一種栓塞劑的製作方法
2024-04-14 20:28:05 1
1.本發明屬於醫用材料領域，特別是一種用於降低血液流量減少/中斷血流供應的製劑，臨床中應用於出血性病變、動脈瘤、動靜脈畸形、實體瘤等疾病。
背景技術：
2.公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。
3.血管栓塞常用於出血性病變、動脈瘤、假性動脈瘤、動靜脈畸形以及實體瘤如肝癌、腎癌、腎上腺癌、子宮肌瘤等。栓塞劑在影像學技術的引導下，通過導管選擇性注入到病變部位的血管內，降低血流，中斷血供，達到預期治療目的。
4.目前常用的栓塞劑有以下三類，液體栓塞劑、顆粒栓塞劑和金屬線圈。上述栓塞劑有以下缺陷：液體栓塞劑中的液體成分為有機溶劑，該溶劑毒性較大；使用導管輸送時溶劑易粘附堵塞導管導致栓塞失敗；輸送到非目標血管後不可更改，栓塞非目標血管後可能會造成嚴重後果。顆粒栓塞劑不易輸送，在目標部位易移位、有沉積聚集，到達目標血管後有沉積聚集現象，栓塞效果差，有顯影需求時需額外添加顯影劑，操作繁瑣。線圈栓塞劑有移位和栓塞不完全的問題；金屬線圈多為鉑金製造，價格昂貴。
技術實現要素：
5.為了解決上述問題，本發明提供一種栓塞製劑。本發明彌補了現有栓塞劑的不足。本栓塞劑使用導管輸送時不粘管，在目標血管中不移位、不沉積聚集、目標粘著性好，如需再次疏通目標血管栓塞劑可取出，載藥具緩釋效果，有顯影效果，無需額外添加顯影劑，製備工藝簡單價格低廉。本發明中加入的無機凝膠成分含有的離子及多孔的活性炭可吸附血液中的凝血因子，加劇血液的凝聚，快速達到栓塞目的。本發明中的無機凝膠和活性炭也可攜帶藥物實現靶向治療目的並有緩釋效果。
6.為了實現上述目的，本發明採用如下技術方案：
7.本發明的第一個方面，提供了一種栓塞劑，含有凝膠、無機成分、微球、顯影劑；
8.其中，所述凝膠成分為明膠及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黃原膠及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物、澱粉及其衍生物、卡波姆中的至少一種；
9.所述無機成分為矽酸鎂鋰、矽酸鈣、活性炭中的至少一種；
10.所述微球成分為聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己內酯共聚物、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羥丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚羥基乙酸、聚對二氧環己酮、聚酸酐、聚對苯二甲酸乙二酯、明膠、絲素蛋白、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、纖維素、透明質酸、澱粉中的至少一種；
11.所述顯影劑為鉭粉、泛影葡胺、碘製劑中的至少一種。
12.本發明的第二個方面，提供了一種栓塞劑的製備方法，包括：
13.將凝膠組分與無機成分混合均勻，得到混合凝膠；
14.取微球加入到所述混合凝膠中，混合均勻，再加入顯影劑，混合均勻，輻射或蒸汽滅菌，即得。
15.本發明的第三個方面，提供了上述的栓塞劑在製備治療出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻斷血供等病症的製劑的應用。
16.本發明的有益效果
17.(1)本發明用於出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻斷血供進行治療的疾病，如動靜脈畸形、動脈瘤、靜脈瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤等。
18.(2)本發明配方簡單、實用性強，易於推廣。
具體實施方式
19.應該指出，以下詳細說明都是示例性的，旨在對本發明提供進一步的說明。除非另有指明，本發明使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
20.本專利發明一種栓塞製劑。
21.本發明中的栓塞製劑含有凝膠、無機成分、微球、顯影劑。
22.本發明中的凝膠成分包括但不限於以下組分：明膠及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黃原膠及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物、澱粉及其衍生物、卡波姆。
23.本發明中的凝膠組成可以選取其中的一種或一種以上。
24.本發明中的無機成分包括但不限於以下組分：矽酸鎂鋰、矽酸鈣、活性炭。
25.本發明中的無機成分組成可以選取其中的一種或一種以上。
26.本發明中的無機成分除活性炭為顆粒之外其餘可製備成無機凝膠後使用。
27.本發明中的微球成分包括但不限於以下組分：聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己內酯共聚物、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羥丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚羥基乙酸、聚對二氧環己酮、聚酸酐、聚對苯二甲酸乙二酯、明膠、絲素蛋白、海藻酸鈉、黃原膠、殼聚糖、纖維素、透明質酸、澱粉等。
28.本發明中的微球組成可以選取其中的一種或一種以上。微球成分有兩種或兩種以上成分時，混合組分的微球狀態有兩種，一種是先將各組分製備成微球，將不同成分的微球進行物理混合，一種是先將各成分進行混合，使用混合物進行微球的製備。
29.本發明中的微球有一定的粒徑範圍，粒徑在10nm～2000μm之間。
30.本發明中的顯影劑成分包括但不限於以下組分：鉭粉、泛影葡胺、碘製劑如碘化油、碘海醇等。
31.本發明中的顯影劑根據適用部位可選取合適的顯影劑。
32.在一些實施例中，凝膠、無機成分、微球、顯影劑的質量比為3.3～8：0.05～6：0.08～1.3：1。
33.本發明中溶解凝膠的溶劑為水性溶劑，除純化水外還可以是氯化鈉注射液(生理鹽水)、磷酸鹽緩衝液等其他等滲性水性溶液。
34.下面結合具體的實施例，對本發明做進一步的詳細說明，應該指出，所述具體實施例是對本發明的解釋而不是限定。
35.實施例1、
36.稱取明膠，加入純化水配製成20％的溶液，攪拌使明膠溶解成凝膠狀。稱取矽酸鎂鋰，加入純化水配製成10％的溶液，強力攪拌使溶解成凝膠狀。取明膠凝膠1份和矽酸鎂鋰凝膠3份，攪拌混勻。取聚乙烯醇顆粒微球1份加入到3份上述混合凝膠中，攪拌使得微球混合均勻。取鉭粉1份，加入到4份上述凝膠中，攪拌混合均勻。以上物料加入比例均為重量比。配製完成後按一定的規格裝入帶魯爾接頭的預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
37.實施例2、
38.稱取羧甲基澱粉，加入生理鹽水配製成4％的溶液，攪拌，可加熱，溶脹成凝膠。稱取活性炭，粒徑在0.1mm以下，加入到羧甲基澱粉凝膠中，攪拌混勻，製備成活性炭含量為10％的凝膠。取聚己內酯微球1份加入到3份上述凝膠中，攪拌使微球混合均勻。取碘化油1份，加入到1份上述凝膠中，攪拌混合均勻。以上物料加入比例均為重量比。配製完成後按一定的規格裝入帶魯爾接頭的預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
39.實施例3、
40.稱取卡波姆，加入純化水配製成3％的溶液，攪拌，使用氫氧化鈉鹼液調製酸鹼度至中性，攪拌均勻。製備矽酸鈣無機凝膠：取濃度為0.1mol/l的矽酸鈉和氯化鈣溶液，等量混合後生成的凝膠即為矽酸鈣凝膠。取卡波姆2份，矽酸鈣凝膠2份，攪拌混合均勻。取聚氨酯微球1份，加入到9份的上述混合凝膠中。取碘海醇1份，加入到2份上述凝膠中，混合均勻。配製完成後按一定的規格裝入帶魯爾接頭的預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
41.實施例4、
42.稱取羧甲基殼聚糖，加入生理鹽水中，攪拌，使溶解成10％的凝膠。稱取矽酸鎂鋰，加入生理鹽水配製成5％的溶液，強力攪拌使溶解成凝膠狀。取羧甲基殼聚糖凝膠1份和矽酸鎂鋰凝膠1份，攪拌混勻。取海藻酸鈉微球1份加入到2份上述混合凝膠中，攪拌使微球混合均勻。取鉭粉1份，加入到6份上述凝膠中，攪拌混合均勻。以上物料的比例均為重量比。配製完成後按一定的規格裝入帶魯爾接頭的預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
43.實施例5、
44.稱取海藻酸鈉，加入純水中，攪拌，使其溶脹成8％的凝膠。稱取活性炭，粒徑在0.1mm～0.2mm之間，加入到上述海藻酸鈉凝膠中，攪拌混勻，製備成活性炭含量為5％的凝膠。取絲素蛋白微球顆粒加入到上述凝膠中，混勻，絲素蛋白微球含量為8％。取鉭粉1份，加入到3份上述凝膠中，攪拌混合均勻。以上物料的比例均為重量比。配製完成後按照一定的規格裝入帶魯爾接頭的預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
45.實施例6、
46.取透明質酸，加入到pbs緩衝液中，攪拌使溶解成10％的凝膠。取矽酸鎂鋰，加入pbs緩衝液，強力攪拌，配製成8％的凝膠。取透明質酸凝膠2份，矽酸鎂鋰凝膠1份，攪拌混勻。取聚丙交酯微球加入到上述凝膠中，攪拌混勻，微球含量為20％。取鉭粉1份，加入到4份上述凝膠中。以上物料的比例均為重量比。配製完成後按照一定的規格裝入帶魯爾接頭的
預灌裝注射器中。輻射或蒸汽滅菌。
47.靜置沉澱實驗：
48.取實施例1～6，將注射器豎直放置48小時，魯爾接頭端朝下。實驗結束後拆開外包裝，觀察注射器內製劑最底層是否有顆粒沉澱。均無沉澱現象。本實驗模擬在體內注射後是否在血管內有沉積聚集，以免在臨床使用過程中不能發揮完全栓塞的作用。
49.體外凝血實驗：
50.取人血，常規加入枸櫞酸鈉抗凝。將人血與實施例1～6分別混合，觀察是否使血液凝聚產生血栓、生產血栓時間及血栓大小。結果如表1
51.表1血栓形成時間及血栓直徑
[0052][0053]
形成的血塊形狀不規則，但直徑都大於1cm。
[0054]
體外栓塞模擬：
[0055]
利用人體血管模型進行體外栓塞模擬，血管內有注入一定壓力的循環紅色溶液，該模擬肉眼可視。利用常規穿刺和輸送導管，從右側股動脈穿刺進入，利用導絲引導至肝動脈處，按照常規操作在此處注入實施例1～6樣品直至此處的循環中斷，觀察阻斷循環的時間。因循環液體非血液，故栓塞處不會生成血栓形成穩固的栓塞子。阻斷栓塞時間如表2：
[0056]
表2：阻斷栓塞時間
[0057][0058]
觀察阻斷栓塞時間，其中實施例6時間短，可堵塞7分鐘。從體外凝血實驗可知，如和血液直接接觸，形成血栓的時間不超過7分鐘。所以本發明栓塞不移位，效果良好。
[0059]
推注力及粘管性測試：
[0060]
使用臨床用輸送導管，將實施例1～6樣品與導管連結後，將導管置入水面之下，推注樣品，測試推注過程是否順利，樣品推注完全後使用生理鹽水衝洗導管，衝洗完成後觀察導管內是否有樣品殘留。推注時實施例1、4、6推注開始時有較大的阻力，因矽酸鎂鋰凝膠有觸變性，加重推注力道時，凝膠可輕鬆推出。
[0061]
結果見表3
[0062]
表3：推注測試及是否粘管
[0063][0064]
細胞毒性實驗:
[0065]
取實施例1～6參考gb/t 16886.5-2017醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗進行，試驗方法如下：實施例1～6按照0.1g/ml的比例加入浸提介質，加入介質後混勻，混合後因其中含有微球顆粒及實施例2、5含有黑色活性炭，影響結果觀察，混勻後使用直徑2μm的微孔濾膜過濾，除去顆粒物後得到的溶液即為浸提液。浸提介質：含血清mem培養基，取浸提液按照gb/t16886.5-2017規定的方法進行，以定量方法評價細胞毒性。結果見表4。
[0066]
表4：細胞毒性結果
[0067][0068]
細胞毒性1級表示沒有細胞毒性；細胞毒性2級表示輕微細胞毒性；細胞毒性3級表示中度細胞毒性；細胞毒性4級表示重度細胞毒性。
[0069]
由以上結果可知，實施例及比較例的細胞毒性結果均為1級，滿足臨床要求。
[0070]
動物栓塞試驗：
[0071]
取紐西蘭大白兔，稱重，雌雄不限，耳緣靜脈推注麻醉劑(戊巴比妥，30mg/kg)進行麻醉。頸部備皮消毒後鈍性分離一側頸動脈，插入鞘管，跟進導管。經導管栓塞一側腎動脈，另一側不做處理。推注樣品時，感受推注力及是否順利。實施例1～6各自栓塞一隻實驗動物。實驗在血管造影技術下進行。栓塞4周後取樣，觀察栓塞側腎臟情況。取樣後觀察實施例1～6被栓塞側腎動脈均呈閉塞狀態，腎臟萎縮，另一側腎臟呈代償性肥大。說明實施例1～6均能達成栓塞效果。
[0072]
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。