一種用於治療銀屑病的軟膏的製備方法與流程
2023-12-09 02:27:36 3
本發明涉及一種用於藥物製劑的製備方法，具體為一種用於治療銀屑病的軟膏的製備方法。
背景技術：
：目前，在銀屑病患者中，90%採用外用藥物治療、20%採用光療、5%進行系統治療、0.7%使用生物製劑治療；外用藥物主要用於治療輕度-中度銀屑病患者，也可以與其他療法聯合使用用於病情嚴重者的治療；治療銀屑病外用藥物主要有維生素d類衍生物、維a酸類、蒽林、角質脫剝劑等；糖皮質激素類、維a酸類和角質脫剝劑，由於不良反應較多或毒性較大，均不適合患者長期使用，並且治標不治本，停藥易復發；對於蒽林，由於其局部刺激作用和容易染色，不易被患者接受；而維生素d類衍生物由於其療效確切，且不良反應低等特點，成為了可以長期安全使用的治療輕度-中度銀屑病的一線外用藥物。作為維生素d類衍生物的卡泊三醇，是銀屑病的一線外用藥，能抑制角質形成細胞增生和誘導其分化；卡泊三醇活性較高，在製劑中含量通常非常低，佔製劑的0.004~0.006%之間，在製備過程中通常不易混勻；此外，卡泊三醇本身，具有光不穩定性和極易氧化的特點；因此，若要保證微量活性物質在基質中的均勻性，且保證其在製劑過程中的穩定性及在保存過程中的長期穩定性，使得卡泊三醇半固體製劑的製備工藝，在操作應用上極其困難。為解決以上問題，常用的方法有等量遞加法：即將活性成分研細後，加入等量的基質中混勻，再加入與混合物等量的基質混勻，重複如此操作至全部組分混合完畢，且整個混勻過程需要真空或通氮氣；該方法的弊端為：當活性成分含量在製劑總重量的0.004~0.006%之間時，製劑中活性成分和基質含量差別懸殊，使得重複加入基質的次數多達近千次，生產上造成操作步驟多、生產時間長、生產過程控制複雜、設備和人力成本成倍增加等缺點；並且，生產步驟多、生產時間長，還導致活性成分的下降和雜質的產生；對於藥品來說，活性成分的下降會影響藥物的有效性；雜質的產生，會影響藥物的安全性。專利cn200480013008.6公開了一種製備包含微量活性成分的製劑的方法，步驟如下：1）在塗有凡士林（基質）的容器中稱量活性成分；2）用另外的凡士林（基質）包封活性成分；3）將裝有活性成分和凡士林（基質）的容器引入到混合器中；4）在混合器中分散活性成分；該專利技術方案解決了等量遞加法中步驟多的缺點，同時，步驟3）中將包封了活性成分的容器直接引入混合器，可以保護活性成分避免發生光反應或氧化反應；但該方案存在兩個缺點：①對混合設備（見專利cn200480013008.6的附圖1~9）要求非常高，製備過程中不僅需不鏽鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等複雜設備；在步驟1）中的稱量容器結構複雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞用於不同操作步驟的轉換，同時需配備連鎖扣以便同步驟3）中用到的混合器結合；同時，步驟3）和步驟4）用到的混合器需配備一定高度的杆和鎖扣以便帶動包封有活性成分的稱量容器旋轉；混合設備的結構複雜，需要專門定製生產設備，大大提高了生產成本和運行成本；②混勻時間較長；該方案的混勻時間儘管較等量遞加法有縮短，但仍需將微量的活性物質分散至大量的基質中直至均勻，該專利說明書披露的優選實施方案中均化溫度為70~90℃，混勻時間高達3.5h至4.5h之間，對光、熱均不穩定的維生素d衍生物來說，70~90℃下混合3.5~4.5h，會存在活性物質分解和雜質出現的風險。雖然，目前有一些專利用於解決：微量活性物質同大量基質混合時，難以混合均勻的問題；但是，這些解決均勻性的方法，或操作步驟複雜，生產過程控制繁瑣，混合設備結構配置較高，需要定製專用生產設備，且混合時間過長；或基質混合次數極其繁多，存在活性物質在混合過程中和製劑保存過程中不穩定，影響藥物有效性和安全性的問題。技術實現要素：本發明人通過深入的研究，開發出了解決上述問題的技術方案。本發明的發明人經研究發現，在特定範圍的光照強度、空氣密度、混合溫度為60~90℃和微量活性物質首次的攪拌速率為800~10000rpm的條件下，通過控制混合過程中凡士林的首次添加量在處方量的2~40%之間，兩次添加凡士林，從而製備用於治療銀屑病的卡泊三醇半固體製劑；本發明所述的製備方法，簡化了繁瑣的操作步驟，降低了製備過程對設備的要求，降低了生產成本；在保證了藥物活性物質卡泊三醇的分布均勻性和穩定性的同時，縮短了勻化時間。本發明提供了一種用於治療銀屑病的軟膏的製備方法，所述方法包括以下步驟：1）將軟膏總重量的40~60ppm的卡泊三醇、治療有效量的皮質類固醇和處方量5~40%的凡士林進行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間為不少於1min；2）稱取處方量60~95%的凡士林，在其中加入軟膏總重量的1~10%的輕質液狀石蠟，在60~90℃、光照強度不超過100lux和氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下，20~100rpm攪拌，攪拌時間不少於10min；3）將步驟2）得到的混合物加入步驟1）製備的混合物中，在60~90℃、光照強度不超過100lux和氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下，20~100rpm攪拌，攪拌時間不少於10min，得到混合均勻的軟膏。進一步地，所述的製備方法步驟1）在光照強度不超過60lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法步驟1）是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過60lux的環境下進行；更優選為，所述的製備方法步驟1）在光照強度不超過60lux、且通氮氧摩爾比不小於20的氣體環境中進行。進一步地，所述的皮質類固醇選自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。進一步地，在所有所述攪拌過程添加（或已添加、或不添加）可用於外用藥的組分。進一步地，所述的可用於外用藥的組分，包括抗氧化劑。進一步地，所述的抗氧化劑選自維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿蔔素中的一種或多種。進一步地，所述抗氧化劑含量為不少於0.0005%。進一步地，所述的皮質類固醇含量為軟膏總重量的0.0005~1%。本發明所提供的用於治療銀屑病的軟膏的製備方法，具有以下優點：1）操作步驟簡單，工業生產具有易控性；2）採用簡單通用的攪拌設備，降低生產成本；3）在保證藥物活性物質的混合均勻性的同時，縮短了製備時間，降低了藥物活性物質降解的風險。具體實施方式本文所公開的「範圍」以下限和上限的形式；可以分別為一個或多個下限，和一個或多個上限；給定範圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的；選定的下限和上限限定了特別範圍的邊界；所有可以這種方式進行限定的範圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個範圍；例如，針對特定參數列出了60-120和80-110的範圍，理解為60-110和80-120的範圍也是預料到的；此外，如果列出的最小範圍值1和2，和如果列出了最大範圍值3，4和5，則下面的範圍可全部預料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。在本發明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量範圍以及其優選範圍之間可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，除非有其他說明，「其組合」表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。在本發明中，除非有其他說明，所有「份」和百分數（%）都指重量百分數。在本發明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分數之和為100%。在本發明中，除非有其他說明，數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意實數組合的縮略表示，其中a和b都是實數；例如數值範圍「0-5」表示本文中已經全部列出了「0-5」之間的全部實數，「0-5」只是這些數值組合的縮略表示。在本發明中，除非有其他說明，整數數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意整數組合的縮略表示，其中a和b都是整數；例如整數數值範圍「1-n」表示1、2……n，其中n是整數。如果沒有特別指出，本說明書所用的術語「一種」指「至少一種」。如果沒有特別指出，本發明所述的百分數（包括重量百分數）的基準都是所述組合物的總重量。在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指乾重。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方式可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特徵以及優選特徵可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進行，也可以隨機進行，但是優選是順序進行的；例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進行的步驟（b）和（a）；例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「包括」表示開放式，也可以是封閉式；例如，所述「包括」可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元件。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文實施例中的具體數值以及具體物質可與本文描述部分的其他特徵結合；例如，若說明書提到反應的溫度為10-100℃，而實施例提到的反應溫度為20℃，那麼可以認為本文已經具體公開了10-20℃的範圍，或者20-100℃的範圍，且該範圍可以描述部分的其他特徵結合起來形成新的技術方案。本發明提供了一種用於治療銀屑病的軟膏製備方法，所述方法包括以下步驟：1）將軟膏總重量的40~60ppm的卡泊三醇、治療有效量的皮質類固醇和處方量5~40%的凡士林進行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間為不少於1min；2）稱取處方量60~95%凡士林，在其中加入軟膏總重量的1~10%的輕質液狀石蠟，在60~90℃、20~100rpm攪拌，攪拌時間不少於10min；3）將步驟2）得到的混合物加入步驟1）製備的混合物中，在60~90℃、光照強度不超過100lux和氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下，20~100rpm攪拌，攪拌時間不少於10min，得到混合均勻的軟膏。在優選實施例中，所述的製備方法步驟1）在光照強度不超過60lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法步驟1）是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過60lux的環境下進行；更優選為，所述的製備方法步驟1）在光照強度不超過60lux、且通氮氧摩爾比不小於20的氣體環境中進行。在優選實施例中，所述的皮質類固醇選自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。在優選實施例中，在所有所述攪拌過程添加（或已添加、或不添加）可用於外用藥的組分。在優選實施例中，所述的可用於外用藥的組分，包括抗氧化劑。在優選實施例中，所述的抗氧化劑選自維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿蔔素中的一種或多種。在優選實施例中，所述抗氧化劑含量為不少於0.0005%。在優選實施例中，所述的皮質類固醇含量為軟膏總重量的0.0005~1%。如無具體說明，本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，可採用本領域中的常規方法，例如參考《中華人民共和國藥典》（中國醫藥科技出版社，2015年版）或按照供應商所建議的條件。如無具體說明，本發明的各種原料或設備等，均為常見的，可通過市售得到；或根據本領域的常規方法製備得到。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。實施例1製備40ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在60℃、光照強度為1lux和氮氧摩爾比為100的氣體保護條件下，將軟膏總重量（3kg，下同）的0.004%的卡泊三醇、軟膏總重量的0.0005%的倍他米松混合，接著加入凡士林處方量的5%，6000rpm攪拌混合10min；2)稱取凡士林處方量的95%，在其中加入軟膏總重量的2%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0005%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在60℃、100rpm條件下攪拌混合10min；3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在60℃、光照強度為1lux和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，100rpm攪拌30min，得到混合均勻的卡泊三醇複方軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.7%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例2製備60ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在90℃、光照強度為10lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，將軟膏總重量（5kg，下同）的0.006%的卡泊三醇和軟膏總重量的1%的氯倍他索混合，接著加入凡士林處方量的8%，1000rpm攪拌混合3min；2)稱取凡士林處方量的92%，在其中加入軟膏總重量20%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在90℃、100rpm攪拌20min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在90℃、光照強度為10lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，20rpm攪拌20min，得到混合均勻的卡泊三醇複方軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.0%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例3製備50ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在75℃、光照強度為0.1lux和氮氧摩爾比為20的氣體保護的條件下，將軟膏總重量（4.5kg，下同）的0.005%的卡泊三醇、軟膏總重量的0.05%的倍他米松和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0）混合，接著加入凡士林處方量的12%，2000rpm攪拌混合5min；2)稱取凡士林處方量的88%，在其中加入軟膏總重量的3%輕質液狀石蠟，在75℃、20rpm攪拌40min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在75℃、光照強度為0.1lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，40rpm攪拌20min，得到混合均勻的卡泊三醇複方軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）95~105%之間，rsd=2.8%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例4製備55ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在85℃、光照強度為30lux和空氣密度為0.29kg/m3條件下，在軟膏總重量（5.5kg，下同）的0.0055%的卡泊三醇和軟膏總重量的0.03%的氯倍他索混合物中加入凡士林處方量的40%，10000rpm混合1min；2)稱取凡士林處方量的60%，在其中加入軟膏總重量的6%輕質液狀石蠟、和軟膏總重量的0.0009%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃、30rpm攪拌60min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為30lux和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的卡泊三醇複方軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.3%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例5製備42ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在65℃、光照強度為0.1lux和氮氧摩爾比為200的氣體保護的條件下，在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0042%的卡泊三醇、軟膏總重量的0.04%的倍他米松和軟膏總重量的0.0015%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中加入凡士林處方量的30%，5000rpm攪拌混合4min；2)稱取凡士林處方量的70%，在其中加入軟膏總重量的5%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0015%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃、50rpm攪拌10min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為0.1lux和氮氧摩爾比為120的氣體保護的條件下，50rpm攪拌20min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.9%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例6製備53ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在70℃、光照強度為60lux和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，在軟膏總重量（5kg，下同）的0.0053%的卡泊三醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，800rpm攪拌混合20min；2)稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的16%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃、35rpm攪拌60min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為60lux和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護的條件下，35rpm攪拌20min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.1%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例7製備49ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1)在85℃、光照強度為0.1lux和空氣密度為1.29kg/m3的氣體環境條件下，在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0049%的卡泊三醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的16%，3000rpm攪拌混合10min；2)稱取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的1%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃、60rpm攪拌40min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為0.1lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，60rpm攪拌30min，得到混合均勻的卡泊三醇複方軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.6%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例8：本發明和最接近現有技術的對比將本發明的實施例1~7和最接近的現有技術cn200480013008.6製備樣品比較，結果如下：指標本發明實施例1~7cn200480013008.6攪拌設備設備要求低，常見攪拌設備需平截頭圓錐型容器、密封罩等複雜設備，需單獨加工定製均化時間不超過95min210~240min石蠟用量2~8%40~50%工藝流程工藝流程簡化：見實施例1~7中任一實施例步驟繁瑣：見專利cn200480013008.6說明書第5頁1~8段實施例9製備56ppm的卡泊三醇的軟膏的方法，按照如下步驟進行：1）在85℃、光照強度為10lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護條件下，將軟膏總重量（5kg，下同）的0.0056%的卡泊三醇、軟膏總重量的0.02%的皮質類固醇混合物、軟膏總重量的0.0007%維生素e醇（cas號：10191-41-0）和凡士林處方量的16%進行攪拌混合，攪拌速率為10000rpm；2）攪拌1min後，取混合物質在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，如無結晶出現，停止攪拌；如有結晶物質存在，繼續攪拌；攪拌時間不超過10min；3）稱取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的8%的輕質液狀石蠟和0.002%處方量的生育酚，在85℃、40rpm攪拌30min；4）將步驟3）得到的混合物加入步驟1）製備的混合物中，在60℃、光照強度為10lux和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，50rpm攪拌30min，得到混合均勻的軟膏；5）在步驟4）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例10製備56ppm的卡泊三醇複方軟膏的方法，按照如下步驟進行：1）在70℃、光照強度為60lux和空氣密度為0.1kg/m3的氣體環境下，在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0056%的卡泊三醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，3000rpm攪拌混合3min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2）稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的9%輕質液狀石蠟，在85℃、50rpm攪拌30min；3）將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為60lux和空氣密度為0.1kg/m3的氣體環境下，50rpm攪拌30min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；4）在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=4.0%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實驗結果表明，本發明提供的製備方法，設備要求簡化，操作步驟簡化，凡士林添加次數大幅減少,勻化時間短，原料消耗少，提高了藥物產品的經濟效益。以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並非用以限定本發明的實質技術內容範圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義於申請的權利要求範圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求範圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋於該權利要求範圍之中。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣；此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。當前第1頁12