一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法
2024-02-01 00:57:15 1
專利名稱：一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種緩釋材料製備技術，具體涉及一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥 複合微球的製備方法。
背景技術：
傳統的藥物傳輸系統，藥物由人體攝入後一次性在體內釋放，導致血清中藥物濃 度在很大範圍內波動，不但會給人體帶來意想不到的副作用，而且會導致藥物療效的下降。 為了解決上述問題，藥物緩釋技術應運而生，該技術的關鍵是尋找一種可以在體內逐步降 解且不會引起人體排異反應的緩控釋載體，在眾多的緩釋材料中，殼聚糖作為天然存在的 唯一鹼性多糖，因具有無毒、無刺激、無致敏和無致突變作用，且具有良好的生物相容性和 生物降解性，已成為最熱門的藥物緩釋載體材料之一。殼聚糖微球是目前實際應用較多的藥物緩釋形式，係指藥物溶解或分散在殼聚糖 中形成的微小球狀實體，亦稱基質型骨架微粒，微球粒徑通常在1 250 μ m之間，一般製成 混懸劑供注射或口服給藥。藥物製成微球後可使其釋放減慢、療效延長、毒副作用降低，不 但可以提高疏水性藥物對細胞膜的通透性、藥物穩定性及改變給藥途徑，還可以加強制劑 的靶向給藥能力。目前殼聚糖微球的製備方法主要有乳化交聯法、液中乾燥法、復乳法、沉澱/凝聚 法、噴霧乾燥法和殼聚糖包衣法等，其中乳化交聯法由於工藝簡單，所得微球結構較為致 密，粒徑可控，並可通過調節交聯度來控制藥物釋放速度，是常用的殼聚糖微球製備方法。 但該法在製備小粒徑微球尤其是粒徑小於100 μ m時必須降低殼聚糖濃度(一般在 2%左右)，不但會導致微球粘連，粒徑分布不均勻，而且由於殼聚糖含量的減少，微球的成 球性和機械強度下降，藥物包封率和緩釋性均有所降低。凹土礦物材料由於其優越的比表面積和離子交換性，因而具有良好的吸附性能， 已廣泛用於處理各種廢水、重金屬離子等，經過適當改性的凹土材料本身對藥物具有一定 的緩釋性能，隨著有機_無機複合材料的迅速發展，凹土材料因其獨特的納米結構和良好 的表面活性，可以在微米填充和納米增強兩個水平上與聚合物進行功能複合而成為優良的 增強材料，同時也可利用其優良的吸附性能而發揮協調緩釋作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法， 在不降低殼聚糖濃度的情況下，採用該製備方法所得緩釋載藥複合微球機械強度較高，分 散良好，微球粒徑在30 100 μ m，同時微球對模型藥物的包封率和載藥量有所提高。本發明的技術解決方案是該製備方法包括以下步驟首先，凹土經鹽酸浸泡處理 後得到酸化凹土，酸化後的凹土採用超聲法有機改性得有機凹土 ；其次，將有機凹土與殼聚 糖粉末按一定比例混合、研磨，加入一定濃度的稀醋酸溶液進行溶脹，再在高速攪拌下進行 複合，得殼聚糖/有機凹土複合物；再次，將殼聚糖/有機凹土複合物以乳化交聯法製備得緩釋複合微球；最後，在溶有模型藥物的水溶液中加入一定量的複合微球於室溫進行藥物 的負載，洗滌、乾燥，得載藥緩釋複合微球。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，凹土依質量體積比 1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至中性，乾燥得酸化凹土。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，酸化凹土採用超聲 法有機改性15min，水洗烘乾並研磨過200目篩，得有機凹土 ；有機改性劑用量為凹土質量 的2% 15%，有機改性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十八烷基三 甲基氯化銨、十八烷基三甲基溴化銨中的一種。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，所述殼聚糖的分 子量為40萬 60萬、脫乙醯度為80% 95%，有機凹土與殼聚糖粉末的混合質量比為 1 2 5。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，將有機凹土與殼聚 糖粉末混合研磨30min，加入醋酸體積濃度為0. 5% 3. 0%的醋酸水溶液，使其中殼聚糖 濃度為4% 6%，緩慢攪拌下在室溫溶脹6h 12h，再在40°C 70°C水浴中以2000rpm 5000rpm高速攪拌複合30min 60min。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，複合物在乳化交 聯時，在殼聚糖/有機凹土複合物中加入液體石蠟，於40°C加入span-80，在500rpm攪拌 30min,加入甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入戊二醛並升溫至70V， 反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空乾燥，得淡黃色複合 微球；其中，用於溶脹殼聚糖/載藥有機凹土複合物的醋酸溶液與液體石蠟的體積比是 1 1.5 2，span-80的加入量與殼聚糖質量之比為1 10 20，甲醛溶液與25%戊二 醛溶液的加入量與殼聚糖量的體積質量比分別是1.5 2. 5 1，1.5 2 1。本發明的小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法中，在質量體積濃度為 0. 5mg/ml的模型藥物水溶液或乙醇溶液中加入複合微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C 真空乾燥得載藥複合微球，模型藥物與複合微球的質量比為1 1 4。本發明有如下優點1.凹土的水混懸液與殼聚糖醋酸溶液是兩個高粘度物質，兩者的複合會導致粘度 的增強，但凹土經有機改性後，與殼聚糖的相容性增加，致使複合物粘度下降，以此複合物 為原料，運用乳化交聯法製備的複合微球，因複合物粘度的下降而使微球粒徑減小，而且微 球的成球性、分散性良好，凹土的加入還增強了微球的機械強度和耐酸性。2.依此法製備的載藥微球由於凹土和殼聚糖的雙重包埋和緩釋作用，顯著改善了 微球的包封率、載藥量及緩釋性能。3.本發明的載藥微球的粒徑為30 100 μ m，微球呈規整的圓球形，表面有少量突起。
圖1是本發明所述小粒徑高機械強度緩釋載藥複合微球的掃描電鏡圖片。圖2是不同有機改性劑用量的複合載藥微球的體外累積釋放曲線圖，其中有機改 性劑為十六烷基三甲基溴化銨，用量佔凹土質量百分比由上至下分別為0，5%，10%，15%，
4所用模型藥物為雙氯芬酸鈉，殼聚糖與有機凹土質量比為3 1，釋放介質為pH 7. 4的磷酸 鹽緩衝液。
具體實施例方式下面通過實施例詳述本發明的技術解決方案，但本發明的技術方案並不限於下述 的實施例。實施例1 依以下步驟製備載藥複合微球凹土依質量體積比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至 中性，乾燥得酸化凹土 ；將4g酸化凹土分散於IOOml去離子水中，加入0. 3g十六烷基三甲 基溴化銨，超聲15min，過濾水洗至無溴離子檢出，烘乾研磨過200目篩得有機凹土 ；稱取分 子量為50萬、脫乙醯度為90 %的殼聚糖7. 5g，與1. 5g有機凹土混合研磨30min，加入1 %醋 酸150ml於室溫緩慢攪拌溶脹10h，再以3000rpm的攪拌速度於70°C複合0. 5h，得粘稠的殼 聚糖/有機凹土複合物；在上述複合物中加入225ml液體石蠟，於40°C加入0. 40gspan-80, 在500rpm攪拌30min，加入15ml甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入12mL 戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空 乾燥，得米色或淡黃色複合微球；在IOOml質量體積濃度為0. 5mg/ml的雙氯芬酸鈉水溶液 中加入複合微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球。實施例2 依以下步驟製備載藥複合微球凹土依質量體積比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至 中性，乾燥得酸化凹土 ；將2g酸化凹土分散於200ml去離子水中，加入0. 04g十八烷基三甲 基溴化銨，超聲15min，過濾水洗至無溴離子檢出，烘乾研磨過200目篩，得有機凹土 ；稱取 分子量為40萬、脫乙醯度為80 %的殼聚糖4g，與2g有機凹土混合研磨30min，加入0. 5 %醋 酸IOOml於室溫緩慢攪拌溶脹6h，再以2000rpm的攪拌速度於60°C複合40min，得粘稠的殼 聚糖/有機凹土複合物；在上述複合物中加入200ml液體石蠟，於40°C加入0. 3gspan-80, 在550rpm攪拌30min，加入IOml甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入8ml 戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空 乾燥，得淡黃色複合微球；在150ml質量體積濃度為0. 5mg/ml的雙氯芬酸鉀水溶液中加入 複合微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球。實施例3 依以下步驟製備載藥複合微球凹土依質量體積比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至 中性，乾燥得酸化凹土 ；將3g純化凹土分散於IOOml去離子水中，加入0. 45g十六烷基三甲 基氯化銨，超聲15min，過濾水洗至無氯離子檢出，烘乾研磨過200目篩，得有機凹土 ；稱取 分子量為60萬、脫乙醯度為85 %的殼聚糖8g，與3g有機凹土混合研磨30min，加入3 %醋酸 133ml於室溫緩慢攪拌溶脹12h，再以4000rpm的攪拌速度於50°C複合50min，得粘稠的殼 聚糖/有機凹土複合物；在上述複合物中加入250ml液體石蠟，於40°C加入0. 5gspan-80, 在500rpm攪拌30min，加入12ml甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入12ml 戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空 乾燥，得淡黃色複合微球；在50ml質量體積濃度為0. 5mg/ml的布洛芬乙醇溶液中加入複合 微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球。
實施例4 依以下步驟製備載藥複合微球凹土依質量體積比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至 中性，乾燥得酸化凹土 ；將5g純化凹土分散於250ml去離子水中，加入0. 6g十八烷基三甲 基氯化銨，超聲15min，過濾水洗至無氯離子檢出，烘乾研磨過200目篩，得有機凹土 ；稱取 分子量為50萬、脫乙醯度為95%的殼聚糖20g，與5g有機凹土混合研磨30min，加入2%醋 酸400ml於室溫緩慢攪拌溶脹8h，再以5000rpm的攪拌速度於40°C複合lh，得粘稠的殼聚 糖/有機凹土複合物；在上述複合物中加入700ml液體石蠟，於40°C加入2. Ogspan-SO，在 500rpm攪拌30min，加入35ml甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入30ml 戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空 乾燥，得淡黃色複合微球；在200ml質量體積濃度為0. 5mg/ml的牛血清白蛋白水溶液中加 入複合微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球。實施例5 依以下步驟製備載藥複合微球凹土依質量體積比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，抽濾、水洗至 中性，乾燥得酸化凹土 ；將5g純化凹土分散於IOOml去離子水中，加入0. 25g十八烷基三甲 基氯化銨，超聲15min，過濾水洗至無氯離子檢出，烘乾研磨過200目篩，得有機凹土 ；稱取 分子量為50萬、脫乙醯度為95%的殼聚糖10g，與3g有機凹土混合研磨30min，加入2%醋 酸200ml於室溫緩慢攪拌溶脹8h，再以5000rpm的攪拌速度於30°C複合lh，得粘稠的殼聚 糖/有機凹土複合物；在上述複合物中加入400ml液體石蠟，於40°C加入1. Ogspan-SO，在 500rpm攪拌30min，加入18ml甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO，加入15ml 戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C真空 乾燥，得淡黃色複合微球；在60ml質量體積濃度為0. 5mg/ml的阿司匹林乙醇溶液中加入復 合微球0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球。
權利要求
一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，其特徵在於該製備方法包括以下步驟首先，凹土經鹽酸浸泡處理後得到酸化凹土，酸化後的凹土採用超聲法有機改性得有機凹土；其次，將有機凹土與殼聚糖粉末按一定比例混合、研磨，加入一定濃度的稀醋酸溶液進行溶脹，再在高速攪拌下進行複合，得殼聚糖/有機凹土複合物；再次，將殼聚糖/有機凹土複合物以乳化交聯法製備得緩釋複合微球；最後，在溶有模型藥物的水溶液或乙醇溶液中加入一定量的複合微球於室溫進行藥物的負載，洗滌、乾燥，得載藥緩釋複合微球。
2.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，其 特徵在於凹土依質量比1 10加入質量濃度37%鹽酸溶液中浸泡12h，水洗乾燥得酸化 凹土。
3.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，其 特徵在於酸化凹土採用超聲法有機改性15min，水洗烘乾並研磨過200目篩，得有機凹土 ； 有機改性劑用量為凹土質量的2% 15%，有機改性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十六烷 基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基溴化銨中的一種。
4.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，其 特徵在於所述殼聚糖的分子量為40萬 60萬、脫乙醯度為80% 95%，有機凹土與殼聚 糖粉末的混合質量比為1 2 5。
5.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法， 其特徵在於所述殼聚糖/有機凹土複合物的製備是將有機凹土與殼聚糖粉末混合研磨 30min,加入醋酸體積濃度為0. 5 % 3. 0 %的醋酸水溶液，使其中殼聚糖濃度為4% 6 %， 緩慢攪拌下在室溫溶脹6h 12h，再在40°C 70°C水浴中以2000rpm 5000rpm高速攪拌 複合 30min 60min。
6.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，其 特徵在於複合物在乳化交聯時，在殼聚糖/載藥有機凹土複合物中加入液體石蠟，於40°C 加入span-80，在500rpm攪拌30min，加入甲醛，升溫至60°C反應lh，調節並維持體系pHIO， 加入戊二醛並升溫至70°C，反應3h，反應結束後過濾，經石油醚提取、乙醇反覆洗滌、50°C 真空乾燥，得淡黃色複合微球；其中，用於溶脹殼聚糖/有機凹土複合物的醋酸溶液與液體 石蠟的體積比是1 1.5 2，span-80的加入量與殼聚糖質量之比為1 10 20，甲醛 溶液與25%戊二醛溶液的加入量與殼聚糖量的體積質量比分別是1.5 2. 5 1，1.5 2 I0
7.根據權利要求1所述的一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法， 其特徵在於在質量體積濃度為0. 5mg/ml的模型藥物水溶液或乙醇溶液中加入複合微球 0. lg，於室溫負載12h，水洗、50°C真空乾燥得載藥複合微球，模型藥物與複合微球的質量比 為1 1 4。全文摘要
本發明公開了一種小粒徑、高機械強度緩釋載藥複合微球的製備方法，首先，凹土經鹽酸浸泡處理得酸化凹土，酸化凹土超聲法有機改性得有機凹土；其次，有機凹土與殼聚糖粉末混合、研磨，加入稀醋酸溶液進行溶脹，再在高速攪拌下複合，得殼聚糖/有機凹土複合物；再次，殼聚糖/有機凹土複合物以乳化交聯法製備得緩釋複合微球；最後，在溶有模型藥物的水溶液或乙醇溶液中加入複合微球於室溫進行藥物負載，洗滌、乾燥，得載藥緩釋複合微球。本發明利用有機凹土與殼聚糖的相容性，製備出機械強度較大、粒徑在30～100μm的微球，且由於凹土與殼聚糖的雙重包埋和緩釋作用，微球的包封率、載藥量和緩釋性得到有效改善。
文檔編號C09C1/42GK101933906SQ20101025777
公開日2011年1月5日 申請日期2010年8月20日 優先權日2010年8月20日
發明者吳潔, 喻春皓, 舒暢, 陳靜 申請人:淮陰工學院