地氯雷他定包衣片劑及其製備方法
2024-01-22 15:26:15 2
專利名稱：地氯雷他定包衣片劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的組合物及其製備方法，尤其是地氯雷他定片劑及其製備方法。
背景技術：
地氯雷他定是非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進行了詳細的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如抑制肥大細胞和嗜鹼細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關症狀。
地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，微溶於水，易溶於乙醇和丙二醇。其結構如下 專利WO02/42290中公開了一些地氯雷他定的製備方法，而且公開了含有該藥與乳糖的組合物。市售地氯雷他定片劑ClarinexTM的藥用輔料包括磷酸鈣、微晶纖維素、玉米澱粉、滑石粉、棕櫚蠟、白蠟，其包衣材料為單羥基乳糖、羥丙基纖維素、二氧化鈦和聚乙烯乙二醇。
地氯雷他定是仲胺類化合物，對酸和糖類物質敏感，極易發生Maillard反應而產生N-甲醯地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定的伯胺對氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生生去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質，造成製劑顏色加深變成棕色。專利US6100274和US2002/0123504中公開了地氯雷他定在常規填充劑乳糖的存在下，在常規存儲條件中不穩定，地氯雷他定會與乳糖發生Maillard反應，從而降解產生N-甲醯地氯雷他定。
美國專利US2002/123504中公開了多種解決地氯雷他定製劑不穩定性的方法，包括1)使用無水地氯雷他定原料；2)增加地氯雷他定的粒徑；3)採用無吸溼性的地氯雷他定；4)用保護性輔料對地氯雷他定粉末包衣；5)避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。
美國專利US6100274中公開了向地氯雷他定處方中添加鹼性鈣鹽、鈉鹽和鋁鹽，同時避免使用乳糖和硬脂酸來控制地氯雷他定降解的方法。專利WO2005/065047中公開了含有抗氧化劑、鹼性金屬鹽(如鈉鹽、鈣鹽和鋁鹽)、鹼性有機物質和其他藥學可接受載體的地氯雷他定的穩定製劑，通過抗氧化劑和鹼性物質的結合降低地氯雷他定的降解。專利CN03129937中也公開了使用無機硫或有機硫這類抗氧化劑解決地氯雷他定易於氧化的問題。在實際生產過程中，鹼金屬鹽的使用雖然可以降低酸性輔料對地氯雷他定穩定性的影響，卻容易提高地氯雷他定單個最大雜質的含量，仍然不能很好的解決地氯雷他定製劑的不穩定性。
專利CN1246794中使用大顆粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定與乳糖的反應，但是由於顆粒的增大，影響藥物的溶出度，進而影響生物利用度的下降。
專利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料將地氯雷他定顆粒包衣的方法，避免地氯雷他定與乳糖的接觸，降低其降解。還採用無水的儲存條件，適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對其進行包裝。但是，這些特殊的包裝材料大大增加了藥物的生產成本。
專利CN02128998中公開了將氯雷他定與無機酸或有機酸反應成複合鹽的方法改善其穩定性，而CN02144874則公開了將地氯雷他定與富馬酸成鹽的方法解決其穩定性的問題；雖然這兩種方法不限制乳糖或酸性輔料的使用，但是需要通過脫色、濃縮、析晶等過程，增加了原料藥的合成工藝，提高了生產成本。
專利CA02547274公開了選擇胺基酸為輔料可以減少地氯雷他定與乳糖反應降解成N-甲醯地氯雷他定，所用的胺基酸包括精氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、組胺酸和酪氨酸。但是該專利沒有報導胺基酸對酸性輔料的影響，也沒有報導胺基酸是否具有防止地氯雷他定發生氧化降解的作用。
專利WO2006/020534公開了一種以離子交換樹脂為輔料的地氯雷他定片劑，很好的解決了地氯雷他定對酸性輔料和乳糖的不穩定性，使地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價格高，增加了生產成本。
在實踐中發現，地氯雷他定片劑中，地氯雷他定不僅容易氧化而降解，還極易潮解，導致地氯雷他定片劑中有關物質迅速增加，影響藥品的外觀和質量。地氯雷他定片的有關物質的含量已成為生產質量控制的一個重要參數，到目前為止，地氯雷他定的穩定性控制問題一直未得到很好解決。
發明內容
本發明的目的是提供一種地氯雷他定的包衣片劑，解決了地氯雷他定遇氧遇潮不穩定的問題和遇氧氣降解的問題，提高地氯雷他定片劑的安全性和穩定性，使其更有效的發揮治療作用。不僅如此，還避免了使用高價格輔料，減少了對原料藥的處理程序，降低了生產成本。
本發明中採用如下技術方案a)片芯以地氯雷他定作為主藥，配以β環糊精、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物、PEG和亮氨酸為輔料；和b)包衣輔料是羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000。
本發明中，使用β環糊精作為原料包裹劑，可以將地氯雷他定很好的包埋，既有效地避免了地氯雷他定易受氧氣降解的問題，又起到包裹地氯雷他定防潮的作用，提高了地氯雷他定穩定性。而且，實驗發現，β環糊精能夠促進藥物的溶出，有助於地氯雷他定體內的吸收本發明中，使用亮氨酸作為潤滑劑，發現亮氨酸可以代替鹼金屬或鹼土金屬鹽類潤滑劑，具有防止地氯雷他定氧化的作用，有效地解決了鹼金屬或鹼土金屬鹽導致的有關物質的升高。
本發明還意外地發現，β環糊精和亮氨酸的使用還可以降低酸性輔料對於地氯雷他定的影響，減少地氯雷他定因酸性輔料產生的降解，進一步提高了地氯雷他定的穩定性。
上述地氯雷他定的含量為總片重的2.3～5.0％。
上述片芯的輔料中，β環糊精的含量為總片重的4.2～9.2％，甘露醇的含量為總片重的19.3～24.5％，低取代羥丙基纖維素的含量為總片重的5.5～10.6％，硫酸鈣二水合物的含量為總片重的2.7～7.0％，PEG的含量為總片重的4.6～9.8％，亮氨酸的含量為總片重的0.5～3％。
上述包衣輔料中，羥乙基纖維素的的含量為總片重的18.0～23.0％，硬脂酸的含量為總片重的1.0％～3.0％，PEG6000的含量為總片重的13.0～18.4％。
本發明片芯輔料PEG可以是PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等熔點為4～70℃的聚乙二醇。優選PEG4000或PEG6000。
本發明提供了一種地氯雷他定包衣片及的製備方法，該方法包括以下步驟1)在20℃以下，將地氯雷他定與β環糊精、PEG研磨混合，過篩制粒；2)將操作1)中所得顆粒與甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物和亮氨酸混合均勻後壓片得片芯；3)將羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000混合均勻，得包衣材料；4)將操作3)得到的包衣材料填充在壓片機衝模上，然後加入操作2)得到的片芯，然後再在片芯上層填充操作3)得到的包衣材料，壓片得地氯雷他定包衣片。
上述操作1)中，地氯雷他定與β環糊精和PEG通過球磨機研磨混合均勻，溫度20℃以下能夠避免地氯雷他定在高溫情況下變質。所述的過篩制粒是通過快速整粒機1.0mm篩網整粒粉碎製得顆粒。
上述操作1)中，所述的PEG是指PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等熔點為4～70℃的聚乙二醇。優選PEG4000或PEG6000。
上述操作2)中，製得的片芯硬度為3.2kg/cm2至4.5kg/cm2。
上述操作3)中，採用常溫乾粉混合，避免了包衣輔料與水的接觸。
上述操作4)中，先填充的包衣輔料的重量是總片重的3％，放入片芯後再填入的包衣材料的輔料重量是總片重的3％。與普通的包衣技術不同，本發明的包衣過程採用的是無溶劑和加熱的壓制式包衣工藝。
本發明片劑的製備方法不使用溶劑和加熱，減少了加熱和潮溼對地氯雷他定的影響，減少了對原料的處理程序，很好的解決了片劑中有關物質上升較快的問題。
本發明有效地解決了輔料對地氯雷他定的影響，減少了地氯雷他定遇氧和對酸性輔料不穩定的問題，與現有技術相比，還解決了地氯雷他定受潮降解的問題，進一步提高了藥品的穩定性。不僅如此，本發明所述的地氯雷他定包衣片不需要採用高成本的包裝材料和輔料，提高藥品質量的同時還減少了藥品的生產成本。
實施例實施例1地氯雷他定含量2.3％的包衣片劑處方及製備方法
1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與20gβ環糊精和15.6gPEG4000通過球磨機研磨混合均勻後，將所得的混合物用快速整粒機1.0mm篩網制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與53g甘露醇、23g低取代羥丙基纖維素、10.2g硫酸鈣二水合物和4.56g亮氨酸混合均勻後壓製得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；3)將49.9g羥乙基纖維素、6.51g硬脂酸和29.3gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(佔總片重的3％)填充在壓片機衝模上，然後加入片芯，然後再在片芯上層填充包衣材料(佔總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例2地氯雷他定含量5.0％的包衣片劑處方及製備方法
1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與7.3gβ環糊精和7gPEG4000通過球磨機研磨混合均勻後，將所得的混合物用快速整粒機1.0mm篩網制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與21.8g甘露醇、10.6g低取代羥丙基纖維素、5.4g硫酸鈣二水合物和3g亮氨酸混合均勻後壓製得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；
3)將20g羥乙基纖維素、2g硬脂酸和17.9gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(佔總片重的3％)填充在壓片機衝模上，然後加入片芯，然後再在片芯上層填充包衣材料(佔總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例3地氯雷他定含量3.0％的包衣片劑處方及製備方法
1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與15.36gβ環糊精和16.36gPEG6000通過球磨機研磨混合均勻後，將所得的混合物用快速整粒機1.0mm篩網制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與35.24g甘露醇、13.19g低取代羥丙基纖維素、10.81g硫酸鈣二水合物和4.18g亮氨酸混合均勻後壓製得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；3)將37.66g羥乙基纖維素、1.67g硬脂酸和29.23gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(佔總片重的3％)填充在壓片機衝模上，然後加入片芯，然後再在片芯上層填充包衣材料(佔總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例41、長期穩定性試驗
研究發現本發明可以有效控制片劑的單個最大雜質含量，單個最大雜質在存放期(兩年內)不會增加，單個最大雜質在0.08％-0.12％之間；而對照品則在存放期(兩年內)增加明顯，單個最大雜質在0.4％-1.2％之間。
2、加速穩定性試驗 加速試驗結果顯示在40℃±2℃相對溼度75％±5％加速6個月時，對照品單個最大雜質達到2.7％，本發明樣品的單個最大雜質為0.24％。
本發明涉及一種地氯雷他定包衣片劑以及其製備方法。該片劑的片芯中加入了β環糊精和亮氨酸，通過β環糊精包埋及乾粉直接壓片包衣法，有效地減少了地氯雷他定在氧氣和溼氣中的降解，片劑的穩定性和安全性，降低了生產成本。
權利要求
1.一種地氯雷他定的包衣片劑，其特徵是a)片芯以地氯雷他定作為主藥，配以β環糊精、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物、PEG和亮氨酸為輔料；和b)包衣輔料是羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000。
2.如權利要求1所述的片劑，其特徵是所述的片芯中地氯雷他定的含量為總片重的2.3～5.0％，β環糊精的含量為總片重的4.2～9.2％，甘露醇的含量為總片重的19.3～24.5％，低取代羥丙基纖維素的含量為總片重的5.5～10.6％，硫酸鈣二水合物的含量為總片重的2.7～7.0％，PEG的含量為總片重的4.6～9.8％，亮氨酸的含量為總片重的0.5～3％；所述的包衣中羥乙基纖維素的的含量為總片重的1 8.0～23.0％，硬脂酸的含量為總片重的1.0％～3.0％，PEG6000的含量為總片重的13.0～18.4％。
3.如權利要求1或2所述的片劑，其特徵是所述的片芯PEG是熔點為4～70℃的聚乙二醇。
4.如權利要求3所述的片劑，其特徵是所述的片芯PEG是PEG4000或PEG6000。
5.一種地氯雷他定的包衣片劑的製備方法，其特徵是包括以下步驟1)在20℃以下，將地氯雷他定與β環糊精、PEG研磨混合，過篩制粒；2)將操作1)中所得顆粒與甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物和亮氨酸混合均勻後壓片得片芯；3)將羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000混合均勻，得包衣材料；4)將操作3)得到的包衣材料填充在壓片機衝模上，然後加入操作2)得到的片芯，然後再在片芯上層填充操作3)得到的包衣材料，壓片得地氯雷他定包衣片。
6.如權利要求5所述的包衣片劑的製備方法，其特徵是，步驟1)所述的PEG是熔點為4～70℃的聚乙二醇。
7.如權利要求5或6所述的包衣片劑的製備方法，其特徵是，步驟1)所述的PEG是PEG4000或PEG6000。
全文摘要
本發明涉及一種地氯雷他定包衣片劑以及其製備方法。該片劑的片芯中加入了β環糊精和亮氨酸，通過β環糊精包埋及乾粉直接壓片包衣法，有效地減少了地氯雷他定在氧氣和溼氣中的降解，片劑的穩定性和安全性，降低了生產成本。
文檔編號A61K47/38GK101045040SQ200710074170
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月30日 優先權日2007年4月30日
發明者譚嶽堯, 葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業有限公司