一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物及其提取工藝的製作方法
2023-12-01 03:16:56 2
專利名稱：一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物及其提取工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備工藝，特別涉及一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物及其製備工藝。
背景技術：
呼吸道系統疾病的主要原因是炎症，咳、痰、喘是三大繼發症狀。治療時首先考慮抗菌消炎藥，同時配合鎮咳、祛痰和平喘的藥物，以緩解症狀和增加療效。目前的鎮咳藥有中樞性鎮咳藥，祛痰藥有痰液稀釋藥，平喘藥有β受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑，肥大細胞膜穩定藥，腎上腺皮質激素，M受體阻斷劑。以上的藥物都不同程度的有一定副作用，如有成癮性，引起心率不齊，引起口乾，視物不清等。
中藥化橘紅為化州柚(Citrus grandis「Tomentoosa」)或柚(Citrusgrandis(L.)Osbeck)的乾燥果皮，現代藥理研究證明其具有祛痰鎮咳和抗炎，鎮痛，解熱作用。化橘紅的主要成分柚皮苷等黃酮類成分具有抗氧化、抗輻射、保肝、降血脂、抗癌、抗病毒、抗菌、免疫抑制等作用。
發明內容
本發明目的在於提供一種藥物組合物，本發明另一目的在於提供該藥物組合物的製備工藝。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明藥物組合物是通過如下重量份的原料藥製成化橘紅50-500重量份甘草500-900重量份黃芩50-400重量份。
上述三味原料藥優選重量配比如下化橘紅350重量份 甘草700重量份 黃芩70重量份；化橘紅120重量份 甘草700重量份 黃芩120重量份；化橘紅60重量份 甘草550重量份 黃芩300重量份；化橘紅450重量份 甘草550重量份 黃芩350重量份或化橘紅55重量份 甘草850重量份 黃芩55重量份。
本發明藥物組合物還可以通過如下重量份的原料藥提取物製成化橘紅提取物 50-350重量份 甘草提取物50-90重量份黃芩提取物100-400重量份。
上述三味原料藥提取物優選重量配比如下化橘紅提取物210重量份 甘草提取物70重量份 黃芩提取物210重量份；化橘紅提取物70重量份 甘草提取物70重量份 黃芩提取物350重量份；化橘紅提取物300重量份 甘草提取物80重量份 黃芩提取物150重量份；化橘紅提取物55重量份 甘草提取物85重量份 黃芩提取物150重量份或化橘紅提取物300重量份 甘草提取物55重量份 黃芩提取物350重量份。
本發明藥物組合物提取物可以由常規工藝加工製成或通過在市場購買得到，也可以通過下述工藝製成。本發明藥物提取物組合物中黃芩提取物中黃芩總黃酮的含量不得低於50％；甘草提取物中甘草總皂苷的含量不低於50％；化橘紅提取物中化橘紅總黃酮的含量不低於50％。
黃芩提取物可以由如下方法製備而成取黃芩藥材用50％-70％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至無醇，加入鹽酸調pH值為1.0-3.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至洗滌液中性，乾燥，即得。黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
黃芩提取物由優選如下方法中的一種製備而成A、取黃芩藥材用70％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值至1.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至洗滌液中性，乾燥，即得。黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
B、取黃芩藥材用50％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值至2.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至洗滌液中性，乾燥，即得。黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
C、取黃芩藥材用65％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為3.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至洗滌液中性，乾燥，即得。黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
甘草提取物由如下方法製備而成取甘草飲片用含0.2-0.6％氨水的10-30％乙醇提取2-4次，過濾，合併3次提取液，濃縮，調pH值至1.0-3.0，冷藏，離心，將沉澱用40-80％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇，調pH值至1.5-3.0，冷藏，傾去上清液，將沉澱用冰水洗至pH值為4.0-6.0，將沉澱用0.2-0.6％氨水溶解後蒸乾，得到甘草總皂苷含量不低於50％的甘草提取物。
甘草提取物由優選如下方法中的一種製備而成D、取甘草飲片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為2.0，冷藏12小時，離心，沉澱用60％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至2.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0；沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
E、取甘草飲片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值至3.0，冷藏12小時，離心，沉澱用75％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至3.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
F、取甘草飲片用0.6％氨水12％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為2.0，冷藏12小時，離心，沉澱用45％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至1.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
化橘紅提取物由如下方法製備而成取化州柚或柚藥材用50％-80％乙醇提取3次，濃縮至無醇，濃縮液上大孔樹脂柱，先用水洗，然後用10％-30％乙醇洗，再用40-80％乙醇洗，收集40％-80％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得。化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
化橘紅提取物優選如下方法中的一種製備而成G、取化州柚或柚藥材用80％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，濃縮液上大孔樹脂柱，先用水洗，然後用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
H、取化州柚或柚藥材用70％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，濃縮液上大孔樹脂柱，先用水洗，然後用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
I、取化州柚或柚藥材用60％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，濃縮液上大孔樹脂柱，先用水洗，然後用25％乙醇洗，再用45％乙醇洗，收集45％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得。化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
本發明藥物組合物原料藥或原料藥提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成臨床可接受膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體製劑或注射劑等劑型。
現代藥理研究認為化橘紅具有祛痰鎮咳作用和抗炎，鎮痛，解熱作用；化橘紅的主要成分柚皮苷等黃酮類成分具有抗氧化、抗輻射、保肝、降血脂、抗癌、抗病毒、抗菌、免疫抑制等作用；黃芩能瀉上焦肺火，清腸中溼熱；甘草味甘性平，有益氣和中、清熱解毒、祛痰止咳及緩急止痛之功效，並能減輕一些藥物的毒副反應；諸藥合用共奏祛痰鎮咳之功效。
根據藥效學實驗表明本發明藥物組合物具有止咳、祛痰、消炎作用。
下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。
實驗例1 小鼠酚紅祛痰法實驗材料1.動物ICR小鼠，雌雄各半，每組10隻2.藥品與器材苯酚紅生理鹽水溶液，生理鹽水，痰咳淨，橘紅口服液組，本發明藥物組合物製劑的兩個配比A、B(見表1)，紫外分光光度計；渦流混和器。
表1三種中藥提取物的配比
3.實驗方法小鼠禁食不禁水12h，灌胃給藥後0.5小時，經腹腔注射5％苯酚紅生理鹽水溶液0.2ml。半小時後按順序脫頸椎處死小鼠，剪開頸正中皮膚，分離氣管，用大注射器吸取生理鹽水衝洗氣管外壁，洗去血液和氣管外壁中的苯酚紅。先於氣管分支處剪下氣管，再於另外一端甲狀軟骨上端剪下氣管，將各氣管段放入預先盛有5％NaHCO3溶液試管中，於渦流混合器上震蕩2分鐘。將各試管中溶液置於分光光度計546nm處測吸收值，根據回歸方程計算出苯酚紅的含量，見表2。
表2小鼠酚紅祛痰實驗結果(X±SD)
注與模型組比較*P＜0.05；與痰咳淨比較▲P＜0.05；與橘紅口服液比較△P＜0.05結果分析從實驗結果來看配比A和配比B與模型組、痰咳淨、橘紅口服液組相比均有顯著性差異，說明配比A與B的祛痰效果好，並且優於市售的藥品痰咳淨和橘紅口服液。單味藥與模型組相比沒有顯著性差異，說明藥物經過配伍祛痰效果好。
實驗例2 角叉菜膠致小鼠足腫脹實驗取ICR小鼠，隨機分成9組，每組10隻動物。灌胃給藥2小時後，在每隻小鼠的右腳足底注射角叉菜膠生理鹽水溶液0.03ml，測定注射角叉菜膠4h的足掌厚度。注射角叉菜膠24h後，將小鼠的腳掌沿關節剪下，測定左右腳掌的重量，以得到24h的腫脹率，見表3。
表3角叉菜膠致足腫脹實驗結果(X±SD)
注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.001；與吲哚美辛比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01結果分析從4h消腫率來看，各藥物組與模型組比較，均有顯著性差異，說明各藥物組對角叉菜膠引起的小鼠足腫脹有明顯的抑制作用；而與市售橘紅口服液比較，各配比與其沒有顯著性差異，說明各配比的藥效市售橘紅口服液藥效相當，都對角叉菜膠引起的小鼠足腫脹有明顯的抑制作用。
從24h的腫脹率來看，與模型組相比，陽性藥吲哚美辛、配比B、化橘紅組均有顯著性差異，說明吲哚美辛、橘紅口服液、配比B、化橘紅均有對角叉菜膠引起的小鼠足腫脹有明顯的抑制作用；與吲哚美辛組的比較，配比B的腫脹率小於吲哚美辛，且有顯著性差異，說明配比B對角叉菜膠引起的小鼠足腫脹的抑制作用明顯優於吲哚美辛，具有較好的藥效。
實驗例3 小鼠氨水引咳法1.器材恆壓霧化器設施；秒表；小鼠玻璃容器2.藥物及試劑濃氨水，加水調成(1∶1)的溶液，濃度為12.5％生理鹽水鹽酸苯丙哌啉，市售橘紅口服液，配比B500mg/kg。
3.實驗方法動物隨機分組，灌胃給藥，1h後開始接受噴霧。噴霧結束，將小鼠立刻取出，觀察有無咳嗽反應。觀察並記錄3分鐘內咳嗽次數和咳嗽的潛伏期。
表4本發明藥物組合物對小鼠的氨水引咳的止咳作用(X±SD)
注與空白組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與鹽酸苯丙哌啉比較▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；與橘紅口服液比較△P＜0.05，△△P＜0.01結論本發明藥物組合物具有較好的止咳效果，與鹽酸苯丙哌啉及橘紅口服液的止咳效果相當。
下述實施例均能實現上述實驗例所述的效果。
實施例1化橘紅350g 甘草700g 黃芩70g，取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成顆粒。
實施例2化橘紅120g 甘草700g 黃芩120g，取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成膠囊。
實施例3化橘紅60g 甘草550g 黃芩300g，取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成口服液。
實施例4化橘紅450g 甘草550g 黃芩300g，取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成注射劑。
實施例5化橘紅55g 甘草850g 黃芩55g，取上述原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成片劑。
實施例6取化橘紅、甘草、黃芩三味原料藥，分別按照常規水煮醇沉法製成化橘紅提取物、甘草提取物及黃芩提取物。取化橘紅提取物55g、甘草提取物85g、黃芩提取物150g，加入常規輔料，按照常規工藝，製成丸劑。
實施例7取化橘紅、甘草、黃芩三味原料藥，分別按照常規水煮醇沉後再過大孔樹脂栓法製成化橘紅提取物、甘草提取物及黃芩提取物。取化橘紅提取物300g、甘草提取物80g、黃芩提取物150g，加入常規輔料，按照常規工藝，製成片劑。
實施例8化橘紅提取物210g 甘草提取物70g 黃芩提取物210g，取上述提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成注射劑。
黃芩提取物由如下方法製備而成取黃芩藥材用70％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為1.0，60～80℃水解靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
甘草提取物由如下方法製備而成取甘草飲片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為2.0，冷藏12小時，離心，沉澱用60％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至2.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0；沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
化橘紅提取物由如下方法製備而成取化州柚藥材用80％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，過大孔樹脂柱，先用水洗，然後用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
實施例9化橘紅提取物70g 甘草提取物70g 黃芩提取物350g，取上述提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成注射劑。
黃芩提取物由如下方法製備而成取黃芩藥材用55％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為2.0，60～80℃水解靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
甘草提取物由如下方法製備而成取甘草飲片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH為3.0，冷藏12小時，離心，沉澱用75％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至3.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
化橘紅提取物由如下方法製備而成取化州柚藥材用70％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，過大孔樹脂柱，先用水洗，然後用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得。化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
實施例10化橘紅提取物300g 甘草提取物55g 黃芩提取物350g，取上述提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成膠囊。
黃芩提取物由如下方法製備而成取黃芩藥材用65％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為3.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％。
甘草提取物由如下方法製備而成取甘草飲片用0.6％氨水12％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為2.0，冷藏12小時，離心，沉澱用45％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至1.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％。
化橘紅提取物由如下方法製備而成取化州柚藥材用60％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，過大孔樹脂柱，先用水洗，然後用25％乙醇洗，再用45％乙醇洗，收集45％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％。
權利要求
1.一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅50-500重量份 甘草500-900重量份 黃芩50-400重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅350重量份 甘草700重量份 黃芩70重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅120重量份 甘草700重量份 黃芩120重量份。
4.一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅提取物50-350重量份 甘草提取物50-90重量份黃芩提取物100-400重量份。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅提取物210重量份 甘草提取物70重量份 黃芩提取物210重量份。
6.如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為化橘紅提取物70重量份 甘草提取物70重量份 黃芩提取物350重量份。
7.如權利要求4、5或6所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取黃芩藥材用50％-70％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至無醇，加入鹽酸調pH值為1.0-3.0，60～80℃水解，靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至洗滌液中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％；取甘草飲片用含0.2-0.6％氨水的10-30％乙醇提取2-4次，過濾，合併3次提取液，濃縮，調pH值至1.0-3.0，冷藏，離心，將沉澱用40-80％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇，調pH值至1.5-3.0，冷藏，傾去上清液，將沉澱用冰水洗至pH值為4.0-6.0，將沉澱用0.2-0.6％氨水溶解後蒸乾，得到甘草總皂苷，含量不低於50％的甘草提取物；取化州柚或柚藥材用50％-80％乙醇提取3次，濃縮至無醇，濃縮液上大孔樹脂柱，先用水洗，然後用10％-30％乙醇洗，再用40-80％乙醇洗，收集40％-80％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％；按比例取化橘紅提取物，甘草提取物，黃芩提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體製劑或注射劑。
8.如權利要求7所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取黃芩藥材用70％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為1.0，60～80℃水解靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％；取甘草飲片用0.5％氨水25％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為2.0，冷藏12小時，離心，沉澱用60％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值至2.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0；沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％；取化州柚或柚藥材用80％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，過大孔樹脂柱，先用水洗，然後用20％乙醇洗，再用50％乙醇洗，收集50％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％；按比例取化橘紅提取物，甘草提取物，黃芩提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體製劑或注射劑。
9.如權利要求7所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取黃芩藥材用55％乙醇提取3次，合併3次提取液，濃縮，至不含有醇味，加入鹽酸調pH值為2.0，60～80℃水解靜置過夜，離心，用水洗滌沉澱至中性，乾燥，即得；黃芩總黃酮的含量不得低於50％；取甘草飲片用0.4％氨水10％乙醇提取3次，過濾，合併3次提取液，濃縮，用3M硫酸調pH值為3.0，冷藏12小時，離心，沉澱用75％乙醇回流，過濾，濾液濃縮至無醇味，用3M硫酸調pH值3.0，冷藏，傾去上清液，沉澱用冰水洗至pH值為5.0，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾即得；比色法測定其甘草皂苷的含量不低於50％；取化州柚或柚藥材用70％乙醇提取3次，濃縮至不含有乙醇，過大孔樹脂柱，先用水洗，然後用15％乙醇洗，再用75％乙醇洗，收集75％乙醇洗脫液，濃縮乾燥即得；化橘紅總黃酮的含量不得低於50％；按比例取化橘紅提取物，甘草提取物，黃芩提取物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體製劑或注射劑。
10.如權利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物在製備治療呼吸道系統疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種治療呼吸道系統疾病的藥物組合物及其提取工藝。該藥物組合物原料藥主要由化橘紅、甘草、黃芩組成；上述藥物組合物的原料藥還可為其提取物。提取工藝為黃芩藥材乙醇提取，濃縮，加入鹽酸調pH值為酸性，水解，靜置，析出沉澱；經離心、洗滌、乾燥製成黃芩提取物；甘草飲片乙醇提取，濃縮，用硫酸調pH值，冷藏，沉澱用稀氨水溶解後蒸乾製成甘草提取物；化橘紅藥材乙醇提取，濃縮，上大孔樹脂，先用水和稀乙醇洗脫，然後用乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮乾燥製成化橘紅提取物。上述藥物組合物，加入常規輔料，按照常規工藝，製成臨床可接受的任何劑型。本發明還提供了該藥物組合物在製備治療呼吸道系統疾病藥物中的用途。
文檔編號A61P11/10GK101024004SQ20061000790
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月22日 優先權日2006年2月22日
發明者屠鵬飛, 蔡世珍, 馬治中, 李寅增, 姜勇, 陳京京, 薛璟 申請人:北京華醫神農醫藥科技有限公司