一種含有丹參的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應用的製作方法
2024-01-28 13:56:15
專利名稱：一種含有丹參的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地說，本發明涉及一種含有丹參的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應用。
背景技術：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙醯水楊酸，應用於臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統上用於解熱、鎮痛、抗炎外，還用於抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發生了冠脈血栓和中風，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預防目的，而且不良反應增加，這種現象稱為「阿司匹林抵抗」(Aspirin Resistance，AR)。
經過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者儘管應用常規劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發生與下列機制有關。
紅細胞提高血小板反應性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應性，通過血小板釋放反應、類花生酸類物質合成和血小板募集導致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調節血小板花生酸類物質的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經脂質過氧化產生一系列有生物活性的PGF2見複合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預測因子。不穩定心絞痛、穩定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質脂過氧化作用的標誌物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標誌物)的研究表明，不穩定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排洩量明顯高於穩定心絞痛患者和對照組；TXA2的排洩量明顯高於穩定性心絞痛患者。不穩定心絞痛患者氧化劑應激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應增強。
吸菸刺激吸菸是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸菸後血小板聚集率降低。不吸菸者和吸菸成癮者吸菸前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈症候群之間存在聯繫[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前後取血，比較兩組的基線特徵，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應答和膠原之間的關係。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時後測量出血時間，區分阿司匹林應答者和無應答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應答者和無應答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥後有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥後有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質正常情況下在大多數組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報導Cox-2的蛋白質和mRNA在健康人的循環血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙醯化作用，需要首先與賴氨酸-120結合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助於減少阿司匹林抵抗的發生，改善患者的預後。
本發明所說的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林後不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統的保護作用，這種現象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心血管疾病，不能預防心血管事件的發生，反而會增加心梗和卒中的發生率，這些發現限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對於治療阿司匹林抵抗的報導還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報導了在阿司匹林治療的基礎上加用氯毗格雷能減少急性冠脈症候群患者包括經皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫家所常用的藥物，本類藥物具有活血調經、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現代藥理學證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統，改善微循環，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。經過長期的臨床研究發現，中醫認為冠心病的病因病理多由於「陰陽失調、氣機逆亂導致心血瘀滯、心脈痺阻、不通則痛」。根據上述原則，有人選取了赤芍、丹參、降香、紅花、川芎製成製劑，該製劑具有活血化瘀，行氣止痛之功效，用於心絞痛，心律失常，改善冠心病症狀等症。由於其療效確切，不良反應少，是臨床治療胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前對該製劑的研究主要集中在心絞痛症的研究上，有關該製劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報導。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時會產生阿司匹林抵抗的現象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現象的藥物，本發明正是在此基礎上對目前現在一些藥物進行試驗，以求發現其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產生阿司匹林抵抗現象。
發明內容
本發明的目的在於提供一種中藥組合物在製備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍1500～6000g、丹參3000～10000g、降香1200～3500g、紅花1500～6000g、川芎1500～6000g；優選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍2500～4000g、丹參5000～7000g、降香1800～2500g、紅花2500～4000g、川芎2500～4000g；最佳的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍3354g、丹參6708g、降香2236g、紅花3354g、川芎3354g。
所述的中藥組合物的有效成分的製備可以採用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大孔樹脂吸附法製備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻製成散劑衝服；也可以將這些藥物一起水煎，然後濃縮水煎液，製成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，優選對原料採用如下工藝提取，但是這不能限制本發明的保護範圍。
所述的中藥組合物的製備方法可以採用如下步驟取赤芍3354g、丹參6708g、降香2236g、紅花3354g、川芎3354g備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮2小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次2小時，第二次1小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.30～1.32的稠膏，取稠膏1份，糖粉2.1份，糊精0.7份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成1000袋，即得。
所述的中藥組合物可以製成藥劑學上任何一種製劑；優選製成片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑、口腔崩解片、泡騰片。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發明的實質，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗「阿司匹林抵抗」的試驗結果，說明其在製藥領域中的新用途。
本發明採用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，通過測定血小板聚集率，判斷患者在服用本發明藥物後是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發明通過臨床研究觀察，證明了本發明藥物在製備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用，本發明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發明，下面用本發明藥物組合物的臨床試驗結果說明其在製藥領域中的新用途。
實驗例 本發明藥物組合物(按照實施例1製備方法製備)減少阿司匹林抵抗作用實驗我們從門診中共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女30名，年齡70.9±10.9歲)，發現阿司匹林抵抗發生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯合使用阿司匹林及本發明藥物組合物)、單用本發明藥物組合物組(31名，停用阿司匹林，單用本發明藥物組合物)，治療2周後再次測定血小板最大聚集率。
方法一.入選標準1.連續服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測其花生四烯酸誘導的血小板最大聚集率大於30％同時符合上述兩條者可入選二.排除標準1.血液系統疾病尤其是出血性疾病；2.癌症3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續使用阿司匹林，同時加用2周本發明藥物組合物，一次1袋，一日3次。
單用本發明藥物組合物組隨機選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用本發明藥物組合物，口服，一次1袋，一日3次，2周。
四.療效判定標準顯效血小板最大聚集率小於30％(效果等同於正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大於30％，但低於80％(血小板活化值在正常範圍內，但低於阿司匹林正常抑制效果)無效治療前後最大聚集率變化範圍在±10％升高治療後血小板聚集率升高10％以上有效率＝(顯效人數+有效人數)/總人數結果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和本發明藥物組合物聯合使用1.治療有效率
阿司匹林和本發明藥物組合物聯合使用的總有效率達到81％(45/55)2.血小板最大聚集率前後比較治療前(65.4±26.5)，治療2周後(29.6±19.7)，經配對t檢驗p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為49.22％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥後值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用本發明藥物組合物1.治療有效率
停阿司匹林，單用本發明藥物組合物，對阿司匹林抵抗治療的總有效率達到48％(15/31)2.血小板最大聚集率前後比較治療前(80.7±24.6)，治療2周後(60.1±29.2)，經配對t檢驗p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為19.05％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥後值)/用藥前值結論對阿司匹林抵抗者，同時使用阿司匹林和本發明藥物組合物治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為81％，平均降幅為49.22％；單用本發明藥物組合物治療阿司匹林抵抗，其有效率為48％，平均降幅為19.05％。結果說明對單獨使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，本發明藥物組合物與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨使用本發明藥物組合物治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，本發明藥物組合物是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發明藥物是通過以下實施例製備而成，以下具體實施例是對本發明的解釋，並不能限制本發明。
具體實施例方式
實施例1取赤芍3354g、丹參6708g、降香2236g、紅花3354g、川芎3354g備用；
以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮2小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次2小時，第二次1小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.30～1.32的稠膏，取稠膏1份，糖粉2.1份，糊精0.7份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成1000袋，即得。
實施例2取赤芍1500g、丹參10000g、降香1200g、紅花6000g、川芎1500g備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次3小時，第二次2小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮3小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次3小時，第二次1小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.05～1.32的稠膏，取稠膏1份，糖粉3份，糊精1份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成1000袋，即得。
實施例3取赤芍6000g、丹參3000g、降香3500g、紅花1500g、川芎6000g備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮2小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.10～1.22的稠膏，取稠膏1份，糖粉4份，糊精2份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成1000袋，即得。
實施例4取赤芍2500g、丹參5000g、降香1800g、紅花2500g、川芎2500g備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮2小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次2小時，第二次1小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.30～1.32的稠膏，取稠膏1份，糖粉2.1份，糊精0.7份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成膠囊，即得。
實施例5取赤芍2500g、丹參7000g、降香1800g、紅花4000g、川芎2500備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮2小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一次3小時，第二次2小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.25～1.40的稠膏，取稠膏1份，糖粉1份，糊精1.5份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成衝劑，即得。
實施例6取赤芍4000g、丹參5000g、降香1800g、紅花4000g、川芎2500g備用；以上五味，赤芍、丹參加水煎煮兩次，第一次5小時，第二次2小時，煎液濾過，合併濾液，備用；碎斷的降香與川芎提取揮髮油，用乙醇溶解，備用，殘渣加水煎煮3小時，煎液濾過，備用；紅花加水溫浸兩次，第一52小時，第二次3小時，合併浸液，濾過，備用；將上述各濾液合併，濃縮成相對密度為1.30～1.32的稠膏，取稠膏1份，糖粉5份，糊精2份，混均，乙醇制粒，乾燥，噴入揮髮油，整粒，製成1000袋，即得。
權利要求
1.一種藥物組合物在製備抗阿司匹林低抗的藥物中的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍1500～6000g、丹參3000～10000g、降香1200～3500g、紅花1500～6000g、川芎1500～6000g。
2.如權利要求1所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍2500～4000g、丹參5000～7000g、降香1800～2500g、紅花2500～4000g、川芎2500～4000g。
3.如權利要求1所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥製成赤芍3354g、丹參6708g、降香2236g、紅花3354g、川芎3354g。
4.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特徵在於所述的組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑。
5.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特徵在於該藥物組合物在製備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應用。
6.如權利要求5所述的應用，其特徵在於所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
7.如權利要求6所述的應用，其特徵在於所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由赤芍、丹參、降香、紅花、川芎等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質量。
文檔編號A61P9/10GK1872177SQ200510013589
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月1日 優先權日2005年6月1日
發明者李永強, 鄭永鋒 申請人:天津天士力製藥股份有限公司