一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備方法與流程
2024-04-14 04:25:05 1
1.本發明涉及有機化學合成技術領域，具體涉及一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備方法。
背景技術：
2.2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸苯環上的硝基活潑，易被其他基團取代，可用於合成一系列農藥和醫藥產品的中間體，因而具有重要的意義。
3.文獻報導2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成主要有以下幾種方法：
4.一、專利號為nl6500326和us2005/124681的專利公開了4-三氟甲基苯甲酸與發煙硝酸反應製備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的方法，反應路線如下：
[0005][0006]
本方法使用發煙硝酸為硝化試劑在高溫下反應，易發生爆炸；反應產生的三廢多；硝化的產物為混合物，分離純化成本高，不利於工業化生產。
[0007]
二、專利cn108558672公開了以4-三氟甲基苯氰為原料，與硝化試劑反應製備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的方法，反應路線如下：
[0008][0009]
本方法使用濃硫酸與發煙硝酸配製的混酸作為硝化試劑，其危險性高，產生的三廢多；硝化的產物為混合物，分離純化困難，不利於工業化生產。
[0010]
三、文獻organometallics,vol.36(21):4095-4098,2017報導了在氯化銥(iii)環戊二烯配合物催化下2-硝基-4-三氟甲基苯甲醛氧化製備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的方法，反應路線如下：
[0011][0012]
本方法使用氯化銥(iii)環戊二烯配合物做催化劑，僅具理論研究價值，不適於工業化生產。
[0013]
四、專利us2017/369412公開了以4-氯-3-硝基三氟甲苯為原料，與硝基甲烷或氰乙醯胺在鹼催化下反應製備相應的中間體(a)或(b)，然後在鹼性條件下氧化製備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的方法，反應路線如下：
[0014][0015]
本方法使用的有機溶劑均為水溶性試劑，難以回收利用，導致三廢多，原子經濟性差，成本高，不適於工業化生產。
技術實現要素：
[0016]
因此，本發明要解決的技術問題在於克服現有技術中的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸製備過程使用危害性大的試劑原料，操作繁瑣以及收率不高的問題，從而提供了一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸製備方法，以4-氯-3-硝基三氟甲苯為原料，與吡啶鎓鹽反應，然後在酸性條件下氧化反應製得目標化合物，該製備方法具有原料價廉易得、反應過程安全、收率高、純度高的優點。
[0017]
本發明提供的一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備方法，包括以下步驟：
[0018]
a)將如通式(iv)所示的吡啶或其衍生物與通式(v)所示的化合物溶解於第一溶劑中反應，製備如通式(iii)所示的吡啶鎓鹽；
[0019]
b)將3-硝基-4-氯三氟甲苯與如通式(iii)所示的吡啶鎓鹽在縛酸劑存在下與第二溶劑中發生取代反應，製備如通式(ii)所示的中間體；
[0020]
c)將如通式(ii)所示的中間體溶解於第三溶劑中，加入氧化劑製得目標產物(i)；
[0021]
反應式表示如下：
[0022][0023]
優選地，所述r1表示1～5個獨立選自氫、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘、c
1～8
烷基、c
2～8
烯基、c
2～8
炔基、甲醯基烷基、氰基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、r
3-(co)-nr4r
5-、r
3-s(o)n-(烷基)-、r
3-o-(烷基)n-、r
3-(co)-(烷基)n-、r
3-o-(烷基)n-(co)-、r
3-(co)-o-(烷基)n-、r
3-s-(co)-(烷基)n-、r
3-o-(co)-(烷基)n-或r
3-o-(co)-o-(烷基)n-的基團；
[0024]
其中：
[0025]
所述「烷基」、「烯基」或「炔基」分別獨立地選自未取代的或被滷素、烷氧基或烷氧
羰基中的至少一個基團所取代的，
[0026]
所述「氨基烷基」或「氨基羰基烷基」分別獨立地選自未取代的或被選自-r3、-or3、-(co)or3、-烷基-(co)or3、-(so2)r3、-(so2)or3、-烷基-(so2)r3、-(co)nr4r5或-(so2)nr4r5中的一個或兩個基團所取代的，
[0027]
所述「環烷基」、「環烷基烷基」、「芳基」、「雜環基」、「芳基烷基"或「雜環基烷基」分別獨立地選自未取代的或被選自氧代、滷素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、滷代環烷基、被烷基取代的環烷基、-or3、-sr3、-(co)or3、-(so2)r3、-nr4r5，或-o-烷基-(co)or3中的至少一個基團所取代的，或者環上相鄰兩個碳原子與未取代的或被滷素所取代的-och2ch
2-或-och2o-形成稠環；
[0028]
所述r2選自氫、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘、c
2～8
烯基、c
2～8
炔基、甲醯基烷基、氰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、r
3-(co)-nr4r
5-、r
3-s(o)n-(烷基)-、r
3-(co)-(烷基)n-、r
3-o-(烷基)n-(co)-、r
3-(co)-o-(烷基)n-、r
3-s-(co)-(烷基)n-、r
3-o-(co)-(烷基)n-或r
3-o-(co)-o-(烷基)n-基團中的任意一種；
[0029]
所述x選自氟、氯、溴、碘或對甲苯磺醯氧基中的任意一種基團；
[0030]
所述r3、r4、r5分別獨立地選自氫、滷素、烷基、滷代烷基、烯基、炔基、甲醯基烷基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基或芳基烷基中的，其中：
[0031]
所述「烷基」、「烯基」或「炔基」分別獨立地選自未取代的或被滷素、烷氧基或烷氧羰基中的至少一個基團所取代的，
[0032]
所述「氨基」、「氨基烷基」、「氨基羰基」、「氨基羰基烷基」、「氨基磺醯基」分別獨立地選自未取代的或被選自-r3、-or3、-(co)or3、-烷基-(co)or3、-(so2)r3、-(so2)or3、-烷基-(so2)r3、-(co)nr4r5或-(so2)nr4r5中的一個或兩個基團所取代的，
[0033]
所述「環烷基」、「環烷基烷基」、「芳基」、「雜環基」、「芳基烷基"或「雜環基烷基」分別獨立地選自未取代的或被選自氧代、滷素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、滷代烷基、滷代烯基、滷代炔基、滷代環烷基、被烷基取代的環烷基、-or3、-sr3、-(co)or3、-(so2)r3、-nr4r5，或-o-烷基-(co)or3中的至少一個基團所取代的，或者環上相鄰兩個碳原子與未取代的或被滷素所取代的-och2ch
2-或-och2o-形成稠環；
[0034]
所述n為0、1、2、3或4；
[0035]
優選地，所述第一溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、硝基苯、乙酸乙酯、二甲基亞碸、n-甲基吡咯烷酮、苯氰或環丁碸中的至少一種；
[0036]
所述第二溶劑選自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、硝基苯、乙酸乙酯、二甲基亞碸、n,n-二甲基甲醯胺、n,n-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基咪唑啉酮、n-甲基吡咯烷酮、苯氰或環丁碸中的至少一種；
[0037]
所述縛酸劑選自鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬醋酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬磷酸氫鹽、鹼金屬醇鹽、三乙胺、二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)中的至少一種；
[0038]
所述第三溶劑選自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、硝基苯、乙酸乙酯、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸或異丁酸中的至少一種；
[0039]
所述氧化劑選自氧氣、臭氧、雙氧水、過氧酸及其鹽、次氯酸及其金屬鹽中的任意一種。
[0040]
優選地，步驟a)中所述的反應溫度為-10℃～120℃，步驟b)中所述的反應溫度為-10℃～120℃，步驟c)中所述的反應溫度為10℃～60℃。
[0041]
優選地，步驟a)中所述的反應時間為2～16h，步驟b)中所述的反應時間為2～10h，步驟c)中所述的反應時間為0.5～8h。
[0042]
優選地，所述通式(iv)所示的吡啶或其衍生物與通式(v)所示的化合物的摩爾比為0.8～1.2:1；
[0043]
所述3-硝基-4-氯三氟甲苯與如通式(iii)所示的吡啶鎓鹽的摩爾比為0.8～1.2:1。
[0044]
本發明技術方案，具有如下優點：
[0045]
1.本發明的一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備方法，以4-氯-3-硝基三氟甲苯為原料，與吡啶鎓鹽反應，然後在酸性條件下氧化反應製得目標化合物，最終產物收率達到94％，純度達到98％以上，該製備方法具有原料價廉易得、反應過程安全、收率高、純度高的優點。
[0046]
2.本發明的一種2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備方法，反應條件溫和、迅速，轉化率高，容易控制，反應原料易得、反應操作簡單、反應步驟少、三廢少，避免對環境以及操作人員的危害，具有良好的工業化前景，提供了適合工業化大生產的新思路。
具體實施方式
[0047]
提供下述實施例是為了更好地進一步理解本發明，並不局限於所述最佳實施方式，不對本發明的內容和保護範圍構成限制，任何人在本發明的啟示下或是將本發明與其他現有技術的特徵進行組合而得出的任何與本發明相同或相近似的產品，均落在本發明的保護範圍之內。
[0048]
實施例中未註明具體實驗步驟或條件者，按照本領域內的文獻所描述的常規實驗步驟的操作或條件即可進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規試劑產品。
[0049]
實施例1
[0050]
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備：
[0051][0052]
1)吡啶鎓鹽(a3)的製備
[0053]
15.1g氯乙腈、16.5g吡啶與50ml甲苯混合，攪拌回流反應4h，然後降溫至10℃，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌，乾燥，得到類白色固體29.3g，收率94.8％，hplc＞99％。濾液不經純化，回收套用。
[0054]
2)中間體(a2)的製備
[0055]
22.6g 3-硝基-4-氯三氟甲苯、18.5g吡啶鎓鹽(a3)加入到60ml甲苯中，降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加34g dbu，滴加完畢後升至室溫攪拌反應6h，反應液依次用稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體30g，收率97.7％，hplc＞96％。
[0056]
3)2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備
[0057]
10g中間體(a2)、2g氫氧化鈉與45ml n,n-二甲基甲醯胺混合，升溫至45℃，攪拌下慢慢滴加30ml 30％雙氧水。控制滴加速度，使反應溫度不超過55℃。滴完繼續攪拌2h，減壓回收溶劑。殘餘物加水稀釋，鹽酸酸化，析出固體。抽濾，濾餅水洗，乾燥，得到6.8g黃色固體，收率88.8％，hplc＞98％。hnmr[dmso-d6,300mhz]δppm:14.41(br s,1h),8.48(s,1h),8.24(d,j＝9.0hz,1h),8.11(d,j＝9.0hz,1h).
[0058]
實施例2
[0059]
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備：
[0060][0061]
1)吡啶鎓鹽(b3)的製備
[0062]
12.2g氯乙酸乙酯、12.8g 3,5-二甲基吡啶與50ml石油醚(沸程90-120℃)混合，攪拌回流反應4h，然後降溫至10℃，抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌，乾燥，得到類白色固體21.7g，收率94.4％，hplc＞99％。濾液不經純化，回收套用。
[0063]
2)中間體(b2)的製備
[0064]
17g 3-硝基-4-氯三氟甲苯、20.8g吡啶鎓鹽(b3)加入到60mln,n-二甲基甲醯胺
中，室溫攪拌下加入15g醋酸鈉，加完後升溫至50℃攪拌反應2h，反應液減壓回收溶劑，殘餘物加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相依次用稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體27.9g，收率97.3％，hplc＞96％。
[0065]
3)2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備
[0066]
15g中間體(b2)溶解於15ml冰醋酸，升溫至45℃，慢慢滴加50ml30％雙氧水攪拌反應。控制滴加速度，使反應溫度不超過55℃。滴完繼續攪拌2h，減壓回收溶劑。殘餘物加水稀釋，析出固體。抽濾，濾餅水洗，乾燥，得到8.1g黃色固體，收率87.8％，hplc＞98％。
[0067]
實施例3
[0068]
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備：
[0069][0070]
1)吡啶鎓鹽(c3)的製備
[0071]
13.8g溴乙醯胺、17.7g 2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶與50ml乙酸乙酯混合，攪拌回流反應16h，然後降溫至10℃，抽濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，乾燥，得到類白色固體30g，收率95.2％，hplc＞99％。濾液不經純化，回收套用。
[0072]
2)中間體(c2)的製備
[0073]
15.0g 3-硝基-4-氯三氟甲苯、25g吡啶鎓鹽(c3)加入到100ml乙酸乙酯中，加入0.5ml水，室溫攪拌下分批加入33g粉狀碳酸鉀，加完後升溫至50℃攪拌反應8h，反應液降至室溫，過濾，濾液依次用2％稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體28g，收率99.2％，hplc＞96％。
[0074]
3)2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備
[0075]
28g中間體(c2)溶解於60ml冰醋酸，室溫攪拌下慢慢通入臭氧至反應完全。減壓回收溶劑。殘餘物加水稀釋，析出固體。抽濾，濾餅水洗，乾燥，得到13.8g黃色固體，收率88.8％，hplc＞98％。
[0076]
實施例4
[0077]
2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備：
[0078][0079]
1)吡啶鎓鹽(d3)的製備
[0080]
15.1g氯乙腈、19.0g吡啶與50ml甲苯混合，攪拌回流反應4h，然後降溫至10℃，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌，乾燥，得到類白色固體30.0g，收率88.9％，hplc＞99％。濾液不經純化，回收套用。
[0081]
2)中間體(d2)的製備
[0082]
22.6g 3-硝基-4-氯三氟甲苯、21.5g吡啶鎓鹽(d3)加入到60ml甲苯中，降溫至0℃，攪拌下慢慢滴加34g dbu，滴加完畢後升至室溫攪拌反應6h，反應液依次用稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色固體28.8g，收率89.7％，hplc＞96％。
[0083]
3)2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的製備
[0084]
10g中間體(d2)與45ml甲苯混合，升溫至45℃，攪拌下慢慢滴加50ml次氯酸鈉溶液。控制滴加速度，使反應溫度不超過55℃。滴完繼續攪拌2h，降至室溫，分液。水相用鹽酸酸化，析出固體。抽濾，濾餅水洗，乾燥，得到6.6g黃色固體，收率86％，hplc＞98％。
[0085]
顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而並非對實施方式的限定。對於所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這裡無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處於本發明創造的保護範圍之中。