一種中藥組方及其有效成分製劑的製作方法

2023-12-09 08:51:31

專利名稱：：一種中藥組方及其有效成分製劑的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種中藥組方及其有效成分製劑。
背景技術：
：代謝綜合症(MetabolicSyndrome,MS)以胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)為特徵，表現為糖耐量減低、高胰島素、高TG血症、HDL-C降低、高血壓等疾病的一組臨床症候群，是糖尿病、冠心病、腦卒中等高致死致殘疾病的病理基礎。MS通常是在環境因子、免疫及炎症等的刺激下，通過基因易感性產生的，發病與獲得性、環境性及遺傳性因素如飲食、吸菸、肥胖、運動、妊娠及子宮內環境等有關。MS的診斷標準有美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)的ATPIII及世界衛生組織的診斷標準。2004年中華醫學會糖尿病分會建議適合中國人群的MS診斷標準，包括超重、血壓及空腹血糖升高、血脂(甘油三酯升高、HDL-C降低)等異常，有其中3項以上異常指標即可診斷。2005年國際糖尿病聯盟首次在全球統一定義MS，以中心性肥胖為核心，合併血壓、血糖、甘油三酯升高及或HDL-C降低中的2項即可診斷為MS。MS病因多種，缺乏特異性治療。另外，治療低HDL-C血症及改善IR還缺乏有效的治療方法，而升高HDL可逆轉動脈粥樣硬化。現有的治療代謝綜合症是依據各組成成分的疾病指南，包括改飲食結構、鍛鍊等治療，並使用調脂藥、降糖藥、抗高血壓藥等治療，例如使用他汀類調脂藥、雙胍類降糖藥、抗高血壓藥等進行治療，能夠針對代謝綜合症的某些病理環節，取得一定的治療效果。但是由於針對代謝綜合症多種代謝異常需要對應多種藥物，造成患者用藥種類繁多，增加了藥物不良反應及相互間不良反應，治療成本明顯增高，增加了社會及患者的經濟負擔，不利於長期治療。中藥具有多靶點藥理作用的特徵，可能能夠同時改善胰島素抵抗、糖代謝異常、肥胖、血脂紊亂等，並對代謝綜合症的不良臨床後果如動脈粥樣硬化、糖尿病等進行防治。另外，中醫還具有服用方便，副作用小，安全性高，價格低廉，便於長期服用並且減少社會及患者的經濟負擔，有利於全民防治代謝綜合症。中醫中藥理論認為MS屬本虛標實、血瘀、痰濁範疇，與肝、脾、腎功能失調及過食肥甘等有關，臨床辨證多歸於肝腎虧虛、脾虛痰濁、氣滯血瘀等，治療時常採用補益肝腎、健脾益氣、活血通絡等方法，應用的中藥功效多屬補益肝腎、健脾益氣、理氣活血及消食、除痰、利水等。現代藥理研究表明某些中藥可改善MS，如黃芪多糖具有降低血糖、改善IR，調節血脂等。但目前中醫中藥研究多集中於治療組成代謝綜合症各種疾病，包括血脂紊亂、糖尿病、高血壓病及肥胖症等，還缺乏對針對代謝綜合症整體及其併發症治療藥物的研究和開發。結合我國國情，我國屬於發展中國家，人民生活水平相對較低，而且MS人群龐大，所以迫切需要尋找和開發方便、有效、相對安全且經濟的治療方法和藥物，尤其是尋找代謝綜合症整體及其併發症的中藥解決途徑，具有重要的臨床意義，而且有助於發揚光大祖國中醫藥學。
發明內容本發明的目的是填補現有技術的空白，提供一種中藥組方及其有效成分製劑。本發明的技術方案是提供一種中藥組方及其有效成分製劑，由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。所述三種組分可以為中藥生藥或浸膏粉。本申請人通過實驗積累得到所述三種組分以中醫藥學允許的任意劑量煎制飲用，具有良好的調節保健作用，但作為優選方案，本發明提供所述組分按照以下重量配比組成黃甚10180g;荔枝核10120g;荷葉10150g。如果採用所述三種組分的有效成分，優選三種組分的有效成分分別為黃芪多糖、荔枝核皂甙和荷葉生物總鹼。如果採用各組分有效成分製劑，所述組分的有效成分按照以下相當於中藥生藥的重量配比組成黃芪多糖相當於黃芪生藥10180g;荔枝核皂甙相當於荔枝核生藥10120g;荷葉生物總鹼相當於荷葉生藥10150g。採用藥物浸膏粉或有效成分配製所述中藥或其有效成分製劑保證了藥物的穩定性。在製備製劑的具體實踐中，可以採用藥物上可接受的常規載體，以製備口服液、丸劑等不同劑型。本發明的有益效果是(1)本發明提供了一種新的特異的中藥組方及其有效成分製劑，具有降低體重、血糖、血壓，調節血脂、抑制炎症及改善糖耐量受損，胰島素抵抗等作用，並降低頸動脈壁厚度，對MS有治療作用。(2)本發明的技術方案是一種純中藥製劑，且用藥種類少，服用方便，副作用小，安全性高，價格低廉，便於長期服用，減少社會及患者的經濟負擔，有利於全民防治代謝症候群。(3)本發明不僅可用於治療代謝綜合症各種疾病，包括血脂紊亂、糖尿病、高血壓病或肥胖症等，而且可以針對代謝綜合症的整體及其併發症治療藥物的研究和開發提供技術基礎。具體實施方式下面結合具體實施例來進一步詳細說明本發明。實施例1稱取生藥黃芪10g、荔枝核120g和荷葉50g混合，採用常規的中藥熬製方法製備中藥藥液，按照中藥傳統的服用方法服用。實施例2稱取生藥黃芪80g、荔枝核30g和荷葉15g混合，採用常規的中藥熬製方法製備中藥藥液，按照中藥傳統的服用方法服用。實施例3稱取生藥黃芪10g、荔枝核60g和荷葉150g混合，採用常規的中藥熬製方法製備中藥藥液，按照中藥傳統的服用方法服用。實施例4稱取黃芪50g、荔枝核60g和荷葉50g中藥浸膏粉混合得到中藥，中藥浸膏粉購於廣東一方藥業有限公司並經過瑞士CAMAG公司生產的AST4型全自動點樣儀點樣，由DIGIStore2數碼成像儀成像生成薄層色譜圖進行質控，批號05110823。實施例5稱取黃芪有效成分之一黃芪多糖20g、荔枝核有效成分之一荔枝核皂甙10g和荷葉有效成分之一荷葉生物總鹼lg混合得到中藥製劑。中藥有效成分可包括實施例4所述中藥薄層色譜圖中的所有條帶所代表的有效成分中的至少一種。也可以按照製藥常規，配以藥物上可接受的載體或輔料，製備成各種劑型的製劑。實施例6本發明製劑對代謝症候群(MS)動物模型的治療作用評價實驗1、實驗材料和方法1.1實驗動物及分組將體重300400g的成年SHR大鼠40隻，大鼠購於上海斯萊克實驗動物有限責任公司，隨機分為SHR普食組(SHR組)，MS模型組(MS組)、低劑量中藥治療組(低中組)、高劑量中藥治療組(高中組)及辛伐他汀治療組(辛伐組)，另取IO只Wistar大鼠作為參比對照組(Wistar組)。1.2實驗模型製備SHR、Wistar組以普通飼料餵養，MS、低中、高中組及辛伐組以含0.1%丙基硫氧嘧啶的高膽固醇飼料，高膽固醇飼料為10%豬油、10%蔗糖、膽固醇4%、蛋氨酸2%及基礎飼料等，共餵養8周，其中造模4周，藥物幹預4周。1.3治療方法中藥採用實施例15製劑，各組大鼠通過4周高膽固醇飲食餵養建立MS動物模型，並且通過血壓測定、生化檢測等方法加以確認。成功建模後，以低劑量中藥(1.35g/kg體重)，高劑量中藥(5.4g/kg體重)，辛伐他汀(1.2mg/kg)灌胃，l次/日，共4周。1.4尾動脈血壓測量造模及藥物治療後，大鼠在38t:避光烤箱加熱510分鐘後，採用生理記錄儀(Powerlab，澳大利亞)測定大鼠尾動脈血壓，選其中3次測定值(各測定值間相差在lOmmHg內)取平均值為大鼠血壓。1.5生化指標測量造模及治療後，將大鼠空腹12h，從尾靜脈取血2mL離心後取血漿，用自動生化分析儀(BeckmanLX20，美國)及配套試劑盒進行生化指標分析，包括空腹血糖(GLUC)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TRIG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LDLC)、C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)及肝腎功能等各項指標。1.6口服糖耐量試驗(OGTT)治療4周時，將各組大鼠空腹12小時後稱重，從尾靜脈末端切口取血5(^L，用血糖儀(AdvantageIV，德國羅氏公司)測定空腹血糖，再用20%葡萄糖溶液以2g/kg灌胃，其後15、30、60及120分鐘從尾靜脈末端切口處取血50pL同上測定即刻血糖。1.7超聲檢測右側頸總動脈藥物幹預4周時，將各組大鼠用安定(3mg/kg)及氯胺酮(30mg/kg)麻醉後，採用超聲心動儀(VividI，美國通用電氣公司)測定大鼠右側頸總動脈內徑及頸動脈壁厚度。1.8高胰島素正常血糖鉗夾試驗將大鼠尾根部用0.25%布比卡因麻醉後，在尾動脈一側切l.Ocni長切口，暴露尾動脈再用24G的Y型靜脈留置針(蘇州碧迪醫療器械有限公司)穿刺尾動脈並固定，再用24G—次性使用靜脈留置針穿刺尾靜脈並固定。接尾靜脈三通管的一個通道接人胰島素注射液(配製成50mU/ml濃度的胰島素溶液)，另一個通道接10%葡萄糖注射液，分別用雙通道微量注射泵(HarvardApparatus,USA;WZS250C2型，浙江大學醫學儀器廠)注射。大鼠插管後靜待30min，取尾動脈檢測血糖並作為基礎血糖(basicbloodglucose,BBG)。再以0.1U*kg-1h-1的恆定速度輸入胰島素，5min時放血1滴後用德國羅氏血糖儀測量血糖，若血糖低於BBG的0.5mmol/L，則開始輸入10%葡萄糖注射液。以後每5分鐘測血糖1次，調整葡萄糖輸入速率(glucoseinfiisionrate,GIR)，保持血糖在(BBG±0.5)mmol/L範圍內。60min後，若連續3次測血糖保持在上述範圍內，認為達到穩態，取動脈血0.5ml測量血漿胰島素，繼續上述過程，直到120miri結束，共米血24次，以GIR60-120降低判斷存在胰島素抵抗。1.8統計學處理試驗數據均以^i^表示，採用SPSS11.5統計軟體進行統計分析，各組均數比較用多元方差分析，P<0.05為差異顯著。2、實驗結果2.1體重及血壓指標各組大鼠造模後除Wistar組外體重無顯著差異，治療後除Wistar組外各組體重低於MS組。各組大鼠造模前後SHR、MS及各藥物幹預組血壓顯著高於Wistar組(P<0.05)，治療後各藥物幹預組血壓低於MS組，見表1和表2。表l各組造模後體重、血壓測定值分組MS體重(g)血壓(mrnHg)注與SHR組比較，*P<0.05，**P<0.01;與Wistar組比較，卞P<0.05，卞卞P<0.01表2各組幹預後體重、血壓測定值分組例數體重(g)血壓(mmHg)Wistar組10398.60±28.27**116.99±10.24**SHR組8360.06±9.33213.00±9.62**MS組8339.20±23.63186.83±13.77低中組8293.59±17.20**163.41±17.02**高中組8304.54±14.47**170.51±20.09*辛伐組8300.51±20.85**153.20±17.27**注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01Wistar組10372.44±22.93**SHR組8324.34土14.00卞卞8334.49士22.66卞卞8328.47土10.73卞卞8354.59±17.49**8331.27土17.49卞十132.28±]5.07**211.93土21.94卞卞172.80±19.13**卞卞184.90±24.50**卞卞175.94±13.24**卞卞163.81±9.96**卞卞組經經經M低高辛2.2生化指標造模後各組空腹血糖顯著高於Wistar組，甘油三酯除SHR、Wistar組升高外各組間無顯著差異(P〉0.05)，MS、低中、高中、辛伐組總膽固醇、LDL、HDL較SHR、Wistar組均顯著增高(P0.05)。LDL/HDL比值各組較SHR、Wistar組顯著增高(P<0.05)。C反應蛋白各組較Wisatr組顯著升高(P<0.05)。不同劑量中藥治療MS動物模型4周後，低中、高中及辛伐組空腹血糖，高中、辛伐組總膽固醇，高中組CRP，低中、高中及辛伐組LDL/HDL較MS組顯著降低(P<0.05)，低中、高中及辛伐組HDL明顯高於MS組(P<0.05)。纖維蛋白原辛伐組降低，而MS、低中、高中組間及MS、低中、高中、辛伐組LDL無顯著差異(P〉0.05)，各組肝腎功能無明顯異常，結果見表3、表4和表5。表3造模後各組主要生化指標比較(3f土"tableseeoriginaldocumentpage11注與SHR組比較，*P<0.05，**P<0.01;與Wistar組比較，tP<0.05，卞卞P<0.01表4幹預後各組主要生化指標比較(5±s)tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01表5幹預後各組肝腎功能指標的比較tableseeoriginaldocumentpage12注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.013、口服糖耐量實驗(OGTT)實驗結果見表6，低中組、高中組及辛伐組糖耐量受損均有改善。表6幹預後各組糖耐量試驗的比較tableseeoriginaldocumentpage12注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.014、高胰島素正常血糖鉗夾試驗低中組大鼠GIR60-120較MS組顯著升高，SHR組及Wistar組GIR60-120較MS組升高，但未達到顯著的統計學差異，結果見表7。表7幹預後各組GIR指標比較(i±"tableseeoriginaldocumentpage13注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.015、頸動脈超聲示C、D、E組均顯著減少頸動脈厚度，結果見表8。表8造模後各組頸動脈超聲指標比較(n=8，tableseeoriginaldocumentpage13注與MS組比較，*P<0.05，**P<0.01實驗結論SHR大鼠存在高血壓、高血糖、糖耐量異常、炎症激活狀態、相對HDL降低及纖維蛋白原增高等特點。通過含丙基硫氧嘧啶的高膽固醇飼料餵養4周建立的MS動物模型，存在高血壓、相對高密度脂蛋白降低、空腹血糖增高及糖耐量異常、炎症激活及動脈硬化等與人類代謝症候群類似的特徵，結果顯示各治療組均建立了代謝症候群大鼠模型。低、高劑量中藥治療MS大鼠4周，治療組體重及血壓均較對照組降低，說明中藥具有減輕體重的藥理作用，而血壓與造模後血壓比有一定程度降低，說明該中藥具有一定的降壓作用。藥物治療組均降低MS大鼠的空腹血糖且程度相似，本發明高劑量中藥組降低總膽固醇的程度大於辛伐他汀組，低、高劑量中藥組均顯著降低LDL，各治療組均升高HDL，降低LDL/HDL，其中高劑量中藥組降低程度最大。高劑量中藥組C反應蛋白顯著降低，辛伐他汀組FIB顯著降低，說明中藥具有降低血糖、總膽固醇、LDL，升高HDL且呈劑量依賴性抑制炎症反應的作用。糖耐量試驗的結果顯示中藥能夠顯著改善實驗性MS大鼠糖耐量受損。頸動脈超聲示低、高劑量中藥及辛伐他汀均顯著減少頸動脈壁厚度，高劑量的效果優於辛伐他汀。已有研究證明頸動脈壁厚度是反應全身動脈粥樣硬化程度的敏感指標，MS大鼠頸動脈壁厚度最高，說明MS是促進動脈粥樣硬化的因素，而本發明中藥治療後出現劑量依賴的降低頸動脈壁厚度的效果，說明本發明具有顯著的抗血管增生作用。高胰島素正常血糖鉗夾試驗是檢測胰島素抵抗的金標準。低劑量中藥的GIR則較MS組顯著增高，說明低劑量中藥就具有顯著改善胰島素抵抗的特徵。MS組大鼠的GIR低於SHR及Wistax組大鼠，雖未達到統計學差異，但說明了MS組的胰島素敏感性是下降的。本發明中藥組方及其有效成分製劑具有降低體重、血壓、空腹血糖、總膽固醇，升高HDL，改善糖耐量受損，抑制炎症反應並具有抗動脈粥樣硬化的作用，而高劑量中藥降低總膽固醇、LDL/HDL及頸動脈壁厚度的效果優於辛伐他汀，對製備MS的綜合防治及預防並發臨床疾病的藥物有良好的應用前景。權利要求1、一種中藥組方及其有效成分製劑，其特徵在於由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。2、根據權利要求1所述中藥組方及其有效成分製劑，其特徵在於所述三種組分為中藥生藥或浸膏粉。3、根據權利要求1或2所述中藥組方及其有效成分製劑，其特徵在於所述組分按照以下重量配比組成黃芪10180g;荔枝核10120g;荷葉10150g。4、根據權利要求1所述中藥組方及其有效成分製劑，其特徵在於所述三種組分的有效成分分別為黃芪多糖、荔枝核皂甙和荷葉生物總鹼。5、根據權利要求1或4所述中藥組方及其有效成分製劑，其特徵在於所述組分的的有效成分按照以下相當於中藥生藥的重量配比組成黃芪多糖相當於黃芪生藥10180g;荔枝核皂甙相當於荔枝核生藥10120g;荷葉生物總鹼相當於荷葉生藥1Q150g。全文摘要本發明公開了一種特異的中藥組方及其有效成分製劑，由黃芪、荔枝核和荷葉三種組分組成或由所述三種組分的有效成分組成。本發明中藥組方及其有效成分製劑具有降低體重、血糖、血壓，調節血脂、抑制炎症及改善糖耐量受損、胰島素抵抗等作用，並降低頸動脈壁厚度，對代謝症候群有治療作用。本發明為純中藥製劑，不僅可用於製備治療代謝綜合症各種疾病的藥物，而且可以針對代謝綜合症的整體及其併發症治療藥物的研究和開發提供技術基礎。文檔編號A61P3/06GK101229264SQ200810026380公開日2008年7月30日申請日期2008年2月20日優先權日2008年2月20日發明者餘細勇,林曙光,黃曉忠申請人:廣東省心血管病研究所