亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其膠束和製備方法
2024-04-09 01:21:05
專利名稱：亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其膠束和製備方法
技術領域：
本發明涉及一類亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物、微波製備方法及
膠束，屬於高分子化學領域。
背景技術：
聚己內酯作為藥物傳輸載體，可實現藥物的靶向性和控制性，從而提高藥物 的利用率，增強療效。但表面疏水的聚己內酯在體內的循環時間短，故需要對其 進行親水修飾。通常是用聚乙二醇引發己內酯單體開環聚合以形成聚己內酯-聚 乙二醇兩親性嵌段共聚物，以共聚物膠束作為納米級載體用於藥物控制釋放、耙
向給藥和基因治療等方面。聚己內酯-聚乙二醇是一個具有很好的生物相容性和
應用安全性的兩親性嵌段共聚物，但是傳統方法所得到的嵌段共聚物存在以下不
足
1. 傳統方法(金屬催化劑催化)合成所得的聚己內酯-聚乙二醇中不可避免含有 殘留的金屬催化劑，影響該共聚物作為生物醫用材料的安全性。
2. 以聚乙二醇引發己內酯單體開環聚合所得的產物中會有均聚的聚己內酯摻 雜其中，去除均聚物費時費力，並且難以除盡。
因此，如何避免聚己內酯-聚乙二醇產物中的金屬催化劑殘留和均聚的聚己 內酯的摻雜是一個關鍵問題。
發明內容
本發明的目的在於提供一種非常便捷快速、產物中沒有金屬催化劑殘留和 聚己內酯均聚物摻雜的亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其製備方法和 膠束。此方法原料綠色化商品化，步驟簡便，縮短了反應時間，降低了能量消耗。
本發明提供的技術方案是
亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其化學結構符合以下通式formula see original document page 5
其中，11=甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苯基，pci^聚
己內酯，PEG-聚乙二醇。
根據本發明的技術方案，所述的聚乙二醇的分子量Mn=500~10000。 本發明還提供了上述亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物的製備方法 在聚合管中加入聚乙二醇和亞磷酸二烴基酯，抽真空(<50Pa)封管，然後置於 微波反應器中在170-680瓦反應10-60分鐘，得到分子量為Mn=1000 30000的 亞磷醯化聚乙二醇；再將得到的亞磷醯化聚乙二醇與己內酯單體加入另一聚合管 中，抽真空(<50Pa)封管，置於微波反應器中，在170-680瓦反應10-60分鐘， 從而得到分子量為Mn-2000 50000的亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物。 該嵌段共聚物溶解於水中即得到亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束。 所述亞磷酸二烴基酯結構符合以下通式
formula see original document page 5
其中，11=甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或苯基。
根據本發明的技術方案，所用微波頻率為2.45GHz。
根據本發明的技術方案，在合成亞磷醯化聚乙二醇的反應中，所用原料聚乙
二醇與亞磷酸二烴基酯的摩爾比為1: 1 10: 1;在亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇 嵌段共聚物製備反應中，亞磷醯化聚乙二醇與己內酯的質量比為2: 1 1: 10。
根據本發明的技術方案，在膠束製備過程中，亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇 嵌段共聚物與水的質量比為1: 1 1: 100。
由上述方案可知，本發明提供了一類亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚
物、微波製備方法及膠束。與傳統方法相比，本方法直接製得的嵌段共聚物中
沒有金屬催化劑殘留和聚己內酯均聚物摻雜，並且，操作簡單，採用微波加熱方 式，縮短了反應時間，降低了能量消耗。本發明方法不僅避免了使用任何含金屬的催化劑，而且還避免了小分子催化劑在聚合產物中的殘留，提高了聚合產物用 作生物醫用材料的體內安全性。該方法還避免了聚己內酯均聚物的形成，既避免 了純化聚合產物的繁瑣過程又提高了原料的使用率及聚合產物的材料性能。該方 法同時還具有高效快速的優點。該方法所製得的膠束作為納米載體在藥物控制釋 放、靶向給藥和基因治療等領域有廣泛用途。
經實驗證明，採用本發明提供的方法可便捷地得到沒有金屬催化劑殘留和聚 己內酯均聚物混雜的亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，此膠束可以 替代常規的聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束用作藥物緩釋系統載體材料。
圖l為本發明的實施例1所得亞磷醯化聚乙二醇(圖l-a)及亞磷醯化聚己 內酯-聚乙二醇嵌段共聚物(圖l-b)的凝膠滲透色譜圖。
圖2為本發明的實施例1所得亞磷醯化聚乙二醇(圖2-a)及亞磷醯化聚己 內酯-聚乙二醇嵌段共聚物(圖2-b)的"P核磁譜圖。
圖3本發明的實施例1所得亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的 透射電鏡圖片。
圖4為本發明的實施例1所得亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束 的臨界膠束濃度圖。
圖5為本發明的實施例1所得亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束 的釋藥一時間圖。
具體實施例方式
以下結合實施例和附圖對本發明做進一步說明。
實施例l:在玻璃聚合管中加入1.0254克聚乙二醇[數均分子量(下同)2000] 和0.0280克亞磷酸二異丙酯(摩爾比3: 1)的混合物，用油泵抽真空(< 50Pa)， 充氬氣，反覆三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為 2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器並反應30分鐘。再將0.2600克所得產 物和1.0011克己內酯(質量比1: 4)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵 抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波 反應器中，微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器並反應30分鐘。 最後，將所得產物溶解於水中(產物與水質量比為h 40)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=7500。
由圖l-a和圖2-b可以看出，亞磷酸二異丙酯與聚乙二醇2000反應得到了 亞磷醯化聚乙二醇；由圖l-b可以看出，亞磷醯化聚乙二醇與己內酯單體反應所 得產物分子量高於聚乙二醇2000和亞磷醯化聚乙二醇。圖2，亞磷醯化聚乙二 醇(圖2-a)和反應所得最終產物(圖2-b)的"P核磁譜圖，說明所得最終產物 為亞磷醯化聚己內酯。結合透射電鏡圖片(圖3)和臨界膠束濃度圖(圖4，臨 界膠束濃度CMC:24.83毫克)，證明所得最終產物為兩親性嵌段共聚物，即亞磷 醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
實施例2:在玻璃聚合管中加入1.0379克聚乙二醇(500)和0.0230克亞磷 酸二甲酯(摩爾比10:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆三 次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功率 為170瓦啟動微波反應器並反應60分鐘。再將0.9827克所得產物和0.4983克己 內酯(質量比2: 1)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)， 充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率 為2.45GHz，功率為170瓦啟動微波反應器並反應60分鐘。最後，將所得產物 溶解於水中(產物與水質量比為l: 1)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠 束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度CMC=29.62毫克。 聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=2140。
實施例3:在玻璃聚合管中加入1.0582克聚乙二醇(10000)和0.0148克亞 磷酸二乙酯(摩爾比1:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆 三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為680瓦啟動微波反應器並反應10分鐘。再將0.1183克所得產物和1.1028 克己內酯(質量比l: 10)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為680瓦啟動微波反應器並反應30分鐘。最後，將 所得產物溶解於水中(產物與水質量比為1: 100)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌 段共聚物膠束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度CMC=35.78毫克。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=48950。
實施例4:在玻璃聚合管中加入1.0282克聚乙二醇(4000)禾卩0.0218克亞 磷酸二丙酯(摩爾比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆 三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為510瓦啟動微波反應器並反應20分鐘。再將0.3521克所得產物和1.0632 克己內酯(質量比1: 3)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為425瓦啟動微波反應器並反應40分鐘。最後，將 所得產物溶解於水中(產物與水質量比為1: 80)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=42.61毫克。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mr^15210。
實施例5:在玻璃聚合管中加入1.0134克聚乙二醇(6000)和0.0082克亞 磷酸二正丁酯(摩爾比4:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反 復三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz， 功率為680瓦啟動微波反應器並反應20分鐘。再將0.2051克所得產物和1.0262 克己內酯(質量比1: 5)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器並反應50分鐘。最後，將 所得產物溶解於水中(產物與水質量比為1: 90)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=22.03毫克。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mi^18360。
實施例6:在玻璃聚合管中加入1.0466克聚乙二醇(8000)和0.0128克亞 磷酸二異丁酯(摩爾比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反 復三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz， 功率為680瓦啟動微波反應器並反應40分鐘。再將0.1285克所得產物和1.032 克己內酯(質量比1: 8)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為510瓦啟動微波反應器並反應50分鐘。最後，將 所得產物溶解於水中(產物與水質量比為1: 70)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=32.16毫克。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=26850。
實施例7:在玻璃聚合管中加入1.0158克聚乙二醇(1000)和0.0395克亞 磷酸二苯酯(摩爾比6:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反覆 三次後封管。然後將封閉的聚合管置於微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為255瓦啟動微波反應器並反應40分鐘。再將0.5023克所得產物和1.0254 克己內酯(質量比1: 2)混合後加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反覆三次後封管。同樣，將封閉的聚合管置於微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器並反應40分鐘。最後，將 所得產物溶解於水中(產物與水質量比為1: 100)即得到聚己內酯-聚乙二醇嵌 段共聚物膠束。所得聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=27.23毫克。聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mr^4700。
實施例8:將0.4克實施例1所得亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物與 30毫克醋酸潑尼松混合溶解於10毫升N， N-二甲基甲醯胺，於1000毫升水中透 析直至N， N-二甲基甲醯胺完全移除，得到包裹有醋酸潑尼松的亞磷醯化聚己內 酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，測定其釋藥一時間曲線(圖5)。
如圖5所示，此載藥膠束的釋藥持續時間可達350小時，加之較小的粒徑(40 士5納米)(圖3)，是一類性能優良的的藥物緩釋載體材料。
權利要求
1. 亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其化學結構符合以下通式其中，R＝甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苯基，PCL＝聚己內酯，PEG＝聚乙二醇。
2. 根據權利要求1所述的嵌段共聚物，其特徵是所述聚乙二醇的分子量為 Mn=500 10000。
3. 權利要求1或2所述亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物的製備方法，其特徵是在聚合管中加入聚乙二醇和亞磷酸二烴基酯，抽真空封管，然後置於微波反應器中在170-680瓦反應10-60分鐘，得到分子量為Mn=1000 30000的亞磷醯化聚乙二醇；再將得到的亞磷醯化聚乙二醇與己內酯單體加 入另一聚合管中，抽真空封管，置於微波反應器中，在170-680瓦反應10-60 分鐘，從而得到分子量為Mn=2000 50000的亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌 段共聚物。
4. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵是所述亞磷酸二烴基酯結構符合 以下通式formula see original document page 2其中，R-甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或苯基。
5. 根據權利要求3或4所述的製備方法，其特徵是聚乙二醇與亞磷酸二烴基 酯的摩爾比為1: 1 10: 1;亞磷醯化的聚乙二醇與己內酯的質量比為2: l 1: 10。
6. 根據權利要求3或4所述的製備方法，其特徵是所用微波頻率為2.45GHz。
7. 亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，其特徵是由權利要求1或2所述的亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物嵌段溶解於水中得到。
8.根據權利要求7所述嵌段共聚物膠束，其特徵是亞磷醯化聚己內酯-聚乙二 醇嵌段共聚物與水的質量比為1: 1 1: 100。
全文摘要
本發明涉及亞磷醯化聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其製備方法。在微波輻照下，聚乙二醇與亞磷醯化試劑先反應生成亞磷醯化聚乙二醇，其後再與己內酯發生開環插入聚合反應生成兩親性聚己內酯-聚乙二醇嵌段共聚物。這類嵌段共聚物在水中通過自組裝即可形成膠束。該方法不僅避免了使用任何含金屬的催化劑，而且還避免了小分子催化劑在聚合產物中的殘留，提高了聚合產物用作生物醫用材料的體內安全性。該方法還避免了聚己內酯均聚物的形成，既避免了純化聚合產物的繁瑣過程又提高了原料的使用率及聚合產物的材料性能。該方法同時還具有高效快速的優點。所得的膠束作為納米載體在藥物控制釋放、靶向給藥和基因治療等領域有廣泛用途。
文檔編號C08G65/00GK101544748SQ20091006157
公開日2009年9月30日 申請日期2009年4月10日 優先權日2009年4月10日
發明者劉立建, 蔡少君 申請人:武漢大學