/00612、WO02/40444、WO02/40445和WO02/40446中描述的那些)；和葡萄糖激酶激活劑，例如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706和WO01/85707中描述的那些。
可與一個或多個根據本發明化合物聯合使用的抗糖尿病劑的其他實例包括咪唑啉(例如，依法克生、咪唑克生、酚妥拉明和1-苯基-2-(咪唑啉-2-基)苯並咪唑)；糖原磷酸化酶抑制劑(參見，例如，WO97/09040)；噁二唑啉二酮、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、在刺激葡萄糖異生和/或糖原病中涉及的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑、調節脂類代謝的化合物(例如，抗高血脂劑和抗血脂劑)、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動劑或拮抗劑(通常)、視黃醇類X受體(RXR)激動劑(例如，ALRT-268、LG-1268和LG-1069)和抗高血脂劑或抗血脂劑(例如，考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考和右旋甲狀腺素)。
可與本發明化合物一起使用的抗高血壓劑的實例包括β-阻滯劑(例如， 阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾)、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(例如，貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利)、鈣通道阻滯劑(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米)和α-阻滯劑(例如，多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪)。
可與本發明化合物一起使用的抗炎劑的實例包括抗組胺和抗TNFα。
本文描述的藥物在聯合使用時可以分開給藥(例如，作為兩個藥丸同時或大約同時給藥)，這在已經以單個形式可商業獲得的藥物情形中是方便的。或者，對於可通過相同途徑(例如，口服)同時服用的藥物組合而言，可以方便地將所述藥物配製於相同的給藥載體(例如，片、膠囊或其他藥丸)中。
因此，本發明另一方面涉及藥物試劑盒或藥物組合物，其包括本文描述的任何根據本發明的化合物或組合物或其任何組合以及第二抗肥胖劑和/或抗糖尿病劑。所述藥物試劑盒或組合物可以包括根據本發明的化合物或組合物和第二抗肥胖劑和/或抗糖尿病劑，其被配製成單個組合物，例如片劑或膠囊。
在另一實施方案中，藥物試劑盒可以包括根據本發明的化合物或組合物和第二抗肥胖劑和/或抗糖尿病劑，其通過有關例如給藥次序、間隔和/或頻率的說明而被單獨配製(例如，各化合物為一個片、丸或膠囊)，以獲得期望的效果(例如，減少體重和/或體脂肪，預防過度體重的發生或發展，降低食慾和/或食物攝取，和/或預防或治療肥胖症)。
因此，除了上述治療方法，本發明還包括可用於實施所述方法的試劑盒或藥物包。這種試劑盒可以包括根據本發明的化合物或組合物以及在本文所述方法中使用所述藥物的說明，任選包括一種或多種本文所述的其他藥物。
一種或多種本文所述的藥物可以單劑量或多劑量給藥。當多劑量給藥時，所述劑量可以彼此間隔例如幾小時、一天或一周。應該理解，對於任何特定患者，特定劑量方案應該隨時間調整，根據個體需要和實施或指導組合物給藥的人的專業判斷。例如，可以在達到期望的體重減少水平後調整或停止治療。
本發明另一相關方面涉及預防和治療肥胖症及相關症候群的方法，其包括為患者施用一種或多種本文所述的根據本發明的化合物或組合物以及一種或多種抗肥胖劑。組合的劑相互可以同時或大約同時給藥，或者在不同的時間給藥(間隔5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、12小時、24小時或48小時)。本發明的聯用提供了幾個優點。例如，因為本文描述的藥物聯用可用以獲得提高的(例如，增加的或協同的)效果，可能考慮施用較少的各藥物，使患者降低對藥物的總體暴露和任何藥物的任何不利副作用。另外，可以實現更大的疾病控制，因為所述藥物可以通過不同的機制來對抗疾病。
本文描述的根據本發明的化合物、組合物和方法還可以與體重減少和管理的其他方法相結合，所述方法包括涉及飲食或體力活動變化的方法以及外科手術方法。
給藥 關於本發明的治療方法，化合物給藥至哺乳動物預期限於特定的給藥方式、劑量或給藥頻率；本發明包括所有的給藥方式，包括經口、腹膜內、肌內、靜脈內、關節內、病灶內、皮下、吸入或任何其他途徑，其足以提供足以預防或治療肥胖症和/或相關症候群的劑量。一種或多種化合物可以單劑量或多劑量給藥至哺乳動物。當多劑量給藥時，所述劑量可以相互間隔例如幾小時、一天或一周。應該理解，對於任何特定患者，應該根據個體需要以及施用或指導所述組合物給藥的人的專業判斷來隨時間調整具體的劑量方案。可使用本發明化合物、組合物和方法治療的示例性哺乳動物包括人、靈長類(例如猴類)、農牧相關動物(例如，奶牛、豬、綿羊、山羊、水牛和馬)和馴養的寵物(例如，狗和貓)。本發明的組合物和組合物還可施用至嚙齒類(例如，小鼠、大鼠、沙鼠、倉鼠、豚鼠和兔子)，用於治療目的和/或用於實驗目的(例如，研究所述化合物的作用機制、篩選和測試所述類似物的效力、結構設計等)。
為治療或預防的臨床應用，本發明的類似物或組合物一般可以例如口服、皮下、胃腸外、靜脈內、肌內、結腸、鼻、腹膜內、直腸、吸入或含服。適合用於人藥或獸藥的含有至少一種根據本發明化合物的組合物可以允許通過適當途徑給藥的形式存在。可使用一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑來根據慣常方法製備這些組合物。所述載體包括但不限於稀釋劑、無菌水介質和各種非毒性有機溶劑。可以接受的用於治療用途的載體或稀釋劑是藥學領域公知的，並被描述於例如Remington「The Science andPractice of Pharmacy(藥學科學與實踐)」(第20版)，編輯A.R.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，2000，Philadelphia和「Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(製藥科技百科全書)」，編輯J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York。所述組合物可以片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿的形式存在，並且所述組合物可任選含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和穩定劑的物質，以獲得藥學可接受的製劑。
載體的選擇和載體中活性物質的含量一般根據產品的溶解性和化學性質、具體的給藥方式和藥學實踐中發現的條件來確定。例如，賦形劑(例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣)和崩解劑(例如澱粉、海藻酸和某些與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉和滑石)結合的複合矽酸)可用於製備片劑。為製備膠囊，使用高分子量聚乙二醇是有利的。當使用水混懸劑時，其可以含有促進懸浮的乳化劑。還可以使用稀釋劑，例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。另外，在本發明的製劑中可以使用低熱量甜味劑，例如異麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇。
對於胃腸外給藥，可以使用本發明組合物在植物油(例如，麻油、花生油或橄欖油)、含水有機溶液(例如，水和丙二醇)、注射有機酯(例如，油酸乙酯)或藥學可接受鹽的無菌水溶液中的乳劑、懸浮劑或溶液劑。本發明組合物的鹽溶液特別有用於肌內或皮下注射給藥。含有所述鹽溶液的純蒸餾水的水溶液可用於靜脈給藥，條件是(i)其pH經過適當調節，(ii)其經適當緩衝並用足量氯化鈉使其等滲，和(iii)其經加熱、輻射或微量過濾而被滅菌。含有本發明類似物的適當組合物可溶解或懸浮於用於噴霧劑或懸浮型或溶液型氣溶膠的適當載體中，或者可以被吸收或吸附於用於乾粉吸入劑的適當固體載體上。用於直腸給藥的固體組合物包括根據已知方法配製的栓劑。
藥物組合物的劑量含有至少治療有效量的根據本發明的化合物，並優選由一個或多個藥物劑量單位構成。所選擇的劑量可施用至需要治療的人類患者。「治療有效量」預期表示當施用至患者用於治療疾病時對被治療患者具有治療作用的本發明類似物的量。所述治療作用可以是客觀的(即，可通過一些測試或標誌(例如體重減輕)測量的)或主觀的(即，患者產生作用指徵或感覺到作用)。
應該理解，對應於「治療有效量」的量和製劑中物質(即，單獨和/或與其他藥物結合的本發明化合物)的適當劑量和濃度將根據許多因素而改變，所述因素包括待施用藥劑的劑量，給藥途徑，藥劑的性質，給藥頻率和方式，期望的療法，藥劑給藥形式，藥劑的效價，待治療患者的性別、年齡、體重和總體狀況，待治療疾病的性質和嚴重度，待治療的任何夾雜症，與其他物質共同使用治療疾病的可能性，和其他因素。但是，治療有效量可以由本領域技術人員輕易確定。
為給藥至哺乳動物(特別是人類)，預期在成人治療中可以使用的各活性化合物的劑量為每天每kg體重約0.1mg至約50mg(例如，約5mg至約100mg，約1mg至約50mg，或者約5mg至約25mg)。例如，通常的口服劑量可以每天約50mg至約5g(例如，約100mg至約4g，250mg至3g，或500mg至2g)的範圍以一個或多個劑量(例如1至3個劑量)給藥。如本領域技術人員可以輕易確定的，可以按需要來增加或減少劑量。例如，如果確定是合適的，則與另一物質結合使用時可以減少特定物質的量。另外，可以參考本文提到的用以施用所述物質的標準量和方法。在任何情況下，醫生將決定最適合個體的實際劑量。
至於給藥，應該理解使用本發明的任何化合物或組合物的治療持續時間將根據幾個因素(例如本文之前針對給藥所列的那些因素)而改變。然而，本領域技術人員可以輕易確定適當的給藥持續時間。根據某些實施方案，本發明的化合物按每日、每周或連續給藥。
本發明的化合物和組合物預期主要有效預防和治療肥胖症和相關症候群。然而，因為其可以影響脂肪分布，所以預期本發明化合物和組合物還可用於脂肪/脂類代謝疾病，包括但不限於脂肪營養障礙、動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝。
實施例 本發明部分基於下述實施例1至11所闡述的實驗性實施例。這些實施例的給出使本領域技術人員能夠更深入理解和實施本發明，而不是要限定或限制其範圍。
本文下面提出的實施例提供了本發明的某些代表性化合物的示例性合成。還提供了用於測定本發明化合物對體重和相關參數影響的示例性方法。這些實施例的給出使本領域技術人員能夠更深入理解和實施本發明，而不是要限定或限制其範圍。
實施例1用於製備4-羥基異亮氨酸異構體和類似物的一般程序 A)一般實驗程序 參考圖24，顯示了4-羥基異亮氨酸的8種不同構型異構體的合成方案。參考圖1至14，顯示了示例性的4-羥基異亮氨酸的線狀和環狀類似物的合成方案。
圖24顯示了4-羥基異亮氨酸的8種不同構型異構體(SRS、SRR、SSS、SSR、RSR、RSS、RRR和RRS)的合成方案。從對茴香胺和乙醛酸乙酯製備了亞胺中間體1(Cordova等，J.Am.Chem.Soc.1241842-43，2002)。亞胺1與2-丁酮在作為催化劑的L-脯氨酸存在下的反應(隨後進行矽膠色譜)生成了2S，3S異構體2a。使用1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)實現了C-3上的差向異構，以生成2S，3R異構體3a。從2a或3a如下獲得4-羥基異亮氨酸的(2S，3R，4S)、(2S，3R，4R)、(2S，3S，4S)和(2S,3S，4R)異構體 使用硝酸鈰銨(CAN)對3a的胺部分的脫保護(除去對甲氧苯基)和隨後使用KBH4在水中的還原及伴隨的環化提供了內酯11a，其緊接著，使用氫氧化鋰的鹼水解和從無水乙醇的重結晶生成純的(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸14a。或者，使用CAN對3a的胺部分脫保護之後分離胺中間體6a，其隨後使用硼氫化鉀在甲醇中被還原以生成內酯中間體11a』，其緊接著，使用氫氧化鋰的鹼水解和從乙醇的重結晶生成純的(2S，3R，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物15a)。使用製備性HPLC進行化合物15a的進一步純化。
從化合物2a開始類似的反應，使用硼氫化鈉代替硼氫化鉀用於從氨基酮4a製備內酯9a』，導致(2S，3S，4S)4-羥基異亮氨酸(化合物12a)和(2S，3S，4R)4-羥基異亮氨酸(化合物13a)的分離。
當化合物1在催化量的D-脯氨酸存在下與2-丁酮反應時，生成了化合物2aa，其是化合物2a的對映異構體。如上，使用1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)實現了化合物2aa的C-3的差向異構，以生成2R，3S異構體3aa。通過與用於製備化合物14a、15a、12a和13a相同的反應順序，從化合物2aa和3aa獲得了(2R，3S，4R)、(2R，3S，4S)、(2R，3R，4R)和(2R，3R，4S)異構體(分別為化合物14aa、15aa、12aa和13aa)。
圖1顯示了具有SSS、SSR、SRS和SRR構型的各種4-羥基異亮氨酸類似物的合成。從對茴香胺和乙醛酸乙酯製備了亞胺中間體1(Cordova等，J.Am.Chem.Soc.1241842-43，2002)。亞胺1與適當的酮在L-脯氨酸(作為催化劑)存在下反應生成2S，3S異構體(2)。使用鹼(例如1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN))實現了在C-3上的差向異構，以生成2S，3R異構體(3)。如下從2或3分別獲得4-羥基異亮氨酸的(2S，3S，4S)、(2S，3S，4R)、(2S，3R，4S)和(2S，3R，4R)類似物 使用硝酸鈰銨(CAN)脫保護2的胺部分(除去對甲氧苯基基團)以生成4，隨後水解生成(2S，3S)-4-酮類似物(5)。類似地，脫保護3以生成6，其基於鹼水解生成(2S，3R)-4-酮類似物(7)。使用NaBH4或阮內鎳還原4和6或者作為單個步驟脫保護/還原2和3，分別生成了內酯(9和11)和開鏈中間體(8和10)的非對映體混合物。8和9的混合物水解(隨後純化)分別生成(2S，3S，4S)和(2S，3S，4R)類似物12和13。類似地，(2S，3R，4S)和(2S，3R，4R)類似物(即，14和15)由化合物10和11的混合物水解獲得。
按圖2所描述的，合成了基於3-取代的4-羥基脯氨酸的類似物。4-羥基脯氨酸甲酯(16)與氯代三甲基矽烷、三乙胺反應，隨後與溴-苯基芴/Pb(NO3)2反應，生成保護的中間體(17)。使用草醯氯和DMSO對17的Swern氧化生成關鍵的中間體PhF-4-氧脯氨酸甲酯(18)。該中間體的C-3烷基化生成各種3-取代的類似物。使用正丁基鋰作為鹼實現了18的單烷基化以生成化合物19，而使用KHMDS作為鹼進行雙烷基化生成化合物23。烷基化的氧脯氨酸中間體(19和23)的還原分別生成羥基中間體20和24。20鹼水解生成酸(21)，其緊接著催化氫解，提供了期望的3-甲基類似物(22)。相應的二甲基中間體(24)經過催化氫解和Boc酐的原位保護以生成Boc中間體(25)，其緊接著脫保護和酸水解，提供了期望的3-二甲基類似物(26)。關鍵中間體PhF-4-氧脯氨酸甲酯(18)用醛烷基化後，進行上述用於合成化合物22的反應順序(即，還原、鹼水解和催化氫化)，生成了3-取代的類似物33和34。
如圖3所示，使用烯丙基溴和LDA對Boc-脯氨酸甲酯進行烷基化，以生成N-Boc-α-烯丙基脯氨酸甲酯(35)，其隨後通過鹼水解轉化為游離羧酸(36)。然後N-Boc-α-烯丙基脯氨酸與間氯代過苯甲酸反應生成環氧衍生物(37)。使用TFA去除Boc-保護基團，隨後通過幾次冷凍乾燥以去除過量TFA，生成期望的α-環氧乙基甲基-脯氨酸類似物(38)。
圖4顯示了化合物40的合成路線。環氧丙烷被用以中和L-脯氨酸鹽酸鹽。環氧丙烷與所述酸鹽的放熱反應導致所述環氧化物與胺部分的進一步反應，以生成N-羥丙基取代的胺基酸(39)。化合物39的鹼水解生成期望的酸(40)。
L-纈氨酸乙酯(66)(通過L-纈氨酸與亞硫醯氯在乙醇中的反應而合成)與環氧丙烷的類似反應性生成了單取代的胺基酸(67)以及雙取代的胺基酸(68)(圖7)。在單取代的胺基酸(67)鹼水解後分離了期望的N-(2-羥丙基)-L-纈氨酸(69)(圖7)。類似的化學反應(顯示於圖9)描述了N-(2-羥丙基)-L-苯丙氨酸(77)的一步合成。該情況下，L-苯丙氨酸這樣使用即，如纈氨酸化合物69情況的酯一樣，所述酸部分不受保護。雙取代化合物(78)還作為副產物而被發現。
從相應的酸或酮製備了圖5所示的類似物。例如，環己基酸通過與TBTU和N-甲基O-甲基羥胺的反應而轉化為氧肟酸鹽(41)。然後氧肟酸鹽(41)通過與甲基鋰的反應而轉化為酮(43)。該環己基甲基酮(43)與二乙基草酸反應生成4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙基酯(47)。化合物47與羥胺反應生成噁唑中間體(51)。51鹼水解生成酸(55)，接著使用阮內鎳氫解生成期望的類似物2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)。使用相應的酸和酮重複上述化學反應，以獲得類似物例如2-氨基-4-環戊基-4-羥基-丁酸(60)、2-氨基-4-羥基-4-苯基-丁酸(61)和2-氨基-4-羥基-5，5-二甲基-己酸(62)。
通過α-甲基苄胺與乙醛酸乙酯的縮合反應製備了二派可林(Dipipecolic)中間體(63)(圖6)。與BH3·THF的硼氫化作用生成受保護形式的5-羥基-4-甲基-2-哌啶羧酸(64)。水解和催化氫解導致5-羥基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)的分離。
使用Mitsunobu反應條件(Silverman等，Org.Lett.32481-2484，2001和Org.Lett.32477，2001)將Boc保護的反式-4-羥基脯氨酸(71)的手性轉化為化合物72(圖8)。化合物72至化合物73至化合物74的水解並使用TFA/DCM去除中間體74的Boc，生成了期望的化合物75。通過化合物74與甲醇中亞硫醯氯反應而製備了化合物75的甲酯衍生物，即化合物76。
使用Cs2CO3作為鹼和在DMF/水混合物中的BnBr，以良好的總產率一步實現了(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的胺基酸部分的保護(圖10)。所述反應混合物主要含有開鏈化合物(79)和一定量的相應內酯(80)。開鏈中間體(79)的氧化(隨後氫解)以良好的產率生成了期望的4-酮類似物(82)。甲基碘化鎂至受保護的酮中間體(81)的Grinyard加成，以中等產率生成了二苯基內酯(83)。使用甲酸和Pd-C催化劑反應條件或氫解的脫保護，以良好產率生成了內酯(84)。最終，使用LiOH的內酯的水解提供了期望的(2S，3R)類似物85，分離產率為90％(圖10)。
從亞胺(1)與1-溴-3-甲基丁-2-烯或1-溴-2-甲基丁-2-烯反應以分別生成縮合產物87和88開始，合成了圖11中描述的類似物。使用亞碘醯苯雙乙酸鹽完成了PMP基團的去除，隨後通過使用Boc酐的原位氨基基團保護，以分別生成化合物89和90。所述酯部分的水解，隨後通過與DME中N-碘代琥珀醯亞胺反應，生成了碘代內酯(化合物93和94)。nBuSnH和AIBN被用以去除碘官能團，且隨後使用二氯甲烷中的TFA去除Boc基團，生成了關鍵的內酯中間體(分別為化合物97和98)。化合物97在鹼性條件下的水解導致了化合物99a和99b的對映異構體混合物(SS和RR異構體)的分離。類似地，化合物98的鹼水解導致了化合物100a和100b(再次，SS和RR異構體的對映異構體混合物)以及化合物101a和101b(SS和RR異構體的對映異構體混合物)的分離。通過在酸性條件下的Boc基團的去除，從化合物92和91分別獲得了化合物102a和102b。
從(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸或其內酯形式(103)開始獲得了圖12中所示的化合物。內酯(103)的直接衍生化生成了N-Ac(104)、N-Bz(105)和N-Bn(106)衍生物。從反應混合物中分離了N-甲苯磺酸酯(107a)和N，N-二甲苯磺酸酯(108a)，所述反應混合物涉及內酯(103)在三乙胺存在下與二氯甲烷中對甲苯磺醯氯的反應。單甲苯磺酸化的內酯(107a)的鹼水解生成了(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的N-Ts衍生物(111a)，類似地，化合物107a與二氯甲烷中吡咯烷的反應生成了醯胺類似物(112a)。使用PCC的醯胺(112a)氧化生成了相應的4-酮衍生物(113a)。鄰硝基苯磺醯氯與內酯(103)的反應生成了N-Ns衍生物(109)，其隨後進一步在三乙胺存在下與二氯甲烷中吡咯烷反應，生成了相應的N-Ns醯胺類似物(110)。
令人驚訝地，內酯(103)與二氯甲烷中的吡咯烷反應生成了在1H NMR中顯示額外亞甲基信號的化合物。其被推斷為其中N和O與-CH2-基團橋連的化合物，即醯胺(116)。在該情況下，推斷-CH2-基團為溶劑似乎是合理的，即，二氯甲烷與所述中間體反應。還似乎合理的是提出內酯開環以與吡咯烷(pyrollidine)形成醯胺中間體，隨後通過二氯甲烷與所述中間體的N和O反應以提供化合物116。橋連的醯胺(116)被甲苯磺酸化和苄化，以生成相應的衍生物117和118。(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸與CbzCl反應，以接近定量的產率生成Cbz-內酯(114)，其進一步地隨後與吡咯烷反應生成取代的醯胺(115)。純化來自(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸與TBME/水混合物中溴乙酸乙酯反應的反應混合物，導致單取代的二酸(121a)和雙取代的三酸(121b)的分離。通過相應的內酯(122)的水解獲得了(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的N，N-二苯基衍生物(123)，其依次從(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸以兩步製備。
圖13描述了SS(128)和SR(133)衍生物的對映選擇性合成。使用不同的方法合成了這兩個化合物的非對映體混合物(化合物69)，並顯示於圖7。(S)-乳酸乙酯(124)與DHP反應生成THP保護的中間體(124)，其使用DIBAL還原生成醛(126)。醛(126)與鹽酸L-纈氨酸甲酯和氰基硼氫化鈉的關鍵轉化、還原性胺化生成了保護性化合物(127)。酯部分鹼水解成酸並且酸去除THP基團，以極好的總產率生成了期望的SS-異構體(128)。使用(R)-乳酸乙酯重複上述反應順序以獲得SR-異構體(133)，分離產率也極好。
圖14描述了(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的兩個非對映異構體和類似物(12b和13b)的合成。亞胺(1)與2-戊酮在L-脯氨酸存在下的Mannich縮合生成了期望的SS-酮中間體(134)。使用硝酸鈰銨去除了PMP基團，隨後通過在甲醇中的硼氫化鈉反應以生成內酯(136)，作為兩個非對映異構體的混合物。所述內酯的鹼水解和純化提供了SSS-異構體(12b)以及SSR-異構體(13b)。
B)具體實驗程序 化合物1至136的製備中使用的具體反應條件如下 化合物1的合成 向1升圓底燒瓶中經攪拌的對茴香胺(50g，406mmol)甲苯溶液(400mL)添加硫酸鈉(200g，～2.5當量)。將乙醛酸乙酯(82mL，50％於甲苯中，406mmol)緩慢添加至上述反應混合物，並且攪拌所述混合物30分鐘。這之後，使用硅藻土(celite)濾除硫酸鈉，並在減壓下除去甲苯。乾燥後分離化合物1(80g，95％)並用於下一反應。
酮與亞胺(1)的不對稱縮合的一般程序 氮氣下室溫逐滴添加亞胺1(1當量)至幹DMSO(40ml)中的酮(22當量)和L-脯氨酸(0.35當量)混合物，並且所述混合物在室溫下攪拌2小時。使用磷酸緩衝液(pH7.4)稀釋所述反應混合物，隨後使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併有機相，MgSO4乾燥並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化後分離想要的化合物(2)。在少數情況下，減壓或通過矽膠柱色譜除去過量的酮。
4-羥基異亮氨酸異構體製備的一般程序 在化合物2a至15a和2aa至15aa的製備中使用的具體反應條件如下。1H和13C NMR譜是D2O溶液的，並使用甲醇(1H為δ3.34，且13C為δ49.50)作為內標以ppm指示化學位移。
化合物2a的合成 在幹DMF(600mL)中氮氣下室溫攪拌2-丁酮(800mL，22eq)和L-脯氨酸(15.8g，0.35eq)的混合物。向該反應混合物緩慢添加化合物1的幹DMF(200mL)和Et3N(22.4ml，0.40eq)溶液。室溫攪拌所述反應混合物8小時後，濾掉L-脯氨酸，減壓下除去過量的2-丁酮，50℃真空除去DMF。通過柱色譜(SiO2，85:15己烷/EtOAc)純化粗胺(化合物2a)。
化合物3a的合成 化合物2a溶解於t-BuOMe(15mL)，並向經攪拌的反應混合物添加1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)(1mL，～0.04eq)。在氮氣下攪拌所述反應混合物2h。室溫下過夜蒸發溶劑後獲得固體塊，其緊接著，從熱乙醇中重結晶生成化合物3a(48g，產率43％)。
(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物14a)的合成 在0℃攪拌下，向化合物3a(11.6g，40mmol)的CH3CN溶液(20mL)添加硝酸鈰(IV)銨(CAN)(65.6g，3eq)水溶液(120mL)。在添加CAN後，顏色逐漸從藍色變至綠色。攪拌該反應混合物2.5小時，TLC分析跟蹤反應進程。完成後，使用EtOAc(4×150mL)萃取該反應混合物，水相用於下一步驟。
所述水相使用飽和Na2CO3中和至pH7，並冷卻至-15℃並攪拌。冷卻30分鐘之後，向反應混合物添加KBH4(3.2g，60mmol，1.5eq)。使反應混合物加熱至0℃持續45分鐘，並通過TLC跟蹤。然後使用2N Na2CO3使所述反應混合物成鹼性至pH8-9，並用CH2Cl2(5×400mL)萃取。有機相經水洗滌，Na2SO4上乾燥並減壓蒸發，以獲得90∶10的內酯混合物(化合物11a(3S，4R，5S)與化合物11a』(3S，4R，5R)；3.73g，62.6％)。
向所述90∶10的內酯混合物水溶液(96mL，0.3M)添加LiOH(1.1g，43.3mmol，1.5eq)，並在室溫下攪拌所述混合物2h。反應完成後，通過小心添加AcOH(43.3mmol，2.4mL)使其酸化。減壓濃縮該反應混合物，並通過反覆的添加和去除乙醇來去除最後痕量的水。從無水EtOH中結晶粗品以生成1.56g的98％純的(2S，3R，4S)4-羥基異亮氨酸(化合物14a)。通過製備HPLC進一步純化生成白色光澤粉末的化合物14amp215-222(subl.)；[α]DH2O+30.7(C，1)；1H NMR(200MHz)δ3.90(m，1H)，3.84(m，1H)，1.91(m，1H)，1.23(d，J＝5.6Hz，3H)0.95(d，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(75MHz)δ174.32，70.46，57.54，41.90，21.30，12.70。
(2S，3R，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物15a)的合成 在0℃攪拌下，向化合物3a(11.6g，40mmol)的CH3CN溶液(20mL)添加硝酸鈰銨(CAN)(65.6g，3eq)水溶液(120mL)。在添加CAN後，顏色逐漸從藍色變至綠色。攪拌該反應混合物45分鐘，TLC跟蹤反應進程。完成後，使用EtOAc(4×150mL)萃取該反應混合物，水相使用飽和Na2CO3溶液小心中和至弱鹼性pH(～8)。使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相併合併有機萃取物，經鹽水洗滌，無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮，以生成5.52g(79.7％)的為褐色油的化合物6a。
向冷卻至0℃的化合物6a的甲醇溶液(15mL)快速添加KBH4(2.58g，47.8mmol)。在0℃下攪拌該反應混合物45分鐘，然後逐漸加熱至室溫。真空去除溶劑，並用水稀釋該混合物。使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相。有機相經鹽水洗滌，無水Na2SO4上乾燥並真空蒸發，以生成化合物11a』(3S，4R，5R)與化合物11a(3S，4R，5S)的75∶25混合物(2.9g，70.2％)。
化合物11a』/化合物11a的水溶液(100mL)用LiOH(805mg，33.7mmol)處理並於室溫下攪拌1小時，之後用AcOH(1.91mL，33.72mmol)小心酸化。減壓濃縮後，通過反覆添加和去除無水乙醇來除去痕量水。從90％的冷乙醇溶液獲得粗製灰白色固體。從90％乙醇的進一步重結晶生成1.4g 75∶25非對映異構體比例的化合物15a與化合物14a。反覆的重結晶提高了化合物15a的純度至90％，並使用製備HPLC進一步純化生成為白色光澤物質的純的(2S，3R，4R)4-羥基異亮氨酸(化合物15a)mp202-204℃(subl.)；[α]DH2O-21.6(c，0.5)；1H-NMR(300MHz)54.05(m，1H)，3.80(d，J＝4.2Hz，1H)，2.13(m，1H)1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.49，69.13，59.97，39.12，20.71，9.38。
(2S，3S，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物12a)的合成 化合物2a(5.6g，20mmol)溶解於乙腈(10ml)，並在0℃攪拌下添加硝酸鈰銨(CAN)(33g，60mmol)水溶液(60mL)。在添加CAN後，顏色逐漸從藍色變至綠色。該反應混合物被攪拌45分鐘，並使用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。水相使用飽和Na2CO3中和並小心調節pH至7。冷卻該反應混合物至-15℃90分鐘之後，添加KBH4(1.6g，60mmol，1.5eq)。使反應混合物升溫至0℃持續45分鐘，然後使用2N Na2CO3處理至pH8-9，隨後使用CH2Cl2(5×400mL)萃取。有機相經水洗滌，無水Na2SO4上乾燥並減壓蒸發，以獲得1.42g的75∶25的內酯混合物(化合物9a(3S，4S，5S)與化合物9a』(3S，4S，5R))。
向水(35mL)中的所述內酯混合物添加LiOH(395mg，16.5mmol，1.5eq)，並於室溫下攪拌該混合物2小時。這之後，用AcOH(16.5mmol，0.9mL)小心酸化該反應混合物。真空下除去溶劑，且無水乙醇的反覆添加和去除導致水的完全去除。獲得的粗品溶解於90％的EtOH並過夜。分離的白色固體經過濾後用EtOH洗滌幾次，並從90％EtOH中重結晶而獲得(2S，3S，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物12a，500mg)的白色晶體。使用製備HPLC的進一步純化形成純的光澤物質mp253-255℃；[α]DH2O+28(c，0.25)；1H NMR(300MHz)54.11(m，1H)，3.87(d，J＝2.7Hz，1H)，2.21(m，1H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.64，71.39，60.39，38.97，21.11，6.19。
(2S，3S，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物13a)的合成 在0℃攪拌下，向化合物2a(11.6g，40mmol)的乙腈溶液(20mL)添加硝酸鈰(IV)銨(CAN)(65.6g，120mmol)水溶液(120mL)。在添加CAN後，反應混合物顏色逐漸從藍色變至綠色。該反應混合物被攪拌45分鐘，並使用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。水相使用飽和Na2CO3溶液小心中和至pH8，隨後使用CH2Cl2(4×150mL)萃取。合併的有機相萃取物經鹽水洗滌，無水Na2SO4上乾燥並減壓濃縮，以生成4g為褐色油的化合物4a。
向0℃的化合物4a的MeOH溶液(15mL)快速添加NaBH4(962mg，1.1eq，25.43mmol)。在0℃下劇烈攪拌該反應混合物45分鐘，然後逐漸加熱至室溫。減壓下除去溶劑，並用水稀釋剩餘物，並使用CH2Cl2(4×150mL)萃取水相。合併的有機相經鹽水洗滌，無水Na2SO4上乾燥並真空蒸發，以生成2g的化合物9a』(3S，4S，5R)與化合物9a(3S，4S，5S)的混合物。
所述混合物溶解於水(40mL)並添加LiOH(556.9mg，18.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，並用AcOH(1.31mL)小心酸化。真空下除去溶劑。粗品溶於最小量的水，將該化合物裝載於用dowex 50w×8(H+)樹脂(50g)填充的柱。該柱首先用水(4×50mL)洗脫，然後用2M NH4OH洗脫收集餾分。分離的產品溶解於90％EtOH並靜置過夜。分離的固體(250mg)經過濾，冷EtOH洗滌，並從90％EtOH中重結晶而獲得非對映異構體的混合物。
化合物12a和13a的非對映異構體混合物通過製備HPLC純化，以生成為白色光澤粉末的(2S，3S，4R)4-羥基異亮氨酸(化合物13a)mp173-175℃；[α]DH2O+6.0(c，0.25)；1H NMR(300MHz)δ4.02(d，J＝3Hz，1H)，3.81(m，1H)，2.12(m，1H)1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.93，70.18，56.34，40.46，21.24，12.15。
(2R，3S，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物14aa)、(2R，3S，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物15aa)、(2R，3R，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物12aa)和(2R，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物13aa)的合成 用於合成化合物14aa、15aa、12aa和13aa的實驗步驟與那些用於化合物14a、15a、12a和13a的實驗步驟相同，除了化合物1在D-脯氨酸存在下與2-丁酮反應以生成化合物2aa(化合物2a的對映體)。化合物14aa、15aa、12aa和13aa的物理和NMR數據如下 (2R，3S，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物14aa)mp217-225℃(subl.)，[α]DH2O-31(c，1)；1H NMR(200MHz)53.89(m，1H)，3.84(m，1H)，1.90(m，1H)1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝7Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.36，70.43，57.51，41.91，21.30，12.6。
(2R.3S，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物15aa)mp200-204℃(subl.)；[α]DH2O+22(C，0.5)；1H NMR(200MHz)54.04(m，1H)，3.80(m，1H)，2.12(m，1H)，1.19(d，J＝6.2Hz，3H)1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.55，69.12，59.97，39.12，20.73，9.40。
(2R，3R，4R)-4-羥基異亮氨酸(化合物12aa)mp 250-254℃；[α]DH2O-30(c，0.25)；1H-NMR(200 MHz)54.10(m，1H)，3.87(d，J＝2.6Hz 1H)，2.23(m，1H)1.23(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(50MHz)δ174.64，71.29，60.35，38.96，21.12，6.22。
(2R，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(化合物13aa)mp173℃；[α]DH2O-5.6(c，0.25)；1H NMR(300MHz)54.01(d，J＝2.7Hz，1H)，3.80(m，1H)，2.11(m，1H)1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ174.96，70.18，56.35，40.44，21.23，12.10。
4-羥基異亮氨酸的示例性線形和環狀類似物合成的一般步驟 Mannich縮合產物(2)的異構化的一般程序 向最小量溶劑的(2S，3S)異構體(2)溶液添加0.4當量的DBN(1，4-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)，該混合物在開口燒瓶中室溫攪拌過夜。通過在所述反應混合物上吹入氬氣流來蒸發所述溶劑。粗品混合物再次溶解於最小量的溶劑中，重複幾次上述程序，直至兩種非對映異構體的比例保持不變。減壓蒸發所述溶劑，使用高解析度矽膠色譜純化剩餘物以主要獲得(2S，3R)非對映異構體。
使用上述一般程序製備了下述化合物。
(2S，3S)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-3-甲基-4-氧-己酸酯(2b)的合成 2b黃色油(72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.21(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.24(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，2.55(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz 2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H17)，3.90(brs，1H，H10)，4，15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.30(m，1H，H4)；6.63-6.66(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H12，H16)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H13，H15)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ7.53(C8)，12.51(C9)，14.08(C1)，34.32(C7)，48.37(C5)，55.59(C17)，59.65(C4)，61.43(C2)，114.71，115.61(C12，C13，C15，C16)，140.76(C11)，152.96(C14)，172.85(C3)，211.81(C6)。MSm/z294(M+1)，316(M+23)。
(2S，3R)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-3-甲基-4-氧-己酸酯(3b)的合成 3b黃色油(60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.22(m，6H，H1，H9)，2.55(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz 2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H17)，3.90(brs，1H，H10)，4.15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H4)，6.63-6.66(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H12，H16)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.1Hz，2H，H13，H15)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ7.46(C8)，13.22(C9)，14.08(C1)，34.94(C7)，48.29(C5)，55.59(C17)，60.69(C4)，61.07(C2)，114.71，115.77(C12，C13，C15，C16)，140.70(C11)，153.03(C14)，172.68(C3)，212.10(C6)。MSm/z294(M+1)，316(M+23)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((S)-2-氧-環己基)-乙酸酯(2e)的合成 2e棕色油(85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.65-2.49(m，8H，H7，H8，H9，H10)，2.81(m，1H，H5)，3.74(s，3H，H18)，3.87(brs，1H，H11)，4.14(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.23(d，3J(H4，H5)＝5.3Hz，1H，H4)，6.70-6.73(d，3J(H13，H14)＝9.2Hz，2H，H13，H17)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝9.2Hz，2H，H14，H16)。13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ14.08(C1)，24.71(C8)，26.81(C9)，29.54(C10)，41.78(C7)，53.50(C5)，55.64(C18)，58.05(C4)，61.08(C2)；114.70，116.01(C13，C14，C16，C17)，141.08(C12)，152.99(C15)，173.40(C3)，210.02(C6)。MS(IC)m/z306(M+1)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((R)-2-氧-環己基)-乙酸酯(3e)的合成 3e橙色油(60％，98％純度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.65-2.49(m，8H，H7，H8，H9，H10)，3.11(m，1H，H5)，3.74(S，3H，H18)，3.99(d，3J(H4，H5)＝3.7Hz，1H，H4)，4.15(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.24(brs，1H，H11)，6.62-6.65(d，3J(H13，H14)＝8.7Hz，2H，H13，H17)，6.75-6.78(d，3J(H12，H13)＝8.7Hz，2H，H14，H16).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ14.04(C1)，24.47(C8)，26.77(C9)，30.45(C10)，41.73(C7)，53.51(C5)，55.61(C18)，58.99(C4)，61.09(C2)，114.67，115.53(C13，C14，C16，C17)，142.09(C12)，152.69(C15)，172.97(C3)，210.87(C6)。MS(IC)m/z306(M+1)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)2-((S)-2-氧-環己基)-乙酸酯(2f)的合成 2f從乙酸乙酯重結晶的黃色固體(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)1.20(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H19)，3.92(brs，1H，H12)，4.13(q，3J(H2，H1)＝7，1Hz，1H，H2)，4.26(d，3J(H4，H5)＝5.9Hz，1H，H4)，6.64-6.68(d，3J(H14，H15)＝9Hz，2H，H14，H18)，6.73-6.78(d，3J(H14，H15)＝9Hz，2H，H15，H17)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.11(C1)，24.71，27.12，29.22，29.80(C8，C9，C10，C11)，43.86(C7)，55.16(C5)，55.64(C19)，60.62(C4)，61.17(C2)，114.72，115.99(C14.C15.C17.C18)，140.93(C13)，153.05(C16)，173.14(C3)，214.34(C6)。MS(E)m/z342(M+23)。
(S)-乙基2-(4-甲氧苯基氨基)-2-((R)-2-氧-環庚基)-乙酸酯(3f)的合成 3f黃色油(99％純度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.32-2.03(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.54(m，2H，H7)，3.03(m，1H，H5)，3.73(s，3H，H19)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)，4.29(brs，1H，H12)，4.31(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，6.66-6.69(d，3J(H14，H15)＝9.1Hz，2H，H14，H18)，6.76-6.80(d，3J(H14，H15)＝9.1Hz，2H，H15，H17)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ14.09(C1)，24.15，27.11，28.94，29.82(C8，C9，C10，C11)，43.80(C7)，54.29(C5)，55.62(C19)，60.60(C4)，61.21(C2)，114.79，115.15(C14.C15.C17.C18)，140.92(C13)，152.66(C16)，172.50(C3)，214.09(C6)。MS(E)m/z342(M+23)。
(2S，3S)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-3-苯基戊酸酯(2c)的合成 2c從己烷醚重結晶的黃色固體(75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.15(s，3H，H7)，3.51(brs，1H，H14)，3.74(s，3H，H21)，4.19(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.25(d，3J(H4，H5)＝8.5Hz，1H，H4)，4.64(d，3J(H5，H4)＝8.5Hz1 1H，H5)，6.58-6.62(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H16，H20)，6.70-6.74(d.3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H17，H19)，7.24-7.37(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C(CDCl3.75MHz)δ14.09(C1)，29.19(C7)，55.60(C21)，59.78(C5)61.29(C2)，61.53(C4)，114.49，116.12(C16，C17，C19，C20)，128.12(C11)，129.04.129.19(C9，C10，C12，C13)，134.34(C8)，140.61(C15)，153.01(C18)，173.22(C3)，206.09(C6)。MS(E)m/z364(M+23)。
(2S，3R)-乙基2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-3-苯基戊酸酯(3c)的合成 3c黃色油(90％純度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.17(s，3H，H7)，3.74(s，3H，H21)，3.78(brs，1H，H14)，3.84(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.11(d，3J(H4，H5)＝8.7Hz，1H，H4)，4.55(d，3J(H5，H4)＝8.7Hz，1H，H5)，6.65-6.68(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H16，H20)，6.72-6.75(d，3J(H16，H17)＝9Hz，2H，H17，H19)，7.32(brs，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.31(C1)，29.53(C7)，55.11(C21)，60.40(C2)61.07，61.77(C4，C5)，114.30，116.19(C16，C17，C19，C20)，127.77(C11)，128.63，128.92(C9，C10，C12，C13)，133.82(C8)，140.70(C15)，152.96(C18)，172.54(C3)，205.21(C6)。MS(E)m/z364(M+23)。
(2S，3S)-乙基3-苯基-2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(2d)的合成 2d黃色固體(60％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，2.04(s，3H，H7)，3.09(m，2H，H8)，3.34(m，1H，H5)，3.75(s，3H，H22)，4.08(brs，1H，H15)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，1H，H2)，4.19(m，1H，H4)，6.49-6.52(d，3J(H17，H18)＝9Hz，2H，H17，H21)，6.73-6.76(d，3J(H17，H18)＝9Hz，2H，H18，H20)，7.24-7.37(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，30.98(C7)，34.67(C8)，55.68(C22)，57.02(C5)，58.41(C4)，61.52(C2)，114.81，115.32(C17，C18，C20，C21)，126.69(C12)，128.64，129.05(C10，C11，C13，C14)，138.66(C9)，140.35(C16)，152.93(C22)，172.52(C3)，209.36(C6)。MS(E)m/z356(M+1)，378(M+23)。
(2S，3R)-乙基3-苯基-2-(4-甲氧苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(3d)的合成 3d黃色油(99％純度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.08(s，3H，H7)，2.98(m，2H，H8)，3.43(m，1H，H5)，3.74(s，3H，H22)，4.13(m，3H，H2，H4)，4.45(brs，1H，H15)，6.58-6.61(d，3J(H17，H18)＝8.8Hz，2H，H17，H21)，6.76-6.79(d，3J(H17，H18)＝8.8Hz，2H，H18，H20)，7.17-7.30(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.93(C1)，31.01(C7)，34.53(C8)，55.33(C22)，55.67(C5)，58.79(C4)，60.99(C2)，114.48，115.47(C17，C18，C20，C21)，126.49(C12)，128.46，128.79(C10，C11，C13，C14)，138.02(C9)，140.70(C16)，152.73(C22)，172.75(C3)，209.77(C6)。MS(E)m/z356(M+1)，378(M+23)。
硝酸鈰銨(CAN)脫保護γ-氧-α-(4-甲氧基苯基氨基)酯的對甲氧苯(PMP)基團的一般程序 在0℃下向γ-氧-α-(4-甲氧基苯基氨基)酯(10mmol)的CH3CN(6ml.)溶液添加硝酸鈰銨(CAN，3當量)水溶液(60mL)，快速滴加並伴隨攪拌。該反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。CH2Cl2(60mL)添加至該反應混合物並分離相。使用0.1N HCl水溶液(60mL)洗滌有機相。合併水相，並用CH2Cl2(3×130mL)萃取，使用Na2CO3溶液(2N)鹼化所述水相至pH7，並再次用CH2Cl2(3×150mL)萃取。合併的有機相在MgSO4上乾燥並減壓濃縮以獲得γ-氧-α-氨基酯。使用上述一般程序製備了下述化合物。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸酯(6a)的合成 6a澄清油(88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，3J(H8，H5)＝7.5Hz，3H，H8)，1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.70(brs，1H，H9)，2.17(s，3H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.53(d，3J(H4，H5)＝6.4Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7，2Hz，2H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ13.25(C8)，14.00(C1)，28.73(C7)，50.18(C5)，56.72(C4)，60.89(C2)，174.26(C3)，210.06(C6)。MS(IC)m/z174(M+1)。
(2S 3S)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸酯(4a)的合成 4a澄清油(88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11(d，3J(H8，H5)＝7.1Hz，3H，H8)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.70(brs，1H，H9)，2.20(s，3H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.86(d，3J(H4，H5)＝4.9Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7，2Hz，2H，H2)。13C(CDCl3，50MHz)δ10.82(C8)，14.07(C1)，28.24(C7)，49.64(C5)，55.26(C4)，61.16(C2)，174.18(C3)，209.80(C6)。MS(IC)m/z174(M+1)。
(2S，3s)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代己酸酯(4b)的合成 4b澄清油(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.11(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.52(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz，2H，H7)，2.91(m，1H，H5)，3.84(d，3J(H4，H5)＝5.0Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ7.58(C8)，11.23(C9)，14.09(C1)，34.03(C7)，48.74(C5)，55.45(C4)，61.10(C2)，174.15(C3)，212.44(C6)。MS(IC)m/z188(M+1)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-甲基-4-氧代己酸酯(6b)的合成 6b澄清油(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02(t，3J(H8，H7)＝7.2 Hz，3H，H8)，1.14(d，3J(H9，H5)＝7.2Hz，3H，H9)，1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.50(q，3J(H7，H8)＝7.2Hz，2H，H7)，2.91(m，1H，H5)，3.53(d，3J(H4，H5)＝6.5Hz，1H，H4)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ7.46(C8)，13.69(C9)，14.09(C1)，34.98(C7)，49.22(C5)，57.04(C4)，60.94(C2)，174.48(C3)，212.89(C6)。MS(IC)m/z188(M+1)。
(S)-乙基2-氨基-2-((S)-2-氧代環己基)乙酸酯(4e)的合成 4e澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.62-2.09(m，6H，H8，H9，H10)，2.25-2.45(m，2H，H7)，2.78(m，1H，H5)，3.93(d，3J(H4，H5)＝3.8Hz，1H，H4)，4.17(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，24.68，26.94，27.68(C8，C9，C10)，41.94(C7)，53.44，53.91(C4，C5)，60.96(C2)，174.40(C3)，210.90(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((R)-2-氧代環己基)乙酸酯(6e)的合成 6e澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.62-2.09(m，6H，H8，H9，H10)，2.25-2.45(m，2H，H7)，2.98(m，1H，H5)，3.35(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，4.1，7(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14(C1)，24.87，27.11，30.76(C8，C9，C10)，41.94(C7)，53.70，55.33(C4，C5)，60.96(C2)，174.40(C3)，211.20(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((S)-2-氧代環庚基)乙酸酯(4f)的合成 4f澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，2.92(m，1H，H5)，3.83(d，3J(H4，H5)＝4.7Hz，1H，H4)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.15(C1)，23.92，26.55，29.57，29.87(C8，C9，C10，C11)，43.87(C7)，55.24，56.08(C4，C5)，61.03(C2)，174.58(C3)，214.71(C6)。
(S)-乙基2-氨基-2-((R)-2-氧代環己基)乙酸酯(6f)的合成 6f澄清油(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-2.02(m，8H，H8，H9，H10，H11)，2.52(m，2H，H7)，3.07(m，1H，H5)，3.56(d，3J(H4，H5)＝4.9Hz，1H，H4)，4.18(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，1H，H2)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.95(C1)，23.67，28.19，29.23，29.45(C8，C9，C10，C11)，43.73(C7)，54.87，57.20(C4，C5)，60.78(C2)，174.23(C3)，214.33(C6)。
(2S，3S)-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(4c)的合成 4c澄清油(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.47(brs，2H，H14)，2.06(s，3H，H7)，4.12(m，4H，H2，H5，H4)，7.20-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.85(C1)，29.03(C7)，55.79(C4)，60.92(C2)，62.20(C5)，127.86(C11)，128.85，129.02(C9，C10，C12，C13)，134.27(C8)，173.34(C3)，206.69(C6)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(6c)的合成 6c澄清油(65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.91(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.63(brs，2H，H14)，2.08(s，3H，H7)，3.93(m，4H，H2，H5，H4)，7.18-7.31(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ13.56(C1)，29.79(C7)，57.18(C4)，60.50(C2)，63.54(C5)，127.77(C11)，128.66，128.91(C9，C10，C12，C13)，134.73(C8)，173.73(C3)，206.59(C6)。
(2S，3S)-乙基2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸酯(4d)的合成 4d澄清油(50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.02(s，3H，H7)，2.96(m，2H，H8)，3.27(m，1H，H5)，3.79(d，3J(H4，H5)＝5.3Hz，1H，H4)，4.13(m，1H，H2)，7.14-7.31(m，5H，H10，H11，H12，H13，H14)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.12(C1)，30.61(C7)，33.41(C8)，55.04(C5)，57.41(C4)，61.35(C2)，126.46(C12)，12 8.51，128.97(C10，C11，C13，C14)，138.95(C9)，173.83(C3)，209.71(C6)。
(2S，3R)-乙基2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸酯(6d)的合成 6d澄清油(50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)1.27(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，2.04(s，3H，H7)，2.96(m，2H，H8)，3.27(m，1H，H5)，3.44(d，3J(H4，H5)＝5.9Hz，1H，H4)，4.17(m，1H，H2)，7.17-7.33(m，5H，H10，H11，H12，H13，H14)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.10(C1)，31.18(C7)，34.73(C8)，55.40(C5)，56.55(C4)，61.09(C2)，126.52(C12)，128.56，128.84(C10，C11，C13，C14)，138.62(C9)，174.78(C3)，210.43(C6)。
γ-氧-α-氨基酯水解的一般程序 向γ-氧-α-氨基酯的H2O/MeOH溶液(0.35M)滴加2N KOH水溶液(1.1當量)，室溫攪拌該反應混合物24小時。添加2N HCl酸水溶液以調節pH至6。減壓蒸發溶劑，並通過矽膠柱色譜純化粗品。使用上述一般程序製備了下述化合物。
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸(5a)的合成 5a油(50％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26(d，3J(H6，H3)＝7.5Hz，3H，H6)，2.33(S，3H，H5)，3.36(m，1H，H3)，4.10(d，3J(H2，H3)＝3.7Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)δ10.85(C6)，28.15(C5)，46.61(C3)，55.17(C2)，173.48(C1)，214.76(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-4-氧代戊酸(7a)合成 7a油(56％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H6，H3)＝7.5Hz，3H，H6)，2.30(s，3H，H5)，3.36(m，1H，H3)，3.95(d，3J(H2，H3)＝5.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)δ12.48(C6)，28.38(C5)，46.76(C3)，56.39(C2)，173.32(C1)，214.54(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-4-己酸(5b)的合成 5b橙色油(80％)。1H NMR(D2O，200MHz)δ1.02(t，3J(H6，H5)＝6.9Hz，3H，H6)，1.21(d，3J(H7，H3)＝7.5Hz，3H，H7)，2.67(m，2H，H5)，3.35(m，1H，H3)，4.04(d.3J(H2，H3)＝4.1Hz.1H.H2)。13C NMR(D2O.50MHz)δ7.30(C6)，11.20(C7)，34.56(C5)，45.64(C3)，56.72(C2)，173.53(C1)，217.49(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-4-己酸(7b)的合成 7b橙色油(80％)。1H NMR(D2O.200MHz)δ1.02(m，3H，H6)，1.29(d，3J(H7，H3)＝7.5Hz，3H，H7)，2.67(m，2H，H5)，3.35(m，1H，H3)，3.89(d，3J(H2，H3)＝4.7Hz，1H，H2)，13C NMR(D2O，50 MHz)δ7.30(C6)，12.99(C7)，34.75(C5)，45.64(C3)，55.50(C2)，173.32(C1)，217.70(C4)。
(S)-2-氨基-2-((S)-2-環己基)乙酸(5e)的合成 5e黃色油(63％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.72(m，4H，H6，H7)，1.89-2.17(m，4H，H5，H8)，2.54(m，1H，H3)，3.25(m，1H，H3)，4.17(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，13C NMR(D2O，50MHz)δ24.54(C6)，27.10(C7)，27.87(C8)，41.74(C5)，50.75(C2)，53.66(C3)，173.66(C1)，215.30(C4)。
(S)-2-氨基-2-((R)-2-環己基)乙酸(7e)的合成 7e油(63％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.72(m，4H，H6，H7)，1.89-2.17(m，4H，H5，H8)，2.54(m，1H，H3)，3.25(m，1H，H3)，3.74(d，3J(H2，H3)＝4.9Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，50MHz)5 24.76(C6)，27.44(C7)，31.34(C8)，42.06(C5)，50.75(C2)，55.14(C3)，173.66(C1)，215.54(C4)。
(S)-2-氨基-2-((S)-2-環庚基)乙酸(5f)的合成 5f澄青油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-2.01(m，8H，H6，H7，H8，H9)，2.45-2.77(m，2H，H5)，3.43(m，1H，H3)，4.05(d，3J(H2，H3)＝2.6Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ23.22，25.97，29.29，29.71(C6，C7，C8，C9)；43.48(C5)，51.64(C3)，55.96(C2)，173.73(C1)，219.05(C4)。
(S)-2-氨基-2-((R)-2-環庚基)乙酸(7f)的合成 7f澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31-2.01(m，8H，H6，H7，H8，H9)，2.45-2.77(m，2H，H5)，3.43(m，1H，H3)，3.87(d，3J(H2，H3)＝4.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ23.22，27.91，28.93，29.26(C6，C7，C8，C9)，43.79(C5)，51.39(C3)，57.39(C2)，173.53(C1)，219.52(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-4-氧-3-苯戊酸(5c)的合成 5c澄清油(60％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.20(s，3H，H5)，4.08(d，3J(H2，H3)＝6.8Hz，1H，H2)，4.59(d，3J(H3，H2)＝6.8Hz，1H，H3)，7.28-7.49(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ29.12(C5)，57.28(C2)，58.55(C3)，128.68(C9)，129.73，130.05(C7，C8，C10，C11)，133.44(C6)，173.43(C1)，211.17(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-4-氧-3-苯戊酸(7c)的合成 7c澄清油(60％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.23(s，3H，H5)，4.37(d，3J(H2，H3)＝6.1Hz，1H，H2)，4.57(d，3J(H3，H2)＝6.1Hz，1H，H3)，7.28-7.49(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ29.13(C5)，56.01(C2)，58.94(C3)，129.20(C9)，129.50，130.13(C7，C8，C10，C11)，132.03(C6)，173.43(C1)，211.17(C4)。
(2S，3S)-2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸(5d)的合成 5d澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.01(s，3H，H5)，2.96(m，2H，H6)，3.61(m，1H，H3)，4.01(m，1H，H2)，7.29-7.46(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ31.10(C5)，33.69(C6)，54.10(C3)，55.59(C2)，127.40(C10)，129.32，129.43(C8，C9，C11，C12)，138.07(C7)，173.82(C1)，214.92(C4)。
(2S，3R)-2-氨基-3-苯基-4-氧代戊酸(7d)的合成 7d澄清油(70％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.10(s，3H，H5)，2.92-3.20(m，2H，H6)，3.76(m，1H，H3)，3.81(m，1H，H2)，7.29-7.46(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ30.97(C5)，34.35(C6)，53.77(C3)，55.59(C2)，127.54(C10)，129.22，129.32(C8，C9，C11，C12)，137.91(C7)，173.37(C1)，215.26(C4)。
還原γ-氧-α-氨基-酯的一般方法 涉及γ-氧-α-氨基-酯的脫保護-還原的一般一步過程 向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加CAN(3當量)水溶液(60mL)，快速滴加並保持反應混合物的溫度為0℃。該反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。向該反應混合物添加二氯甲烷(60mL)並分相。使用HCl水溶液(0.1N，60mL)洗滌有機相，合併水相併用二氯甲烷洗滌兩次。使用Na2CO3溶液(2N)鹼化所述水相至pH7，並冷卻至0℃。向上述溶液添加NaBH4(1.5當量)，混合物在0℃下攪拌90分鐘。使用二氯甲烷(3×200mL)萃取該反應混合物。合併有機相，MgSO4上乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化含有氨基內酯或γ-羥基-α-氨基-酯的粗品，以獲得純的化合物。
使用硼氫化鈉還原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加NaBH4(1.2當量)，並攪拌該反應混合物90分鐘。添加水(40mL)以中和過量的氫化物，隨後添加二氯甲烷(40mL)。分相之後，使用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。合併有機相，MgSO4上乾燥並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品γ-羥基-α-氨基-酯，以獲得純的產品。
硼氫化鈉和CeCl3·7H2O還原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 在0℃下向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeOH(30mL)溶液添加CeCl3·7H2O(0.4當量)。在0℃下攪拌該反應混合物5分鐘，隨後添加水(40mL)以中和過量的氫化物，隨後添加二氯甲烷(40mL)。分相之後，使用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。合併有機相，MgSO4上乾燥並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗製的γ-羥基-α-氨基-酯，以獲得純的產品。
使用阮內鎳還原γ-氧-α-氨基-酯的一般程序 室溫下向γ-氧-α-氨基-酯(10mmol)的MeOH溶液(30mL)添加多匙可商業獲得的阮內鎳，以獲得灰黑色溶液，並劇烈攪拌該反應混合物。該反應混合物冷卻至0℃，並使用氫氣淨化。在氫大氣壓(1atm)下室溫攪拌該反應混合物24小時。通過硅藻土過濾粗製的反應混合物，隨後通過矽膠柱色譜純化含有氨基內酯和/或γ-羥基-α-氨基-酯的合成反應混合物，以獲得純的產品。
使用上述一般程序製備了下述化合物。
化合物8b的合成 8b通過一步脫保護-還原連續過程，獲得了為澄清油的非對映體混合物(56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.77(d，3J(H6，H5)＝7.2Hz，3H，H6)，0.91(t，3J(H9，H8)＝7.2Hz，3H，H9)，1.25(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.31-1.59(m，1H，H7)，1.99(m，1H，H5)，3.62(d，3J(H4，H5)＝2.8Hz，1H，H4)，3.78(m，1H，H7)，4.16(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，2H，H2)。
化合物9b的合成 9b通過一步脫保護-還原連續過程或未保護的乙基酯的還原，獲得了為澄清油的非對映體混合物(40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.07(t，3J(H8，H7)＝7.5Hz，3H，H8)，1.23(d，3J(H5，H4)＝5.3Hz，3H，H5)，1.63(m，1H，H4)，1.85(m，1H，H7)，3.24(d，3J(H2，H4)＝11.3Hz，1H，H2)，3.91(m，1H，H6)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(t，3J(H8，H7)＝7.2Hz，3H，H8)，1.17(d，3J(H5，H4)＝6.8Hzl 3H，H5)，1.43-1.67(m，1H，H7)，2.34(m，1H，H4)，3.26(d，3J(H2，H4)＝10.5Hz，1H，H2)，4.41(m，1H，H6)，MS(IC)m/z144(M+1)。
化合物8e的合成 8e通過一步脫保護-還原連續過程或使用阮內鎳對未保護乙基酯的還原，獲得了為澄清油的非對映體混合物(56％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.23(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.15-1，98(m，9H，H5，H7，H8，H9，H10)，3.15(brs，3H，H11，H12)，3.46(m，1H，H6)，3.61(d，3J(H41，H5)＝2.7Hz，1H，H41)，3.91(d，3J(H42，H5)＝2.9Hz，1H，H42)，4.14(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)。13C1 NMR(CDCl3，50MHz)δ14.11(C1)，19.17，25.33，25.61(C8，C9，C10)，33.01(C7)，42.33(C5)，58.69(C4)，61.09(C2)，70.77(C6)，174.47(C3)，13C2 NMR(CDCl3，50 MHz)δ14.11(C1)，24.65，25.07，25.33(C8，C9，C10)，35.57(C7)，47.83(C5)，54.51(C4)，60.84(C2)，70.22(C6)，175.10(C3)。
化合物(3S，3aS，8aS)-3-氨基-八氫環庚並[b]呋喃-2-酮(9f-SSS)的合成 9f(SSS)通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-2.37(m，10H，H4，H5，H6，H7，H8)，2.40(m，1H，H3)，3.30(d，3J(H2，H3)＝10.9Hz，1H，H2)，4.51(m，1H，H9)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ25.59，25.70，29.59，30.67，30.73(C4，C5，C6，C7，C8)，46.47(C3)，56.22(C2)，82.61(C9)，178.30(C1)。
化合物(3S，3aS，8aR)-3-氨基-八氫環庚並[b]呋喃-2-酮(9f-SSR)合成 9f(SSR)通過氨基酯中間體的阮內鎳還原，獲得了澄清油(55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-2.25(m，11H，H3，H4，H5，H6，H7，H8)，3.23(d，3J(H2，H3)＝11.5Hz，1H，H2)，4.02(m，1H，H9)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ24.24，25.28，27.11，28.47，32.78(C4，C5，C6，C7，C8)，50.42(C3)，58.23(C2)，82.04(C9)，178.04(C1)。
化合物(3S，4S，5S)-3-氨基-5-甲基-4-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮(9c-SSS)的合成 9c(SSS)通過脫保護-還原步驟的一步或者通過使用NaBH4或NaBH4/CeCl3·7H2O對氨基酯的還原而獲得，為澄清油(37％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(d，3J(H5，H4)＝6.6Hz，3H，H5)，1.57(brs，2H，H12)，3.62(dd，3J(H3，H2)＝11.7Hz，3J(H3，H4)＝8.1Hz，1H，H3)，4.09(d，3J(H2，H3)＝11.7Hz，1H，H2)，4.86(五重峰(quint)，3J(H4，H5)＝3J(H4，H3)＝7.1Hz，1H，H4)，7.21-7.37(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)，13C NMR(CDCl3，50MHz)δ16.88(C5)，52.07，52.60(C2，C3)，77.10(C4)，127.76，128.96(C7，C8，C9，C10，C11)，135.11(C6)，177.66(C1)。
化合物(3S，4S，5R)-3-氨基-5-甲基-4-苯基-二氫呋喃-2(3H)-酮(9c-SSR)的合成 9c(SSR)通過使用阮內鎳還原氨基酯而獲得，為澄清油(37％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，3J(H5，H4)＝6.0Hz，3H，H5)，1.76(brs，2H，H12)，2.93(t，3J(H3，H2)＝3J(H3，H4)＝11.1Hz，1H，H3)，3.94(d，3J(H2，H3)＝12.1Hz，1H，H2)，4.53(m，1H，H4)，7.27-7.41(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ1 8.48(C5)，58.63，59.11(C2，C3)，78.79(C4)，127.56，129.08(C7，C8，C10，C11)，127.68(C9)，135.80(C6)，176.60(C1)。
化合物9d的合成 9d通過一步脫保護-還原連續過程獲得了為澄清油的1∶1非對映體混合物(68％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1,25(d，3J(H12，H11)＝6.0Hz，3H，H12)，2.14(m，1H，H3)，2.74-3.11 (m，2H，H4)，3.45(d，3J(H2，H3)＝11.3Hz，1H，H2)，4.20(m，1H，H11)，7.20-7.37(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C1 NMR(CDCl3，75 MHz)δ19.17(C12)，35.98(C4)，53.34(C3)，56.42(C2)，78.01(C11)，126.64(C8)，128.58，128.85(C6，C7，C9，C10)，138.05(C5)，177.32(C1)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.33(d，3J(H12，H11)＝6.8Hz，3H，H12)，2.72(m，1H，H3)，2.74-3.11(m，2H，H4)，3.52(d，3J(H2，H3)＝10.9Hz，1H，H2)，4.66(m，1H，H11)，7.20-7.37(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C2 NMR(CDCl3，75 MHz)δ15.92(C12)，33.88(C4)，47.89(C3)，53.91(C2)，76.12(C11)，126.44(C8)，128.21，128.58(C6，C7，C9，C10)，137.51(C5)，177.76(C1)。
化合物11b的合成 11b通過一步脫保護-還原連續過程或氨基乙基酯的還原獲得了為澄清油的非對映體混合物(40％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.03(m，6H，H8，H5)，1.51-1.75(m，2H，H7，H4)，3.73(d，3J(H2，H4)＝7.8Hz，1H，H2)，3.86(m，1H，H6)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(d，3J(H5，H4)＝7.2Hz，3H，H5)，1.04(t，3J(H8，H7)＝7.5Hz，3H，H8)，1.56-1.84(m，1H，H7)，2.57(m，1H，H4)，3.83(d，3J(H2，H4)＝6.9Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H6)。13C2 NMR(CDCl3，50MHz)δ6.45(C8)，9.84(C5)，23.08(C7)，38.15(C4)，56.14(C2)，81.73(C6)，178.45(C1)。MS(IC)m/z144(M+1)。
(S)-乙基2-氨基-2-((1R.2S)-2-羥基環己基)乙酸酯(8e-SSR)的合成 8e(SSR)通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(62％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，1.00-1.91(m，9H，H5，H7，H8，H9，H10)，3.49(m，5H，H11，H12，H6，H4)，4.13(q，3J(H2，H1)＝7.2Hz，2H，H2)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.07(C1)，24.09，25.28，27.78(C8，C9，C10)，34.94(C7)，46.96(C5)，60.37(C4)，60.70(C2)，75.19(C6)，174.65(C3)。
化合物11f的合成 11f通過一步脫保護-還原連續過程或使用阮內鎳對相應氨基酯的還原獲得了為澄清油的非對映體混合物(72％)。1H1 NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18-2.55(m，11H，H3，H4，H5，H6，H7，H8)，3.82(d，3J(H2，H3)＝8.1Hz，1H，H2)，4.61(m，1H，H9)。13C1 NMR(CDCl3，50MHz)δ20.63，21.38，28.40，30.45，31.15(C4，C5，C6，C7，C8)，45.51(C3)，54.68(C2)，80.28(C9)，178.44(C1)。1H2 NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18-2.57(m，11H，H4，H5，H6，H7，H8，H3)，3.61(d，3J(H2，H3)＝6.8Hz，1H，H2)，4.44(m，1H，H9)。13C2 NMR(CDCl3，50MHz)δ22.90，24.30，25.42，26.71，33.10(C4，C5，C6，C7，C8)，46.00(C3)，54.68(C2)，83.80(C9)，177.94(C1)。
(2s，3R4R)-乙基2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸酯(10c-SRR)的合成 10c(SRR)通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.02(t，3J(H1，H2)＝7.1Hz，3H，H1)，1.09(d，3J(H7，H6)＝6.4Hz，3H，H7)，2.59(brs，3H，H14，H15)，2.93(dd，3J(H5，H6)＝3.2Hz，3J(H5，H4)＝8.1Hz，1H，H5)，3.98(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)，4.00(d，3J(H4，H5)＝8.1Hz 1H，H4)，4.34(m，1H，H6)，7.06-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.70(C1)，20.40(C7)，54.40(C5)，57.14(C4)，60.65(C2)，68.05(C6)，126.89(C11)，128.05，129.56(C9，C10，C12，C13)，138.24(C8)，174.38(C3)。
(2S.3R4S)-乙基2-氨基-4-羥基-3-苯基戊酸酯(10c-SRS)合成 10c(SRS)通過使用NaBH4或NaBH4/CeCl3·7H2O還原氨基酯而獲得，為澄清油。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.82(t，3J(H1，H2)＝7.2Hz，3H，H1)，0.91(d，3J(H7，H6)＝6.2Hz，3H，H7)，2.71(brs，4H，H14，H15，H5)，3.76(m，1H，H6)，3.86(d，3J(H4，H5)＝10.0Hz 1H，H4)，3.98(q，3J(H2，H1)＝7.1Hz，2H，H2)，7.06-7.33(m，5H，H9，H10，H11，H12，H13)。
(2S，3R4S)-乙基2-氨基-4-羥基-3-苯基戊酸酯(11c-SRR)的合成 11c(SRR)通過使用NaBH4或阮內鎳還原氨基酯而獲得，為為澄清油(37％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16(d，3J(H5，H4)＝6.5Hz，3H，H5)，3.69(m，1H，H3)，4.09(d，3J(H2，H3)＝8.1Hz，1H，H2)，4.84(m，1H，H4)，7.08-7.39(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ16.22(C5)，51.99，56.00(C2，C3)，76.75(C4)，127.87(C9)，128.85，129.07(C7，C8，C10，C11)，133.20(C6)，178.94(C1)。
11d的合成 11d通過一步脫保護-還原連續過程或使用硼氫化鈉對相應氨基酯的還原獲得了作為主要產物的SSR異構體，為澄清油(60％)。通過使用NaBH4或NaBH4/CeCl3還原相應的氨基酯而獲得了作為主要產物的SSS異構體，為澄清油(75％)。1H1 NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，3H，H12)，2.24(brs，2H，H13)，2.39-3.11(m，3H，H4，H3)，3.85(d，3J(H2，H3)＝6.5Hz，1H，H2)，4.14(m，1H，H11)，7.19-7.33(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C1(CDCl3，75MHz)δ20.34(C12)，30.65(C4)，46.82(C3)，55.08(C2)，68.22(C11)，126.11(C8)，128.66(C6，C7，C9，C10)，139.74(C5)，174.21(d)。1H2 NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.26(m，3H，H12)，2.24(brs，2H，H13)，2.39-3.11(m，3H，H4，H3)，3.89(d，3J(H2，H3)＝7.2Hz，1H，H2)，4.42(m，1H，H11)，7.19-7.33(m，5H，H6，H7，H8，H9，H10)。13C2 NMR(CDCl3，75MHz)δ19.80(C12)，32.00(C4)，47.40(C3)，52.56(C2)，78.07(C11)，126.51(C8)，128.66(C6，C7，C9，C10)，138.46(C5)，178.02(C1)。
水解氨基內酯和/或γ-羥基-α-氨基酯的一般程序 向氨基內酯和/或γ-氧-α-氨基酯的H2O/MeOH溶液(0.35M)滴加1.2當量的LiOH。室溫攪拌該反應混合物24小時，隨後添加1.2當量的乙酸。減壓蒸發溶劑，並通過重結晶和/或使用Dowex純化粗品。
使用上述一般程序製備了下述化合物。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羥基-3-甲基己酸(12b)的合成 12b75％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.90(d，3J(H7，H3)＝7.1Hz，3H，H7)，0.93(t，3J(H6，H5)＝7.2Hz，3H，H6)，1.56(m，2H，H5)，2.35(m，1H，H3)，3.84(m，1H，H4)，3.88(d，3J(H2，H3)＝2.65Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ5.77(C6)，9.86(C7)，27.76(C5)，36.74(C3)，60.48(C2)，77.05(C4)，174.51(C1)。MS(El)m/z132.0675(M-C2 H5)；150℃。
(2S，3S，4R)-2-氨基-4-羥基-3-甲基己酸(13b)的合成 13b75％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ0,96(t，3J(H6，H5)＝7,2Hz，3H，H6)，0,99(d，3J(H7，H3)＝7,1Hz，3H，H7)，1,50-1,67(m，2H，H5，H5)，2,23(m，1H，H3)，3,56(m，1H，H4)，3,99(d，3J(H2，H3)＝3,01Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ9,52(C6)，11,78(C7)，27,48(C5)，38,02(C3)，56,11(C2)，75,38(C4)，174,77(C1)。MS(El)m/z116，1068(M-CO2H)；165℃。
(S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羥基環己基)乙酸(12e)的合成 12e60％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.24-2.01(m，8H，H5，H6，H7，H8)，2.13(m，1H，H3)，3.84(d，3J(H2，H3)＝3.0 Hz，1H，H2)，4.22(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ19.07，20.20，25.27(C6，C7，C8)，33.27(C5)，41.11(C3)，59.86(C2)，70.69(C4)，174.44(C1)。MS(E1)m/z128.1070(M-CO2H)；175℃。
(S)-2-氨基-2-((1S.2R)-2-羥基環己基)乙酸(13e)的合成 13e60％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.19-1.40(m，4H)，1.62-1.80(m，3H)，1.85-2.05(m，2H)，3.46(m，1H，H4)，3.98(d，3J(H2，H3)＝2.8Hz，1H，H2)。13C(D2O，75MHz)δ(ppm)24.41，25.24，26.44(C6，C7，C8)，35.49(C5，45.50(C3)，56.68(C2)，70.94(C4)(C4)，174.27(C1)。MS(El)m/z128.1083(M-CO2H)，170℃。MS(El)m/z174(M+H)+. (S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羥基環庚基)乙酸(12f)的合成 12f68％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.34-1.98(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.32(m，1H，H3)，3.88(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，4.26(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ20.89，21.17，27.63，28.63(C6，C7，C8，C9)，36.26(C7)，43.56(C3)，60.67(C2)，74.35(C4)，174.63(C1)。MS(El)m/z142.1237(M-CO2H)；185℃。
(S)-2-氨基-2-((1S，2R)-2-羥基環己基)乙酸(13f)的合成 13f68％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.39-1.92(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.10(m，1H，H3)，3.70(m，1H，H4)，3.99(d，3J(H2，H3)＝2.5Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.43，25.45，27.25，27.69(C6，C7，C8，C9)，36.50(C5)，47.48(C3)，58.31(C2)，73.03(C4)，174.64(C1)。MS(El)m/z142.1222(M-CO2H)；170℃。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸(12c)的合成 12c37％，為白色固體。1H(D2O，300MHz)δ1.13(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，1H，H5)，3.20(dd，3J(H3，H4)＝4.9Hz，3J(H3，H2)＝6.5Hz，1H，H3)，4.16(d，3J(H2，H3)＝6.5Hz，1H，H2)，4.43(m，1H，H4)，7.3-7.45(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)；13C NMR(D2O，50MHz)δ21.04(C5)，52.48(C3)，58.54(C2)，68.33(C4)，128.60(C9)，129.35，130.36(C7，C8，C10，C11)，134.89(C6)，173.73(C1)。MS(El)m/z191.0934(M-H2O)；125℃。
(2S，3S，4R)-2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸(13c)的合成 13c37％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.19(d，3J(H5，H4)＝6.1Hz，3H，H5)，3.30(dd，3J(H3，H4)＝8.3Hz，3J(H3，H2)＝4.2Hz，1H，H3)，4.27(d，3J(H2，H3)＝4.2Hz，1H，H2)，4.35(m，1H，H4)，7.29-7.45(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.40(C5)，52.92(C3)，56.27(C2)，67.39(C4)，128.50(C9)，129.44(C7，C8，C10，C11)，136.14(C6)，173.92(C1)。MS(El)m/z191.0932(M-H2O)；160℃。
(2S，3S，4S)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(12d)和(2S，3S，4R)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(13d)混合物的合成 12d和13d非對映異構體的60∶40混合物，63％，白色固體。1H1 NMR(D2O，300MHz)δ1.24(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，3H，H5)，2.29(m，1H，H3)，2.76(m，2H，H6)，3.95(m，1H，H4)，4.08(d，3J(H2，H3)＝1.5Hz，1H，H2)，7.28-7.42(m，5H，H8，H9，H10，11，H12)。13C1 NMR(D2O，75MHz)δ21.17(C5)，32.46(C6)，46.72(C3)，54.95(C2)，67.03(C4)，126.99(C10)，129.12，129.64(C8，C9，C11，C12)，139.64(C7)，174.33(C1)。1H2 NMR(D2O，300 MHz)δ1.16(d，3J(H5，H4)＝6.8Hz，3H，H5)，2.61(m，1H，H3)，2.66-2.97(m，2H，H6)，3.90(d，3J(H2，H3)＝1.9Hz，1H，H2)，4.16(m，1H，H4)，7.31-7.40(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C2 NMR(D2O，75MHz)δ21.05(C5)，29.69(C6)，46.22(C3)，59.06(C2)，70.98(C4)，126.99(C10)，129.02，129.34(C8，C9，C11，C12)，140.74(C7)，173.85(C1)。MS(El)mz205.1124(M-H2O)′170℃。MS(El)m/z223.1206(M)，160℃。
(2S，3R，4S)-2-氨基-4-羥基-3-甲基己酸(14b)合成 14b75％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.96(m，6H，H6，H7)，1.60(m，2H，H5)，2.01(m，1H，H3)，3.60(m，1H，H4)，3.90(d，3J(H2，H3)＝4.1Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ9.30(C6)，12.59(C7)，27.51(C5)，39.61(C3)，57.27(C2)，75.35(C4)，174.20(C1)。MS(El)m/z132.0661(M-C2 H5)，140℃。
(2S，3R，4R)-2-氨基-4-羥基-3-甲基己酸(15b)的合成 15b75％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ0.89(t，3J(H6，H5)＝7.1Hz，3H，H6)，1.06(d，3J(H7，H3)＝7.3Hz，3H，H7)，1.51(m，2H，H5)，2.25(m，1H，H3)，3.73(m，1H，H4)，3.82(d，3J(H2，H3)＝3.2 Hz，1H，H2)。13CNMR(D2O，75MHz)δ9.04(C6)，9.86(C7)，27.60(C5)，36.64(C3)，60.23(C2)，74.37(C4)，174.27(C1)。MS(El)m/z116.1079(M-CO2H)，115℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2S)-2-羥基環己基)乙酸(14e)的合成 14e60％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.05-2.05(m，9H，H5，H6，H7，H8，H3)，3.65(m，1H，H4)，3.87(d，3J(H2，H3)＝4.9Hz，1H，H2)。13C NMR(D2O，75MHz)δ24.36，24.98，26.84(C6，C7，C8)，35.42(C5)，45.88(C3)，57.65(C2)，72.55(C4)，173.97(C1)；MS(El)m/z128.1070(M-CO2H)，165℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2R)-2-羥基環己基)乙酸(15e)的合成 15e60％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26-2.11(m，9H，H3，H5，H6，H7，H8)，3.76(d，3J(H2，H3)＝4.4Hz，1H，H2)，4.12(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ19.36，23.78，25.4(C6，C7，C8)，33.07(C5)，40.96(C3)，59.35(C2)，68.32(C4)，174.44(C1)。MS(El)m/z128.1083(M-CO2H)；120℃。
(S)-2-氨基-2-((1R，2S)-2-羥基環庚基)乙酸(14f)的合成 14f68％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.81(m，10H，H5，H6，H7，H8，H9)，2.19(m，1H，H3)，3.82(d，3J(H2，H3)＝3.7Hz，1H，H2)，4.16(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.12，24.36，26.94，27.86(C6，C7，C8，C9)，35.98(C5)，43.45(C3)，60.92(C2)，71.54(C4)，174.79(C1)。MS(El)m/z142.1236(M-CO2H)，165℃。
(S)-2-氨基-2-((1R2R)-2-羥基環庚基)乙酸(15f)的合成 15f68％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.32-1.89(m，11H，H3，H5，H6，H7，H8，H9)，3.90(d，3J(H2，H3)＝3.4Hz，1H，H2)，4.05(m，1H，H4)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.89，24.89，27.07，28.27(C6，C7，C8，C9)，36.02(C5)，48.65(C3)，57.68(C2)，73.43(C4)，174.14(C1)。MS(El)m/z169.1105(M-H2O)，160℃。
(2S，3R.4R)-2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸(15c)的合成 15c37％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H5，H4)＝6.2Hz，3H，H5)，3.08(m，1H，H3)，4.14(d，3J(H2，H3)＝5.0Hz，1H，H2)，4.53(m，1H，H4)，7.37-7.42(m，5H，H7，H8，H9，H10，H11)。13C NMR(MeOD，50MHz)δ22.13(C5)，52.60(C3)，60.98(C2)，69.71(C4)，128.59(C9)，129.64，131.47(C7，C8，C10，C11)，138.01(C6)，173.26(C1)。MS(El)m/z191.0952(M-H2O)，180℃。
(2S，3R，4S)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(14d)的合成 14d63％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.31(d，3J(H5，H4)＝6.4Hz，3H，H5)，2.46(m，1H，H3)，2.66-3.14(m，2H，H6)，3.65(d，3J(H2，H3)＝3Hz，1H，H2)，4.12(m，1H，H4)，7.33-7.43(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ20.79(C5)，30.03(C6)，45.77(C3)，56.95(C2)，68.17(C4)，127.16(C10)，129.39(C8，C9，C11，C12)，139.43(C7)，174.38(C1)。MS(El)m/z223.1206(M)，225℃。
(2S，3R，4R)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(15d)的合成 15d63％，為白色固體。1H NMR(D2O，300MHz)δ1.26(d，3J(H5，H4)＝6.5Hz，3H，H5)，2.45(m，1H，H3)，2.83(m，2H，H6)，3.86(d，3J(H2，H3)＝2.2Hz，1H，H2)，3.91(m，1H，H4)，7.32-7.44(m，5H，H8，H9，H10，H11，H12)。13C NMR(D2O，75MHz)δ21.49(C5)，34.81(C6)，46.87(C3)，55.19(C2)，67.99(C4)，127.14(C10)，129.25，129.57(C8，C9，C11，C12)，139.43(C7)，174.44(C1)。MS(El)m/z205.1099(M-H2O)，180℃。
化合物17的合成 0℃下攪拌4-羥基脯氨酸甲酯鹽酸(16)(10.0g，55.3mmol)和氯代三甲基矽烷(15.0g，138.1mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)。向該溶液添加三乙胺(19.6g，193.4mmol)。然後加熱該溶液以回流1小時。冷卻所述混合物至0℃，然後添加甲醇(3.3mL)的二氯甲烷(16.5mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。向所生成的混合物添加PhF-Br(17.7g，55.3mmol)，三乙胺(5.59g，55.3mmol)和Pb(NO3)2(16.5g，49.8mmol)。氮氣下室溫攪拌該混合物12小時。過濾該混合物並蒸發溶劑。殘留物溶解於檸檬酸(23g)的甲醇(230mL)溶液。室溫攪拌該混合物1小時。蒸發溶劑，殘留物再溶解於乙酸乙酯(300mL)，用水(200mL)和鹽水洗滌。使用硫酸鎂乾燥有機層，並蒸發以獲得純度60％的粗製化合物N-PhF-4-羥基脯氨酸甲酯(17)(20g，94％)。這樣，其沒有進一步純化而被使用。
化合物18的合成 氮氣下-60℃攪拌草醯氯(1.98g，15.6mmol)的幹二氯甲烷(45mL)溶液。在5分鐘內向該溶液滴加DMSO(2.0mL，27.9mmol)。相同溫度下攪拌該混合物15分鐘。然後，使用添加漏鬥在10分鐘內滴加N-PhF-4-羥基脯氨酸甲酯(17)(4.30g，11.15mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)。該反應混合物在-60℃攪拌下攪拌45分鐘。然後，向該混合物添加三乙胺(5.97g，59.0mmol)，並使溫度達到0℃。將該反應混合物倒入萃取漏鬥，並用水(50mL)洗滌。使用硫酸鎂乾燥有機層並蒸發。通過矽膠色譜純化粗品以獲得純的N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(2.3g，54％)。
化合物19的合成 氮氣下-55℃攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(3.00g，7.82mmol)的THF(30mL)和HMPA(3mL)溶液。向該溶液添加2.5M丁基鋰的己烷(3.30mL，8.22mmol)溶液。-55℃攪拌該混合物1小時。然後添加碘甲烷(1.46mL，23.46mmol)，使反應混合物達到-10℃。在該溫度下攪拌所述混合物30分鐘。然後冷卻至-50℃並添加10％的H3PO4(10mL)溶液。使用醚(2×50mL)萃取該混合物。使用鹽水洗滌合併的有機相併在硫酸鎂上乾燥。減壓除去溶劑，通過矽膠色譜純化粗品以獲得純的N-PhF-3-甲基-4-羥脯氨酸甲酯(19)(1.0g；30％)。191H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.71(m，2H)，7.50(m，2H)，7.41-7.37(m，4H)，7.28-7.23(m，5H)，3.75(d，1H)；3.35(d，1H)，3.27(d，1H)，3.11(s，3H)，2.53(m，1H)，1.05(d，3H)。
化合物23的合成 氮氣下-78℃攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(34g，2.17mmol)的THF(50mL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加0.5M的KHMDS的甲苯(17.4mL，8.70mmol)溶液。-78℃攪拌該混合物1小時。然後添加碘甲烷(1.35mL，21.7mmol)，並攪拌該反應混合物12小時。向該混合物添加10％的KH2PO4水溶液。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品溶解於己烷∶乙酸乙酯(3∶1)，並在矽膠上過濾以獲得純的N-PhF-3，3-二甲基-4-羥脯氨酸甲酯(23)(0.63g.70％)。231H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.25(m，11H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43(s，1H)，2.95(s，3H)，1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。
化合物27的合成 氮氣下-78℃攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(1.30g，3.39mmol)的THF(10mL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78℃攪拌該混合物1小時。添加乙醛(1.75當量)，並使該反應混合物達到-55℃。攪拌3小時後添加10％的H3PO4(5mL)水溶液。收集有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗品通過矽膠色譜純化以提供純的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥脯氨酸甲酯(27)。1H NMR與結構一致。
化合物28的合成 氮氣下-78℃攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(1.30g，3.39mmol)的THF(10mL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78℃攪拌該混合物1小時。然後添加苯甲醛(600μL，5.93mmol，1.75當量)，並使該反應混合物達到-55℃。攪拌3小時後添加10％的H3PO4(5mL)水溶液。使用醚(2×25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗品通過矽膠色譜純化以提供純的N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥脯氨酸甲酯(28)(0.98g，60％)。1H NMR與結構一致。
化合物20的合成 -78℃下攪拌N-PhF-3-甲基-4-羥脯氨酸甲酯(19)(1.00g，2.52mmol)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(0.238g，6.29mmol)的甲醇(5mL)溶液。攪拌該混合物5天，且反應依然未結束。使該混合物達到-10℃，並攪拌2小時。LC-MS分析顯示存在兩個分子量相同但保留時間不同的化合物，即兩個非對映異構體。-70℃下冷卻反應混合物，並添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該混合物之後，使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-甲基-4-羥基-脯氨酸甲酯(20)(0.485g；49％)。201H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.25(m，11H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43(s，1H)，2.95(s，3H)，1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。
化合物24的合成 -78℃下攪拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羥脯氨酸甲酯(23)(0.860g，2.09mmol)的THF/甲醇(1∶1)(12mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(0.158g，4.18mmol)。使該混合物達到-10℃，並攪拌3小時，然後在-70℃下冷卻，並添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該反應混合物之後，使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3，3-二甲基-4-羥基脯氨酸甲酯(24)(600mg，69％)。241H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，3H)，7.54(d，1H)，7.44(t，1H)，7.30-7.21(m，6H)，7.08(t，1H)，4.14(t，1H)，3.58(t，1H)，3.33(s，3H)，2.95(t，1H)，2.69(s，1H)，0.79(s，3H)，0.50(s，3H)。
化合物29的合成 -78℃下攪拌N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥脯氨酸甲酯(27)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(2.5當量)，在使溫度達到-10℃之前攪拌該混合物12小時。然後添加10％的H3PO4(10mL)水溶液，並減壓濃縮該混合物。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的為油的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基-脯氨酸甲酯(29)(1.3g)。無任何純化，該產品用於進一步的反應。
化合物30的合成 -78℃下攪拌N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥脯氨酸甲酯(28)(0.980g，1.97mmol)的THF/甲醇(1∶1)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(0.187g，4.92mmol)。攪拌該混合物12小時，然後使其達到-10℃。LC-MS分析顯示反應完全。因此，添加10％的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該反應混合物，並使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮，以獲得純的為油的N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥基-脯氨酸甲酯(30)(1.3g，具有85％純度)。無任何純化，該產品如此用於下一反應。
化合物21的合成 室溫下攪拌N-PhF-3-甲基-4-羥基脯氨酸甲酯(20)(0.485g，1.21mmol)的乙醇(7mL)溶液。向該溶液添加4N NaOH溶液(6mL，24.3mmol)，並加熱該混合物以回流5天。在LC-MS分析顯示不存在起始原料後，使用10％的KH2PO4水溶液中和該反應混合物。使用乙酸乙酯(2×25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用乙酸乙酯/己烷通過研磨純化粗品，以提供HPLC純度為95％純度的N-PhF-3-甲基-4-羥基脯氨酸(21)(0.290g；62％)。
化合物25的合成 室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羥基脯氨酸甲酯(24)(0.595g，1.44mmol)的THF(40mL)溶液。向該溶液添加(BoC)2O(0.690g，3.17mmol)和10％鈀炭(200mg)。密封該容器並添加氫(75psi)。室溫下攪拌該混合物12小時。反應結束後，過濾該混合物並蒸發。使用己烷研磨粗製化合物，並乾燥以提供Boc中間體(25)。
化合物26的合成 BOC中間體(25)(0.163g，0.597mmol)溶解於二噁烷(3mL)，並添加濃縮HCl(3mL)。該混合物在60℃下攪拌4天。在該階段，LC-MS顯示反應結束。過濾除去反應過程中生成的白色沉澱，減壓濃縮濾液，並使用冷凍乾燥器除去水以提供26。
化合物31的合成 室溫下攪拌860mg的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基脯氨酸甲基酯(29)(2mmol)的乙醇(10mL)溶液。向該溶液添加2N NaOH水溶液(1.5mL，3.00mmol)，並在室溫下攪拌該混合物5小時。添加更多的NaOH片(0.100g，2.50mmol)。室溫下攪拌該反應混合物另外24小時。當HPLC顯示25％轉化時，添加2N KOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)並攪拌該混合物6天。減壓濃縮該反應混合物，殘渣再溶解於乙酸乙酯(25mL)。使用HCl(0.5N)洗滌該混合物。有機層經鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基脯氨酸(31)(400mg，48％)。
化合物32的合成 室溫下，向N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥基脯氨酸甲基酯(30)(0.968g，1.97mmol)的乙醇(10mL)溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL，3mmol)，並攪拌該混合物5小時。當通過HPLC觀察到幾乎沒有進展時，添加更多的NaOH(0.100g，2.50mmol)，並在室溫下攪拌該反應混合物另外24小時。在該階段，觀察到25％的水解(HPLC)。因此，添加2N KOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)並攪拌該混合物6天。減壓濃縮該反應混合物，殘渣溶解於乙酸乙酯(25mL)。使用HCl(0.5N)洗滌該混合物，隨後有機層經鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮反應混合物並通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥基脯氨酸(32)(400mg，43％)。
化合物22的合成 室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-甲基-4-羥基脯氨酸(21)(0.290g，0.752mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該溶液添加10％鈀炭(0.400g)。密封該反應器並添加氫(100Psi)。攪拌該混合物2小時。結束後，過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。向反應混合物添加水(20mL)，使用醚(2×25mL)洗滌該混合物。使用3個冷凍乾燥程序除去水/乙酸，以獲得化合物22。
化合物33的合成 室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-羥基乙基-4-羥基脯氨酸(31)(0.300g，0.722mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該溶液添加10％鈀炭(0.100g)。密封該反應器並添加氫(100Psi)。攪拌該混合物1小時。結束後，該混合物經過濾並減壓濃縮。向反應混合物添加水(20mL)，並用醚(2×25mL)洗滌該混合物。使用冷凍乾燥循環除去水/乙酸，以獲得化合物33。
化合物34的合成 室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥基脯氨酸(32)(0.420g，0.880mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該溶液添加10％鈀炭(0.100g)。密封該反應器並添加氫(100Psi)。攪拌該混合物1小時。結束後，該混合物經過濾並減壓濃縮。向反應混合物添加水(20mL)，並用醚(2×25mL)洗滌該混合物。使用冷凍乾燥循環除去水/乙酸，以獲得化合物34。
化合物35的合成 Boc-脯氨酸甲酯(10g，43.67mmol)溶解於無水四氫呋喃(100mL)。溶液冷卻至-78℃。向冷卻的溶液中添加2M LDA溶液(52.4mmol，26.2mL)。烯醇化反應在-78℃下攪拌45分鐘，隨後添加1.2當量的烯丙基溴。允許在-78℃下進行烷基化過夜。然後使反應混合物加熱至-20℃。最後通過添加飽和的氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，隨後添加乙酸乙酯(100mL)，分開兩層。有機層經鹽水洗滌、硫酸鎂上乾燥並減壓濃縮以生成黃色油。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得純的35(6g)。
化合物36的合成 向化合物35的乙醇(30mL)溶液添加2當量的4N KOH水溶液，並攪拌該混合物48小時。減壓濃縮該反應混合物，隨後添加水(50mL)。使用HCl(2N)酸化該鹼性溶液以調節pH至3。隨後使用乙酸乙酯(100mL)萃取該反應混合物。濃縮有機相併隨後從乙酸乙酯/己烷混合物重結晶生成純的Boc-α-烯丙基脯氨酸(36)(2.5g)。
Boc-α-環氧乙基甲基脯氨酸(37)的合成 Boc-α-烯丙基脯氨酸(36)(2g)溶解於二氯甲烷(40mL)和THF(10mL)。添加間氯代過苯甲酸(2g)，並攪拌反應24小時。粗製反應混合物經濃縮並使用EtOAc/飽和碳酸氫鹽溶液萃取。通過矽膠柱色譜純化粗製的環氧化烯丙基脯氨酸以提供純的Boc-α-環氧乙基甲基脯氨酸(37)(1.1g)。
α-環氧乙基甲基-脯氨酸(38)的合成 上面獲得的Boc-α-環氧乙基甲基脯氨酸(37)溶解於二氯甲烷(5mL)，向該溶液添加三氟乙酸(5mL)，並攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮該反應混合物，隨後添加二氯甲烷並再次濃縮混合物。如此重複三次，隨後添加水(30mL)並冷凍乾燥2次以生成純的α-環氧乙基甲基-脯氨酸(38)(680mg)。38MSM+H+＝172。
化合物39的合成 向L-脯氨酸甲基酯鹽酸(5g，30mmol)的水(20mL)溶液添加過量環氧丙烷(20mL)。觀察到放熱反應，混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物之後，通過反相色譜純化粗品以生成39(2.3g，42％)。39MSM+H+＝188。
化合物40的合成 使用2當量的2N含水KOH於乙醇中水解上述甲酯(39)，並攪拌48小時。在冷凍乾燥之前，使用HCl(0.5N)中和該反應混合物。如此獲得的粗品通過反相色譜純化，以獲得為澄清油的40(1.15g，52％)。40MS∶M+H+＝174。
環己烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(41)的合成 室溫下攪拌環己基羧酸(6.30g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。向該溶液添加N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(12.7g，98.3mmol)和TBTU(16.6g，51.6mmol)。攪拌該混合物10分鐘。然後，添加N，O-二甲基羥胺鹽酸(5.75g，59.0mmol)和DIEA(6.35g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。室溫下攪拌該混合物24小時。減壓濃縮反應混合物，粗品混合物溶解於乙酸乙酯(250mL)，並使用0.5N NaOH(2×100mL)、0.5N HCl(2×100mL)和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。生成的油再次溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)，並通過矽膠過濾。濃縮混合物以提供化合物41(7.4g，88％)。411H NMR(500MHz，CDCl3)δ1H NMR(CDCl3)3.68(s，3H)，3.16(s，3H)，2.67(m，1H)，1.81-1.23(m，10H)。
環戊烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(42)的合成 室溫下向經攪拌的環戊基羧酸(6.00g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液添加DIEA(13.6g，105.1mmol)和TBTU(17.7g，55.2mmol)，並攪拌該混合物10分鐘。然後，添加N，O-二甲基羥胺鹽酸(6.15g，63.1mmol)和DIEA(6.79g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。室溫下攪拌該反應混合物24小時。減壓濃縮該反應混合物，粗品再溶解於乙酸乙酯(250mL)，並用0.5NNaOH(2×100mL)、0.5N HCl(2×100mL)和鹽水洗滌。有機相使用硫酸鎂乾燥並濃縮。得到的油再溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)，並通過矽膠過濾。除去溶劑後，獲得純的環戊烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(42)(8g，97％)。
1-環己基-乙酮(43)的合成 氮氣下-78℃攪拌環己烷/羧酸甲氧基-甲基-醯胺(41)(4.1g，23.9mmol)的幹THF(45mL)溶液。向該溶液添加1.6M的甲基鋰的THF(15mL，23.9mmol)溶液。使反應混合物升溫至0℃，並攪拌該混合物額外1小時。然後添加0.5M的HCl溶液(40mL)，並使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮以提供為油的1-環己基-乙酮(43)(2.83g，94％)。431H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.33(m，1H)，2.13(s，3H)，1.88-1.66(m，5H)，1.37-1.16(m，5H)。
1-環戊基-乙酮(44)的合成 氮氣下-78℃攪拌環戊烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(42)(6.20g，39.44mmol)的幹THF(60mL)溶液。向該溶液添加1.6M的甲基鋰的THF(24.6mL，39.44mmol)溶液。使該反應混合物的溫度達到0℃，並攪拌該混合物1小時。添加0.5M的HCl溶液(20mL)，並使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，用硫酸鎂乾燥並蒸發以獲得為無色油的1-環戊基-乙酮(44)(3.40g，77％)。441H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.86(m，1H)，2.16(s，3H)，1.84-1.57(m，8H)。
4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)的合成 通過將鈉(1.00g，43.7mmol)溶解於幹乙醇(100mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加環己基甲基酮(43)(4.60g，36.4mmol)和二乙基草酸(5.33g，36.4mmol)。室溫下攪拌該混合物2小時。除去溶劑後，添加水(25mL)和冰(14g)。使用濃HCl(7mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。減壓濃縮該反應混合物後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)，並通過矽膠填料過濾。去除溶劑，提供了為橙色油的4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)(5.2g，63％)。471H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，4.35(q，2H)，2.37(m，1H)，1.91-1.69(m，5H)，1.42-1.24(m，8H)。
4-環戊基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)的合成 通過將鈉(0.84g，36.4mmol)溶解於幹乙醇(80mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加環戊基甲基酮(44)(3.40g，30.3mmol)和二乙基草酸(4.43g，30.3mmol)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(15mL)和冰(10g)。使用濃HCl(5mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，將粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)並通過矽膠過濾。去除溶劑，生成了為橙色油的4-環戊基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)(3.7g，58％)。481H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，4.35(q，2H)，2.89(m，1H)，1.82-1.64(m，8H)，1.36(t，3H)。
2-羥基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)的合成 通過將鈉(4.59g，200mmol)溶解於幹乙醇(450mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加乙醯苯(45)(20.0g，166.4mmol)和二乙基草酸(24.3g，166.4mmol)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(80mL)和冰(60g)。使用濃HCl(25mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)，並通過矽膠過濾。減壓去除溶劑，生成了為橙色油的2-羥基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)(22g，60％)。491H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.61(t，1H)，7.51(t，2H)，7.08(s，1H)，4.40(q，2H)，1.42(t，3H)。
2-羥基-5.5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)的合成 通過將鈉(2.75g.120mmol)溶解於幹乙醇(250mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加頻哪酮(46)(10.0g，99.8mmol)和二乙基草酸(14.6g，99.8mmol)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(50mL)和冰(25g)。使用濃HCl(7mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3∶1)，並通過矽膠過濾。減壓去除溶劑，獲得了為無色油的2-羥基-5，5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)(22g，60％)。501H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，4.35(q，2H)，1.38(t，3H)，1.22(s，9H)。
5-環己基-異噁唑-3-羧酸乙酯(51)的合成 室溫下攪拌上述烯酮(47)(5.10g，22.4mmol)的無水乙醇/THF(1∶1)(60mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.72g，24.7mmol)，得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的soxlet回流加熱該混合物2小時。冷卻該反應混合物之後，減壓除去溶劑。添加水(100mL)，並使用二氯甲烷(2×100mL)萃取該混合物。收集有機萃取物並使用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，通過矽膠色譜純化粗品以提供為無色油的5-環己基-異噁唑-3-羧酸乙酯(51)(2.8g，56％)。511H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.37(s，1H)，4.42(q，2H)，2.83(m，1H)，2.06(m，2H)，1.81(m，2H)，1.75(m，1H)，1.48-1.26(m，8H)。
5-環戊基-異噁唑-3-羧酸乙酯(52)的合成 室溫下攪拌環戊基-烯酮(48)(3.70g，17.4mmol)的無水乙醇/THF(1∶1)(50mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.33g，19.1mmol)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。冷卻該反應混合物之後，減壓蒸發溶劑。添加水(50mL)，並使用二氯甲烷(2×50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的5-環戊基-異噁唑-S-羧酸乙酯(52)(2g，55％)。521H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，4.42(q，2H)，3.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.80-1.69(m，6H)，1.41(t，3H)。
5-苯基-異噁唑-3-羧酸乙酯(53)的合成 室溫下攪拌苯基-烯酮(49)(5.00g，22.7mmol)的無水乙醇/THF(1∶1)(60mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.73g，25.0mmol)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。使該反應混合物冷卻，蒸發溶劑。添加水(100mL)，並使用二氯甲烷(2×100mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的5-苯基-異噁唑-3-羧酸乙酯(53)(3.89g，79％)。531H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.50(m，3H)，6.93(s，1H)，4.47(q，2H)，1.44(t，3H)。
5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸乙酯(54)的合成 室溫下攪拌叔-丁基-烯酮(50)(6.00g，30.0mmol)的無水乙醇/THF(1∶1)(70mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(2.29g，33.0mmol)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。使該反應混合物冷卻並蒸發溶劑。添加水(100mL)，並使用二氯甲烷(2×100mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸乙酯(54)(3g，51％)。541H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.37(s.1H)，4.43(q，2H)，1.41(t，3H)，1.37(s，9H)。
5-環己基-異噁唑-3-羧酸(55)的合成 室溫下攪拌環己基異噁唑乙酯(51)(2.80g，12.5mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2M NaOH溶液(9.4mL，18.8mmol)。幾分鐘內，生成沉澱且反應混合物變為稠糊。TLC顯示反應完全。向反應混合物添加0.5M HCl以調節pH至3-4，然後使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色晶體的5-環己基-異噁唑-3-羧酸(55)(2.2g.90％)。551H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(broad，1H)，6.44(s，1H)，2.86(m，1H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，1H)，1.50-1.28(m，5H)。
5-環戊基-異噁唑-3-羧酸(56)的合成 室溫下攪拌環戊基異噁唑乙酯(52)(2.00g，9.56mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2M NaOH溶液(7.2mL，14.4mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。向反應混合物添加0.5M HCl以調節pH至3-4，隨後使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色晶體的5-環戊基-異噁唑-3-羧酸(56)(1.6g，92％)。561H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.75(broad，1H)，6.45(s，1H)，3.26(m，1H)，2.13(m，2H)，1.80-1.70(m，6H)。
5-苯基-異噁唑-3-羧酸(57)的合成 室溫下攪拌苯基取代的異噁唑乙酯(53)(1.89g，8.70mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2M NaOH溶液(6.5mL，13.1mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取該混合物之前，向反應混合物添加0.5M HCl以調節pH至3-4。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色固體的5-苯基-異噁唑-3-羧酸(57)(1.54g，94％)。571H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.4(寬，1H)，7.83(d，2H)，7.51(m，3H)，6.99(s，1H)。
5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸(58)的合成 室溫下攪拌叔-丁基-取代的異噁唑乙酯(54)(2.97g，15.1mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2M NaOH溶液(11.3mL，22.6mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取該混合物之前，向反應混合物添加0.5M HCl以調節pH至3-4。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色固體的5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸(58)(1.54g，94％)。581H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.44(s，1H)，1.39(s，9H)。
2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)的合成 室溫下在Parr反應器中攪拌上述環己基-取代的異噁唑羧酸(55)(2.20g，11.3mmol)的乙醇/水(1∶1)(80mL)溶液。向該溶液添加阮內-Ni(2g)懸浮液(預先用乙醇/水(1∶1)洗滌5次)。密封反應器並添加氫(120psi)。室溫攪拌該混合物3小時。LC-MS分析顯示反應未完成。再攪拌混合物12小時，此階段LC-MS分析顯示起始原料完全耗盡，而主要的化合物為具有一非氫化雙鍵的物質。過濾混合物，並使用乙醇和水清洗催化劑。向濾液添加10％鈀炭(0.6g)和乙酸(10mL)。密封反應器並添加氫(120psi)。混合物在室溫下攪拌12小時。隨後通過180psi的氫壓力在50℃下加熱該混合物4天。過濾混合物，減壓濃縮濾液，通過冷凍乾燥除去水。通過反相色譜(100％水)進一步純化如此獲得的綠色固體2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。59MSM+H+＝202。
2-氨基-4-環戊基-4-羥基-丁酸(60)的合成 根據上述針對化合物59的過程來合成60，使用環戊基-取代的異噁唑羧酸(56)(1.48g，8.17mmol)的乙醇/水(1∶1)(60mL)溶液、阮內-Ni(1.5g)、10％鈀炭(0.6g)、乙酸(10mL)，並通過180psi的氫壓力在50℃下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。60MSM+h+＝187。
2-氨基-4-羥基-4-苯基-丁酸(61)的合成 根據上述針對化合物59和60的過程來合成61，使用苯基-取代的異噁唑羧酸(57)(0.800g，4.23mmol)的乙醇/水(1∶1)(40mL)溶液、阮內-Ni(1g)、10％鈀炭(0.6g)、乙酸(10mL)，並通過180psi的氫壓力在50℃下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。
2-氨基-4-羥基-5，5-二甲基-己酸(62)的合成 根據上述針對化合物59，60和61的過程來合成2-氨基-4-羥基-5，5-二甲基-己酸(62)，使用叔-丁基-取代的異噁唑(58)(2.0g，11.8mmol)的乙醇/水(1∶1)(40mL)溶液、阮內-Ni(2g)、10％鈀炭(0.6g)、乙酸(10mL)，並通過180psi的氫壓力在50℃下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。62MSM+H+＝17。
1-(1-苯乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二脫氫哌啶(63)的合成 α-甲基苄胺(20g)溶解於甲苯(60mL)和50％乙醛酸乙酯的甲苯(20mL)溶液。燒瓶裝配有磁力攪拌棒和迪安-斯達克榻分水器。溶液回流(110℃油浴)90分鐘後冷卻至室溫。粗製反應混合物在35℃下蒸發以生成黑紅色油，向該反應混合物添加二氯甲烷(150mL)，隨後添加異戊二烯(22.5g)。使用cryocool冷卻該混合物至-65℃，然後向其滴加三氟乙酸(19g)和BF3-Et2O(23.5g)混合物。反應溶液的溫度保持在-65℃至-55℃範圍內，並且反應在-65℃攪拌90分鐘，然後使其升溫至-15℃，隨後添加水和碳酸氫鈉以調節混合物的pH至8。從水層分離有機層，隨後在MgSO4上乾燥。蒸發後獲得紅色油。使用95％己烷/乙酸乙酯將該油在矽膠上過濾。蒸發後獲得黃色油，其在-75℃下從己烷重結晶。固體經過濾，隨後再次從冷己烷重結晶，以提供為米色結晶固體的1-(1-苯基乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二脫氫哌啶(63)(8.3g)。63MSM+H+274。
1-(1-苯乙基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二脫氫哌啶(64)的合成 將乙基4，5-脫氫-4-六氫吡啶羧酸甲酯(methylpipecolate)(63)(2g，7.3mmol)溶解於THF(40mL)。反應混合物冷卻至-78℃，隨後滴加1M的BH3·THF(21.9mL，21.9mmol)溶液。使混合物達到0℃，並在0℃下攪拌1小時。滴加3N的NaOH(7.3mL，21.9mmol)水溶液，隨後添加30％H2O2(～2.5mL，21.9mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(20mL)，並減壓蒸發THF，使用乙酸乙酯萃取最終產物。獲得了澄清油，其通過快速色譜純化，並使用LCMS鑑定含有期望終產物的餾分。64MSM+H+292。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5Ha)，4.2(t，3H)，3.96(m，1H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.69(m，1H)，2.0-1.3(m，4H)11.3(m，3H)，1.0(d，3H)。
5-羥基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)的合成 使用2當量的2N NaOH在乙醇中對化合物64進行鹼水解過夜。從該反應獲得的中間體N-苯乙基-保護的羥基-哌啶羧酸在乙醇/水中氫化(H2，Pd/C10％)過夜。過濾後，最終產物經冷凍乾燥，通過反相色譜(100％水)純化，並冷凍乾燥以獲得純的5-羥基-4-甲基-2-哌啶羧酸(65)。65MSM+H+＝160。
化合物64a的合成 乙基4，5-脫氫-4-六氫吡啶羧酸甲酯(63)(1g，3.65mmol)溶解於丙酮/水(10mL)中。向該溶液添加四氧化鋨(50mg，0.183mmol，5mol％)和NMO(430mg，1當量)。立即開始放熱反應。反應攪拌過夜。HPLC分析顯示形成了兩種異構體比例為～60/40的混合物。反應混合物在減壓下濃縮，並通過快速矽膠色譜純化以生成20％想要的化合物(64a)。64aMSM+H+＝308。
4-甲基-4，5-二羥基六氫哌啶羧酸(65a)的合成 二-羥基六氫哌啶羧酸酯(64a)的鹼水解在KOH/EtOH/水混合物中進行過夜。使用0.5N HCl中和反應混合物至pH7，並通過萃取從水/乙酸乙酯回收游離酸。使用乙酸乙酯的三次萃取生成了為無色油的酸中間體(310mg)。MSM+H+＝280。苯乙基部分的去除在氫解條件下於乙醇/水中完成，使用Pd/C10％(10wt％)，120PSI氫氣壓力。反應過夜後，過濾反應混合物以除去催化劑，蒸發乙醇。添加水(20mL)，低壓凍乾產品，隨後使用RP色譜純化以生成4-甲基-4，5-二羥基六氫哌啶羧酸(65a)(125mg)。化合物65a的1H NMR符合指定結構並顯示異構體混合物存在。
N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸乙酯(67)的合成 向冷卻至-10℃的L-纈氨酸(2g)的乙醇(50mL)懸浮液緩慢添加亞硫醯氯(2當量)。然後回流該反應混合物4小時，然後攪拌過夜。減壓除去溶劑後，添加乙醇並再次濃縮所得到的懸浮液。在乾燥器中於NaOH上進一步乾燥想要的最終產物(66)(定量產率)。66MSM+H+＝146。然後將上述乙酯(2g)溶解於密封的派熱克斯管中的水(10mL)中。反應混合物在50℃下攪拌4小時，然後冷卻、減壓濃縮並冷凍乾燥。通過反相柱色譜進一步純化粗品以提供N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸乙酯(67)(1.5g)。67MSM+H+＝204。還從所述反應混合物分離了二取代的化合物(68)。
N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸(69)的合成 使用2N含水KOH(4當量)在乙醇中對N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸乙酯(67)進行鹼水解過夜。所得到的混合物然後在50℃下加熱4天。蒸發該混合物，然後添加水。使用HCl(0.5N)中和反應產物至pH7。冷凍乾燥該混合物，並隨後通過反相柱色譜純化以生成N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸(69)(1.02g，34％)。69MSM+H+＝176。
N-Boc反式-4-羥基脯氨酸(71)的合成 反式-4-羥基脯氨酸(70)(5g，38mmol)溶解於二噁烷/水(1∶1)(50mL)中，並向該溶液添加NaHCO3(80mmol)和Boc酐(30mmol，6.5克)。反應攪拌4小時。添加NaHCO3以保持pH為高於7。使用0.5N HCl酸化粗製反應混合物。蒸發二噁烷。通過使用EtOAc/水萃取回收N-Boc反式-4-羥基脯氨酸。使用MgSO4乾燥有機相，隨後蒸發以生成為澄清油的N-Boc-4-羥基脯氨酸(71)(5.6g，82％)。
化合物72的合成 含有N-Boc反式-4-羥基脯氨酸(71)(5g，21.6mmol)和三苯基膦(11.8g，45mmol)的無水THF(150mL)溶液在冰浴中冷卻至4℃。向該溶液添加DEAD(6.5mL，45mmol)。使反應在室溫下攪拌24小時。蒸發反應混合物以生成黃色油。通過矽膠柱色譜純化粗品以生成想要的環內酯(72)(2.1g，45％)。
化合物73的合成 將環內酯(72)(2.1g，9.8mmol)溶解於幹甲醇中(100mL)。向該溶液添加疊氮化鈉(2.34g，36mmol)。該反應混合物在45℃下加熱過夜。粗反應混合物蒸發後，通過矽膠柱色譜純化獲得的油以生成N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸甲酯(73)(1.3g，54％)。
化合物74的合成 N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸甲酯(73)(1.3g，5.3mmol)溶解於乙醇(20mL)。向該溶液添加2N NaOH水溶液(5.3mL，10.6mmol)。4小時後結束反應，並使用10％檸檬酸酸化。蒸發乙醇，並使用乙酸乙酯/水萃取回收最終產品。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾並濃縮以生成N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸(74)(960mg，78％)。
化合物75的合成 將N-Boc-)順式-4-羥基脯氨酸(74)(500mg)溶解於30％TFA/二氯甲烷(10mL)。反應攪拌1小時，然後減壓濃縮。添加水(50mL)，並通過冷凍乾燥回收順式-4-羥基脯氨酸TFA鹽以生成淡黃色固體。使用醚和丙酮處理該黃色固體。將固體於50mL水中再溶解三次，並冷凍乾燥以獲得為米色固體的順式-4-羥基脯氨酸(75)(260mg)。75MSM+H+＝132。1HNMR(500MHz，D2O)δ4.6(m，1H)，4.23(m，1H)，3.5(m，1H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.29(m，1H)。可以根據合成路線(70→75)使用D-N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸合成ent-75(化合物201)。
順式-4-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽(76)的合成 將Boc-)順式-4-羥基脯氨酸(74)(450mg，1.95mmol)溶解於甲醇(10mL)並冷卻至0℃。向上述溶液中添加1.8當量的亞硫醯氯。加熱該溶液至45℃，持續4小時，然後室溫下攪拌過夜。然後減壓濃縮該反應混合物，順式-4-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽開始在蒸發過程中結晶。過濾晶體，並使用醚洗滌幾次。該晶體最後於真空烘箱乾燥24小時(40℃)以生成76(354mg，-100％)。76MSM+H+＝146.1H NMR(500MHz，D2O)δ4.47(m，2H)，3.91(s，3H，OMe)，3.52(m，2H)，2.57-2.47(m，2H)。可以根據合成路線(70→74，74→76)使用D-N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸合成ent-76(化合物202)。
N-(-羥基丙基)-L-苯丙氨酸(77) 向封蓋的派熱克斯(Pyrex)管中的L-苯並氨酸(1g，6mmol)的水懸浮液添加環氧丙烷(10mL)，隨後添加48％HBr(1mL)。懸浮液在80℃下加熱15min，並然後在室溫加熱18小時。過濾該反應混合物，並通過反相色譜純化粗品以生成想要的N-(2-羥基丙基)-L-苯丙氨酸(77)。77MSM+H+＝224。還從所述反應混合物中分離了二取代的化合物(78)。
化合物79和80的合成 (2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(496.2mg，3.4mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.4mmol)在DMF∶H2O(10∶1)中的懸浮液在加熱至40-45℃之前於室溫下攪拌15分鐘，隨後分批添加苄基溴(1.2mL，10.2mmol)。該反應混合物在40-45℃下攪拌48-110h，然後冷卻至室溫。添加水(20mL)之後，使用乙酸乙酯(5×10mL)萃取產物，並真空濃縮以獲得粗品。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷，20∶80)純化粗品以獲得為澄清液體的化合物79(436mg，31％產率)和為澄清液體的化合物80(425mg，30％產率)。791H NMR(500MHz，D2O)δ0.66(d，J＝6.40Hz，3H)，1.06(d，J＝6.18Hz，3H)，2.14(m，1H)，3.19(d，J＝13.32Hz，2H)，3.37(m，2H)，4.10(d，J＝13.16Hz，2H)，5.21(d，J＝11.75Hz，1H)，5.34(d，J＝12.33Hz，1H)，7.23-7.32(m，10 H)，7.34-7.44(m，3)，7.47(d，J＝7.65Hz，2H)。化合物801H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝7.30Hz，3H)，1.34(d，J＝5.90Hz，3H)，2.10(m，1H)，3.58(d，J＝10.14Hz，1H)，3.78(s，4H)，4.25(m，1H)，7.25(m，2H)，7.33(t，J＝7.45Hz，4H)，7.44(d，J＝7.51Hz，4H)。
化合物81的合成 將化合物79(218mg，0.5mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(91.5mg 0.7mmol)和粉末化的4A分子篩(266mg)置於氮氣壓下的火焰乾燥燒瓶中，並向其添加無水乙腈和二氯甲烷(3ml)(2∶1)的混合物。向上述懸浮液添加四丙基銨過釕酸鹽(perruthennate)(19.6mg，0.02mmol)，隨後通過TLC跟蹤反應過程。減壓濃縮所述反應混合物之後，粗品被吸收入二氯甲烷，通過二氧化矽墊過濾並用乙酸乙酯洗滌所述墊。旋轉蒸發儀上除去溶劑並乾燥之後，獲得為澄清油的化合物81(213mg，98％產率)。化合物811HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.59Hz，3H)，1.73(s，3H)，3.15(m，1H)，3.25(d，J＝13.39Hz，2H)，3.59(d，J＝11.40Hz，2H)，3.94(d，J＝13.55Hz，2H)，5.23(d，J＝12.19Hz，1H)，5.32(d，J＝12.25Hz，1H)，7.19-7.29(m，10H)，7.36-7.47(m，5H)。
化合物82的合成 向Pd-C(44.4mg)的懸浮液(於96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物81(44.4mg，0.1mmol)的溶液(於96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)。反應混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前於室溫下攪拌30分鐘，通過HPLC監測反應過程。通過濾紙過濾反應混合物，並在旋轉蒸發儀上除去溶劑以獲得為白色固體的化合物82(10mg，63％產率)。化合物821H NMR(500MHz，D2O)1H NMR(500MHz，D2O)δ1.33(d，J＝7.46Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.39(m，1H)，4.03(d，J＝3.94Hz，1H)。
化合物83的合成 在0℃下向化合物81(80mg，0.19mmol)的無水THF(1.6mL)溶液緩慢添加3M的MeMgI的THF(0.29mL，0.29mmol)溶液。反應混合物攪拌4小時，然後使用飽和的氯化銨水溶液(3mL)猝滅反應，隨後使用乙酸乙酯(5×3mL)萃取。真空下濃縮有機相以獲得粗品，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷，10∶90)純化粗品以獲得化合物831H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝7.50Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.32(s，3H)，2.32(五重峰，J＝7.88Hz，1H)，3.82(d，J＝14.26Hz，2H)，4.01(d，J＝8.89Hz，2H)，4.05(d，J＝14.12Hz，2H)，7.25(dd，J＝6.32Hz，J＝8.27Hz，2H)，7.33(t，J＝7.45Hz，4H)，7.44(d，J＝7.51Hz，4H)。
化合物84的合成 向Pd-C(56mg)的懸浮液(於96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物83(56mg，0.17mmol)的溶液(於96∶4的MeOH∶HCOOH混合物(1mL)中)。反應混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前於室溫下攪拌30分鐘，通過HPLC監測反應過程。通過濾紙過濾反應混合物，並在旋轉蒸發儀上除去溶劑以獲得為白色固體的化合物84(8mg，73％產率)。化合物841H NMR(500MHz，D2O)δ1.11(d，J＝7.21Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.89(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，4.87(d，J＝7.81Hz，1H)。
化合物85的合成 將84(25mg，0.17mmol)的乙醇溶液(0.5mL)添加至LiOH(0.5M，0.5mL，0.24mmol)的水溶液，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。通過小心添加HCl水溶液(0.1M)使反應混合物的pH為～7，並且在使用更多的水稀釋後，冷凍乾燥所述混合物以獲得為白色固體的化合物85(25mg，90％產率)。化合物851H NMR(500MHz，D2O)δ1.06(d，J＝7.17Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.42(s，3H)，2.03(五重峰，J＝6.69Hz，1H)，3.97(d，J＝5.36Hz，1H)。
化合物87的合成 於0℃氬氣下向亞胺1(200mg，0.97mmol)的幹DMF(2mL)溶液添加1-溴-3-甲基丁-2-烯(86a)(146μL，1.26mmol)，隨後添加(82mg，1.26mmol)和一滴TMSCI。在45分鐘內使反應混合物升溫至室溫。在冷卻至0℃後，使用飽和的NH4Cl中和該反應混合物並使用二乙基醚萃取(3×50mL)。使用鹽水洗滌有機相併在Na2SO4上乾燥，通過棉頭拭子過濾，濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，10/90)純化以獲得為有機油的化合物87(2.89g，83％產率)。當起始原料用1-溴-2-甲基丁-2-烯(86b)代替1-溴-3-甲基丁-2-烯(86a)時，同樣的程序生成化合物88。
化合物89的合成 在30分鐘的時段內，在氬氣下向亞碘醯苯雙乙酸鹽(930mg，2.8mmol)的幹MeOH(9.5mL)溶液添加鏈烯中間體87(200mg，0.61mmol)的幹MeOH(1.5mL)溶液。室溫攪拌該反應混合物30分鐘後，使用1N的HCl(25mL)中和該混合物。攪拌該反應混合物另90分鐘，並使用CH2Cl2(2×40mL)萃取，隨後使用0.1M HCl(25mL)洗滌有機相。將CH2Cl2(20mL)添加至合併的酸性水相，並通過添加固體Na2CO3鹼化該混合物，隨後添加二-叔-丁基碳酸氫鹽(788mg，3.6mmol)。在傾倒水相之前攪拌反應混合物90分鐘，並使用CH2Cl2(2×40mL)萃取該混合物。在Na2SO4上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，10/90)純化以獲得為淡黃色有機油的化合物89(106mg，54％產率)。當起始原料用化合物88代替化合物87時，同樣的程序生成化合物90。
化合物91的合成 向化合物89(707mg，2.6mmol)的1∶1THF∶EtOH(10mL)混合物溶液添加1N NaOH溶液(83.2mL，83.2mmol)，所述混合物加熱回流12小時。反應混合物冷卻至室溫、濃縮並使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在Na2SO4上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，並濃縮以獲得未反應的化合物89。小心加入1N HCl以酸化水相至pH2，並使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。在Na2SO4上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，並濃縮以獲得化合物91。對回收的化合物89重複上述過程，獲得為白色固體的化合物91的總產率為445.5mg(72％產率)。當起始原料用化合物90代替化合物89時，同樣的程序生成化合物92。
化合物93的合成 在-20℃(冰/MeOH混合物)氬氣下向化合物91(741mg，3mmol)的二甲氧基乙烷(30mL)溶液分批添加N-碘代琥珀醯亞胺(1.05g，4.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，使用鹽水中和，並使用二乙基醚(3×50mL)萃取。合併的有機物用Na2S2O5的飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，通過棉頭拭子過濾並濃縮以獲得為粉紅色固體的碘代內酯中間體93(1.108g，98％產率)。當起始原料用化合物92代替化合物91時，同樣的程序生成化合物94。
化合物95的合成 在氬氣壓下向碘代內酯93(705mL，1.9mmol)的蒸餾苯(5mL)溶液添加四丁基錫氫化物(824μL，3mmol)和AIBN(由MeOH重結晶，43.4mg，0.19mmol)。反應混合物加熱回流6小時。向該反應混合物添加CCl4(5mL)並繼續回流加熱另12小時。冷卻反應混合物，真空濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，10/90)純化粗品以獲得為白色固體的化合物95(406mg，88％產率)。當起始原料用化合物94代替化合物93時，同樣的程序生成化合物96。
化合物97的合成 氬氣下向經攪拌的化合物95(210mg，0.87mmol)的幹CH2Cl2溶液添加三氟乙酸(2.34mL，30mmol)，使混合物在4小時內升溫至室溫。濃縮該反應混合物之後，獲得為白色固體的氨基內酯中間體97(205mg，93％產率)。當起始原料用化合物96代替化合物95時，同樣的程序生成化合物98。
(2S，4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羥基-3，3-二甲基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物的合成 向氨基內酯97(144mg，0.56mmol)的蒸餾水(1.7mL)溶液添加LiOH(34mg，1.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌25分鐘，並通過小心滴加乙酸來調節反應混合物的pH至6-7。然後真空濃縮該反應混合物。為除去殘留的水，粗品溶解於無水EtOH並再次真空濃縮，隨後再重複該過程3次。-20℃下從最小量的EtOH重結晶粗品。過濾固體並使用EtOH洗滌以獲得為白色固體的(2S，4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羥基-3，3-二甲基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物(66mg，73％產率)。1H NMR(200MHz，D2O)δ1.04(2s，3H)，1.05(2s，3H)，1.22(d，J＝6.34Hz，3H)，3.65(s，1H)，3.83(q，J＝6.10Hz，1H)。13C(75MHz，D2O)δ17.30，20.16，21.68，38.47，62.05，73.93，173.60。IR(KBr)3 191，2973，2880，1610，1492，1398，1344，1105cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M+1)。
(2S，3S)和(2R，3R)-2-氨基-4-羥基-3，4-二甲基戊酸(100a和100b)的外消旋混合物(2S，3R)和(2S，R)-2-氨基-4-羥基-3，4-二-基戊酸(101a和101b)的外消旋混合物的合成 用於合成化合物100(a和b)和101(a和b)的程序與用於化合物99的那些程序相同，除了使用氨基內酯98替代化合物97作為起始原料。
化合物100a和100b的混合物的物理數據和NMR數據如下1H NMR(300MHz，D2O)δ1.01(d，J＝7.17Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.37(s，3H)，1.98(m，1H)，3.93(d，J＝5.61Hz，1H)。13C NMR(50MHz，D2O)δ11.32，25.19，29.16，43.59，57.41，73.86，174.57.IR(KBr)32982，2924，2659，1783，1629，1527，1471，1393，1278，1172，1134，1061，934，549 cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M)，345(2M+Na)。
化合物101a&101b的混合物的物理數據和NMR數據如下1H NMR(200 MHz，D2O)δ1.01(d，J＝7.34Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.41(s，3H)，2.19(m，1H)，4.16(d，J＝5.61Hz，1H)。13C NMR(50 MHz，D2O)δ8.17，25.07，28.03，46.14，56.52，73.64，174.91.IR(KBr)3400，3120，3036，2975，1781，1692，1620，1598，1499，1393，1356，1185，1148，1083，942，883，680，531cm-1。MS(m/z)162(M+1)，184(M+Na)，323(2M+1)，345(2M+Na)。
2-氨基-3，4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的合成 化合物92(450mg，1.85mmol)的1N HCl∶HCOOH(2.9mL)(1∶3)混合物溶液在50℃下攪拌12小時。冷卻該反應混合物至室溫後，添加甲苯(1mL)並真空濃縮混合物以除去HCOOH，該過程重複兩次。粗品混合物經冷凍乾燥12小時，使用最小量的乙酸乙酯(250μL)稀釋，並使用環氧丙烷(3.5mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌6小時並過濾。使用己烷洗滌沉澱，並冷凍乾燥12小時以獲得為白色固體的2-氨基-3，4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的非對映異構體的外消旋混合物(186mg，70％產率)。1H NMR(300MHz，D2O)1.06(d，J＝7.17Hz，3H)，1.13(d，J＝7.17Hz，3H)，1.71(s，3H)，1.81(s，3H)，2.64(m，1H)，2，83(m，1H)，3.55(d，J＝8，64Hz，2H)，3.88(d，J＝3.75Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.94(s，1H)，5.01(s，1H)，5.06(s，1H)。13C NMR(50MHz，D2O)δ12.17，16.09，18.79，21.04，40.67，42.90，56.52，57.91，113.84，114.94，144.81，145.01，174.26，174.45.IR(KBr)3092，2976，2672，2102，1626，1589，1516，1401，1327，1185，901，716cπfl.MS(m/z)166(M+Na)，287(2M)。Anal.Calcd for C7H13NO2C，58.72；H，9.15；N，9.78。FoundC，58.53；H，9.02；N，9.61。
類似地，從化合物91合成了102b。化合物102b1H(300MHz，D2O)δ1.06and1.13(2d，J＝7.17Hz，3H，H6，H6)，1.71和1.81(2s，3H，H7 et H7)，2.64和2.83(2m，1H，H3 et H3)，3.55(d，J＝8.64Hz，2H，N H2)，3.88(d，J＝3.75Hz，1H，H2)，4.92，4.94，5.01，5.06(2x2s，1H，H5 et H5)。13C NMR(50MHz，D2O)δ12.17，16.09，18.79，21.04，40.67，42.90，56.52，57.91，113.84，114.94，144.81，145.01，174.26，174.45.IR(KBr)3092，2976，2672，2102，1626，1589，1516，1401，1327，1185，901，716cm-1。MS(m/z)166(M+Na)，287(M+M)。
化合物103的合成 (2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(100mg，0.68mmol)在HCl水溶液(6N)或HBr中加熱回流6小時。所述反應混合物冷卻至室溫並使用NaOH中和至pH7。濃縮後，使用矽膠色譜(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)純化粗品以生成為白色固體的化合物103(62mg，70％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝7.42Hz，3H)，1.52(d，J＝7.10Hz，3H)，2.85(五重峰，J＝7.42Hz，1H)，4.71(m，2H)。
化合物104的合成 化合物103(100mg，0.48mmol)溶解於吡啶(2mL)，隨後添加醋酸酐(0.07ml，0.718mmol)，並在室溫下攪拌上述混合物過夜。濃縮後，殘渣吸收於水中，使用HCl水溶液(0.1M)(0.1M)調節pH至3-4。使用乙酸乙酯(4×5ml)萃取水相併濃縮。從己烷/乙酸乙酯中重結晶生成為白色固體的化合物104(18mg，22％產率)。化合物1041H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.74(1H，dd，J＝5.57Hz，J＝7.65Hz)，4.41(1H，四重峰(quad)，J＝6.64Hz)，2.68(1H，五重峰，J＝7.42Hz)，2.08(3H，s)，1.45(3H，s)，0.95(3H，d，J＝7.30Hz)。
化合物105的合成 向化合物103(100mg，0.48mmol)的無水CH2Cl2(2ml)溶液添加吡啶(0.12mL，1.44mmol)，添加苯甲醯氯(0.06ml，0.53mmol)之後將所述混合物冷卻至0℃。反應混合物在0℃攪拌1小時，室溫過夜，然後回流5.5小時。向冷卻的混合物添加更多吡啶(0.48mmol)和苯甲醯氯(0.48mmol)，其攪拌過夜。使用乙酸乙酯(5mL)稀釋反應混合物，用1N HCl(4×8mL)洗滌，直至pH為3-4。使用飽和的NaHCO3(5mL)並隨後用水(5mL)洗滌有機相至pH8。濃縮有機層，從己烷/乙酸乙酯重結晶粗品以得到為白色固體的生成化合物105(40mg，36％產率)。化合物1051H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝7.41Hz)，7.47(2H，t，J＝7.62Hz)，4.92(1H，dd，J＝5.29Hz，J＝8.02Hz)，4.47(1H，四重峰，J＝6.6Hz)，2.84(1H，五重峰，J＝7.34Hz)，1.51(3H，d，J＝7.05Hz)，1.02(3H，d，J＝7.36Hz)。
化合物106的合成 在0℃下向化合物103(100mg，0.48mmol)和三乙胺(0.067mL，0.48mmole)的無水THF(1.8mL)溶液連續添加苯甲醛(0.07mL，0.71mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(149mg，0.67mmol)。反應混合物在0℃下攪拌3小時，並在添加水(10mL)之後使用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。合併有機相併真空濃縮以獲得粗品。通過矽膠柱色譜純化粗品(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)以獲得為白色固體的化合物106(45mg，43％產率)。化合物1061H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.3-7.2(5H，m)，4.0(3H，m)，3.2(1H，d，J＝Hz)，2.0(1H，m)，1.4(3H，d，J＝Hz)，1.1(3H，d，J＝Hz)。
化合物107a，b和108a，b的合成 在0℃下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL，14.3mmol)，並在15分鐘後添加對甲苯磺醯氯(1.36g，7.14mmol)。所生成的化合物被緩慢升溫至室溫，然後攪拌過夜。在添加水(30mL)之後使用二氯甲烷(5×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)萃取反應混合物。合併有機相，使用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，真空濃縮以獲得為橙色殘渣的粗品。通過矽膠柱色譜純化粗品(乙酸乙酯∶己烷，範圍從5∶95至25∶75)以獲得為白色固體的化合物107a(982mg，73％產率)和為白色固體的108a(31mg，15％產率)。107a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.17Hz)，7.34(2H，d，J＝8.20Hz)，4.83(1H，d，J＝3.59Hz)，4.37(1H，q，J＝6.72Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.95Hz，J＝7.53Hz)，2.54(1H，五重峰，J＝7.27Hz)，2.44(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.95Hz)，1.08(3H，d，J＝7.40Hz)。108a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.14Hz)，7.32(4H，dd，J＝8.08Hz)，7.16(2H，d，J＝7.95Hz)，4.78(1H，d，J＝11.29Hz)，4.52(1H，m)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，2.34-2.17(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.26Hz)，1，15(3H，d，J＝7.28Hz)。使用Cbz-Cl或Cbz-酐作為親電子試劑根據上述合成路線合成N-Cbz衍生物107b和108b。
化合物109的合成 在0℃下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL，14.3mmol)和鄰硝基苯磺醯基氯(1.62g，7.14mmol)。使所得到的混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水(30mL)，並攪拌混合物1小時。使用二氯甲烷(5×15mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取粗品。合併有機相，用飽和的NaHCO3水溶液(30mL)和鹽水(70mL)洗滌並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物109(0.77g，65％產率)。化合物1091H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝7.43Hz，3H)，1.42(d，J＝6.39Hz，3H)，2.57(五重峰，J＝7.44Hz，1H)，4.40(m，2H)，5.94(d，NH，1H)，7.77(dd，J＝3.36Hz，J＝5.54Hz，2H)，7.97(t，J＝4.51Hz，1H)，8.15(dd，J＝3.57 Hz，J＝5.31Hz，1H)。
化合物110的合成 在0℃下向化合物109(476mg，1.51mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液滴加吡咯烷(0.38mL，4.54mmol)。在5℃下攪拌混合物過夜，然後室溫攪拌2小時。向該混合物添加二氯甲烷(5mL)和水(4mL)，並通過小心滴加HCl(1N)調節pH至6-7，隨後使用CH2Cl2(4×5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取。合併有機相，Na2SO4上乾燥並濃縮以生成為白色固體的化合物110(290mg，60％產率)。化合物1101H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(d，＝6.83 Hz，3H)，1.18(d，＝5.95Hz，3H)，1.69(bs，1H)，1.77-1.94(m，4H)，2.92(m，1H)，3.21(m，1H)，3.49(m，1H)，3.84(m，1H)，4.29(d，＝4.58Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.91(m，1H)，8.00(m，1H)。
化合物111a，b的合成 向化合物107a(200mg，0.71mmol)的乙醇(2.6mL)和THF(0.7mL)溶液滴加LiOH(33mg，0.78mmol)的水溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。在除去溶劑之前，通過小心滴加HCl水溶液(1N)調節pH至～6。減壓乾燥產物以生成為白色固體的化合物111a(207mg，98％產率)。化合物111a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝7.88Hz)，7.47(2H，d，J＝7.79Hz)，3.96(1H，五重峰，J＝5.75Hz)，3，49(1H，d，J＝7.77Hz)，2.46(3H，s)，1.87(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.21Hz)，0.84(3H，d，J＝6.77Hz)。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(111b)。
化合物112a，b的合成 向0℃冷卻的化合物107a(200mg，0.71mmol)的無水CH2Cl2溶液添加吡咯烷(0.18mL，2.12mmol)，並在5℃下攪拌該混合物48小時。向該混合物添加CH2Cl2(5mL)和水(3mL)，通過小心滴加HCl水溶液(1N)調節pH至～6。使用CH2Cl2(5mL)和EtOAc(3×5mL)萃取粗品，合併有機相，經Na2SO4乾燥並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物112a(154mg，62％產率)。化合物112a1H NMR(500MHz，CDCl3)0.93(d，J＝6.64Hz，3H)，1.17(d，J＝5.94Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.70-1.76(m，2H)，1.88(m，2H)，2.42(s，3H)，2.97(m，1H)，3.05(m，1H)，3.11(m，1H)，3.21(m，1H)，3.34(m，1H)，3.89(m，2H)，6.07(d，J＝9.12Hz，1H)，7.29(d，J＝7.31Hz，2H)，7.73(d，J＝7.59Hz，2H)。13C-NMR(500MHz，CDCl3)δ14.3，21.0，22.4，24.7，26.7，44.5，46.8，47.3，58.2，68.8，128.3，130.3，137.8，144.4，170.9。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(112b)。
化合物113a，b的合成 向化合物112a(100mg，0.28mmol)的無水CH2Cl2(15mL)溶液添加PCC(225mg，1.17mmol)，並在室溫下攪拌所得到的混合物。通過硅藻土墊過濾反應混合物，並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為油的化合物113a(86mg，82％產率)。化合物113a1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.6(m，1H)，1.73(m，1H)，1.83(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41(s，3H)，2.86(m，1H)，3.02(m，1H)，3.21(m，1H)，3.32(m，1H)，4.16(t，J＝8.79Hz，1H)，5.62(bs，1H)，7.27(d，J＝11.45 z，2H)，7.69(d，J＝8.07Hz，2H)。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(113b)。
化合物114的合成 向水(11mL)和叔丁醇(6mL)中的(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(442.7mg，3.0mmol)和NaOH(132mg，3.3 mmol)的混合物滴加CbzCl(561mg，3.3mmol)。室溫下攪拌生成的反應混合物。使用1M HCl將該反應混合物酸化至pH2。使用DCM(2×100mL)萃取該混合物。有機相經Na2SO4乾燥並蒸發以提供為白色固體的114(790mg，99％)。1141H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00(d，J＝7.07Hzl 3H)1 1.44(d，J＝6.31Hz，3H)，2.59(m，1H)，4.39(m，1H)，4.66(m，1H)，5.14(s，2H)，5.52(br，1H)，7.37(m，5H)。
化合物115的合成 向化合物114(1g，3.8mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(0.94mL，11.4mmol)，並在室溫下攪拌混合物6小時。向反應混合物添加水(3mL)，並使用二氯甲烷(4×10mL)和EtOAc(10mL)萃取。合併有機相併使用HCl水溶液(1N，6mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，1∶1∶1/8)純化粗品以獲得為澄清液體的化合物115(694mg，55％產率)。化合物1151H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.14Hz，3H)，1.81-1.91(m，2H)，1.92-2.00(m，3H)，3.40-3.58(m，4H)，3.60-3.73(m，2H)，4.51(dd，1H)5.10(s，2H)，5.82(d，51H)，7.27-7.32(m，5H)。
化合物116的合成 在5分鐘內向化合物103(1g，4.76mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(2.36mL，26.8mmol)，並在室溫下攪拌所生成的淡黃色混合物過夜。向反應混合物添加水(10mL)，並使用HCl水溶液(1N，16mL)調節pH至～5。使用二氯甲烷(5×10mL)和EtOAc(10mL)萃取水相。合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，1∶1∶1/8)純化粗品以獲得為白色固體的化合物116(694mg，55％產率)。化合物1161H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.60(1H，d，J＝10.43Hz)，4.28(1H，d，J＝10.31Hz)，3.69(1H，m)，3.49(3H，m)，3.34(2H，m)，2.26(1H，bs)，2.00-1.83(4H，m)，1.74(1H，m)，1，25(3H，d，J＝7.28Hz)，0.78(3H，d，J＝6.64Hz)。
化合物117的合成 在0℃下向化合物116(100mg，0.5mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，並攪拌該混合物15分鐘。添加對甲苯磺醯氯(105mg，0.55mmol)，並使所得到的混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水(6mL)，並攪拌混合物另30分鐘。使用二氯甲烷(3×15mL)和EtOAc(2×5mL)萃取水相。合併的有機相用飽和的NaHCO3(15mL)和鹽水(30mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物117(129mg，71％產率)。化合物1171H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.75(d，J＝6.62Hz，3H)，1.35(d，J＝6.07Hz，3H)，1.80-2.07(m，4H)，2.42(s，3H)，3.09-3.15(m，1H)，3.45-3.55(m，3H)，3.75(m，1H)，3.84(m，1H)，4.70(d，J＝10.86Hz，1H)，5.44(d，J＝10.62Hz，1H)，7.29(d，J＝7.89Hz，2H)，7.84(d，J＝7.84Hz，2H)。
化合物118的合成 向化合物116(200mg，0.94mmol)的無水THF(4mL)溶液添加NaH(47mg，1.18mmol)，並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。添加苄基溴(177mg，1.04mmol)，並攪拌反應混合物15小時。添加水(4mL)，並攪拌混合物另30分鐘。使用二氯甲烷(4×4mL)和EtOAc(4mL)萃取水相。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物118(185mg)。化合物1181H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6.31Hz，3H)，1.30(d，J＝5.98Hz，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.36(d，J＝10.63Hz，1H)，3.41-3.46(m，2H)，3.73(d，J＝14.24Hz，1H)，3.96-3.99(m，2H)，4.24(d，J＝10.29Hz，1H)，4.44(d，J＝10.24Hz，1H)，7.18-7.28(m，5H)。
化合物119的合成 氮氣壓下向化合物103(1.05g，5mmol)的甲醇(20mL)溶液添加吡咯烷(2.2mL，25mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。除去溶劑後，通過矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇，90∶10)純化粗品以提供為白色固體的化合物119(618mg，61％產率)。化合物1191H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6.98Hz，3 H)，1.87(d，J＝6.11Hz，3 H)，1.92(m，1H)，1.97(m，2H)，2.05(m，2H)，3.46(m，2 H)，3.57(m，1H)，3.94(m，2H)，4.29(m，1H)。13CNMR(500MHz，CDCl3)δ14.4，23.3，25.0，26.8，42.7，47.4，48.6，57.9，73.2，169.1。
氮氣壓下向化合物119(50mg，0.25mmol)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液添加對甲苯磺醯氯(53mg，0.28mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，並在室溫下攪拌所生成的反應混合物過夜。除去溶劑後，通過矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇，80∶20)純化粗品以獲得為淡黃色固體的化合物112(49mg，55％產率)。
化合物120的合成 在0℃、氮氣壓下向化合物119(50mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液添加1M的LiHMDS的己烷(0.55mL，0.55mmol)溶液。15分鐘後，反應混合物冷卻至-78℃，並添加苄基溴(213mg，1.25mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。反應完成後使用甲醇猝滅，濃縮，並通過矽膠柱色譜純化粗品以生成為無色液體的化合物120(49mg，55％產率)。化合物1201H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6.98Hz，3H)，1.19(d，J＝5.86Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.92(m，4H)，3.27-3.37(m，3 H)，3.51-3.61(m，3H)，3.70(m，1H)，3.80(d，J＝13.01Hz，1H)，7.32(m，5H)。
化合物121a和121b的 在圓底燒瓶中，將(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(295mg，2.0mmol)、Cs2CO3(1.3g，4mmol)、BnEt3NBr(227mg，1.0mmol)和BrCH2COOEt(0.24mL，2.2mmol)順序添加入tBuOMe/H2O(1∶1，20mL)。在40℃下攪拌所生成的混合物48小時。然後，調節混合物的pH至4。減壓下除去溶劑，並通過HPLC純化粗品以提供為白色固體的化合物121a(360mg)和121b(20mg)(冷凍乾燥後佔總體的92％)。121a1H NMR(500MHz，D2O)δ3.88(m，1 H)，3.81(d，J＝5.77Hz，1H)，3.53-3.70(dd，2H)，1.96(m，1H)，1.29(d，J＝6.32Hz，3H)，0.98(d，J＝7.22Hz，3H)。121b1H NMR(500MHz，D2O)δ3.76-4.08(m，6H)，2.10(m，1H)，1.37(d，J＝6.50Hz，3H)，1.08(d，J＝7.45Hz，3H)。
化合物123的合成 將從(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸獲得的二苯基內酯(122)(154mg，0.5mmol)的EtOH(3mL)溶液滴加入LiOH(0.6mmol，0.2M)溶液。所生成的混合物在室溫下攪拌過夜，並通過TLC監測。調節pH至6後，減壓除去溶劑，通過HPLC純化粗品以提供純的疏水化合物123(24.5mg，15％)。在純化過程中還回收了佔產物70％的非對映體產物。1231H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23-7.40(m，10H)，3.82-3.96(m，5H)，3.37(d，J＝11.77Hz，1H)，2.10(m，1H)，1.33(d，J＝6.26Hz，3H)，1.00(d，J＝6.73Hz，3H)。
化合物125的合成 在0℃、氮氣下向可商業獲得的(S)-乳酸甲酯(124)(590mg，5.0mmol)和對苯甲磺酸(少數結晶)的THF(5mL)溶液滴加DHP(0.42mL，5.5mmol)。所生成的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑後，並通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為澄清油的化合物125(0.86g，92％產率)。
化合物126的合成 在-78℃、氮氣下向化合物125(752.4mg，4.0mmol)的甲苯(25mL)溶液滴加DIBAL(10mL，10.0mmol，1.0M(於甲苯中))。所生成的混合物在-78℃下攪拌2.5小時，隨後通過添加CH3OH(3mL)猝滅。5分鐘後，添加濃縮的酒石酸鉀鈉溶液(25mL)，並將所得到的混合物升溫至室溫15分鐘。使用乙酸乙酯(3×00mL)萃取該混合物。減壓除去溶劑後，獲得為並通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為好聞的油的126(620mg，98％產率)。
化合物127的合成 使用(iPr)2NEt(0.70mL，4.0mol)和纈氨酸甲酯氫氯化物(670mg，4.0mmol)和氰基硼氫化鈉(4.0mL，4.0mmol，1.0M in THF)在0℃下將上述獲得的油(126)溶解於甲醇(25mL)中。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發後，通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為澄清油的127(920mg，66％)。該反應混合物中還存在另一非對映異構體，但通過色譜除去了。1271HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝6.71Hz，3H)，0.91(d，J＝6.80Hz，3H)，1.14(d，J＝6.33Hz，3H)，1.83-1.89(m，5H)，2.33(m，1H)，2.58(m，1H)，2.94(m，J＝6.35Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.74(m，1H)，3.82(m，1H)，3.88(m，1H)，5.24(s，1H)。
化合物128的合成 向化合物127(546.2mg，2.0mmol)的乙醇(2mL)溶液滴加NaOH(2.5mL，2.5mmol，1.0M(於H2O中))。所生成的混合物在室溫下攪拌過夜。然後添加HCl(4mL，1.0M)。將所得到的混合物在室溫下攪拌另4小時。真空蒸發該混合物。從2％的甲醇(於二氯甲烷中)重結晶粗品以提供為白色固體的128(285mg，95％產率)。1281H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.92Hz，3H)，1.12(d，J＝6.90Hz，3H)，1.26(d，J＝6.12Hz，3H)，2.37(m，1H)，3.02(m，1H)，3.24(d，J＝12.92Hz，1H)，3.85(d，1H)，4.15(m，1H)。
化合物133的合成 根據上述有關SS-異構體的合成路線從(R)-乳酸甲酯(129)開始合成了化合物133(SR)異構體，總產率為60％。1331H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.86Hz，6H)，1.12(d，J＝7.08Hz，3H)，2.33(m，1H)，3.03(m，1H)，3.21(d，J＝12.96Hz，1H)，3.68(d，J＝3.77Hz，1H)，4.19(m，1H)。
化合物134的合成 室溫、氮氣下向DMSO(40mL)中的2-戊酮(22當量)和L-脯氨酸(0.35當量)的混合物滴加亞胺1(1當量)，並在室溫下攪拌該混合物2小時。使用磷酸鹽緩衝液(pH7.4，150mL)稀釋該反應混合物，隨後使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有機相經MgSO4乾燥並真空濃縮。通過矽膠柱色譜純化生成了化合物134，分離產率為72％。
化合物135的合成 在0℃、攪拌下向化合物134(10mmol)的CH3CN(6mL)溶液添加硝酸鈰銨(CAN，3當量)的水(60mL)溶液。該混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該反應混合物添加CH2Cl2(60mL)並分離水相，使用CH2Cl2萃取兩次一次是在使用0.1N HCl酸化之後，一次是在使用Na2CO3(2N)中和(pH7)之時。合併的有機相經MgSO4乾燥並真空濃縮以獲得脫保護的胺135，分離產率為84％。
化合物136的合成 在0℃下向化合物135(10mmol)的MeOH溶液添加NaBH4(12mmol)，並在0℃下攪拌該混合物90分鐘。添加水(40mL)後，使用CH2Cl2(3×90mL)萃取該反應混合物。合併的有機相經MgSO4乾燥並真空濃縮以生成中間體136，分離產率為89％。
(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羥基-3-甲基-己酸(化合物12b)的合成 向化合物136(10mmol)的MeOH/H2O(1/10，30mL)溶液添加LiOH(12mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜。添加乙酸(12mmol)並濃縮該反應混合物。通過反覆添加和蒸發無水乙醇從粗品中除去水。粗品從EtOH重結晶生成(2S，3S，4S)-2-氨基-4-羥基-3-甲基-己酸(化合物12b)，分離產率為50％。1H NMR(300MHz，D2O)δ0.97(m，6H)，1.55(m，1H)，2.23(m，2H)，3.56(m，1H)，3.99(d，J＝2.8Hz，1H)。13C NMR(75MHz，D2O)δ9.52，11.78，27.48，38.02，56.11，75.38，174.77。MS(IC)m/z162[M+H]+。通過矽膠柱色譜純化濾液，還分離了化合物13b，且1H NMR與結構一致。
C)其他的4-羥基異亮氨酸類似物 利用現有技術中已知的用於合成α-胺基酸的標準化學反應，使用商業可獲得的或已知的前體，還可以製備其中3-和4-位被不同於甲基的基團所取代的4-羥基異亮氨酸類似物。可用於這些製備的合成方法的實例可參見Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.，873-773，2004；Kassem等，TetrahedronAssymetry 122657-61，2001；Wang等，Eur.J.Org.Chem.，834-39，2002；Tamura等，J.Org.Chem.691475-80，2004；Jamieson等，Org.Biomol.Chem.2808-9，2004；Gull和Schollkopf，Synthesis 19851052，1985；lnghardt等，Tetrahedron 326469-82，1991；和Dong等，J.Org.Chem.642657-66，1999。
實施例24-羥基異亮氨酸對飲食誘導的肥胖(DIO)-小鼠的體重增加和食物消耗的影響 本研究目的是評價4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)的長期給藥對DIO-小鼠的食物消耗和體重增加的影響。監測這兩個參數開始治療前1周，然後治療的77天，和治療後另外12天。
C57BL/6小鼠在7-8周時接受並餵飼高脂肪飲食(60％卡路裡來自脂肪)，持續幾周。在該研究中使用了共32隻動物。動物被分成4組(3個治療組，1個對照組，所有動物都是高脂肪飲食)。每組由8隻動物組成。小鼠在5±0.5小時飢餓期後根據體重和基本血糖值被隨機分組。
測試劑溶解於反滲水中。4-羥基異亮氨酸被分成小份並保存於4℃。對照動物每天接受兩次反滲水(組1)。來自組2、3和4的小鼠每天分別以100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)治療兩次。所有組通過口服強飼治療。治療開始於第0天，並結束於第77天。每天測量體重，每周值顯示於圖15A。每天測試食物消耗，並在如圖15B所示治療開始前1周開始每周平均。類似地，如圖15A和15B所示，在治療期監測食物消耗，並持續治療停止後12天。
治療對於所有接受4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)是良好耐受的。在治療的前三周，以50mg/kg和100mg/kg接受化合物14a的動物觀察到體重增加的調節(圖15A)。然而，這種對體重增加的影響對於每天兩次接受100mg/kg的4-OH的小鼠是持續的並從治療第28天至第84天是非常顯著的。這種體重增加的減少平行於治療第一周食物消耗的輕微降低(圖15A和15B)。類似地，監測在治療停止後12天的體重增加和食物消耗，來自第84天和第89天的值顯示於圖15A和15B。在圖15A和15B中，隨時間的體重增加和食物消耗在以100mg/kg的4-OH治療停止後第一周顯示增加。這表明連續存在4-OH對於保持高脂肪飲食餵食的小鼠中效力(體重增加的減少)而言是必要的。
結論，該研究證實，4-羥基異亮氨酸(4-OH)的長期給藥在以每天兩次100mg/kg的劑量水平施用時顯著有效地控制體重增加，並且連續暴露於4-羥基異亮氨酸可能是保持長期效力所必須的，特別是當持續高脂肪飲食時。
實施例34-羥基異亮氨酸對ob/ob小鼠體重增加和食物消耗的影響 本研究的目的是評價4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)的長期給藥對肥胖遺傳模型ob/ob小鼠中食物消耗和體重增加的影響。監測體重增加和食物消耗治療開始前1周，治療的56天。
該研究中使用了共16隻動物。動物被分成2組(1個治療組，一個對照組，所有都標準飲食)。每組由8隻動物組成。小鼠根據體重值隨機分組。
治療8周，測試劑溶解於反滲水中。4-羥基異亮氨酸被分成小份，並保存於4℃。對照動物每天接受兩次反滲水(組1)。來自組2的小鼠每天以100mg/kg的4-OH治療兩次。所有組通過口服強飼治療。治療開始於第0天，並結束於第56天(圖16A和16B)。每天測量體重，每周值顯示於圖16A。每天測試食物消耗，並在如圖16B所示治療開始前1周開始每周平均。類似地，如圖16B所示，在治療期監測食物消耗。
4-羥基異亮氨酸(4-OH)治療對於所有小鼠是良好耐受的。在治療過程中，接受100mg/kg的4-OH的動物觀察到體重增加的調節(圖16A)。與對照組相比較，ob/ob小鼠的體重增加從第21天至第56天顯著減少。這種體重增加的減少平行於治療的前三周而非後來的食物消耗的輕微減少(圖16B)。
結論，4-OH的長期給藥顯著減少了嚴格的肥胖遺傳模型(ob/ob小鼠模型)中的體重增加。因此，該研究結果證實根據本發明的化合物，更具體說是4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)，顯示了治療不同代謝疾病(如超重、肥胖症和糖尿病)的巨大潛力。
實施例4單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸和羅格列酮長期治療的作用 本研究目的是評價單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)和羅格列酮的長期給藥對DIO-小鼠的食物消耗和體重增加的影響。監測這兩個參數開始治療前1周，然後治療的28天，和治療後另外7天。
該研究中使用了共72隻動物。動物被分成6組(5個治療組，1個對照組，所有動物都是高脂肪飲食)。每組由12隻動物組成。小鼠在5±0.5小時飢餓期後根據體重和基本血糖值被隨機分組。
對於四周治療，測試品溶解於反滲水中。4-羥基異亮氨酸被分成小份並保存於4℃(給藥至組2、3和6)，而羅格列酮每天新鮮配製，並在AM和PM給藥至組4、5和6之間保存於4℃。對照動物每天接受兩次反滲水(組1)。來自組2和3的小鼠每天分別以50mg/kg和100mg/kg的4-OH治療兩次。來自組4和5的小鼠分別接受1.5mg/kg和5mg/kg的羅格列酮。對於組6，治療包括50mg/kg的4-OH+1.5mg/kg的羅格列酮。所有組通過口服強飼治療。治療開始於第0天，並結束於第28天(圖17A和17C)。
治療對於所有接受4-羥基異亮氨酸(4-OH)或羅格列酮(Rosi)(單獨或聯合)是良好耐受的。相對於單獨使用羅格列酮治療的組，所有以100mg/kg接受4-OH(圖17A)或羅格列酮(1.5mg/kg)與4-OH(50mg/kg)組合(圖17C)的動物觀察到了體重增加的調節。
測試食物消耗，並在治療開始前1周開始每周平均，如圖17B和17D所示為第1周。類似地，監測治療停止後1周食物消耗，如圖17B和17D所示為第5周。圖17B中，條線圖描述了各治療組隨時間的食物消耗。各組中首先出現的實心條顯示對照組的食物消耗。各組中第二和第三條分別顯示以50mg/kg或100mg/kg的4-OH治療的動物的消耗。治療第一周中，4-OH治療組的食物消耗降低，而對於研究的其他治療期，消耗回復至治療前的水平。
羅格列酮治療組動物相對於其他組具有顯著的體重增加，其可能歸因於增加的食物消耗(圖17D)。在圖17D中，對照動物的食物消耗由各條組中首先出現的實心條表示。各組中的第二、第三和第四條分別表示4-OH(50mg/kg)、羅格列酮(1.5mg/kg)和藥物組合治療的動物的食物消耗。再次，4-OH導致了第一周中食物消耗的減少，但在治療期間沒有。相反，使用羅格列酮治療的動物顯示了食物消耗的增加；然而，當兩種藥物共給藥時沒有發現該作用。4-羥基異亮氨酸能夠調節由羅格列酮誘導的體重增加。
總結，這些結果說明4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)能夠在治療上單獨用於調節體重增加。這些結果還表明根據本發明的化合物(更具體地4-羥基異亮氨酸)能夠與羅格列酮聯合使用來控制不希望的由該抗糖尿病劑引發的體重增加的副作用。
實施例5單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸和毒蜥外泌肽-4長期治療的作用 本研究目的是評價單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)和毒蜥外泌肽-4的長期給藥對飲食誘導的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠的體重增加和血糖反應的影響。通過在治療第0、7、14和21天進行的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)監測血糖反應。
該研究中使用了共56隻動物。動物被分成7組(5個治療組，1個正常飲食對照組，和一個高脂肪飲食對照組)。每組由8隻動物組成。小鼠根據5±0.5小時飢餓期後體重和基本血糖值被隨機分組。對於三周治療，測試劑溶解於注射用無菌鹽水(USP)中。4-羥基異亮氨酸保存於4℃(給藥至組3、4和7)，而毒蜥外泌肽-4的冷凍小份在每給藥日融化用於給藥至組5、6和7。對照動物每日接受無菌鹽水兩次(組1和2)。來自組3和4的小鼠分別以50mg/kg和100mg/kg的4-OH每日治療兩次。來自組5和6的動物接受無菌鹽水作為AM治療，而PM治療分別由0.05mg/kg和0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4組成。對於組7，AM治療僅由50mg/kg的4-OH組成，而PM治療由0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4+50mg/kg的4-OH組成。所有組通過皮下注射治療。
在第0、7、14和21天，經約5小時飢餓的動物在給入AM測試劑後5小時進行口服葡萄糖耐量測試(OGTT)。在OGTT之前使用手提式血糖測計儀監測全血葡萄糖水平，直至葡萄糖攻擊後2小時。
在給入測試劑之後沒有觀察到相關的臨床體徵或與測試劑相關的死亡。
治療對體重增加的影響顯示於圖18A。分別以50mg/kg和0.01mg/kg的4-OH或毒蜥外泌肽-4治療的動物觀察到體重增加的減少(圖18A)。該作用似乎在接受了50mg/kg的4-OH和0.01mg/kg毒蜥外泌肽-4的聯合治療的動物中被提高(圖18A)。
如圖18B所示，注意到了以100mg/kg(條3)4-OH治療的動物在高脂肪飲食動物中附睪脂肪重量的減少。0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4在0.01mg/kg(條4)時未有效減少附睪脂肪，但在0.05mg/kg(條5)時是有效的。對於使用4-OH(50mg/kg)和毒蜥外泌肽-4(0.01mg/kg)治療的小鼠，體重減少伴隨有附睪脂肪的減少(條6)。
當以50mg/kg單劑量給藥時，在治療7、14和21天後，4-OH一貫地有效減少OGTT攻擊後的血糖水平(圖18C顯示在7天後獲得的通常結果)。0.01mg/kg的毒蜥外泌肽-4也是有效的。存在這樣的趨勢在第7天(圖18C)和第14天(未顯示)，聯合治療比單獨給藥的化合物更有效。
總之，這些結果支持了與毒蜥外泌肽-4聯合的根據本發明的化合物(更具體地4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a))的治療用途，例如，用於促進減少劑量的毒蜥外泌肽-4的效力。而且，4-羥基異亮氨酸/毒蜥外泌肽-4組合對與附睪脂肪減少相關的體重控制具有積極影響，毒蜥外泌肽-4與根據本發明化合物的組合還可以減少人類中不希望的內臟脂肪。
實施例6單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸和二甲雙胍對飲食誘導的肥胖C57BL/6小鼠體重的影響 二甲雙胍是廣泛用於治療2型糖尿病的藥物。其通過增加胰島素敏感性，特別是通過降低肝葡萄糖生成和增加葡萄糖利用來降低血糖水平(Stumvoll等，N.Engl.J.Med.，333(9)550-4，1995)。二甲雙胍已經在2型糖尿病患者中進行的多數研究中顯示減少體重(Hundal等，Drugs 63(18)1879-94，2003)。其還誘導了無糖尿病的肥胖個體的體重減少(Glueck等，Metabolism 50(7)856-61，2001)。
本研究目的是確定單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)和二甲雙胍對飲食誘導的肥胖(DIO)小鼠(公知的肥胖症和2型糖尿病動物模型)體重的影響。
C57BL/6小鼠在7-8周大時接受並餵食高脂肪飲食(60％卡路裡來自脂肪)，持續8周。檢查空腹血糖，值在200mg/dL和220mg/dL之間的動物包括在本研究中。動物基於其體重和血糖值被隨機分成對照組和治療組(n＝8)。動物通過口服強飼使用4-OH(50或100mg/kg體重)、二甲雙胍(25和100mg/kg體重)或4-OH和二甲雙胍的組合(分別為50和25mg/kg體重)每天治療兩次。對照組僅接受載體(水)。治療動物21天。在治療第1天和第3、7、10、14、17和21天測量小鼠體重。所有數據表示為平均值±SEM。
如圖19所示，與載體治療小鼠相比較，使用4-羥基異亮氨酸(4-OH)(100mg/kg)和二甲雙胍(100mg/kg)治療21天的DIO小鼠顯示了其體重的減少，然而，僅4-OH的作用是顯著的(對於4-OH和二甲雙胍，分別為p＜0.01和p＝0.27)。當單獨給藥時，與對照DIO小鼠相比較，4-OH(50mg/kg)和二甲雙胍(25mg/kg)對體重無顯著影響，然而，當聯合使用時，其引發了相對於對照顯著的體重減少(p＜0.05)。組合的作用與單獨二甲雙胍(25mg/kg)相比是顯著不同的(p＜0.05)，並且與單獨4-OH(50mg/kg)相比幾乎是顯著的(p＝0.066)。
結論，4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)與二甲雙胍一樣在DIO鼠模型中有效減少體重。當一起給藥時，藥物顯示出提高的對體重減少的作用。由於4-羥基異亮氨酸和二甲雙胍同時具有抗糖尿病和抗肥胖性質，聯合治療能夠用於治療這兩種相關疾病。還可以想到使用根據本發明的其他化合物與二甲雙胍一起用於減少體重。
實施例7單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸和利莫那班對飲食誘導的肥胖C57BL/6小鼠體重的影響 本研究目的是確定單獨給藥或聯合給藥的4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)和利莫那班(5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-羧胺)對飲食誘導的肥胖(DIO)-C57BL/6小鼠體重的影響。
C57BL/6小鼠在7-8周大時接受並餵食高脂肪飲食(60％卡路裡來自脂肪)，持續8周。治療前7天，動物基於其體重和空腹血糖值被隨機分成對照組和治療組(n＝8)。動物通過口服強飼使用4-OH(50mg/kg體重；組2)每日治療兩次，下午使用利莫那班(0.1mg/kg；組3)每日一次，以及兩種治療的組合(每日兩次4-OH 50mg/kg+每日一次利莫那班0.1mg/kg；組4)。對照組(組1)每周兩次接受單獨載體(水)。治療3周(22天)後，劑量增加如下每日兩次4-OH 100mg/kg(組2)，每日一次利莫那班1mg/kg(組3)，以及組合(每日兩次4-OH 100mg/kg+每日一次利莫那班1mg/kg；組4)。使用這些較高劑量治療動物1周。從第6天至第28天，每天記錄所有組的小鼠體重。
治療21天後(低劑量治療)，觀察到響應4-OH和利莫那班的體重增加的輕微減少，但沒有明顯的組合超過兩種化合物單獨使用的有益效果(圖20A)。如圖20A和20B所示，4-OH劑量從50mg/kg至100mg/kg以及利莫那班劑量從0.1mg/kg至1mg/kg的增加立即減少了小鼠的體重。更有趣的是，與單獨化合物相比，兩種化合物的組合導致更大的動物體重減少。與從第25天至第28天的未治療對照相比較，該減少是統計學上顯著的(圖20B)。
結論，以100mg/kg每天兩次給藥的4-羥基異亮氨酸和以1mg/kg每天一次給藥的利莫那班都有效減少了DIO小鼠模型中的體重。當一起給藥時，這兩種化合物顯示了提高的對體重減少的作用。因此，利莫那班與根據本發明化合物的組合，特別是4-羥基異亮氨酸與利莫那班的組合，能夠證明非常有效地治療人類肥胖症。
實施例8化合物13e在飲食誘導的肥胖(DIO)小鼠模型中對體重增加的影響 本研究目的是確定根據本發明的一種類似物(即化合物13e)對飲食誘導的肥胖(DIO)小鼠模型體重的影響。
C57BL/6小鼠在7-8周大時接受並餵食高脂肪飲食(60％卡路裡來自脂肪)，持續8周。使用空腹血糖和體重值隨機將小鼠分成對照組和治療組(n＝8)。所有組的平均基本血糖介於213mg/dL和215mg/dL之間。通過口服強飼使用化合物13e(25或50mg/kg體重)每天兩次治療動物，對照組僅接受載體(200mM碳酸氫鹽緩衝液/0.1％Tween-20TM，pH＝9)。治療動物21天。在治療期間以頻率基礎測量小鼠體重。在研究結束時，分離附睪脂肪墊並稱重。數據表示為體重平均值±SEM和脂肪墊重量平均值±SEM。
圖21B顯示了如以從治療第0天的Δ體重表達的治療後21天的體重相對變化。如該圖中所描述的，與載體治療小鼠相比較，使用化合物13e治療的DIO小鼠顯示了體重減少，且該作用是劑量依賴性的。
圖21B顯示了以克/10克體重表示的附睪脂肪墊重量的相對變化。如看到的，化合物13e誘導的體重減少與附睪脂肪墊重量的減少有關。
結論，化合物13e能夠減少公認的肥胖症模型(DIO小鼠模型)中的體重增加。由於該作用與附睪脂肪墊重量的減少有關，所以這表明根據本發明的化合物(更具體地化合物13e)在用作單一治療時能夠有利於減少內臟脂肪並治療人類肥胖症。
實施例94-羥基異亮氨酸類似物和異構體對高脂肪飲食餵養的C57BL/6小鼠中體重增加的影響 C57BL/6小鼠在7-8周大時接受並餵食標準的商品化食物，持續1周(順應期)。治療前7天，動物基於其體重值被隨機分成對照組和治療組(n＝6)。然後，動物轉入高脂肪飲食(60％卡路裡來自脂肪)，並通過口服強飼使用4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)或不同的4-OH類似物和異構體以劑量50mg/kg體重治療3天。對照組(對照HFD)僅接受載體(水)，且組保持在標準食物(chow)(對照瘦肉)。每天記錄小鼠體重。進行兩個不同的試驗，圖22A(實驗1)和圖22B(實驗2)中顯示所選定的根據本發明的類似物和異構體對體重增加的影響。
與正常飲食的小鼠(對照瘦肉；參見圖22A和22B)相比較，高脂肪飲食(對照HFD)下的C57BL/6小鼠體重快速增加。3天內，以100mg/kg的4-OH每天兩次的治療減少了由高脂肪飲食誘導的體重增加(圖22A)，且在一個實驗中，與治療前值相比較，減少了小鼠體重(圖22B)。以相同的劑量，4-羥基異亮氨酸類似物(化合物#76，化合物#65a，化合物#62，化合物#202，化合物#104，和化合物#75)和4-羥基異亮氨酸的2R，3S，4R-異構體減少了由高脂肪飲食誘導的體重增加。這些化合物的兩種(化合物#65a和化合物#62)顯示出比4-OH的SRS異構體(化合物#14a)更大的效力。
這些結果證明根據本發明的4-羥基異亮氨酸類似物和異構體(更具體地在圖22A和22B中所示例的化合物)有效減少由於高脂肪飲食導致的小鼠體重增加。這些結果還表明本發明化合物治療肥胖症的巨大潛力。
實施例104-羥基異亮氨酸在飲食誘導的肥胖大鼠模型中預防體重增加 本研究目的是評價4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)對高脂肪、高糖飲食(HFHS)餵養的正常Wistar大鼠的食物消耗、組織重量和體重增加的影響。
大鼠在開始治療前順應1周並餵食標準食物，然後在治療的28天餵食高脂肪、高糖飲食(HFHS)。本研究使用共30隻動物。動物被分成3組，每組由10隻動物組成1個組餵食HFHS，且治療；1個未治療對照組餵食標準食物；和1個未治療組餵食HFHS。動物分開飼養，每天監測食物消耗。
對於4周治療，測試化合物溶解於反滲水中。4-羥基異亮氨酸被分成小份並保存於4℃。治療的動物每天兩次口服接受100mg/kg/劑量的4-OH。對照動物每天兩次接受水。
治療對於接受4-OH的組是良好耐受的。對於接受4-OH的所有動物觀察到了體重的調節，並能夠歸因於附睪和腎周脂肪組織的減少(圖23A)。肌肉、棕色脂肪和器官重量不受治療影響(數據未顯示)。雖然治療動物中減少食物消耗，但相對於未治療動物的消耗差異不能算作體重增加的差異(數據未顯示)。
該研究的結果支持了使用本發明化合物(更具體地4-羥基異亮氨酸)用於預防肥胖症(包括預防體重增加和預防內臟脂肪增加)的原理。
實施例114-羥基異亮氨酸在飲食誘導的肥胖大鼠模型中逆轉體重增加 本研究目的是評價4-羥基異亮氨酸(4-OH，化合物14a)的長期給藥對Wistar肥胖大鼠的食物消耗、組織重量和體重增加的影響。
本研究使用共30隻動物。大鼠經順應1周並餵食標準食物。動物被隨機分成3組，每組10隻。在28天期間，兩組餵食高脂肪、高糖飲食(HFHS)，1個未治療對照組餵食標準食物。動物分開飼養，每天監測食物消耗。
在接下來的28天內，對3組保持相同的餵食方案；但是，餵食HFHS的1組通過口服100mg/kg/劑量的4-OH每天治療兩次。對於28天的治療，4-OH溶解於反滲水中，分成小份，於4℃保存。未治療動物接受每天兩次的水。
治療對於接受4-OH的組是良好耐受的。對於接受4-OH的所有動物觀察到了體重的調節，並能夠歸因於附睪和腎周脂肪組織的減少(圖23B)。肌肉、棕色脂肪和器官重量不受治療影響。雖然治療動物中減少食物消耗，但相對於未治療動物的消耗差異不能算作體重增加的差異(數據未顯示)。
該研究的結果支持了使用本發明化合物(更具體地4-羥基異亮氨酸)用於預防性治療肥胖症(更具體地用於減少累積的體重增加和內臟脂肪)的原理。
權利要求
1.選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物在用於製備治療或預防哺乳動物肥胖症的藥物中的用途。
2.選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物在用於製備減少哺乳動物體重和/或體脂肪的藥物中的用途。
3.選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物在用於製備在哺乳動物中降低食慾和/或減少食物攝取的藥物中的用途。
4.選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物在用於製備預防哺乳動物過度體重增加的發生或發展的藥物中的用途。
5.如權利要求4所述的用途，其中所述體重增加的發生或發展與刺激哺乳動物體重增加的抗糖尿病劑的給藥有關。
6.如權利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述哺乳動物是人。
7.如權利要求6所述的用途，其中所述人是超重或肥胖的。
8.如權利要求7所述的用途，其中所述人具有至少25的體重指數(BMI)。
9.如權利要求8所述的用途，其中所述人具有至少30的體重指數(BMI)。
10.如權利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述化合物是4-羥基異亮氨酸異構體或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
11.如權利要求10所述的用途，其中所述4-羥基異亮氨酸異構體是
12.如權利要求10所述的用途，其中所述4-羥基異亮氨酸異構體選自
和
13.如權利要求10所述的用途，其中所述4-羥基異亮氨酸的內酯選自
14.如權利要求1、2、3或4所述的用途，其中所述化合物是4-羥基異亮氨酸類似物或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
15.如權利要求14所述的用途，其中所述化合物為式(I)
其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
RA4為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)；
RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和
RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
B是NRB1RB2，其中
(i)RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；和取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子，或者
(ii)RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRB8，其中RB8是氫或C1-6烷基，或者
(iii)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時，形成5-至8-元環，或者
(iv)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C2亞烷基並且RB1與R2a一起為取代或未取代的C1-2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統，或者
(v)當RB1與R3一起為取代或未取代的C2-6亞烷基時，形成4-至8-元環，或者
(vi)當RB1與R4一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時，形成6-至8-元環，或者
(vii)RB1與A以及A和B的母體碳一起形成下述環
其中Y和W各自獨立地為O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定義的，並且RA11和RA12各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
X是O、S或NRX1，其中RX1選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，或(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；
R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環；
R2a和R2b各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者R2a和R2b一起為＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺環的取代或未取代的C2-5亞烷基部分；或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統；
R3為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和
R4為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB1一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環。
16.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物
其中X和R4各自如前參考式(I)所定義的，並且R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元環。
17.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(III)的化合物
其中A為CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；並且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的。
18.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是式(IV)的化合物
其中A為CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，並且其中B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的，並且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
19.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是
或
其中A、B和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
20.如權利要求15所述的用途，其中A為CO2H，B為NH-對甲苯磺醯基，R4為H，且R1a和R2a各自為CH3。
21.如權利要求15所述的用途，其中A為CO2H，B為NH2，R4為H，且R1a和R2a各自為取代或未取代的C1-6烷基。
22.如權利要求15所述的用途，其中A為CO2H，B為NH2，X為O，且R4為H。
23.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為
或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R17、R18、R19和R20各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
24.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為
或
其中A、X、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R21和R22各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
25.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前參考式(I)所定義的。
26.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的。
27.如權利要求15所述的用途，其中R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′為H或C1-6烷基。
28.如權利要求15所述的用途，其中所述式(I)的化合物選自
和
其中A、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和
R13、R14、R15和R16各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基。
29.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物選自
和
30.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物選自
31.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是
32.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物是
33.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為式(V)
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的；R5、R6和R7各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；且Z為如前參考式(V)所定義的XR4或NRB1RB2。
34.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為式(V-A)
其中RA1、RB2和R4各自如前參考式(I)所定義的；R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；且Z為如前參考式(V)所定義的XR4或NRB1RB2。
35.如權利要求34所述的用途，其中所述化合物選自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的，且其中R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
36.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物為式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前參考式(I)所定義的。
37.如權利要求36所述的用途，其中所述化合物選自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的。
38.如權利要求37所述的用途，其中所述化合物選自
和
39.如權利要求15所述的用途，其中所述化合物選自
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]。
40.一種藥物試劑盒，其包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；和(2)所述化合物用於以下用途的說明書(i)減少體重和/或體脂肪，(ii)防止過度體重的發生或發展，(iii)降低食慾和/或減少食物攝取，和/或(iv)預防或治療肥胖症。
41.一種藥物試劑盒，其包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；(2)抗肥胖症劑和/或抗糖尿病劑；和(3)相互結合使用(1)和(2)的說明書。
42.一種藥物組合物，其包括(1)選自4-羥基異亮氨酸異構體、4-羥基異亮氨酸類似物以及所述異構體和類似物的藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥的化合物；和(2)抗肥胖症劑和/或抗糖尿病劑。
43.如權利要求40、41或42所述的試劑盒或組合物，其包括其他抗肥胖症劑。
44.如權利要求40、41或42所述的試劑盒或組合物，其包括其他抗糖尿病劑。
45.如權利要求41或42所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物和所述抗肥胖劑和/或所述抗糖尿病劑是分別配製的。
46.如權利要求43所述的試劑盒或組合物，其中所述抗肥胖劑選自奧利司他、利莫那班、西布曲明和苯丁胺。
47.如權利要求44所述的試劑盒或組合物，其中所述抗糖尿病劑選自羅格列酮、毒蜥外泌肽-4和二甲雙胍。
48.如權利要求40、41或42所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是4-羥基異亮氨酸異構體或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
49.如權利要求48所述的試劑盒或組合物，其中所述4-羥基異亮氨酸異構體是
50.如權利要求48所述的試劑盒或組合物，其中所述4-羥基異亮氨酸異構體選自
和
51.如權利要求48所述的試劑盒或組合物，其中所述4-羥基異亮氨酸的內酯選自
或
52.如權利要求40、41或42所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是4-羥基異亮氨酸類似物或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
53.如權利要求52所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為式(I)
其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
RA4為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)；
RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和
RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
B是NRB1RB2，其中
(i)RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；和取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子，或者
(ii)RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRB8，其中RB8是氫或C1-6烷基，或者
(iii)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時，形成5-至8-元環，或者
(iv)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C2亞烷基並且RB1與R2a一起為取代或未取代的C1-2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統，或者
(v)當RB1與R3一起為取代或未取代的C2-6亞烷基時，形成4-至8-元環，或者
(vi)當RB1與R4一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時，形成6-至8-元環，或者
(vii)RB1與A以及A和B的母體碳一起形成下述環
其中Y和W各自獨立地為O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定義的，並且RA11和RA12各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
X是O、S或NRX1，其中RX1選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，或(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；
R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環；
R2a和R2b各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者R2a和R2b一起為＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺環的取代或未取代的C2-5亞烷基部分；或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統；
R3為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和
R4為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB1一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環。
54.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是式(II)的化合物
其中X和R4各自如前參考式(I)所定義的，並且R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元環。
55.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是式(III)的化合物
其中A為CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5；並且RA1、RA2、RA3、RA5、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的。
56.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物
其中A為CO2RA1、C(O)SRA1、C(O)NRA2RA3或C(O)RA5，B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的，並且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
57.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是
或
其中A、B和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R1a和R2a各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
58.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中A為CO2H，B為NH-對甲苯磺醯基，R4為H，且R1a和R2a各自為CH3。
59.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中A為CO2H，B為NH2，R4為H，且R1a和R2a各自為取代或未取代的C1-6烷基。
60.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中A為CO2H，B為NH2，X為O，且R4為H。
61.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為
或
其中A、X、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R17、R18、R19和R20各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
62.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為
或
其中A、X、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的，且R21和R22各自為氫或者取代或未取代的C1-6烷基。
63.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為
其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前參考式(I)所定義的。
64.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為
其中A、X、R1a、R1b、R2a、R2b、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的。
65.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′為H或C1-6烷基。
66.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述式(I)的化合物選自
和
其中A、B、X和R4各自如前參考式(I)所定義的，且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和
R13、R14、R15和R16各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基。
67.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
和
68.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
69.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是
70.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物是
71.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為式(V)
其中A、R1a、R1b、R2a、R4和RB2各自如前參考式(I)所定義的；R5、R6和R7各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；且Z為如前參考式(V)所定義的XR4或NRB1RB2。
72.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為式(V-A)，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥
其中RA1、RB2和R4各自如前參考式(I)所定義的；R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；且Z為如前參考式(V)所定義的XR4或NRB1RB2。
73.如權利要求72所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的，且其中R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
74.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物為式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前參考式(I)所定義的。
75.如權利要求74所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
和
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的。
76.如權利要求75所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
和
77.如權利要求53所述的試劑盒或組合物，其中所述化合物選自
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]。
78.一種式(V)的化合物
或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥，其中
A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，
或
其中
RA1為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
RA4為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；
RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)；
RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和
RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；
Z是XR4或NRB1RB2，其中X是O或S，且RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N-保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基和取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N；或者RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，其任選含有O或NRB8，其中RB8為氫或C1-6烷基；
R2a為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者R2a和R2b一起為＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺環的取代或未取代的C2-5亞烷基部分；或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統；
R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環；
R4為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB2一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環；
R5、R6和R7各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
79.如權利要求78所述的化合物，其中所述化合物為式(V-A)
其中Z、RA1、RB2和R4各自如前參考式(V)所定義的；且R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
80.如權利要求79所述的化合物，其中所述化合物選自
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(I)所定義的，且其中R5為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。
81.如權利要求78所述的化合物，其中所述化合物為式(VI)
其中A、B、X、R1a、R1b、R3和R4如前參考式(V)所定義的。
82.如權利要求81所述的化合物，其中所述化合物選自
和
其中RA1、RB1、RB2和R4如前參考式(V)所定義的。
83.如權利要求82所述的化合物，其中所述化合物選自
和
84.一種選自下述組的化合物
[化合物75]，
[化合物76]，
[化合物202]，
[化合物65a]，
[化合物13e]，
[化合物62]，和
[化合物104]，
或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑合物和/或前藥。
85.一種藥物組合物，其包括權利要求78-84任一項所述的化合物和藥學可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及4-羥基異亮氨酸，其異構體、類似物、內酯、鹽和前藥；其製備方法；和包含其的藥物組合物。更具體地說，本發明涉及這些化合物在預防和治療肥胖症及相關症候群中的用途。
文檔編號C07D211/60GK101252926SQ200680017643
公開日2008年8月27日 申請日期2006年3月22日 優先權日2005年3月22日
發明者尼古拉斯·沙帕爾, 帕特麗夏·麥克尼科爾, 露西·耶特 申請人:因諾迪亞有限公司