含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法
2023-12-03 18:35:51 1
專利名稱:含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法
技術領域:
本發明涉及聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法,具體地說是用於高聚物表面抗凝血的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法。
背景技術:
近年來,應用於血液接觸的生物醫用材料表面的血液相容性的研究受到了人們的關注,成為了一個研究熱點。血液相容性(Blood -compatibility)是指材料與血液接觸後不引起血漿蛋白的變性、不破壞血液的有效成分、不導致血液的凝固和血栓的形成。早在上世紀60年代就已經發現,生物材料植入體內與血液接觸後,將會引起蛋白質分子在材料表面的吸附,進而誘發血液的凝固以致形成血栓。那之後,人們便為尋找一種與血液接觸後不會觸發血液凝固的生物材料(即抗凝血材料)展開了一系列的研究工作。對於應用於血液接觸的生物醫用材料,例如體外裝置、血管移植物以及導管等,最重要的指標就是血液相容性。要解決血液相容性問題首先要了解材料的凝血過程及機理。血液在材料表面上的凝固是材料表面與血液相互作用的結果。當普通的生物醫用材料與血液接觸時,在1到2分鐘內就會在材料表面產生凝血現象。一般認為血液的凝血分為兩個過程。首先,血漿蛋白(纖維蛋白、白蛋白、球蛋白)吸附在材料表面,形成厚度大約 20nm的蛋白質吸附層。這一過程十分迅速,大約只需幾秒。材料的表面性質極大地影響著吸附蛋白層組成、結構。這對血栓的形成起重要作用。其次,吸附在材料表面的蛋白質變性,在Ca2+存在的條件下,將引起血小板的粘附、聚集、釋放反應,結果導致血小板血栓的形成。與蛋白質、血小板吸附的同時,血液中的凝血酶原通過級聯反應的方式被快速激活, 生成凝血酶。凝血酶催化血液循環中的可溶性的纖維蛋白原轉化為不溶的纖維蛋白。纖維蛋白自發地聚合形成纖維網,加上被吸附積澱下來的血小板,使血液的流動性下降,最後凝結成塊狀物即形成血栓。在形成血栓的整個過程中,蛋白質的吸附和血小板的粘附、聚集及釋放反應還有促凝酶的產生,協同作用,相互促進,不斷加速血栓的形成。其中最核心的過程是蛋白質吸附層的存在導致血小板粘附而出現的凝血。半個多世紀以來這種關係一直都只能用假說來描述材料表面性質、結構與抗凝血性能之間的關係的假說已多達10餘個。但是大多假說只從材料的表面能量上考慮而忽視了高分子鏈結構以及凝血過程中級聯反應的特點。與此不同,林思聰在1984年提出了「維持正常構象假說」,此假說從生物大分子和高分子材料的化學結構及凝血機理的角度出發, 提出當抗凝血材料和血液接觸時其表面分子結構應能維持生物大分子的正常構象。該假說的內容主要有以下三點(1)抗凝血性材料表面的分子結構應能消除或減輕材料表面致使血蛋白/血細胞正常構象變化影響。(2)血液與材料接觸而引發的一系列生化反應。作為抗凝血性生物材料,其表面的分子結構應能維持與其相接觸的血蛋白/血細胞的正常構象。(3)抗凝血性生物材料表面的分子結構必須是海藻狀的鏈結構。這種鏈結構的特點是水溶性的、分子間作用力小以及有足夠的鏈長而能在血液相中漂動。依據上述假說和材料表面的凝血機制可知形成血栓的任何一個環節受到抑制或阻斷,都可得到良好的抗凝血性。目前,提高高分子材料的抗凝血性主要有以下幾種途徑 (1)構建生物惰性表面(2)負載生物活性物質(3)表面防生化(4)表面微相分離等。根據這些途徑,經過人們的不懈努力和探索,已合成了許多抗凝血性材料。目前被公認的三大類抗凝血性最好的材料分別是(1)表面肝素化材料(2)磷脂聚合物(3 )聚乙二醇及其衍生物。聚乙二醇及其衍生物具有優良生物相容性、血液相容性及抗蛋白質黏附性。當聚乙二醇鏈段位於側鏈(即成海藻狀的PEG鏈結構)時,其生物相容性與血液相容性將由於空間效應而進一步得到增強。聚乙二醇鏈是各類水溶性高分子鏈結構中分子鍵作用力最小的。數據顯示(1) 海藻狀的PEG鏈結構可以增加材料的抗凝血性;(2) PEG鏈對材料抗凝血性的改善與其鏈長有關。ZHANG An-Xiong, MENG Sheng等採用自由基共聚合成了若干種具有不同結構聚乙二醇側鏈的丙烯酸酯類(EOMA)與甲基丙烯酸丁酯(BMA)無規共聚物。並通過測量水接觸角來考察所得不同組成結構的共聚物表面的親水性;通過掃描電鏡(SEM)觀察血小板在各系列共聚物表面的吸附及變性情況。研究顯示含有(聚)乙二醇側鏈的丙烯酸酯聚合物均具有較好的抗血小板黏附性。這類聚合物既具有疏水性鏈段又具有親水性鏈段。正是由於這種兩親性結構的存在,使其性質不同於低分子表面活性劑,也不同於一般離子聚合物。 這類含有兩親性結構的鏈段的共聚物由於具有微觀相分離的形態,而具有優良的生物相容性、血液相容性及抗蛋白質黏附性。NO是存在於血管上皮細胞、巨噬細胞和神經系統中的生理性調節因子和信息分子。NO與受體結合活化鳥苷酸環化酶進而使三磷酸鳥苷酸轉變為環磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP 作為第二信使,通過一系列信號放大發揮生理調節功能,如舒張血管、降低血壓、抑制平滑肌細胞增殖、維持其正常的有絲分裂、抑制血小板粘附聚集、抑制白細胞粘附浸潤等。研究表明N0抗血小板聚集抗血小板和血細胞粘附的作用與NO抑制凝血酶和TXA2類似物誘導的血小板膜表面糖蛋白、P-選擇素、OT63和血小板表面糖蛋白6 11乂1113複合物表達的增強有關。因此,在現有的PMEA的基礎上引入可以緩釋NO的結構單元,就可以進一步加強其抗凝作用。Zhang H P等製備了一種能釋放NO的矽橡膠。但其製備方法比較繁瑣。現在新型NO供體藥物的開發成了一大熱點。新型的化合物包括有機硝酸酯類、呋咱氮氧類、噁三唑類、偶氮鐺二醇類、N-羥基胍類、FK-409衍生物類等。其中以有機硝酸酯類化合物的種類最多。2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯是一種可作為NO供體的功能單體。而且,5-硝酸異山梨醇酯作為藥物已上市多年。因此,如果將2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯與聚乙二醇丙烯酸酯(及其衍生物)、丙烯酸酯進行共聚,所得到的聚合物將具有一定的更好的抗凝血效果。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是,提供一種用於高聚物表面抗凝血的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法。為了解決上述技術問題,本發明採用的技術方案是一種用於高聚物表面抗凝血的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,包括以下步驟構成
(1)將2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯、丙烯酸甲酯類化合物、甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物混合,在氮氣保護下自由基聚合,反應溫度為20-90°C,反應時間1-20小時,其中 2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯的質量百分比為1_20%,丙烯酸甲酯類化合物的質量百分比為50%-85%,甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物的質量百分比為10-30% ;
(2)用石油醚和四氫呋喃將步驟1生成的聚合產物反覆沉澱、溶解,最後真空乾燥。步驟(1)中所述的單體2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯為
權利要求
1.一種含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於, 包括以下步驟構成(1)將2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯、丙烯酸甲酯類化合物、甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物混合,在氮氣保護下自由基聚合,反應溫度為20-90°C,反應時間1-20小時,其中 2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯的質量百分比為1_20%,丙烯酸甲酯類化合物的質量百分比為50%-85%,甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物的質量百分比為10-30% ;(2)用石油醚和四氫呋喃將步驟1生成的聚合產物反覆沉澱、溶解,最後真空乾燥。
2.根據權利要求1所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,步驟(1)中所述的單體2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯為OtNOv 「H 「
3.根據權利要求1所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,步驟(1)中甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物為mPEG的分子量為1000-5000,式中R1-R3為氫、苯環或1_6個碳的烴基。
4.根據權利要求1所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,步驟(1)中丙烯酸甲酯類化合物為式中R1-R 4為氫、苯環或1-6個碳的烴基。
5.根據權利要求1所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,步驟(1)中選用2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯、丙烯酸甲酯和甲基聚乙二醇丙烯酸酯。
6.根據權利要求1所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,步驟(1)中進行自由基聚合,聚合使用氮氣保護,用甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃作為溶劑。
7.根據權利要求6所述的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,所述溶劑為四氫呋喃。
8. —種如權利要求1的方法製備的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸
9. 一種如權利要求1的方法製備的含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯的製備方法,其特徵在於,將聚合產物用二氯甲烷或四氫呋喃溶解,配成質量百分比 1-20%的溶液,用此溶液將需要處理的表面潤洗1-3遍,熱風吹乾或真空乾燥即可。
全文摘要
本發明公開了一種含單硝酸山梨醇酯結構的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其製備方法和使用方法,將2-丙烯酸-5-硝酸異山梨醇酯、丙烯酸甲酯類化合物、甲基聚乙二醇丙烯酸酯類化合物混合,在氮氣保護下自由基聚合;反應溫度為20-90℃,反應時間1-20小時,用石油醚和四氫呋喃將生成的聚合產物反覆沉澱、溶解,最後真空乾燥,所得到的聚合物將具有一定的鎮痛功能和更好的抗凝血效果。
文檔編號C08F220/28GK102344521SQ20111019479
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月12日 優先權日2011年7月12日
發明者張明豔, 曹雪, 李秀麗, 武衡, 王竹林, 王翔, 趙俊龍, 陳雪 申請人:天津市塑料研究所