4-(2-氧基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基衍生物抗菌劑的製作方法

2023-10-07 06:14:44 2

專利名稱：：4-(2-氧基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基衍生物抗菌劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及獲自經由間隔基與喹諾酮連接的噁唑烷酮衍生物的新嵌合抗生素，含有其的醫藥抗菌組合物及其於製備用於治療感染(例如細菌感染)的藥劑中的用途。這些嵌合化合物是有用的抗微生物劑，其有$"抗多種尤其包括格蘭氏陽性嗜氧細菌、革蘭氏陰性細菌、厭氧生物及耐酸生物的人類及獸醫學病原體。
背景技術：
：抗生素的集約使用已對微生物施加選擇性進化壓力，產生遺傳基耐性機制。現代醫學及社會經濟學行為在(例如)>^關節中制原微生物的緩陵生長境況，且在(例如)免疫功能不全患者中支持長期宿主f線而使抗性發展的問題加劇。在醫院環境中，漸增數目的金黃色葡萄球菌(分邵力j^cocc^孤/，e^)、肺炎鏈球菌CS"tre/tococc〃51/"e6ffl。/7ia)、腸球菌Cfihterococci/s5R0.)及綠膿桿菌0Rse〃ob^/7a9朋i^z'/30s)菌株，即主要感染源正變得具有多重耐藥性且因此(若非不可能)難以治療金黃色葡萄球菌具有P-內醐安、敏若酮及目前甚至萬古黴素(vancomycin)耐藥性；肺炎鏈球菌具有青黴素、喹諾酮且甚至新大環內酯耐藥性；腸球菌具有喹諾酮及萬古黴素耐藥性且P-內醯胺對抗這些菌株從未有效。此外，在以目前使用的抗生素治療期間選擇的新出現的如不動桿菌"cj'/eto&"w)或乂歡隹梭菌(G必/A'cj7e)的生物在醫院環境中正成為現實問題。另外，愈發公認引起持續感染的微生物為如胃潰瘍或心臟病的嚴重漫性疾病的病原體或輔因子。在嵌合分子中，將以天然狀態獨立存在的兩個或兩個以上^T接合在一起以形成具有所有成分分子的所需功能性的單一實體(亦即分子)。在文獻中(例如oZ^4/"孤'cro&'a2C力eM^力er艱7(1994)，33，197-200)己報導具有兩種不同作用方式的兩種抗生素已連接的分子。然而，其多數使得生物活化(例如中心酯裂解、內醯胺裂解)後兩種抗生素部分釋放。更少報導在2個不同目標中照此結合的化學及生物化學穩定的嵌合分子。例如，已報導噁唑烷酮-喹諾酮混雜物為有^樹抗多種多重耐藥性病原體的有用的抗微生物劑(W003/032962、W003/031443及W02004/096221、W02005/023801及W02005/058888)。此外，亦已報導這些混雜物的合戱生物學評估(歷ooilg:《胞d"孤(2003)，11，2313-2319)及噁唑烷酮-喹諾酮系列的結構-活性關係中的中心間隔基對抗菌活性的影響(A'oq^#edC力e瓜Ze".(2003)，13，4229-4233)。所有這些衍生物含有作為噁唑烷酮藥效基團的部分的4-氮基甲基噁f^烷酮支架。現已意外地發現如下文所定義的式I的嵌合衍生物為有用的抗微生物劑，其展示對抗多種多重耐藥性細菌的有效性。
發明內容因此，本發明是涉及式I化合物ooR2I其中R'表示0H、0P03H2或0C0R5;R2表示H、0H或0P03H2;R3表示H或卣素；R4表示H、(")烷基或環烷基；R5表示哌澱-4-基或R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式I化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。式I化，可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不)^l爾碳原子。因此，式I化合物可以立體異構體的混合物形式或以糹粒體異構體形式存在。可以熟習此項技術者己知的方式分離立體異構體的混合物。以下段落麟根據本發明的化合物的各種化學部分的定義，且除非另外明確闡明的定義提供更寬或更窄定義，否則其意欲在說明書及申i轉利範圍中始終一致應10用。除非另外說明，否則術語"烷基"(無論與蟲或組合IOT)是指含有1至6個碳原子且雌1至3個碳原子的飽和直鏈救f縱基。烷基的代表性實例包括(但不限於)甲基乙基、丙基、異丙基丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正BS及異己基。術語"(d-Cx)烷基"(X為整鋭是指含有1至X個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。術語"滷素"是指氟、氯、溴或碘，且優選是指氟或氯。術語〃環烷基〃當單獨或組合^ffi時是指含有3至5個碳原子的飽和環烴部分。環烷基的代表性實例包括旭不限於)環丙基及環戊基。術語〃三-(C廠C5)垸基矽烷基〃是指其中矽烷基的3個氫原子中的每一者已經(CrC5)烷基置換的碌烷基，其中(CrG)烷基可相同或不同。三-(C「C5)烷基矽烷基的代表性實例包括旭不限於)三甲基矽烷基及叔丁基二甲基矽烷基。術語〃二苯基-(d"C5)烷基矽烷基〃是指其中矽烷基的三個氫原子中的兩個已經苯基置換且矽烷基的第三個氫原子已經(d-C5)烷基置換的矽烷基。二苯基-烷基矽烷基的實例為叔丁基二苯^^烷基。屈(chrysene)為稠二萘。當寫到R5為胺基酸的殘基時，其意思是R5-C00H為相應胺基酸。術語"醫藥學上可接受的鹽"是指無毒性、無機或有機酸^/或鹼加成鹽。參看"Saltselectionforbasicdrugs〃，Int.J.Pharm.(1986)，33，20卜217。除非關於溫度使用，否則在本申請案中放置在數值"X"前的術語"約"是指自X減去X的10%至X加上X的10%的區間，且,是指自X減去X的5%至X加上X的5%的區間。在皿的特定瞎況下，在本申請案中放置在溫度〃Y〃的前的術語〃約〃是指自溫度Y減去l(TC至Y加上l(TC的區間，且，是指自Y減去5匸至Y加上5°C的區間；此外，本專利申請案中室溫將意謂25'C。詳言之，本發明是涉及亦為式^的化合物的式I化合物iiW表示0H、0P0晶或0C0R5;R2表示H、0H或0P0aH2;R3表示滷素(尤其氟)；R4表示H、(C廠C3)烷基或環烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在胺基酸或天然存在胺基酸的對映異構物的殘基(尤其D-Ala或L-Ala的殘基)；且n為0或l;及式Ia^七合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。本發明的一特定實施方案是涉及亦為式Ip化合物的式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage12其中W表示0H、0P03H2或0C0R5;W表示H、0H或0P0aH2;R3表示H或卣素；R4表示H、(C廠C3)烷基或環烷基；R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式Ip化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。式IP化合物尤其為式Ic^p化合物R'表示0H、0P03a或0C0R5;f表示H、0H或0P03H2;R3表示滷素(尤其氟)；f表示H、(C「C3)烷基或環烷基；R5為天然存在胺基酸或天然存在胺基酸的對映異構物的殘基(尤其D"Ala或L-Ala的殘基)；且n為0或l。根據本發明的第一主要實施方案，式I或Ip化合物使得n為0。下文將這對七合物稱為"式Is化合物"。根據本發明的第二主要實施方案，式I或Ip化合物使得n為l。下文將這皿合物稱為〃式16化合物〃。根據本發明的一變型，式I或Ip化合物使得其具有以下立體化學ooR2式L化合物可使得n為0(下文將這些化合物稱為〃式1^化合物〃)或可使得n為1(下文將這對七合物稱為"式W化合物")。根據本發明的另一變型，式I化合物將使得其具有以下立體化學式L化合物可使得n為0(下文將這些化合物稱為"式I肥化合物")使得n為l(下文將這些化合物稱為"式16t2化合物")。根據本發明的另一變型，式I或Ip化合物將使得其具有以下立體化學14formulaseeoriginaldocumentpage15式1。化合物可使得n為O(下文將這些化合物稱為"Iad化合物")或可使得n為1(下文將這些化合物稱為〃式Ien化合物〃)。根據本發明的另一變型，式I或Ip化合物將使得其具有以下立體化學ooR2式L化合物可使得n為0(下文將這^f七合物稱為"式15C2化合物〃)或可使得n為1(下文將這些化合物稱為"式L化合物")。本發明的一主要實施方案是涉及亦為式Id化合物的式I化合物其巾^表示H或0H;R3表示H或卣素；R4表示H、(C廠Ca)烷基或環烷基；且n為O或l;及式1。化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。本發明的另一主要實施方案是涉及式Ipcc化合物的式I化合物:R'表示OH，且W表示0P03H2，或Ri表示0P03H2或0C0R5，且R2表示H、OH或OPO晶；R3表示H或滷素；R4表示H、(C廠C》烷基或環烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式IPDG化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。根據本發明的一重要變型，式I或Ip化合物將使得Ri為OH。根據本發明的另一重要變型，式I或Ip化^將使得W為0P0sH2或0C0R5。該重要變型的一子zM是涉及R'為0P0aH2的式I化合物。該重要變型的另一子變型是涉及W為0C0R5的式I化合物；在此情況下，R5皿將表示哌啶-4-基或j吏得^KXX)H表示L-Ala且尤其表示哌啶-4-基。根據本發明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得R2為H。根據本發明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得f為0H。根據本發明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得W為0P0晶。地，氨基基R5使得R5~C00H表示天然胺基酸(尤其L-Ala)或其對映異構物(尤其D"Ala)。更佳地，胺基酸殘基R5使得R5-畫表示天然胺基酸(尤其L-Ala)。,式I化合物亦為存在以下特徵的至少一個的化合物《W表示0H、0P0sH2或0C0R5，其中R5為哌啶-4-基；々R2表示H或0H;々R3表示滷素。優選式IP化合物亦為存在以下特徵的至少一個的化合物^表示0H或0P03H2;々R2表示H或0H;々R3表示滷素。更iM式I或Ip化合物為存在以下特徵的至少一個的化合物n為0;《W表示0H;令R2表示H或0H;々R3表示氟；糾4表示(C廠C3)烷基或環烷基。甚至更優選式I或IP化合物為存在以下特徵的至少一個的化合物17n為0;《W表示OH;Rz表示H或OH(且尤其OH);《-R3表示氟；仝R4表示環烷基(且尤其環丙基)；+式I化合物亦為式In化合物。以下式I化合物尤其,U然7鄉-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(00_5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16,17-六氫-12伊11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊W菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-5-2-氨基-丙醯氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸；(/然7幼-卜乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]一16-羥基一4一氧代—1，4,13,15，16,17—禱-12^11-氧雜—1，14—二氮雜—環戊[a]菲-3-甲酸；(7然MA-1-環丙基-7-氟-16_[2-氟-4-(00-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-竊基甲基]-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l，14-二氮》環戊[s]菲-3-甲酸；(7然J幼-卜環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-衝-^甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-禱-12^11-氧雜-1，14-二氮^環戊[s]菲-3-甲酸；(fe5湖-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(②-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-職基甲基]-8-羥S"l-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(feS幼-4-環丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥基_1-氧代-1，4，6,6a,7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜_屈-2-甲酸；(fe/柳-4-環丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-((^-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-衝-韓基甲基]-8-羥H-氧代-1，4，6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧蒼4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe^幼-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(0)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-韓基甲基]一8-羥H-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10—八氫—5—氧蒼4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(7然7^)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((》-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[5]菲-3-甲酸；(13516》-7-氟-16-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥14-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l，14-二氮蒼環戊[a]菲-3-甲酸；(7然M5)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[s]菲-3-甲酸；(7然7^5)-卜環丙基_7-氟-16-[2-氟_4-(("-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-雜基甲基]-4-氧代-16-羥基-1,4，13，15,16，17-禱-12^11-氧蒼l，14-二氮^"環戊[a]菲-3-甲酸；U然7^5)-16-{4--2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟_16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^ll-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；(7%"6)-1-環丙基-7-氟-16-{2-氟-4--雜基甲基}-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15,16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[3]菲-3-甲酸；U然M》-l-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((力-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-賴基甲基]—16-羥l4-氧代-l，4，13，15,16，17—六氫-12^11—氧H，14—二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；以及其鹽(且尤其醫藥學上可接受的鹽)。以下式Ip化合物尤其皿MS-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((》-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基_4-氧代-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-[("-5-2-氨基-丙醯氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1,14-二氮^~環戊[3]菲-3-甲酸；U然7幼-l-ethyl-7-氟-16-[2-氟_4-((勸-5_羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1,14-二氮^環戊[3]菲-3-甲酸；(7然"乃-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-$^甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12伊11-氧H，14_二氮}環戊[s]菲-3-甲酸；(7然7幼-l-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-線基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧H,14-二氮蒼環戊[a]菲-3-甲酸；湖-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟_4-((力-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥H-氧代-1，4，6，6a,7，8，9,10-八氫-5-氧H10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe5;S5)-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((力-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥|1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧》4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe/,湖-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(("-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-韓基甲基]-8-羥S"1-氧代-1，4,6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(5斌幼-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((力_5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-賴基甲基]-8-羥S"1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(MSM》-l-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1,4,13，15,16,17-六氫-12&11-氧雜-l，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；(13S166)-7-氟-16-[2_氟-4-((》-5_羥基甲基_2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥S"4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l,14-二氮新環戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13,15，16,17-六氫-12爐11-氧雜-l，14-二氮^"環戊[a]菲-3-甲酸；1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((^-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-體基甲基]-4-氧代-16-羥基-1，4，13，15,16，17-六氫-12伊11-氧H，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-[(^-5-((》-2-氨基-丙醯氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基_7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮務環戊[a]菲-3-甲酸；以及其鹽(且尤其醫藥學上可接受的鹽)。式I或Ip的嵌合衍生物在人類醫學且亦在獸醫學中適用作如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽的物種的治療中的藥劑，尤其適用作抗微生物劑。根據本發明的式I或Ip的嵌合衍生物亦適用於製備用以治療感染(尤其細菌感染或原蟲感染)及感染相關的病症(尤其細菌感染或原蟲感染相關的病症)的藥劑。根據本發明的化合物尤其有效對抗細菌及類細菌生物。因此其尤其適於在人類以及在動物中預防及化學治療由這些病原體所致的局部及全身感染以及細菌感染相關的病症，其包含與由以下各者引起的感染相關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁杉迅夷炎及乳突炎肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(泡e啦p力j7^眾/7〃e/^ae)、卡他莫拉菌(iforam/7aca^zrAglz's)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌Caterococ，/aeca7")、乳球菌(￡/aeci鵬)、酪黃腸球菌(￡case7j'/7ams)、表皮葡萄球菌(6!印We27^fl^)、溶血葡萄球菌(61力a棚o^"cos)或消化鏈球菌(屍印to^r印tococms印/0;與由以下各者弓胞的感染相關的咽炎、風溼熱及絲球體腎炎艦性鏈球菌(5^印z^cocc"spj^e/7es)、C及G組鏈球菌、白喉棒桿菌(6bi777eZacz^rz'鵬0(z》/^er2.ae1)或溶血放線桿菌C4cz^'/7。6ac/ZZ〃s/aefflc^Wcwzz7);與由以下各者引起的感染相關的呼吸道感染肺炎支原體(i6rc!^aa^p/e鵬o/LZ'ae)、嗜月巿性退伍軍人桿菌(Zegio/7eWa/"e鵬op/j7a)、月巿炎鏈球菌、流感嗜血桿菌劍市炎衣原體(CyW湖j^z'a/OTe鵬o/7^e);血組織感染，包括由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、乳M球菌、堅忍腸球菌(￡A/^9)所致的心內膜骨髓炎，這些細菌包括耐諸如(但不限於)以下各者的已知抗菌劑菌株e-內醯胺、萬古黴素、氨鎌苷、喹諾酮、氯黴素(chloramphenicol)、四環素及大環內酯；與由以下各者弓胞的感染相關的非錢型^&軟組織感染^J^腫、及產織金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌(6"帥tococ諮鄉k"ae)、C-F組鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒桿菌(6bj7neA3c^r/鵬啦'孤tz's^ifl湖)、梭狀芽孢桿菌(67astrW鵬sp/.)或韓瑟勒巴通氏菌Gfer^^^力ev75"6^e);與由以下各者弓胞的感染相關的非鋭型急性尿路感染金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬，球菌；，炎及子宮頸炎；與由以下各者弓胞的感染相關盼性傳播疾病沙眼衣原體("7柳7必3z^ac力o鵬"s)、杜克雷嗜血桿菌0^e/ffQ。力j7i/sd/crey力、蒼白密螺旋體(7]r印o/7e/a3/7W力'da7)、解脲脲原體(^rea/7a5ffiai/rea7Wc鵬)或淋球菌(Afeiserrj'a卵/arr/oe(3e);與由以下各者弓胞的感染有關的毒素疾病金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A、B及C組鏈球菌；與幽門螺旋桿菌Oh'c^a"wp7A^')感染有關的漬瘍；與柔氏螺旋體菌(&rreh'arec"rre/^s)感染有關的全身性發熱症候群；與伯氏疏螺旋體Cferre力'aZw/r^/or/er力感染有關的萊姆病a，eJis朋se);與由以下各者弓l起的感染有關的結膜炎、角膜炎及淚囊炎沙眼衣原體、淋球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌或利鵬菌("S&77'a印A);與鳥分枝桿菌(妙coZacfer/鵬3KZ'鵬)或胞內分枝桿菌(餘c。6acfer7'鵬jVtraceii〃7are1)感染有關的傳播型鳥分枝桿菌複合物(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(妙o^"en'鵬Z^^7r^osi^)、麻瘋分枝桿菌(羞7鄰!rae)、副結核分枝桿菌(屋parat^erciA/osj's)、堪薩斯分支桿菌(^A朋sas/力、或龜型分豐支桿菌(必c力a/o/e力所致的感染；與空腸彎曲桿菌(^^Wa"erj'e乂朋力感染相關的腸胃炎；與隱孢子蟲(Q^tos;^i'必鵬砂p.)感染相關的腸道原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關的牙原性感染；與百日咳桿菌(^rflfe^^/erz^s/s)感染相關的持續性咳嗽；與產氣^^梭菌("05^7'必鵬;^/^//7併"5)或擬桿菌Cfe"e2TH'Qfes)感染相關的氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌劍市炎衣原，染相關的動脈粥樣硬化或心血管疾病。根據本發明的式I或Ip化合物進一步適用於製備用以治療與諸如以下各者的細菌所介導的感染的藥劑大腸桿菌05:c^y)、肺炎克雷伯氏桿菌(A7e力WW7ap/e鵬o/w'ae)及其它腸內菌科、不動桿菌(A7jV"oZ^cz^r印A)、嗜麥芽窄食單胞菌(分e/7dztop^。"as鵬7妳力j7ia)、腦膜炎球菌(vVe/sser/atWs)、仙人掌桿菌Cfeci7勿scere"s)、炭疽桿菌(fecj77〃s"朋*濃'5)、棒狀桿菌(Corj72eZa"er/鵬聊.)、搭皰丙酸桿菌(屍r柳'。/LZ'Zacz^r2'咖SOTes)及擬桿菌(&"ww'ofe印A)。另外，根據本發明的式I化合物進一步適用於製備用以治療由困難腸梭菌所介導的感染的藥劑。根據本發明的式I或Ip化合物進一步適用於治療由三日瘧原蟲(/^s/^必咖鵬Jarz.a)、惡'性症原蟲CPZasflW咖_fa/c_z》《2rLffZ7)、弓形蟲(7hrop/asyze卿<^'/)、22卡氏月巿囊蟲(屍"eun70cj^tiscar//7_z7)、布氏錐蟲(7i"7Pa/7ac!ffiH6n;ce力及禾!j什曼原蟲"eia^a/7ia邵a)所致的原蟲感染。僅應以實例且決不以限制形式解釋病原體的先前列表。除人類的外，亦可治療如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽的其它物種的細菌感染。因此，式I或Ip化合物或其醫藥學上可接受的鹽可用於製備藥劑，且其適於預防或治療細菌感染(尤其由上述列表中所提及的病原體所致的感染)。式I或Ip化合物及其醫藥學上可接受的鹽可(例如)以醫藥組合物的形，作腸內或非經腸投藥的藥劑。可以任何熟習此項技術者所熟悉的方式(參看例如MarkGibson編，PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood，C0，USA，2001;Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)，將視情況組合其它治療有益物質的戶;M^;I或Ip化合物或其醫藥學上可接受的鹽與適當、無毒、惰性、治療兼容性固體或液體載劑物質及若需要常見醫藥佐劑一起弓l入草本投藥形式中來實現醫藥組合物的製備。本發明的另一方面是涉及用以治療感染的方法，其包含向患者投與醫藥活性量的式I或Ip化合物或其醫藥學上可接受的鹽。此外，式I或Ip化合物亦可用於清潔目的，例如由手術器械移除病原性微生物及細菌或使得房間或區域無菌。對於這些目的，式I化合物可包含於溶液或噴霧調配物中。最終，本發明亦是涉及本申請案中描述的某些新合成中間物，亦即式XIa、X仏XIIpg、XIIH、III、in，pg、III，H、III，S、IIIac、III印化合物，其全部描述於標題為"製備式I化合物"的部分中，然而限制剝牛為其使得n表示l;及這^4t合物的鹽。因此，本發明也涉及式IIlM的化合物-R3其中W表示H或0H;R7表示H或S02R9;或W及R7是，R2及0R7與攜帶其的碳原子一起形成丙酮化合物環；或R2及R7是，R2及0R7與攜帶其的碳原子一起形成環氧化物環(換言的，R2及R7共同g—鍵)；R3表示H或滷素；R4表示H、(d-C3)烷基或環烷基；R8表示H、(C「G)烷基、烯丙基節基、對硝基節基、對甲錢節基、三-(C《)烷基矽烷基或二苯KC「C5)烷基矽烷基；且R9表示(d-C3)烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基；或這些化合物的鹽。式111^化合物將使得其具有以下特徵中的至少一個(且組合)々R2表示0H;々R7表示H或S02R9，R9表示甲基、三氟甲基或對甲苯基；々R3表示滷素(尤其氟)；姊4表示環烷基(尤其環丙基)；令R8表示H或(C「C5)烷基。式III皿化合物及其鹽優選是選自由以下各物組成的一組湖-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a,7，8，9，10-八氫-5-氧}4，10a-二氮蒼屈-2-甲酸乙酯；(紐SS》-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-1,4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；^"-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe5，幼-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-1,4，6，6a,7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮蒼屈-2-甲酸；(fe5，湖-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-卜氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧雜-4，10a-二氮蒼屈-2-甲酸節酯；(fe5，幼-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮t屈-2-甲酸節酯；(《《湖-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-甲垸磺醯基氧基甲基-l-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節酯；11-氟-8-羥基-8-甲垸磺醯基氧基甲基-l-氧代-1，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節酯；(fey，湖-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4,6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；(fe/，cS5)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；湖-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fey，幼-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe/,湖-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4,6,6a，7，8,9,10-八氫-5-氧l4，10a-二氮^"屈-2-甲酸節酯；(《鹼幼_4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節酯；(feA^y0-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基-l-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10—八氫一5-氧H10a-二氮^"屈—2—甲酸節酯；(fe^賴-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節酯；及這些化合物的鹽。應理解，若適當且便利，則對式i、Ip、Icb、u、In、I5T1、I肌、I仏I,I,IC1、Isa、Iea、Ia、Im、Im、Id或Ipoc化合物的任何引用亦分別是指式I、IP、Ice、IcEP、Ll、Icti、Lri、It2、工5t2、工6t2、工c1、Lei、Lci、Ic2、工5c2、工602、L或IpDG化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。此外，對式I化合物(無論對化合物本身，其鹽，含有這些化合物或其鹽的組合物，化合物或其鹽的用途等)所指示的樹可偏好加以必要的變^^S用於式Ip、IcE、IcEP、Iti、工5T1、工611、工T2、l5T2、IgT2、工C1、Isci、工6(:1、Ic2、工5C2、工6C2、Id或Ipdg的化合物。根據本發明，可由下文描述的方法製備式I化合物。製備式I化儲縮寫在說明書及實例通篇中使用以下縮寫AcOH乙酸AEHnixa1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪、K3Fe(CN)"跳及K20s04.2恥AD-mix31，4-雙(二氫奎尼定)酞嗪、KsFe(CN)6、1(2(:03及1(20304.2H20Allocaq.含水的9-BBN9-硼二環[3.3.1]壬烷BnBr雜溴Boc叔丁氧基羰基卜BuOK叔丁基化鉀Cbz節氧基羰基圓1，8-二氮雜二環[5.4.0]i"—-7-烯DCM二氯甲烷(DHQ)2PHAL1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIPEAA妒二異丙基乙胺DMA二甲基乙^l安DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF^^二甲基甲DMS0二甲亞碸EA乙酸乙酯EDC1-(二甲基氨基丙基)_3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽ESI電噴電離乙醚或Et20乙醚EtOH乙醇h小時Hex正己烷H印t正j^烷HV高真空斜牛MeCN乙腈MCPBA間-氯過苯甲酸MeOH甲醇ML母液MS質譜NaOMe甲基化鈉NMPA^甲基吡咯啶酮org.有機Pd/C或Pd(OH)2/C鈀/炭或二氫氧化tV炭PPh3三苯膦Pt/C鉑/炭RF滯留因子rt室溫sat.飽和Si02矽膠TBDMS叔丁基二甲基矽烷基TBDPS叔丁基二苯基矽烷基TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃THP四氫哌喃基TMS三甲基矽烷基一般製備途徑可根據本發明由以下步驟製備式I的新化合物a)雌在約l(TC與lO(TC之間(更tt在約4CTC與80'C之間)，在有機翻U(例如DMF)中，在諸如K2C03的無機鹼或諸如TEA的有機鹼存在下，使式II化合物28imageseeoriginaldocumentpage29其中RS表示0H或0-PG1，且PG'為一級醇的保護基，諸如乙醯基、節基、THP、TBDMS、TBDPS或TMS;與式III化合物反應imageseeoriginaldocumentpage29其中n、f及W如式I中所定義；R7為S02R9，R9表示(C「C3)烷基(例如甲基)、三氟甲基、苯基或甲苯基；R2為0H或H，或f及R7—起形成K環氧化物)，或R2及0R7亦形成環狀碳酸酯、硫酸酯或磷酸酯；W為H、(C「G)烷基(例如甲基、乙基或叔丁衝、烯丙基芳基-(CrCs)烷基(例如節基、對硝基節基艦甲氧基節基)、三-(Cra)烷基矽烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrQ)烷基矽烷基(例如TBDPS);或b)，在約與10(TC之間、更在約4(TC與8(TC之間，在例如NMP的有機溶劑中，在諸如TEA或DIPEA的有機鹼存在下，使式IV化合物進行閉環反應formulaseeoriginaldocumentpage30其中n、R2、13及14如式1中所定義；R6如式II中所定義；Y為齒素且RW為氫、(CrC5)烷基(例如甲基、乙基或/皮r邀、烯丙基、芳基-(C「Cs)烷基(例如節基、對硝基節基或對甲氧基苄基)、三-(d-Cs)烷基矽烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(d-C5)烷基矽烷基(例如TBDPS);或c)使式V化合物進行閉環反應formulaseeoriginaldocumentpage30其中n、R2、W及R4如式I中所定義；W如式II中所定義；R8如式III中所定義；Y'為0H或滷素且R11為H或者Na或K的鹼金屬；或d)將式VI化合物的基團R":VI其中n、R2、RS及R，式I中所定義；W表示H、芳KC廠Cs)烷基(例如節基、對硝基節基艦甲氧基節基)、三-(Cra)烷基矽烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrG)烷基矽烷基(例如TBDPS);且R13為0H或0P0(OR)2，R表示烯丙基、叔丁基或節基，如下轉化成為式I的基團W中的一個dl)在諸如DCC、EDC、HOBT或HATU的偶合試劑存在下(G.Benz於ComprehensiveOrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming,編，PergamonPress:NewYork(1991)第6巻，第381頁中)，在-2(TC與60。C之間，於如DCM、MeCN或DMF的無水非質子性溶劑中，,在諸如DMAP的鹼存在下，使R"為0H的該式VI化合物與式R5~C00H的酸衍生物反應；或d2)由使R13為0P0(0R)2的該式VI化合物去保護(根據R盼性質，如ProtectingGroups,Kocienski,P.，J.，Thieme(1994)中戶;fi平述可iM各種去保護方法，如例如當R為節基時經諸如鈀的貴催化劑催化氫化，或在諸如AcOH的、凝U中以氫溴酸水解)；或e)根據先前段落d)部分d2)中描述的方法將式VII的化合物formulaseeoriginaldocumentpage32VII其中n、W及W如式I中所定義；f為0H;PG2為三-(d《s)烷基睡烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳^(d-C5)烷基矽烷基(例如TBDPS);PG3為(d-C5)烷基(例如甲基、乙基或叔丁衝、芳KCrG)烷基(例如節基、對硝基節基或對甲氧基節基)、烯丙基、三-(C「C5)烷基矽烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(C「C5)烷基碌烷基(例如TBDPS)，轉化為式I化合物，其中R2為0P0aH2;或f)由水解、皂化^MA軍(例如如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所評述)將式VIII的化合物formulaseeoriginaldocumentpage32VIII其中n、R1、R2、W及W如式I中所定義；且R"為(CrG)驢(例如甲基乙基或叔丁基)、芳基-(C廠Cs)烷基(例如節基、對硝基節基艦甲氧基節基)、烯丙基三-(CrG)垸基矽垸基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(d-Cs)烷基矽烷基(例如TBDPS)，轉化成式I化合物；或g)由經諸如鈀或鉑的貴金屬催化劑在諸如DMA的極性溶劑中且在介於20與12(TC之間的溫度下(且,在介於70與9(TC之間的溫度下)氫解，將式IX的化合物0oIX其中n、f及Rs如式I中所定義;R1為0H、三-(C廣C5)烷基碌烷基氧基(例如0~TMS或OTBDMS)或二芳^"(CrCs)烷基矽烷,基(例如O"TBDPS);R4為環丙基且R15為H、(C,-C5)烷基(例如甲基乙基或叔丁基)、芳S"(C「Cs)烷基(例如節基、對硝基節基或對甲氧基節基)、三-(CrQ)烷基^^烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrQ)烷基矽烷基(例如TBDPS)，轉化為R4為H的式I化合物。關於上述方法，應注意以下々關於變型a)、b)及c)，當R6為0-PG1時，需要另一去保護步驟(進行這些反應的一般方法已於Protectinggroups,Kocienski,P.J.，Thieme(1994)中評述)；々關於變型a)、b)、c)及d)，當R8、^或R"不為H時，需要另一水解步驟，其可由應用變型e)中提出的方法之HS行；々關於變型a)，當R^R7二H時，在Mitsunobu條件下進行該反應(如Synthesis(1981)，1，l-28)中臓)；々關於變型b)，式IV化合物也可經其活化型、亦即除Rw將表示BF2或B(0C(=0)(C「C4)烷基)2外相同的化合物置換；々關於變型C):□當R"為H且Y，為OH時，在Mitsunobu^f牛下進行反應(如Synthesis(1981)，1，1-28中所述)；且□當R11為Na或K且Y'為滷素時，在諸如THF、〃妒二甲基咪唑啉-2-酮或DMF的溶劑中，在介於約4(TC與8(TC之間的溫度下進行反應；々關於變型d),當R^不為H時，需要另一去保護步驟，諸如上述方法的變型f)中所描述的去保護步驟；々關於變型e)，需要另一去保護步驟以移除f呆護基PG2及PG3(謝m些反應的一般方法已評述於Protectinggroups,Kocienski，P.J.,Thieme(1994)中)；若需要，則可隨後將根據上述一般製備法獲得式I化合物轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥學上可接受的鹽。此外，只要獲得^t映異構物的混合物形式的式I化合物，則可^ffl熟習此項技絲己知的方法(例如，由非對映體鹽的形戱分離或由對掌固定相層析)分離對映異構物。只要獲得呈非對映體的混合物形式的式I化合物，貝何由矽鵬析法、HPLC及結晶技術的適當組合將其分離。根據本發明，可由下文描述的方法製備式I化合物。製備各種合成中間體煮絲式/7船欽可由在諸如THF、MeOH或AcOEt的溶劑中，在(TC與4(TC之間使式X化合物經諸如Pd/C或Pt/C的貴金屬催化劑氫化，或對於R6為0H的式II化合物，由在HBr的7域AcOH溶液存在下，在0。C與8(TC之間，在諸如AcOH的辭(仲水解，獲得式II化合物X根據WO2004/096221獲得lf為0H的式X化合物。可根據〃一般製備途徑〃章節的部分d)中提出的方法製備If為0P0aH2或0C0R6的式X化合物。縱式i77船激根據下文流程1中展示的化學途徑製備式III化合物。m，P(;:R7=PG5m'H:R7=H流程l由在諸如TEA的有機鹼存在下，在諸如DCM或THF的溶劑中，在-l(TC與50。C之間，由式III'h化合物(其中f為H)與相應磺醯氯反應，獲得f為0H，尺7為S02R9，R9為烷基、三氟甲基或如苯基或對甲苯基的芳基的式IIIs化合物(流程1)。式Ills化合物可用於製備式III6P的螺環氧乙垸衍生物，該反應是在鹼性^#下(例如用Na2C03在如DMF的歸U中)進行。式III'h化合物(其中R7=H)是獲自f為PG，式III'rc化合物。可i頓典型^J戶基PG5為THP醚、甲縫甲基或2-甲氧基乙縫甲醚、烯丙醚、三烷基矽烷醚，基酯;其形皿移除描述於Protectinggroups,Kocienski,P.J.，Thieme(1994)中。式III'J七合物(其中W為H、烷基或芳基烷基)是由分子內環閉合反應來製備，其是在Mitsunobu條件下進行(當f為OH時)，或由式XI化合物(其中f為0H)的一級醇官能基先轉化為^5黃酸烷酯或磺酸芳酯後，接著在諸如船20)3或DBU的鹼性條件下，於如THF或DMF的溶劑中，在2(TC與IO(TC之間下進行環閉合反應。亦可由Y2=F的式XI化』在諸如NaH、LDA、DBU或鹼性烷氧基化物的強鹼存在下進行分子內環閉合反應，製得式ni'pc化合物。當rw與r2—起形成縮丙酮化物時，以酸處理所得式in'h的縮丙酮化物衍生物以得到式m'h的相應化合物，其中R2二0H且R^H。或者，可由式XIlH化合物(其中R8為H、烷基或芳基烷基且R"為H)在如THF、NMP或DMF的溶劑中，在2(TC至IO(TC之間進行分子內環閉合反應，得到式III'h或III'k化合物。若R8為烷基或芳基烷基，則根據如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所述的標準程序(例如對於R^節基，則經Pd/C氫化；對於RS叔丁基，以TFA或HC1在諸如THF或Me0H的有機溶劑中的溶液進行酸性處理；對於R8二甲基或乙基，進行酸或鹼水解)釋放式IIL的游離酸。由式XV(其中Y'與Y2皆為滷素原子且R8為H、烷基或芳基烷基)的7，8-二卣-1，4_二氫-4-氧代ftltt-3-甲酸衍生物，在諸如鮮的板性、蹄l仲，在如TEA或DIPEA的有機鹼存在下，在約3(TC與IO(TC之間、雌在約50。C與8(TC之間，與式XIII(其中rw為0"PG5，P^如關於式III'"七，所定義，且f為H或OH或lf與f一起形成縮丙酮化物，且其它符號如前戶腿)的吡咯啶衍生物反應，獲得式XI化合物(流程1)。視情況，可將式XV化合物過渡轉化成其相應硼烷衍生物(亦即除了r8表示BF2或B(0C(=0)(C「C4)烷基)2外的相同化合物)。由艦標準方法移除式XII"七合物(R"二PG4)的傲戶基獲得式XII"七她根據保護基的性質，數種對策可用以暴露氨基，諸如在Boc及Cbz的情況下iOTTFA，或在Cbz基團情況下使用諸如Pd/C的催化劑及氫來氫解。由在Mitsunobu^f牛下使式XVI的8-羥S-7-卣H，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸衍生物與式XIV(其中R'6為(hPG5，PG5如關於式III'pc化合物所定義，且R2為H或0H，且PG4可為(例如)節基、Boc、Alloc或Cbz然而如Protectinggroups,Kocienski,P.J.,Thieme(1994)中所評述可使用多種其它保護基)的醇衍生物反應，或與在與(d-C3)烷基磺醯基卣化物(例如甲基磺醯基氯)或芳基-磺醯基劍七物(如苯基m甲苯磺醯基氯)反應後獲得的式XIV的醇的相應磺麟酯或磺酸芳酯在約-30。C與60。C之間，,在約-10。C與+3(TC之間下，於如THF或DCM的溶劑中，在如TEA或吡啶的有機鹼存在下反應獲得式XIL化合物(流程1)。由將式XIV化合物去保護獲得式XIII化合物。可由Sharpless不)^J1爾二羥基化使用AD-mixa或p由相應4-次甲基衍生物製備尺16及f皆為OH的式XIV化合物(J.Org.Chenu(1992)，57,2768)。如上所述視情況由與烷基或芳基磺醯基氯反應將一級醇官能基轉化成其相應磺酸酯。37如J.AaChe肌Soc.(1968)，90，5281中戶誠可由以硼烷-二甲硫複合物或硼二環[3.3.l]壬烷將相應4-次甲基衍生物硼氫化獲得f為H且尺16為OH的式XIV化合物。縱式,船激可如下文流程2中所概括製備Y4^滷素的式IV化合物。繊2由式XVII化合物《OT標準^f牛脫除N-保護基(例如，對於Boc，使用純TFA或稀釋於諸如DCM的有機、M!J中的TFA或使用含於諸如乙醚或THF的有機翻l」中的HC1)，獲得Y4^滷素的式IV化合物(流程2)o由先前描述的式XVI的8-羥I7-齒基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸衍生物在Mitsunobu條件下或在XVIII的一級醇官能基預先轉化為其相應甲磺酸酯且以諸如Na2C03的無機鹼或諸如DBU的有機鹼處理後，與式XVIII化合物偶合，獲得式XVII化合物。由使式XIX化合物與式II化合關於式II化合物與式III化合物的反應所描述的條件下反應獲得式XVIII化合物，式XIX化合物中W為烷基-、三氟甲奢或芳基-磺醯基，且f為H或OH或lf及^閉合環氧化物環。縱式Z齡欽可如下文流程3中所概括製備R11為H的式V化合物。formulaseeoriginaldocumentpage39流程3由使式xx化合物與先前描述的式xv的7,8-二卣H,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸衍生物或與xvi的7-卣奢8-羥H，4-二氫-4-氧代-3-甲酸在與先前對於製備式XIa化合物所描述相同的條件下反應獲得R11為H的式V化合物(流程3)。視情況，式xv或xvi化合物可經其硼烷衍生物(亦即除r8將表示bf或b(0C(=0)(d-c4)驢)2外的相同化合物)置換。由f頓標準方法將式XVIII化合物去微來製備式xx化合物。可自r11為h的式v化合物起始^ffi標準方法獲得r11為鹼金屬的式v化合物。縱式〃船激r"為0H的式vi化合物可如下獲得對於r"表示h的式vi化合物，由己對於獲得W表示0H的式I化合物描述的任何途徑；對於If^芳基-(CrCs)烷基、三-(CrG)烷基睡烷基或二芳KC廠Cs)烷基矽烷基的式VI化合物，由偶合(如一般製備途徑的變型a)中戶iM)r6為0-P^的式II化合物與f為H或0H且R8為芳KC「Cs)烷基、三-(d-C5)烷基矽烷基或二芳基-(d-C5)烷基矽烷基的式III化合物，且過後由標準方法移除保護基0-PG1。可由在四唑或4，5-二氰基咪唑存在下於諸如DCM的激l沖在-4(TC與3(TC之間用式XXI的亞磷翻安衍生物轉化If為0H的式VI化合物，接著以諸如氫過氧4^叔丁基、過氧化氫的氧化齊蜮諸如MCPBA的有機過酸在(TC與3(TC之間原位氧化獲得R13為0P0(0R)2的式VI化合物RXXI其中R為節基、烯丙基或叔丁基。縱式肌船激可由偶合(如一般製備途徑的變型a)中所述)R6為(H^的適當式II化合物與先前描述的W不為H的適當式IIIs化合物獲得式VII化合物。縱式,眾激可由偶合(如一般製備途徑的變型a)中所述)R6為0H的式II的適當化合物與先前描述的W不為H的式11Is的適當化合物獲得R'為0H的式VIII化合物。如關於製備R"為0P0(0R)2的式VI化合物所述，可由與式XXI化合物反應自R1為0H的式VIII化合物獲得R'為0P03H2的式VIII化合物。如一般製備途徑的變型d2)中所述，可由與式R5-C00H的酸衍生物反應自W為0H的式VIII化合物獲得R1為0C0R5的式VIII化合物。縱式iJ眾會激式IX化合物為式VI或VII化合物，或其可使用標準方法獲自這些化合物。以下實例進一步說明本發明的藥理學活性化合物的製備，但並不限制其範疇。具體實施方式實施例所有鵬均以。C計。使用RP~C18管柱進行非對映性相的所有分析及製備型HPLC研究。以分別約2.5倂中及約3.5併中的循環時間在兩種不同儀器iiiS行分析HPLC研究。除非另作說明，否則MS指示的il對應於使用ESI方法獲得的主峰((M+H)+，具有+/-0.5單位的變化)。在麗R光譜中，偶合常數J是以Hz形式給出。標準處理辦在適當有機溶齊l仲稀釋後(參見相應實施例正文)，將有機相分離且以水及鹽7]C依次洗滌。在於水溶性翻[J(例如MeOH、THF或DMF)中進行反應盼瞎況下，以用以進行處理的相同歸睏洗合併的有機層。將所合併的有機相經MgS04乾燥且過濾。在,下蒸發濾液。標準色譜鵬將粗物質溶解於最低量的洗脫劑中滲見相應實施例正文)腿行Si02層析。匯集相關洗脫部分且在Mffi下蒸發。^!i例1:(7然7必-1-環丙蒼7-氟-16-[2-氟-4-(("-5-l逮甲S"2-氧概唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12&11-氧雜-1，14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸在IO(TC下，將HBr中的1-環丙奢6，7-二氟-8-甲氧^~4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸(13.02g)於Ac0H(33呢；100ml)中的溶液攪拌1天。將反應混合物冷卻至0。C且以水(400ml)稀釋。由過濾收集所f尋晶體，在乾燥後得到12.4g無色物質。W證(DMS0d6;Sppm):1.09-1.23(4H，m);4.32(1H，m);7.70(dd，1H，=8及>10);8.75(1H,s);11.66(1H，寬峰)；14.78(1H，s)。丄j.丄<-賴基-7-柳基-《7-二肅+奢/f-,4-二盡-郝-用1NNa0H(3.56ml)處理中間體1.i(1g)於DMF(15ml)中的溶液。攪拌15min後，用BnBr(486ul)處理黃色溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1h，以水(50ml)稀釋，且將所得無色晶體過濾，在^P燥後得到1.2g固體。用K2C03(24.24g)及乙基溴(14.28ml)處理中間體1.ii(59.23g)於DMF(300ml)中的溶M在5(TC下加熱1h。在減壓下移除M阻，餘物溶解於DCM中且以鹽7jC洗滌。^t機層經MgS04千燥、過濾且在鵬下蒸發。鵬餘物懸浮於EA/乙醚中且在(TC下攪拌，的後過濾及在減壓下乾燥，得到51.72g無色晶體。MS:399.8。7.jV.7-柳基-《7-二肅-/,4-二奮睹基+奪u-郝伊鉱膝將l.iii(52.38g)於THF(900ml)及Et0H(100ml)中的溶液經Pd(0H)2(3g)氫化2h。將懸浮液用DCM(lL)及Et0H(100ml)稀釋，加熱至35。C且過濾。在真空中繊ML且由過濾收集晶體。將固體懸浮於熱EA(300ml)中且攪拌1h。過濾懸浮液以得到無色晶體(37g)。MS:310.1。義k《-(Yi^-7—i^7^^凝基—伊基—膽夠澱一^"基伊冑基;一7-豕^基^7—二嚴+賓/e-,4-二翥-壁自-伊鉱縢經1.5h用DIAD(2.85ml)於THF(7ml)中的溶液逐滴處理(效-2-(羥基甲基)-4-亞甲H-吡咯啶甲酸ier潔(2.58g;J.Org.Chem.(2003)，68，3923-3931)、中間體l.iv(3.56g)及PPh"4.44g)於THF(100ml)中的溶液。在室溫下將反，一步攪拌16h。在減壓下移^MU且在乙,Hex的混合物(150ml1/1)中攪,餘物。濾出固體且在真空中濃縮濾液。在相同溶齊幌合物中再次攪,餘物且濾出二次收穫的晶體。在真空中、鵬濾液且由Si02層析(EA/Hexl:9)純化殘餘物。匯集相關溶離份，在離下蒸發且自EA/Hex(l:l)結晶，得到4.48g呈無色固體的標題化合物。MS:505.5。丄"《-(Yi^—7-irr奢基凝基^一f伊基-膽夠紀一》-基伊奢基,-7—翠^基-《7-d壁辦-<-嫩用氫氧化鋰單水合物(0.17mg)及水(1.5ml)處理中間體l.v(1.01g)於二噁烷(10ml)中的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1天。在離下移除有機、蹄咀以水(2ml)稀齢水殘餘物且以1NHC1將其酸化至pH2。由過濾收^^f得固體且在HV下乾燥以得到0.84g無色固體。W證(DMS0d6;Sppm):1.08—1.25(4H，m);1.40(9H，s);2.70(1H,m);2.90(1H，m);3.83(1H，m);4.00(1H，m);4.10-4.24(3H，m);4.30(1H，m);5.07(2H，m);8.05加，m);8.78(1H，s);14.50(1H，s)。MS:477.2。丄s-m^-7—友r奪基凝基-會f伊基—膽夠皮一^一基伊賓基,一7-l巧基-《7-二肅+就-,4d娜-<-鞭織.用K2C03(365mg)及BnBr(O.23ml)處理中間體1.vi(899mg)於DMF(5ml)中的溶液。將反應混合物在6(TC下攪拌3h。在減壓下移除溶劑且a繊餘物溶解於D(M中且以&7jC洗滌。糹賄機層經MgS04千燥、過濾且蒸發。由乙^/Hex結晶殘餘物以得到淺黃色固體(867mg)。'H鍾(DMS0d6;Sppm):1.00—1.15(4H，m);1.40(9H，s);2.65(1H，m);2.87(1H，m);3.80(1H，m);3.93-4.26(4H，m);4.3(1H,m);5.06(2H，m);5.28(2H，s);7.30—7.42(3H，m);7.45—7.51(2H，m)7.87(1H,m);8.57(1H，s)。MS:567.5。丄7力7.6"-/Yi^必"-"-友7w基紫基^-秀基"^—秀基伊基-膽夠^-2-基伊裒基"+柳基-67-二肅+靴H4-二富-壁脈+伊變鄉將叔丁醇(IOml)與水(IOml)的混合物與鐵氰化鉀III(1.51g)、脫水高鋨酸鉀(0.006g)、K2C03(0.64g)及(DHQ)2PHAL(0.024g)—起攪拌直至形成兩個澄清相。添加中間體1.vii(0.867g)且在O'C下攪拌反應混合物且由HPLC監控。將反應攪拌3礎在室溫下以焦亞硫,(2.3g)小心地處理。以DCM稀釋混合物，以DCM將水層洗滌兩次。將所組合的有機層以鹽水洗滌、經MgS04/漂白土(Fuller，searth)乾燥且過濾。在Mffi下將濾液蒸發至^P燥。由層析(洗脫劑DCM/Me0H95/5)純化殘餘物，得到發泡體(0.914g;98%產率)。MS:601.1。7.j>.7-,凝^7-二肅-"恣必+凝+凝伊基-膽夠矩-2-基條基_/+緣7,[二富-娜-3-鄉辦維微.將中間體1.viii(900mg)溶解在於二噁烷(10ml)中的3.7MHC1溶液中。以數滴水處理溶液且在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下移除M阻在EA中攪拌殘餘物。由過濾收集晶體且在HV下乾燥，得到無色固體(802mg)。MS:501.2。丄義f7然/必,-7-I基-7-i-76"-秀基-7《-愛基伊基-4-奢/e-7,《"757《〃-贈-潔-7i-二^^"鄉/"a,J-伊麼督條用NaHC03(313mg)及DIPEA(O.256ml)處理中間體1.ix(802mg)於NMP(4ml)中的溶液。將混合物在8(TC下攪拌1h。在^J1下移除、MIJ且用7K及鹽水洗滌^^解於DCM/MeOH(9:1)混合物中的殘餘物。將有機層經MgS04乾燥，過濾且在真空中濃縮。由MeCN結晶殘餘物以得到固體(215mg)。^證(DMS0d6;Sppm):0.9—1.10(4H，m);1.65(1H，dd，J二13及J^10);2.34(1H，dd，J二13及J二8);3.35(1H，m);3.44(2H,d，J=4);3.58(1H,m);3.75(1H，m);3.93(1H，dd，J二10及J二7);4.07(1H,m);4.48(1H，dd，J二10及J二7);4.86(1H，s);4.96(1H，t，J=4);5.15(2H，s);7.26-7.50(6H，m);8.45(1H,s)。MS:481.3。7.x丄"然M"-/-|^基-秀基-伊腐薪贗基禽基伊基-「奢/f-7,《"757《i7-7t#-,二賓染-i^t/a7孝-3-伊磨，磨.'用甲磺醯氯(56mg)處理中間體1.x(215mg)於吡啶(O.7ml)中的溶液。由HPLC監控反應。在減壓下蒸發吡啶且^)，餘物溶解於DCM中。將有機層用水、0.1NHC1及鹽水洗滌，經MgS04^^燥、過濾且蒸發濾液。由層析(洗脫劑DCM/Me0H95/5)純化殘餘物。由EA/Hex混合物結晶殘餘物以得到205mg(829&產萄無色發泡體。'H臓(DMS0*;Sppm):0.9-1.10(4H，m);1.82(1H，dd，》14及J二3);2.33(1H，dd，J:14及J:8);3.24(3H，s);3.47(1H，dd，J二10及J二3);3.65(1H，m);3.72(1H，m);3.93(1H，dd，J二14及J二3);4.07(1H，m);4,30(2H，s);4.51(1H,dd，=10及=3);5.16(2H，s);7.28-7.50(6H,m);8.47(1H，s)。MS:559.1。丄w'丄⑧0-趕基-衷基」一<5-秀基伊基綴^^-源-將(^-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5—羥基甲基噁唑烷-2-酮(6.34g，根據W02004/096221製備)於THF/MeOH(1:1;200ml)中的溶液經Pd/C10%(1g)氫化隔夜。濾出催化劑，在減壓下蒸發糹麼液且在EA中攪,餘物。由過濾收集晶體得到3.16g(7(Fo產萄無色固體。^膽(DMS0d6;Sppm):3.5(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(dd，J二9及J二6，1H)，3.99(t，J=9，1H)，4.64(m，1H)，5.16(t，J=6，1H)，6.93(dd，J二IO及J=9，1H),7.08(ddd，J=9，J=3及J=l，1H)，7.45(dd,J=14及J=3，1H)，9.66(s，1H)。MS:228.1。"然i必,-7-^^基_7_象-7《-/^-肅"^-f必-《5-麥基伊基-2-奢/e《,絲荒-J-基^-孝禽基伊基_7-翌基-4-裒/tW,《"757《7t盒-77-奢染-7,U餘鵬/aU-伊麼織用K2C03(414mg)處理中間體l.xi(1.12g)及l.xii(477mg)於無7jCDMF(10ml)中的溶液。將反應在80。C下攪拌5h。在減壓下蒸發DMF且將殘餘物、溶解於DCM/MeOH9/1中，處理且層析(DCM/MeOH95:5)，得到0.923g(6796產萄非晶形發泡體。'H腿(DMS0d6;Sppm):0.90—1.12(4H，m);1.86(1H，dd，J二4及J:14);2.45(1H，dd，=9及J=14);3.51—3.60(2H，m);3.63—3.71(2H，m);3.78(1H,t，J=10);3.81(1H，dd，J二6及J:9);4.01-4.10(3H，m);4.12(2H，s);4.53(1H，dd，J=3及J二10);4.66-4.73(1H，m);5.20(1H，t，J=6);5.27(2H，s);5.35(1H，s):7.21-7.35(3H，m);7.37-7.42(2H，m);7.45-7.51(3H,m);7.57—7.53(1H，m);8.46(1H，s)。MS:689.8。l.xiv.(13S，16S)-1-環丙S"7-氟-16-[2-氟-4((R)5羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮^"環戊[a]菲-3甲酸將中間體1.xiii(920mg)於THF/MeOH(50ml;l:l)中的溶液經10%Pd(OH)2/C(0.2g)氫化隔夜。濾出催化劑，蒸發濾液且於DCM/MeOH(8:2;200ml)中攪機餘物。過濾漿液，在^E下蒸發濾液且於DCM(50ml)中攪拌。收集晶體得到0.468g(599d產率)黃色固體。'H騰(DMS0ds;Sppm):0.98-1.15(4H，m);1.86(1H,dd，=4及了=14);2.40—2.46(1H，m);3.50-3.82細，m);4.00-4.08(2H,m);4.11(2H，s);4.17-4.26(1H，m);4.59(1H，dd，J:2及J:9);4.63-4.71(1H，m);5.17(1H，t，J=6);5.37(1H，s);7.19-7.28(2H，m);7.54—7.62(2H，m);8.59(1H，s).15.25(lH，s)。MS:600.5。鄉例2:(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-M^丙M^甲基)-2-氧代噁唑院-3-基]-2-氟-^ftS甲基卜l-環丙l7—氟-16-羥S"4-氧代-1，4，13，15，16,17—織-12H-11-氧夢l，14-二氮務環戊[a]菲-3-甲酸2.i.(13S,16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨S"丙酉先氧基甲基)-2—氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸節酯在室溫下以Boc-D~Ala~0H(122mg)、EDC(124mg)及DMAP(31mg)將中間體1.xiii(344mg)於DMF(3ml)中的溶液處理2h。蒸發DMF且由層析(DCM/MeOH95:5)純化殘餘物。在乙醚中攪,餘物，過濾固體且在真空中乾燥以提供373mg(87yo產率)白色固體。MS:861.2。2.ii.(13S，16S)—16—{4—[(R)-5-((R)—2—叔丁氧基羰基氨S~丙醯氧基甲基)一2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l，4,13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸將中間體2.i(373mg)於MeOH/二噁烷1:1(20ml)中的溶液經10%Pd/C(100mg)氫化6h。濾出催化劑且在減壓下蒸發濾液。在MeOH中攪,餘物且過濾固體且在真空中千燥以得到242mg(7296產率)黃色固體。^臓(DMS0d6;5ppm):0.99—1.12(4H，m);1.20(3H，d，J=7);1.35(9H，s);1.89(1H,dd，了=4及=14);2.39-2.47(1H，m);3.65(1H,dd，J二5及J二11);3.70-3.83(3H，m):4.03(1H，t，J=7);4.08(1H，dd，J二3及J:11);4.12-4.19(3H，m);4.21-4.27(1H，m);4.29-4.40(2H，m);4.62(1H,dd，J:3及J:10);4.90-4.96(1H，m);5.40(1H,s);7.20-7.32(3H，m);7.58(1H，d，J=3及J=14);7.60(1H，d，J=13);8.63(1H，s);15.23(1H，s)。2.iii.(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-氨基-丙醯氧基甲基)_2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸以5NHC1(0.24ml)處理中間體2.ii(156mg)於二噁烷(2ml)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發但餘物在二噁烷中攪拌，由過濾收集且在真空中千燥以得到143mg(99y。產率)黃色固體。'H靈(DMS0de;Sppm):0.99-1.12(4H，m);1.35(3H,d，J=7);1.89(1H，dd，J:4及J二14);2.43-2.49(1H，m);3.63(1H，dd，J二5及J二11);3.69—3.88(3H，m);4.08(1H,dd，J:3及J二11);4.10-4.26(5H，m);4.38-4.52(2H，m);4.59(1H,dd，J^2及J^9);4.91—5.01(1H，m);7.19—7.31(2H，m);7.56(1H,dd，J二3及J:14);7.58(1H，d，J=13)，8.45(2H，sbroad);8.61(1H，s)。MS:671.2。鄉例3:U然乙S"7-氟一16-[2-氟-4-(0)-5-P逮甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二驗-環戊[3]菲—3—甲酸j.丄卜z基-67-二肅-嫂基+賓nd赫-《-嫩將48%aq.HBr(35ml)添加至1-乙S"6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(9.34g;根據EP241206製備)於AcOH(30ml)中的溶液中。將m溶液在110。C下攪拌24h。將其傾入水(200ml)中且過濾灰白色沉澱物。收集晶體且在真空中千燥以得到6.37g(7鄉產率)米色固體。^NMR(DMS0d6;Sppm):1,43(3H，t，J=7);4.85(2H，q,J二7);7.76(1H，dd，J:8及J,);8.91(1H,s);12.02(1H，寬峰)；14.90(1H，寬峰)。MS:269.8。2ii.7-Z;基-《7-二肅-6"-越+禽H4-二翥-壁脈-<-將氯三甲基矽烷(30ml)添加至中間體3.i(6.26g)於DCM(55ml)及Et0H(55ml)中的懸浮液中。將反應混合物在6(TC下攪拌6紅過後在鵬下鵬。))繊餘物溶解於水(100ml)中、在室溫下攪拌且過濾。將晶體用乙醚(4X25ml)洗滌，收集且在真空中乾燥以得到6.21g(90%產率)褐色固體。Lfi腿(DMS0de;Sppm):1.28(3H，t，J=7);1.37(3H，t,J=7);4.22(2H，q，J=7);4.66(2H,q，J二7);7.63(1H，dd,J二9及J:11);8.55(1H，s);11.51(1H，s)。MS:298丄<.力7.S-(Y"-7-/皮r賓基薪基—4—f伊基—^一基伊奢基」-7-Z基一《7-二肅+賓/f-力d麟-《-由中間體3.ii(2.50g)、(2》-2-(羥基甲基)-4-亞甲H-吡咯啶甲酸iTJ^潔(1.98g)、PPh3(3.30g)及DIAD(2.66ml)起始且^[柳實施例1、步驟1.v的辦獲得M^色固體的產率為52%的此化合物。^證(DMSO*;Sppm):1.29(3H,t,J=7);1.33(3H，t，J=7);1.42(9H,s);2.65—2.75(1H，m);2.85—2.99(1H，m);3.75—3.93(1H，m);3.95—4.35(4H，m);4.23(2H，q，J=7);4.43—4.55(2H，m);5.06(2H，s);7.93(1H，dd，J二9及J二10);8.62(1H,s);(受40%PPh30汙染)。MS:492.8。if7^^凝基—4—亞伊基-膽夠發—2—基伊^^,—/_乙基-《7—二7,4-二盡-壁樹-《-伊激由中間體3.iii(3.0g)及LiOH(803mg)起始且使用實施例1、步驟1.vi的，獲得呈無色固體的產率為59%的此化合物。在二噁^/EA(l:l;80ml)的混合物中攪拌粗反應產物且在酸化的前過濾。^臓(DMS0d6;Sppm):1.38(3H，t，J=7);1.42(9H，m);2.87-3.02(1H，m);3.75-3.93(1H，m);3.95-4.38(4Hm);5.06(2H，s);8.10(1H,dd，J二9及J:10);9.00(1H，MS:465.0。k5—(Y"—7—/iT7W基紫基^—f伊基—膽夠澱-^-基伊奢基,—卜z基-《/-二,《-二富-壁,-伊麼微.由中間體3.iv(1.67g)、K2C03(747mg)及BnBr(O.47ml)起始且JOT實施例1、步驟1.vii的程序獲得呈橙色油狀的產率為100%的此化合物。!H腿(DMS0de;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.42(9H，s);2.65-2.75(1H,m);2.82—3.00(1H，m);3.75—3.93(1H，m);3.95—4.35(4H，m);4.45—4.58(2H，m);5.06(2H，s);5.30(2H，s);7.30-7.44(3H,m);7.47-7.52(2H，m);7.96(1H，dd，J二9及J:10);8.68(1H，s)。MS:554.9。s-r^s/皮r奪基凝基-一屋基-^秀基伊基-欲夠澱-^-基伊賓Z基-《7-二肅+靴-7,d壁脈-J-伊潔微.由中間體3.v(2.27g)及AD"mixa起始且使用實施例1、步驟l.viii的程序獲得呈米色固體的產率為69y。(dr93:7)的此化合物。工H臓(DMS0d6;Sppm):1.30-1.45(12H,m);1.85-1.98(1H，m);2.15-2.33(1H,m);3.07—3.18(1H，m);3.30-3.37(2H，m);3.43—3.50(1H,m);4.12—4.37s);2.65-2.75(1H，，m);4.60—4.75(2H，s);14.71(1H，s)。(2H，m);4.46(1H，t，J=9);4.50—4.65(2H，m);4.82—4.90(1H,m);4.93(1H，t,1=6);5.31(2H,s);7.31-7.43(3H，m);7.48-7.52(2H，m);7.95(1H，dd，J二9及J二10);8.69(1H,s)。MS:588.8。j.w7.卜z;基-《n+做必+越+越伊基-膽夠澱+基伊奪邀+奪/tHd麟--伊微微'由中間體3.vi(1.66g)及於二噁烷(2.3ml)中的6MHC1起始且使用實施例1、步驟1.ix的獲得呈無色固體的產率為81%的此化合物。^靈(DMSO必；Sppm):1.35(3H，t，J=7);1.64—1.73(1H，m);2.35—2.43(1H，m);3.08—3.51(4H，m);4.15(1H，m);4.43—4.84(5H，m);5.31(2H，s);5.44(1H，m);7.29—7,46(3H，m);7,49—7.53(2H，m);7.97(1H，dd，J=9及J=ll);8.70(1H，s)，9.52(1H，寬峰)；10.03(1H，寬峰)。MS:489.0(M+H-HC1"。<.o然m"-7-z基-7-粛-m-秀基苦基伊基-4-奪/e-7,《"75,7《77-贈-,7卜餘-力U務微/"a,S-鄉微由在MeCN(25ml)中的中間體3.vii(1.20g)、NaHC03(383mg)及DIPEA(0.78ml)起始且JOT實施例1、步驟1.x的，獲得呈無色固體的產率為64%的此化合物。由於EtOH(lOml)中攪拌純化粗產物。'H醒(DMS0d6;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.65(1H，dd，』=3及=13);2.34(1H，dd，J二9及J:13);3.30-3.40(1H，m);3.42(2H，d，J=6);3.53-3.65(1H，m);3.79(1H，t，J=10);3.93(1H，dd，》4及J:11);4.45-4.65(3H，m);4.87(1H，s);4.97(1H，t,J=6);5.28(2H,s);7.28—7.42(3H,m);7,45—7.55(3H，m);8.49(1H，s)。MS:468.8。眾."然i必,-/-乙基-7-肅-76"-;^基-伊綜薪鷹基禽基伊基4-奪/e-7,《"757《i7-片富-7^7-77-奢^"義"-二覆^"iF/^/a7孝-J-伊麼，磨，將中間體3.viii(265mg)於THF(8ml)中的溶液冷卻至(TC且以TEA(0.16ml)來處理。以於THF(lml)中的甲烷磺酸酐(118mg)處S^得溶液。在室溫下30min後，進一步以甲烷磺酸酐(30mg)於THF(0.3ml)中的溶液逐份(0.1ml份)處理反應混合物！3g^始物質完全消失。用水(4ml)及DCM(20ml)，接著用NaHC03飽和水49溶液稀釋反應混合物，直至獲ff^性pH值。將處理(DCM)後獲得的固體殘餘物溶解於DCM(2ml)中，在室溫下攪拌且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到149mg(4挑產率)無色固體。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.82(1H，dd，J二4及J:14);2.34(1H，dd，J:9及J二14);3.24(3H，s);3.47(1H，dd,》4及=11);3.59-3.66(1H，m):3.77(1H，t,J=10);3.93(1H，dd，J二3及J二11);4.29(2H，s);4.50-4.65(3H，m);5.28(2H，s);5.51(1H，s);7.26-7.42(3H，m);7.47-7.58(3H，m);8.50(1H，s)。MS:546.7。x."然M"-7-Z基-"W-5-秀基伊基-i^賓/e綴^^-J-邀-賴基伊基7普屋基+靴H《"757《77-滯-，普驗-7,;4-:賓務被/aU-鄉在室溫下將中間體l.xii(42mg)及K2C03(51呢)添加至中間體3.ix(100mg)於MeCN/二噁烷(l:l;3ml)中的懸浮液中。將反應混合物在80。C下加熱30h且在真空中濃縮。由層析(DCM/MeOH92:8)純化處理(DCM/MeOH9:1)後獲得的殘餘物以得到75mg(6(F。產率)米色固體。'H腿(DMS0d6;Sppm):1.30(3H，t，J二7);1.86(1H，dd，=4及=14);2.44(1H，dd，J二9及月4);3.48-3.56(2H，m);3.61-3.71(2H，m);3.75-3.85(2H，m);3.97-4.11(4H，m);4.45—4,72(4H，m);5.18(1H，t，J=6);5.27(2H，s);5.35(1H，s);7.17—7.25(2H，m);7.26—7.43(3H,m);7.47—7.61(4H，m);8.49(1H，s)。MS:677.8。S"然i必,-7-Z;基-7-々-嚴-4-(Y矽-5-秀基伊基-2裒/f綴絲總-^-基,-^"基伊基J-7《-秀基-4-奪/e-,《"/57《77片盡-77-禽^H"-二賓務艦/^J嫩按照實施例l、步驟1.xiv所述的程序，經10呢Pd/C(20mg)氫化中間體3.x(50mg)製備呈黃色固體的產率為27。/。的此化合物。於EA(3ml)而非DCM中攪拌粗產物。iH臓(DMS0de;Sppm;含有微量的未知副產物)1.34(3H，t，J=7);1.86(1H，dd，J=3及J=13);2.47(1H，m，與DMS0信號重疊);3.48-3.83(6H，m);3.97-4.11(4H，m);4.45—4.76(4H，m);5.18(1H，t，J二6);5.37(1H，s);7.21(1H，d，J=l);7.23(1H，t,J二9);7.56(1H，dd，J二3及》15);7.62(1H，d，J=13);8.7450(1H，s);15.37(1H，s)。MS:587.8。^Ji例4:U然ifi0-1—環丙S"7-氟-16—[2-氟-4-((乃-5-夢逮甲^2-氧代噁唑烷_3-基)-錄基甲基]-4-氧代-1，4,13，15，16，17-六氫-12伊11-氧雜-l，14-二氮夢環戊W菲-3_甲酸4/.0-2-^^-二伊基-賺奪基伊基;+辦-膽微-7-伊激r潔..將(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(660g;J.Org.Chem.(2003)，68，3923-3931)於DCM(6.61)中的無色溶液7轉卩至0。C且用TEA(510ml)處理，且滴加特戊,氯(378ml)處理。在室溫下將反應混合物攪拌24h。將反應混合物冷卻至-8。C且以DIPEA(1506ml)處理。經90min逐滴添加三氧化硫吡啶複合物(1036g)於DMS0(41)中的溶液。將反應混合物在(TC下攪拌1h且添加水(41)中止反應。以Et20/HeX(l:l;2X11)萃取水層且在真空中所合併的有機層。取處理(Et20/Hex1:1)後獲得的殘餘物自Hex(21)結晶，得到675g(74%)無色粉末。W腿(DMS0d6;Sppm):1.08(9H，s);1.42(9H，s);2.28-2.34(1H，d，J=18);2.89-3.10(1H，m);3.52(1H，m):3.82-3.89(1H，d，J=18);4.03-4.07(1H，m);4.22-4.25(1H，m);4.47(1H，m)。MS:300.5。4力..+02-二伊基-賺奪基權+鄉基-膽夠餘-7-在室溫下，於氮蒙氣下，一次添加全量t-BuOK(56.2g)至溴化甲基三苯基轔(178.9g)於THF(600ml)中的白色懸浮液中。在室溫下將所得黃色懸浮液攪拌1h。逐滴添加中間體4.i(60g)於THF(150ml)中的溶液，添加速度使ff^停留在25。C以下。將反應混合物在室溫下攪拌lh且由添加水(20ml)中止反應。將反應混合物,至50ml的體積且以Et20(100ml)及H印t(250ml)稀釋。將混^t/在0。C下攪拌2h且過濾。將滄液用MeOH/水(2:l;3X200ml)及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中^^t液。由層析(洗脫劑H印t及H印t/EA(97:3至95:5))純化殘餘物，得到47.75g(8(E產萄黃色液體。!H臓(DMS0d6;Sppm):1.12(9H,s);1.40(9H，s);2.32-2.43(1H,t，J二15);2.72-2.84(1H，m);3.75-3.84(1H，m);3.95-4.03(4H,m);4.99(2H，s)。MS:298.2。4h7.恣鄉,-2-02-二伊基-賺禽基伊基;+越伊基-膽夠皮-7-鄉在(TC下，於氮氣下，將9-BBN於THF(85ml)中的0.5M溶液添加至中間體4.ii(4.85g)於THF(40ml)中的溶液中。將,混合物在室溫下攪拌2h。在0°C下逐滴添加MeOH(20ml)及pH7.2磷酸鹽緩衝液(20ml)，接著添加aq.H202(35%;11.7M;7ml)。將反應混合物在室溫下it拌16h。添加Na&03飽和水溶液及EA且將混合物劇烈攪拌15min。將有機層分離且以MiCl飽和水溶液、NaHCa飽和7jC溶液、水、鹽水洗滌，經MgS04千燥且過濾。在真空中鄉濾液且由層析(Hex/EA8:2至6:4)純化殘餘物以得到4.60g(89%產率)淺黃色油狀物。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.12-1.16(9H，m);1.39(9H，s);1.35-1.90(1H，m);2.00-2.50(2H，m);2.75-3.15(1H，m);3.22-3.50(2H，m);3.55-3.70(1H，m);3.80—4.30(3H，m);4.60—4.70(1H，m)。MS:338.1(M+Na)+。恣鄉;-"資r基-二蝶-纖奪基權-""-二伊基-賺織在0。C下將咪唑(1.49g)添加至中間體4.iii(4.60g)於DCM(50ml)中的無色溶液中。添加TBDMSC1(2.75g)於DCM(10ml)中的溶液且在室溫下將混合物攪拌16h。由層析(Hex/EA95:5)純化處理(DCM)後獲得的殘餘物以得到5.52g(88呢產萄淺黃色油狀物。'H臓(DMS0de;Sppm):0.02-0.06(6H，m);0.84-0.88(9H，m);1.12—1.16(9H，m);1.39(9H，s):1.45-1.90(1H，m);2.00-2.50(2H,m);2.75-3.20(1H，m);3.45-3.65(3H，m);3.85-4.30(3H，m)。MS:微9。4k恣鄉-"虹基-二伊基-接織基繊-嫂基伊基-膽縱-7_鄉^r蘑i!恣,(^r基-二伊基-接炎奪基伊基,-s-秀基伊基-膽夠餘-7_伊麼在室溫下用Na0Me(700mg)處理中間體4.iv(5.5g)於Me0H(50ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌60h，隨後以NH4Cl飽和水溶液中lha在真空中^i。鵬餘物用EA稀釋，以NaHC03飽和水溶^:&7jC洗滌，經MgS04^M，過濾且在真空中以得到黃色油狀物(4.70g)。重複層析(Hex/EA85:15)後，可分離兩種非對映異構體。(R)-非對映異構體0.98g(22呢產率)淺黃色油狀物。^靈(DMS0朋；Sppm):0.03(6H，s);0,86(9H，s);1.38(9H,s);1.52—1.68(1H，m);1.83-1.99(1H，m):2.8(1H，五重峰，J=7):2.98-3.12(1H，m);3.19-3.36(2H，m);3.39-3.58(3H，m);3.61-3,77(1H，m);4.62-4.73(1H，寬峰)。MS:346.4。O非對映異構體2.68g(6P/。產率)淺黃色油狀物。W臓(DMS0d6;Sppm):0.03(6H，s);0.86(9H，s);1.38(9H，s);1.48-1.66(1H，m);2.01(1H，dt，=8及>13);2.11-2.29(1H，m);2.70-2.93(1H，m);3.34(1H，dd，=6及>10);3.47-3.74(5H，m);4.62-4.73(1H，寬峰)。MS:346.4。4".《-/"恣欲;-n靜纖+欽r基-二伊基-縱縫伊基;-膽艦^-基伊禽基7-7-i巧基-《7-二嚴-升奢/e-二《-二翥-壁錄-J-伊糜z潔，用PPhs(l.02g)處理中間體4.v((R)-非對映異構體；980mg)及中間體1.iv(800mg)於無水THF(10ml)中的溶液。以DIAD(O.82ml)經2h逐滴處理白色懸浮液。將澄清m溶液在室溫下進一步攪拌16h且隨後在真空中M反應混合物。由Si02層析(Hex/EA8:2至6:4)純化殘餘物以得到1.73g(定量產率)白色發泡體。MS:637.1。4"丄v然都-7-if廠賓基i基-^^皮r基-二伊基-鞋潔賓基伊基;-膽夠澱+基伊錢柳基-《7-二肅+就-7,c鄉+伊激在室溫下用Li0H(342mg)將中間體4.vi(1.65g)於二噁烷/水(9:l;18ml)中的溶液處理16h。在真空中^^反應混合物。糹繊餘物懸浮於水(20ml)中且在0。C下以2MHC1(6ml)處理。在(TC下將懸浮液攪拌2h且過濾。在真空中千燥白色固體以得到1.34"85%產萄黃色發泡體。MS:609.3。4「力7.S-,恣,鄉-7-慮7^^紫基-4-6皮r基-二伊基-薛發裒基伊基,-膽夠皮-2-基伊奪基J-7-柳基"47-二肅+靴-7,4-二意-伊麼賺將1(2(1)3(445呢)及BnBr(0.28ml)添加至中間體4.vii(1.31g)於DMF(6ml)中的溶液中。將懸浮液在6(TC下攪拌3h。在真空中繊反應混合物。由層析(Hex/EA85:15至75:25)純化處理(DCM)後獲得的殘餘物以得到1.08g(72。/。產率)離發泡體。'H匿(DMS0de;Sppm):0.04(6H，s);0.87(9H,m)1.38(9H，s);1.77—1.95(1H，m);2.04—2.19(1H，m)3.24-3.37(1H，m，與水信號重疊)；3.45-3.64(2H，m)4.69-4.84(1H，m);5.29(2H，s);7.27-7.43(3H，m)7.82-7.92(1H，m);8.53(1H，s)。MS:699.3。4A."然7-i^^基7-嚴-秀基伊基-4-奢/tH《"7576W-tV盡-微普餘-,,二凝-艦/a，+伊胖潔，用TFA(4.8ml)處理純中間體4.viii(1.08g)且在室溫下攪拌1h。添加水(3ml)且在室溫下將反應混合物進一步攪拌2h。反應混合物且在真空中千燥。■餘物溶解於MeCN(10ml)中，以NaHC03(260mg)及DIPEA(0.53ml)處理且在80。C下攪拌2h。在真空中反應混合物。由層析(DCM/MeOH98:2至96:4)純化處理(匪)後獲得的殘餘物以得至ij米色固體。將其溶解於EA(60ml)中，將漿液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中乾燥以得到467mg(65%產萄白色固體。'H腿(DMS0d6;Sppm):0.89—1.11(4H，m);1.65—1.78(1H，m):1.94—2.05(1H，m);2.31-2.44(1H，m);3.34-3.50(4H，m);3.51-3.60(1H,m);3.71-3.81(1H，m):4.02-4.09(1H，m);4.53(1H，dd，J二3及J二10);4.77(1H，t，J=5);5.26(2H，s);7.29—7.52(6H，m);8.44(1H，s)。MS:465.0。t.工，奪基-J-肅-,基,-5-欽r基-二伊基-磁處奢基伊邀綴麟在0'C下，將TBDMSC1(3.77g)於DCM(5ml)中的溶液逐滴添加至做-3-(4-節氧^~3-氟-苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(6.35g，根據W02004/096221製備)及咪唑(2.04g)於DMF(15ml)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16h。在真空中移除凝IJ且鵬餘物溶解於廳中，用1NHC1、NaHC03飽和水溶液洗滌且處理，得到8.41g(97%產萄無色固體。^臓(DMS0d6;Sppm):0.04(6H，s);0.79(9H，s);3.69—3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，=3及=12);4.07(1H，t，J二9);4.69-4.77(1H，m);5.15(2H，s);7.15-7.21(1H，m);7.25(1H,t,J=9);7.30-7.36(1H，m);7.37-7.50(4H，;0.98-1.14他m);3.03-3.20(1H，m);3.92-4.23(4H，m);7.44-7.53(2H，m);m);7.57(1H，dd，J二3及J二14).MS:432.4。必-5-c皮r基-二伊基-磁箱賓基伊基卩-j-n肅-^屋基-,基J綴絲髮在室溫下，將中間體4^(7.22g)於THF/Me0H(1:1;150ml)中的溶液經10。/oPd/C(150mg)氫化3h。濾出催化劑且在真空中鄉濾液，得到5.51g(96呢產萄無色固體。W璧(DMSQb;Sppm):0,04(6H，s);0.80(9H，s);3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J二3及》12);4.07(1H，t，J=9);4.68-4.75(1H，m);6.94(1H，t，J=9);7.04-7.10(1H,m);7.45(1H，dd，J:3及J二14);9.65(1H，s)。MS:342.2。4.xii.(13S，16R)—16-{4-[(R)-5-(叔丁S"二甲^矽烷氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-l-環丙基-7-氟-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮t環戊[a]菲-3-甲酸節酯在室溫下，於氮氣下，以PPh3(121mg)處理中間體4.ix(150mg)及中間體4.xi(105mg)於無水二噁烷(2ml)中的懸浮液。將白色懸浮液加熱至6(TC且經2h以DIAD(0.10ml)逐滴處理。將澄清,溶液在6(TC下進一步攪拌2h且隨後在真空中濃縮反應混合物。)|^戔餘物於甲苯/己烷(1:2，10ml)中稀釋，且以Me0H/水(2:l，3X5ml)萃取有機層。以甲苯/己烷(l:2，2X5ml)反萃取水層，且處理(DCM)所合併的有機層。由層析(DCM/Me0H，99:1至98:2)純化殘餘物以得到黃色固體，將其溶解於EA(5ml)中，在室溫下將漿液攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥，得到86mg(36。/o產率)白色固體。!H腿(DMS0ds;Sppm):0.04(6H，s);0.79(9H,s);0.89—1.12(4H，m);1.81-1.94(1H，m);2.07-2.18(1H，m);2.70-2.82(1H,m);3.45(1H，t,J=10);3.52-3.69(2H，m);3.69-3.79(1H，m);3.73(1H，dd,J:3及J:12);3.82-3.92(1H，m);3.87(1H,dd，J:3及J二12);4.02-4.14(4H，m);4.57(1H，dd，J=3及J=10);4.69-4.79(1H,m);5.26(2H，s);7.17—7.25(2H，m);7.29-7.43(3H，m);7.44-7.52(3H，m);7.58(1H，dd，J:3及J:14);8.46(1H,s)。MS:788.3。4.xiii,(13S,16R)-1-環丙^"7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲S"2-氧代噁唑55院-3-基)-雜基甲基]-4-氧代_1，4,13，15，16，17-六氫-12H-11-氧蒼1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲,酯在室溫下將TFA(0.5ml)添加至中間體4,xii(80mg)中且在室溫下將反應混合物攪拌IOmin。隨後添加水(0.4ml)且在室溫下進一步攪拌2h。將反應混合物，至幹MJ^繊餘物溶解於匪(5ml)中。將溶液以NaHC03飽和水溶液(5ml)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中自。將固體殘餘物溶解於EA(5ml)中，將漿液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到36mg(53%產萄淺黃色固體。^證(DMS0de;Sppm):0.90—1.14(4H，m);1.81—1.94(1H，m);2.08—2.20(1H，m);2.70—2.83(1H，m);3.46(1H,t，J=10);3.51-3.73(4H,m);3.80(1H,dd，J=6及J=9);3.83—3.92(1H，m);4.01—4.16(4H,m);4.57(1H，dd,J二3及J二10);4.64-4.74(1H，m);5.20(1H，t，J:6);5.26(2H，s);7.19-7.27(2H,m);7.29-7.43(3H，m);7.44-7.52(3H，m);7.60(1H，dd,J:3及J:14);8.47(1H，s)。MS:674.2。4.xiv.(13S，16R)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-l，4，13,15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3甲酸按照實施例1、步驟1.xiv的禾辨，經10%Pd/C(2mg)氫化中間體4.xiii(32mg)獲得呈黃色固體的產率為43呢的此化合物。然而於EA(10ml)而非DCM中攪拌粗產物。NMR(DMS0d6;Sppm;含有20%的消_環丙基產物)0.90-1.20(4H，m);1.82-1.96(1H，m);2.08-2.24(1H，m);2.74—2.88(1H，m);3.43-3.61(2H，m);3.62-3.75(3H，m);3.80(1H,dd，J:6及J:9);3.85-3.97(1H，m);4.05(1H,t,J=9);4.13(2H，d，J=7);4.17-4.29(1H,s);4.61-4.75(2H，m);5.20(1H，t，J二6);7.19—7.31(2H，m);7.60(2H,dd，J:2及J:12);8.62(1H,s)，15.20(1H，s)。MS:584.4。^M例5:(13S，16S)-1-環丙l7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-I逮甲S"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-1，14-二氮^"環戊[a]菲-3-甲酸5.i.8-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰^"4-淑丁S"二甲基-矽烷氧基甲基)-卩比咯啶-2-基甲氧基]-1-環丙基_6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯由中間體4.v((S)-非對映異構體；2.60g)、中間體1.iv(2.12g)、PPh3(2.69g)及DIAD(2.16ml)起始且按照實施例4、步驟4.vi的，，以69%的產率獲得呈白色發泡體的此化合物。MS:637.5。5i丄《-/"恣ir禽基i基-^-6irr基-二伊基-鞋腐奪基伊邀-膽夠變+基伊奪基7-卜豕膽-《7-二肅+就-二化富-墜樹-嫩.由中間體5.i(3.00g)及LiOH(593mg)起始且按照實施例4、步驟4.vii的程序，以94%的產率獲得呈白色粉末的此化合物。^腿(DMS0ds;Sppm):0.04(6H,s);0.85(9H，s);1.03—1.26(4H,m);1.38(9H，s);1.82-1.97(1H，m);2.17—2.38(2H，m);2.82—3.05(1H，m);3.55—3.74(3H,m);4.01—4.38(4H，m);7.99—8.11(1H，m);8.78(1H，s);14.50(1H，s)。5v然必;-7-irr奪基篪基-《-6皮r基-二伊基-薛發裒基伊基;-膽夠蛇-^-基伊禽基7十柳基-《z-二肅+奪/"tHd赫i鄉微'由中間體5.ii(2.68g)、K2C03(913mg)及BnBr(0.58ml)起始且按照實施例4、步驟4.viii的程序，以84%的產率獲得呈白色發泡體的此化合物。W腿(DMS0d6;Sppm):0.04(6H，s);0.85(9H，s);0.98-1.14(4H，m);1.38(9H，s);1.82-1.97(1H，m);2.14-2.41(2H，m);2.82-3.05(1H，m);3.55-3.73(3H，m);3.93-4.35(4H，m);5.31(2H，s);7.28—7.44(3H，m);7.46-7.54(2H，m);7.83-7.94(1H，m);8.54(1H，s)。MS:699.2。5.k做鄉+柳基-7-肅普凝伊基+辦-力《"757《〃-溜-服7卜餘-力二象務艦/k7封-伊麼織'由中間體5.iii(2.11g)、TFA(9.27ml)、DIPEA(1.04ml)及NaHC03(508呢)起始且按照實施例4、步驟4.ix的程序，以78%的產率獲得呈白色固體的此化合物。'H腿(DMS0*;Sppm):0.84—1.14(4H，m);1.19—1.35(1H，m);2.09-2.22(1H，m);2.41-2.57(1H，m，與DMS0信號重疊)；3.13(1H，dt,J=3及J=10);3.33—3.56(3H，m);3.56-3.70(1H,m);3.96—4.11(2H，m);4.60(1H，dd，J二357及J:10);4.71(1H,t，J=5);5.26(2H，s);7.30-7.52(6H,m);8.45(1H，s)。MS:465.0。5k"然/敏-z^-a^-5-^皮r基-二伊基-^^伊基,-2-禽/貨#縱-J-基J-2-肅-*奪基伊基7-7-|,基-4-賓/e-7,《"757《77-7t翥-譜-77-餘-,二嚴會艦/a7,--鄉纖由中間體5.iv(71mg)、中間體4,xi(50呢)、PPh3(58mg)及DIAD(0.044ml)起始且按照實施例4、步驟4.xii的程序，以38%的產率獲得呈白色固體的此化合物。^腿(DMS0d6;S卯m):0.04(6H,s);0.79(9H,s);0.86—1.10(4H，m);1.34-1.48(1H，m);2.24-2.39(1H，m);2.77-2.93(1H，m);3.23(1H,dt，J二3及J二10);3.44(1H，t，J=10);3.61-3.80(3H，m);3.85(1H,dd，=3及>12);3.99-4.22(5H，m);4.64(1H，dd，J:4及J二11);4.70-4.79(1H，m);5.26(2H，s);7.18-7.25(2H,m);7.27-7.51(6H，m);7.54—7.61(1H，m);8.46(1H，s)。MS:788.5。5"然7-|丙基-7-嚴-7(5-嚴-[^,-5-秀基伊基-i"-奪/貨,縱-賴基伊基_/+靴-7,《"/5/《i7-片翥-房-77-餘-力M-録-由中間體5.v(40mg)及TFA(0.19ml)起始且按照實施例4、歩驟4.xiii中描述的程序，以76%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。力臓(DMS0ds;Sppm):0.87-1.12(4H,m);1.36-1.51(1H，m);2.25-2.39(1H，m);2.80-2.94(1H，m);3,25(1H，dt，J二2及》10);3.46(1H，t，J=10);3.51-3.60(1H，m);3.62-3.75(2H，m);3.79(1H，dd，J二6及J二9);3.99-4.23(5H,m);4.60-4.74(2H，m);5.16—5.22(1H，m);5.26(2H，s);7.19-7.27(2H，m);7.27-7.53(6H，m);7.59(1H，dd，J:2及J二13);8.46(1H，s)。MS:674.1。5.vii.(13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑院-3-基)-雜基甲基]-4-氧代-1，4,13，15，16，17六氫-12H-11-氧H,14-二氣雜-環戊[a]菲-3甲酸按照實施例l、步驟1.xiv中描述的禾辨，經10。/。Pd/C(2mg)氫化中間體5.vi(20mg)以79%的產率製備呈黃色固體的此化合物。於EA(5ml)而非DCM中攪拌粗產物。'H臓(DMS0de;Sppm):0.96—1.19(4H，m);1.37—1.52(1H，m);2.25—2.39(1H，m);2.81-2.96(1H，m);3.39(1H，dt，J:3及J:10);3.50(1H，t，J=10);3.50-3.80(3H，m);3.80(1H，dd，>6及』=9);4.05(1H,t，J=9);4.11-4.28(4H，m);4.60-4.74(1H，m);4.72(1H，dd，J:3及J:10);5.16-5.25(1H，m);7.19—7.30(2H，m);7.55-7.63(2H，m);8,61(1H，s);15.20(1H，s)。MS:584.4。^M例6:(6aS，8RS)-4-環丙Hl-氟-8-[2-氟-4_((R)-5-l逮甲S"2-氧4彌唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-1,4,6，6a^7，8，9，10~八氫-5-氧雜-4，10a-二M^""屈-2-甲酸6.i.(2S，4R)-4-羥基-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在室溫下，以於Me0H(50ml)中的1.25MHC1處理(1S，5R)-2-[(R)-2-苯基乙基]—6-氧雜-2-二環[3.2.1]，7-酮(13.36g;根據Gillard等人，J.Org.Chem(1996)，61，2226-2231製備)於MeOH/二噁烷(2:1;110ml)中的溶液且經10%Pd(0H)2/C(6g)氫化隔夜。濾出催化劑且在真空中MI濾液。鵬餘物懸浮於DCM(200ml)中，以TEA(9.88ml)處理且在室溫下攪拌15min。用二碳酸二-叔丁酯(13.41g)處理溶液且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(DCM)後獲得的殘餘物以得到8.61g(65%產萄無色油狀物。W纖(DMS0d6;Sppm):1.37(9H，s，寬峰)；1.44-1.54(2H，m);1.77(1H，dd,J=14及J=7);2.16(1H，d,J=13);3.19-3.35(1H，m);3.60(4H，s);3.87-3.88(1H，m);4.45-4.50(1H，m);4.58(1H，d，J=2)。MS:260.3。6.ii.(2S,4R)-4-羥基-2-羥基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酯在(TC下，於氮氣下，以NaBH4(6.28g)處理中間體6.i(8.61g)於EtOH(400ml)中的溶液。將反應混合物攪拌20h且彼時允許其升驢升溫。以1Maq.NaOH(35ml)中止反應且在真空中自反應混合物。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(EA)後獲得的殘餘物以得到6.70g(87呢產率)無色油狀物。H纖(DMS0d6;5ppm):1.38(9H，s);1.48—1.52(2H,m);1.60-1.66(2H，m);3.03-3.13(1H，m);3.50—3.56(1H，m);3.61-3.69(2H，m);3.87-3.90(1H，m);3.98—4.02(1H，m);4.57—4.61(1H，t，J=6);4.76(1H，d,J=3)。MS:232.4。6.iii.(2S，4R)-2-(叔丁奢二甲基-矽烷氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0'C下，以TBDMSC1(8.04g)於吡啶(17.5ml)中的溶液逐滴處理中間體6.ii(11.75g)於批啶(60ml)中的溶液。將反應混合物攪拌隔Mit匕時允許其升溫至室溫。由層析(Hex/EA9:l至8:2)純化處理(EA)後獲得的殘餘物以得到17.94g(100%產率)無色油狀物。'H賺(DMS0de;Sppm):0.00(6H,2s，旋轉異構體)；0.84(9H，s);1.36(9H，s);1.45-1.67(4H，m);2.98-3.07(1H，m);3.61-3.72(2H，m);3.85-3.90(2H，m);4.00—4.09(1H,m);4.59(1H，d，J二3)。6.iv.(S)-2-(叔丁l二甲S"矽烷氧基甲基)-4-氧代-哌啶-l-甲酸叔丁酯將中間體6.iii(17.94g)於DCM(115ml)中的溶液冷卻至-8°C且以DIPEA(26ml)處理。經15min逐滴添加三氧化硫卩比啶複合物(18.4g)於DMS0(63ml)中的溶液。將反應混合物在(TC下攪拌2h且添加恥(70ml)中止。以Et20/Hex(1:1;3X30)萃取7jC層且在真空中^i所合併的有機層。乾燥處理(Et20/Hex1:1)後獲得的殘餘物，得到15.69g(88%產率)黃色油狀物。W薩(DMSOd6;Sppm):0.00(6H，2s，旋轉異構體)；0.82(9H，s);1.41(9H，s);2.21-2.42(3H，m);2.63(1H,dd，J二15及J二7);3.42(1H，s，寬峰)；3.57(1H，dd，J二10及J二5);3.66(1H，dd，J二10及J二5);3.91-3.99(1H,m);4-30(1H，s，寬峰)。6.v.(S)-2-(叔丁基-二甲S"矽烷氧基甲基)_4-亞甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯由中間體6.iv(15.69g)、t-BuOK(12.80g)及甲基三苯基鱗溴化物(40.80g)起始且按照實施例4、步驟4.ii的，，以92%的產率獲得呈黃色油狀的此化合物。由層析(Hex/EA9:1至8:2)純化殘餘物。LHNMR(DMSOd6;Sppm):0.01(6H,s);0.84(9H，s);1.38(9H，s);1.98-2.30(4H,m);2.67-2.76(1H，m);3.45(1H，dd，=10及=7);3.51(1H，dd，J=10及》7);3.91-3.97(1H，m);4.18(1H，s，寬峰)；4.70(1H，s);4.80(1H，s)。6.vi.((S)-4-亞甲1哌錠-2-基)-甲醇鹽酸鹽將中間體6.v(7.57g)於在MeOH(60ml)中的2MHCl中的溶液在40。C下攪拌4h。在真空中、M反應混合物且將殘雑溶解於EA(50ml)中。將懸浮液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到2.93(81%產萄白色固體。60!H麗(DMS0ds;Sppm):2.27-2.48他m);2.80-2.89(1H,td，J=12及J二5);3.04-3.13(1H'tn);3.27-3.34(1H,m);3.57-3.70(2H，m);4.90(2H，s);5.48-5.51(1H，t,J=5);9.25(2H，s，寬峰)。6.vii.((S)-l-節基-4-亞甲奢哌啶-2-基)-甲醇用1(20)3(3.70g)及BnBr(2.15ml)處理中間體6.vi(2.93g)於DMF(35ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5h且在真空中、鵬。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(EA)後獲得的殘餘物以得到3.56g(92%產萄棕色油狀物。^臓(DMS0d6;Sppm):1.99—2.23(4H，ra);2.31(1H，dd,J43及J二4);2.40-2,55(1H，m);2.65-2.73(1H，m);3.39-3.50(2H,m);3.58-3.65(1H，m);3.99(1H，d，J二14);4.46(1H，t，J=5);4.66(2H，d，J二3);7.19—7.45(5H，m)。6.viii.8-((S)-1-節基-4-亞甲基-哌啶-2-基甲氧基)-1-環丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-Pfl#-3-甲酸乙酯在室溫下以DIAD(1.1ml)經2h逐滴處理中間體6.vii(1.00g)、中間體1.iv(1.24g)及PPh3(1.37g)於THF(16ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下再攪拌16h且在真空中繊。^l繊餘物在EA(10ml)中在0。C下攪拌lh且過濾。將濾液濃縮、溶解於7jC/MeOH(2:1;20ml)中且以Hex/甲苯(2:1;3X10ml)萃取。處理所合併有機層且由層析(Hex/EA9:l至l:l)純化殘餘物以得到1.57g(77%產率)黃色油狀物。^腿(DMS0*;Sppm，含有微量的未知副產物)0.92-1.00(4H，m);1.23-1.28(3H，m);2.02-2.52(5H，m);2.55-2.83(1H,m);3.02-3.09(1H,m);3.43-3.63(1H，m);3.90—3.94(1H，d，J=13);4.00—4.08(1H，m);4.16—4.24(3H，m);4.32-4.41(1H，m);4.70-4.81(2H，d，J=16);7.13-7.30(5H，m);7.69-7.83(1H,m);8.40-8.47(1H，s)。MS:508.9。6.ix.8-((2S，4RS)-1-節基-4-羥基-4-羥基甲1哌啶-2-基甲氧基)-1-環丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯由中間體6.viii(1.57g)及AD-mixa起始且按照實施例1、步驟l.viii的辦，以59%的產率獲得呈黃色油狀的此化,。將反應混合物在室溫下攪拌8天。MS:543.3。6.x.(6aS，8RS)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮t屈-2-甲酸乙酯在室溫下，將中間體6.ix(993mg)於THF/Me0H(8:2;100ml)中的溶液經l(FoPd(0H)2/C(80mg)氫化隔夜。添加固體NaHCa(310.0nig)，將反應混^te室溫下攪拌30min且在真空中濃縮。^繊餘物溶解於匪/MeOH(9:l;20ml)中，且將懸浮液在室溫下攪拌30^H中m濾。在真空中濾液，且層析(DCM/MeOH95:5至9:1)純化殘餘物以得到412mg(52%產率)黃色固體。W騰(DMS0d6;Sppm):0.92-1,06(4H，m);1.24(3H，2t，2種非對映異構體，J二7);1.35-2.01(4H,m);3.07—3.53(3H,m);3.60—4.09(3H，m);4.09—4.35(4H，m);4.38(1H，s，寬峰)；4.64(1H，2t，J=6，2種非對映異構體)；7.37-7.43(1H，2d，2種非對映異構體)；8.37-8.41(1H，2s，2種非對映異構體)。MS:433.4。6.xi.(6aS,8RS)-4-環丙基-l卜氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧》4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸由中間體6.x(412mg)及氫氧化鋰單水合物(180mg)起始且按照實施例1、步驟1.vi的程序，以66%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。!H臓(DMS0*;Sppm):1.05-1.98(8H,m);3.14-3.44(3H，m);3.57-3.80(1H，m);3.98—4.23(3H，m);4.31-4.38(1H，m);4.42-4.43(1H，2s，2種非對映體)；4.62—4.68(1H，2t，J=6，2禾中非對映體)；7.52-7.58(1H，2d，2種非對映體)；8.58-8.62(1H，2s，2種非對映體)；15.00-15.10(1H,2s，寬峰，2種非對映體)；MS:405.2。《"7.餘s欲"-4-1^"基-7/-粛-《-趕基-《-秀基伊基-7-禽/e-7,《《7,《g7^/意-5-奪染-《7fe-二粛^t^-2-伊麼，襟.-由中間體6.xi(245mg)、K2C03(126mg)及BnBr(0.11ml)起始且按照實施例1、步驟l.vii的超字，以54%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。粗產物未結晶，而由層析(DCM/MeOH95:5至9:1)純化。'H腿(DMS0de;Sppm):0.9—1.97(8H，m);3.07—3.38(2H，m);3.42—3.73(1H,m);3.92—4.09(2H，m);4,17-4.34(2H,m);4.38(1H，s);4.57(1H,s);4.61—4.69(1H，m);5.24(2H，s);7.28-7.60(6H，m);8.43—8.46(1H，2s，2種非對映異構體)。62MS:495.4。《似郷+順基普細-越-伊微激纖基伊基+就、-7,《《敘7,S3M-乂(富-5-禽^"《/^3-二粛染-屈-i)-伊麼，激.'由中間體6.xii(163mg)、TEA(0.092ml)及甲烷磺酸酐(70mg)起始且按照實施例3、步驟3.ix描述的程序，以90%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。未自DCM結晶產物，而以粗形式用於下一步驟。MS:573.0。《(feS朋"—4—萃席基-77—翥一《—/^一肅-4—廣做一5-秀基伊基—2—射-基;-賴基伊基_/-嫂基-7-靴-力《《敘3S3意+驗-《德-二賨務^-伊凝微由中間體6.xiii(169mg)、中間體l.xii(70mg)及K2C(U61mg)起始且按照實施例l、步驟l.xiii的程序，以56%的產率獲得呈黃色發泡體的此化合物。自且處理前，將反應混合物在80。C下攪拌22h。MS:704.3。《e喊郷+柳基-"普6)-柳-5-凝伊基-2-靴綴縱--基;-苯賓基伊基J-嫂基+就H《《敘5《35"-餘-《7。a-二賓染-H伊激按照實施例1、步驟1.xiv的辦，經10%Pd/C(20mg)氫化中間體6.xiv(117mg)以31%的產率製備呈黃色固體的此化合物。於Et0H(5ml)而非DCM中攪拌粗產物。^腿(DMS0d6;5ppm):1.01-1.18(4H，m);1.61-1.77(3H，m);1.97-2.16(1H，m);3.23-3.58(3H，m);3.61-3.84(3H，m);3.85-4.06(2H，2s，2種非對映異構體)；3.98-4.07(1H，m);4.12-4.21(2H，m);4.34-4.42(1H，m);4.62-4.71(1H，m);4.96-5.01(1H，2s，2種非對映異構體)；5.13-5.20(1H，2t，J=6，2種非對映異構體)；7.15-7.26(2H，m);7.51—7.60(2H，m);8.58—8.62(1H,2s，2種非對映異構體)；15.00-15.10(1H，2s，寬峰，2種非對映異構體)。MS:614.3。例7:(6斌《鄉—4—環丙Hl一氟-8-[2—氟—4—(02)—5—p^甲^"2—氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-l-氧代-l,4,6，6a^7,8,9,10-八氫-5-氧雜-4,10a-二MI—屈-2-甲酸z丄戰必;二嫩7資j^-彌由於在MeOH(31ml)中的5MHCl中經10%Pd(0H)2/C(6g)使(l尺5》-2-2-苯基乙基]-6-氧}2-氮雜二環[3.2.1]*7-酮(31.09g;根據Gillard等人，J.Org.Chem.(1996)，61，2226-2231製備)氫化，接著以TEA(21ml)及二碳酸二-叔丁酯(35.55g)處理且按照實施例6、步驟6.1的程序以87%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。力臓(DMS0d6;5ppm):1.36(9H，s);1.46-1.58(2H,m);1.76(1H，dd，J:14及》7);2.14(1H，d，J=13);3.12-3.38(1H，m);3.58(4H,s);3.83-3.89(1H，m);4.46(1H，s，寬峰)；4.54(1H，d,J二2)。效必+越-越伊基-鰣+伊激r縢由中間體7.i(7.71g)及NaBH4(5.62g)起始且按照實施例6、步驟6.ii中所述的程序以86%的產率獲得呈黃色油狀的此化合物。產物未由層析純化，而在處理(EA)後以粗產物形式用於下一步驟。M腿(DMS0d6;Sppm):1.37(9H,s);1.44-1.51(2H，m);1.55-1.68(2H,m);3.02—3.13(1H，m);3.46—3.55(1H，m);3.58—3.69(2H，m);3.83-3.91(1H，m);3.93—4.01(1H，m);4.56(1H，t,J=5);4.73(1H，d,>3)。z^7.效必"-傲r基-二瞎-縱縫鄉+越-賺+伊微r膝由中間體7.ii(33.23g)及TBDMSC1(23.82)起始且按照實施例6、步驟6.iii的程序以84%的產率獲得呈無色油狀的此化合物。薩(DMS0d6;Sppm):0.00(6H，s);0.83(9H，s);1.36(9H,s);1.45-1.49(2H，m);1.54—1.61(2H，m);3.00(1H，m);3.60—3.66(2H，m);3.85-3.92(2H,m);4.03(1H，m);4.60(1H，d，J二3)。zk+欽r基-二伊基-縱鍵伊邀+就-鰣-卜伊激r縢由中間體7.iii(41.81g)、DIPEA(60ml)、三氧化硫吡啶複合物(43g)及DMS0(148ml)起始且按照實施例6、步驟6.iv的禾辨以989的產率獲得呈黃色油狀的此化合物。W臓(DMS0d6;Sppm):0.01(6H，s);0.84(9H，s);1.41(9H,s);2.28-2.38(3H，m);2.64(1H，dd，J二15及J二7);3.40(1H，s，寬峰)；3.58(1H，dd,J=10及J二5);3.66(1H，dd，J二10及J二5);3.95(1H，s，寬峰)；4.30(1H，s,寬峰)。64MS:344.0。z7.必-2-欲r基-二伊基-纖禽基權+評基-艦-卜伊微r激由中間體7.iv(40.54g)、t-BuOK(33.10g)及甲基H^基鱗溴化物(105.38g)起始且按照實施例4、步驟4.ii的程序以94%的產率獲得呈黃色油狀的此化合物。殘餘物未經層析純化，而以粗形式用於下一步驟。li腿(DMS0d6;Sppm):0.00(6H,s);0.83(9H,s);1.37(9H，s);1.96—2.25(4H，m);2.67-2.76(1H,m);3.45(1H,dd，J二10及J二7);3.51(1H，dd，J二IO及J二7);3.91-3.97(1H，m);4.20(1H，s，寬峰)；4.70(1H，s);4.80(1H，s)。MS:342丄hi.基,-伊麟微，由中間體7.v(37.91g)及於MeOH(120ml)中的5MHCl起始且按照實施例6、步驟6.vi的禾號以100%的產率獲得呈白色固體的此化合物。'H腿(DMSO必；Sppm):2.22-2.43(4H,m);2.72-2.73(1H，m);3.05(1H，m);3.25-3.29(1H，m);3.43-3.66(2H，m);4.87(2H,s);5.44(1H，s，寬峰);9.27(2H，s，寬峰)。Zw7.^^-7-，基—4—f伊基—齊蛇—^一基^—伊朦'由中間體7.vi(13.38g)、K2C03(22g)及BnBr(12.60ml)起始且按照實施例6、步驟6.vii的，以46%的產率獲得呈棕色油狀的此化合物。^臓(DMS0ds;Sppm):1.95—2.23(4H，m);2.30(1H,dd，》13及>4);2.40—2.55(1H,m);2.60—2.70(1H，m);3.37—3.49(2H,m);3.56—3.63(1H，m);3.97(1H，d，J=14);4.42(1H，t，J=5);4.64(2H，d，J=3);7.16-7.33(5H，m)。Z"必-7-，基-4-f伊基-銀鉅-i"-基伊^^^-卜l/^基-《7-二肅-^-靴-,d激-J-伊鉱縢由中間體7.vii(1.00g)、中間體l.iv(1.24g)、PPh3(1.38g)及DIAD(1.lml)起始且按照實施例6、步驟6.viii的程序以90%的產率獲得呈黃色油狀的此化合物。'H臓(DMS0de;Sppm;含有微量未知副產物)0.90—1.02(4H，m);1.26(3H，t,J=7);2.02—2.12(1H，m);2.15—2.52(4H，m);2.61-2.73(1H，m);3.05(1H，m);3.61(1H，d，J=14):3.92(1H,d,J=14);4.00-4.09(1H,m);4.14-4.27(3H，m);4.34(1H，dd，J:9及J:4);4.72(2H，d，J=15);7.12-7.30(5H，m);7.80(1H，dd，J二10及J二9);8.47(1H，s)。MS:509.0。乙>.7-，基-4-羥基4-秀基伊基-銀餘-i*-基伊奪基,-7-|&基-《7-二肅+就-7,化盡-辦-J-伊鉱膝由中間體7.viii(1.84g)及AD-mixa(5.06g)起始且按照實施例6、步驟6.ix所述的程序，以58%的產率獲得呈米色發泡體的此化合物。MS:543.3。7j.浴斌祝"-4-if^基-77-嚴-《-秀基-6"-麥基伊基-7-裒/e-厶《《7,s35-禽^"《7fe-二#染-1-2-伊麼乙磨，由經10%Pd(0H)2/C(80mg)氫化中間體7.ix(1.13g)且按照實施例6、步驟6.x的程序，以45%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。^臓(DMS0d6;Sppm):0.89—1.11(4H,m);1.25(3H，2t，2種非對映異構體，J=7);1.32-2.01他m);3.07-3.53(3H，m);3.61-4.09(3H，m);4.12-4.35(4H，m);4.38(1H,s，寬峰)；4.64(1H，2t，J=6，2種非對映異構體)；7.37-7.42(1H，2d，2種非對映異構體)；8.37-8.40(1H，2s，2種非對映異構體)。MS:433.4。7.刃'.fe/,朋"-4-萃^基-77-肅-《-麥基-《-麥基伊基-7-禽/e-7,《《7,s35-禽^4二肅^"y^-2-伊麼由中間體7.x(410mg)媳氧化鋰單水合物(120mg)起始且按照實施例1、步驟1.vi的程序，以55%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。W證(DMSOds;Sppm):1.01-2.02(8H，m);3.14-3.44(3H，m);3.55-3.81(1H，m);3.96-4.23(3H,m);4.31-4.38(1H,m);4.42-4.43(1H，2s，2種非對映異構體)；4.62-4.68(1H，2t,J=6;2種非對映異構體)；7.52-7.58(1H,2d,2種非對映異構體)；8.58—8.62(1H，2s，2禾中非對映異構體)；15.0—15.1(1H,s，寬峰)。MS:405.1。z"'丄^斌朋"-4-1^基-7卜嚴-《-趕基-秀基伊基-7-奢/e由中間體7.xi(185mg)、K2C03(95mg)及BnBr(0.082ml)起々臺且按照實施例6、步驟6.xii所述的程序，以96%的產率獲得呈黃色固體的此化合物。丄H證(DMS0d6;Sppm):0.89-1.99(8H，m);3.10-3.39(2H，m);3.42-3.73(1H,m);3.91—4.07(2H，m);4.17—4.34(2H，m);4.38(1H，s);4.57(1H，s);4.61-4.68(1H，m):5.23(2H，s);7.28—7.60(6H，m);8.43—8.46(1H，2s,2種非對映異構體)。MS:艦.2。7.xh7.歸,鄉;+柳基-/卜飾-越-縱繊基賓基伊基-7-就-7,《《敘7,《35-禽染-《/fe-二賓染-f-2-伊麼貴潔,.由中間體7.xii(217mg)、TEA(0.13ml)及甲烷磺酸酐(93mg)起始且按照實施例3、步驟3.ix的程序，以83%的產率獲得呈棕色固體的此化合物。未自DCM結晶產物，而將此產物以粗形式用於下一步驟。MS:573.2。U-基;-錄基伊基7_嫂基十就-,《《敘《S35-驗-《她-二賓務H鄉微.由中間體7.xiii(209mg)、中間體l.xii(87mg)及K2C03(76mg)起始且按照實施例l、步驟l.xiii的，，以56%的產率獲得呈黃色發泡體的此化合物。且處理前，將反應混合物在80。C下攪拌22h。MS:704.4。zk浴鹼獄"_^^^基-77-肅—/>廣做—5—秀基伊基-2—奪/e襟縱--凝-卜就、-/,《《7'《g盡-5-餘-《他-二驗-U-伊激按照實施例1、步驟1.xiv的辦，經10%Pd/C(25mg)氫化中間體7.xiv(143mg)以28%的產率製備呈黃色固體的此化合物。於EtOH(10ml)而非DCM中攪拌粗產物。'H騰(DMS0d6;Sppm):0.99—1.24(4H,m);1.58—1.90(3H，m);1.96—2.19(1H，m);3.24-3.59(3H，m);3.60-3.82(3H，m);3.83-4.09(2H，2s，2種非對映異構體)；3.97-4.09(1H，m);4.09-4.32(2H,m);4.34-4.42(1H，m);4.60-4.73(1H，m);4.93-5.04(1H，2s，2種非對映異構體)；5.12—5.22(1H，m);677.15-7.26(2H，m);7.50-7.64(2H,m);8.55-8.66(1H，2s，2種一一對映異構體)；15.0-15.1(1H，2s，寬峰，2種非對映異構體)。MS:614.3。^M例8:(7然2^-卜環丙S"7-氟-16-[2-氟-4-(G0-5"f遂甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)_苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12&11-氧^1,14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸8.i.(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-(叔丁基-二甲1矽烷竊甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙^~7-氟-16-羥基-4_氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧*1，14-二氮^"環戊[a]菲_3-甲酸苄酯矽烷基節酯將咪唑(75mg)及TBDMSCl(181mg)添加至中間體Lxiii.(689mg)於DMF(6ml)中的溶液中。在室溫下攪拌4h後，在鵬下蒸發翻I沮將殘餘物處理(DCM)且由層析(DCM/MeOH;97.5:2.5)純化，得到445mg(55%產率)白色粉末。MS:804.3。8.ii.(13S，16S)-16-(雙-節氧基-磷醯氧基)-16-(4-[(R)-5-(叔丁S"二甲S"矽烷氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-l，14-二氮雜環戊[a]菲-3-甲酸節酯以N，N-二異丙基,磷酸二苄酯(335P1)處理中間體8.i(455mg)及4,5_二氰基咪唑(120mg)於DCM(3ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌1h後，以氫過氧化叔丁基(163ul)將反應混合物再處理l小時。在鵬下蒸發蹄U，處理(DCM)且層析(DCM/MeOH;95:5)純化後，分離出459mg(77。/。產率)黃色粉末。MS:1064.4。8.iii.(13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑院-3-基)_韓基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧S"1，4,13,15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1,14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸節酯以HBr(於AcOH中339;1ml)處理中間體8.ii(80mg)於Ac0H(1ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌4h後，在離下蒸發溶劑且以水(4ml)處理殘餘物。由過濾收集所得固體且在"B喿後以乙醚處理，得到54mg(93。/。產率)黃色粉末。MS:680.4及770.3。8.iv.(13S,16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16膦醯氧基-1，4，13,15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮^"環戊[a]菲-3-甲酸在室溫下，以乙M(9mg)處理中間體8.iii於二噁^/Me0H/水(l:l:l;1.5ml)中的溶液且經l(F。Pd/C(5mg)氫化。將催化劑濾出且以一些7jC洗滌。在艦下將濾液濃縮至約1ml且以INHC1(1ml)處理。過濾後，收集29mg固體，將其溶解於2mlMeOH中。添力卩1^03且在室溫下將混合物攪拌1h。蒸發Me0H(在23。C)且將所收集固鵬解於2ml水中。添加1MHC1超pH值為0.5。由過濾收集因此獲得的沉澱物且在HV下乾燥以得到23mg(58%產率)黃色固體。'H麗(DMS0ds;Sppm):0.99-1.15(4H,m);2.24-2.46(2H，m);2.54-2.71(2H，m);3.51-3.56(3H，m);3.72-3.83(3H,m);4.04(1H，t，J=9);4.17(2H，d，J=4);4.23(1H，m);4.45(2H,s);4.62-4.71(2H,m);5.18(1H，m);7.22(2H，m);7.58(1H,d，J=13);7.59(1H,dd，J:2及J:13.8);8.61(1H，s)。MS:680.3。實施例9:(7然/幼-7—氟-16-[2-氟-4-5—羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3_基)_錄基甲基]-16-羥^"4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-11-氧^1，14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸在80。C下，將中間體l.xiv(200mg)於DMA(10ml)中的溶液經10%Pd/C(60mg)氫化16h。將反應混合物在真空中、，溶解於DCM/Me0H90:10(25ml)中，且在室溫下攪拌30min。濾出催化劑且在真空中,濾液。將殘餘物溶解於EA(5ml)中，且在室溫下攪拌16h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到136mg(73呢產率)米色固體。^臓(DMS0de;Sppm):1.80—1.92(1H，m);2.39—2.54(1H，m);3.48-3.82(5H，m);3.89(1H，t，J=10);3.97-4.09(1H，m);4.04(1H，t，J=9);4.11(2H,s);4.62—4.72(2H，m);5.17(1H,t,J=6);5.38(1H,s);7.18—7.29(2H,m);7.50(1H，d，J=13);7.58(1H，dd，J二2及J二14);8.44(1H，s);12.75(1H，寬峰)；15.45(1H，s)。MS:560.4。鄉例10:(7然2幼—1—環丙S"7-氟—16—[2-氟—4一((勸—2—氧代—5—膦^feft^甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4,13，15，16，17-六氫-12&11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸及(7然M》-l-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((為-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-4，13，15，16,17-^ii-12伊ll-W^1，14-二M^"環戊[a]菲-3-甲酸M丄廣7然7必,—廣雙-，奪基-錄廣奪基J"Y—5—〈雙—fW基一錄凝奪基伊基;-2-禽/f綴絲資-基jj-肅-苯奢基伊基乂-7-翠巧基-7-肅-^-禽/e—力《"757《77—7^"—7W—7;—奪^7,二^A^"翠盧/aJ孝一J—伊虔"fl丄a,J"然i敏-"Y做-5-f及-錄贗奢基伊基^3-禽/貨,^"--基_7-i^-肅-,禽基鄉-7-柳基-7-象普凝+賓/(H《"A7《77-六H普萁染-7,"-二録-被/^7，。.丄以N，N-二異丙基氨基磷酸二節酯(O.56ml)逐滴處理實施例14t合物(695mg)於DCM(50ml)及4，5-二氰基咪唑(220mg)中的懸浮液。在室溫下將反應攪拌4h，隨後以氫過氧化叔丁基於水中的溶液(O.177ml)處理腿一步攪拌2h。將反應混合物以水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且由層析(DCM/Me0H95:5)純化濾液，留下822mg(83%產率)主要含有二磷醯^|行生物10.i.a及微量單磷醯^S衍生物10.i.b的淺黃色油狀物。在未進一步純化的情況下將此混合物用於下一步驟。化合物10.i.a:W腿(DMS0*2.60-2.77(1H,m)4.45-4.62(3H，m)8.58(1H,s)。MS:1120.4。化合物10.i.b:MS:860.1。犯i丄。然7必,-7-萃巧基-7-嚴-々-肅-4-f做-2-禽/t、-5"-凝廩奪基伊基綴縱-<-邀-^^伊基J+就普纖^H《"757《Y7-賴-譜普禽染-7,二覆染-|/^/3_7孝-《-伊凝0fli7.a」J7必J-7-#^"基-7-嚴普々-肅+微J-奢/fi纖禽基伊基微U-基;-苯賓基伊基_7+就普凝-7,《"757《〃-贈-服7i-餘-7,二餘-微/"a7孝-？鄉加力'.6;.'在8。C下，在乙M(46.4mg)存在下，將中間體10.i.a及10.i.b(243mg)於二噁^/MeOH/水(3:6:2;11ml)中的溶液經Pd(0H)2(10mg)氫化8h。濾出催化劑且蒸發滄液。繊餘物溶解於水(7ml)中且以INHC1逐滴處驢至沉澱(pH1)。將所得晶體由過濾收集，以水洗滌且千燥，得到100mg(619&產萄含有二磷醯氧基衍生物10.ii.a及微量單磷醯氧基衍生物10.ii.b的m粉末。:Sppm):0.99-1.20(4H，m);2.30(1H，dd，J巧及J二14);;3.58(1H，t，J二10);3.70—3.82(2H，m);4.06—4.32(6H，m);;4.78-5.09(9H，m);7.04-7.42(22H,m);7.49-7.61(2H，m);化合物10.ii.a:LH臓(DMS0de;Sppm):0.97—1.23(4H，m);2.20—2.45(1H，m);2.50—2.70(1H,m);3.70—3,84(3H，m);3.92—4.24(6H，m);4.44(2H，s);4.55—4.66(1H，m);4.79—4.92(1H，m);7.18—V.26(2H，m);7.57(2H，d,J=13);8.60(1H，s)。MS:740.4。化合物IO.ii.b:MS:680.4。實施例11:(7然7幼-16-{4-5-2-M^"丙醯縫甲衝-2-氧代噁唑垸-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l,4，13，15,16，17-六氫-12^11-氧新l，14-二氮夢環戊[a]菲-3—甲,麟7,i.r7然^一/Y刀-5—(T"-2-*7^^凝基葸基一^糜賓基伊基」一2—賓/e綴絲髮-^基>^-肅-苯裒基伊基乂-i巧基-7《-秀基-—禽/e-力《"757《；7-tV富-，-7卜賓如,U^"微/aH鄉微.由中間體l.xiii(1034mg)、Boc-L—Ala-OH(369mg)、EDC(373mg)及D,(91mg)起始且按照實施例2、步驟2.i的禾將獲得呈白色固體的此化合物(1100mg;86%產率)。MS:861.1。7義j-丄"然/必,做-5-(Y"-^-/皮r裒基潔基賓基-#贗奪基伊基J+賓微縱-J-基7-賴基伊基乂+柳基-7-嚴普越+靴-7,《"75M77-六翥-77-奪染-力二賓^"i^應/^孝-由中間體11.i(200mg)起始且按照實施例2、步驟2.ii的禾辨獲得呈黃色固體的此化合物(U6mg;65%產率)。'H臓(DMS0d6;Sppm):0.99-1.12他m);1.19(3H，d，J二7);1.32(9H，s);1.87(1H，dd，=4及=14)，2.40-2.45(1H，m),3.62(1H，dd，J:6及J:12);3.69-3.85(3H,m);3.95-4.25(7H，m),4.44(1H，dd，=3及=13)，4.58(1H，dd,J二2及J:9);4.86-4.96(1H，m);5.37(1H，s);7.19-7.30(3H,m);7.56(1H，dd，=3及=14);7.58(1H，d，J=13);8.60(1H,s)。MS:771,3。7義力'乂"然"-A^-5YC氮基-巧贗録伊基,-2-奢/貨,縱-3-基7H錄基喊-7-順基-7-嚴-76-越+就-7,《73757《77-tV賓n奪務二UH鼎7軒-伊麟微.'按照實施例2、步驟2.iii的禾聘，由酸性處理(5NHCl)中間體ll.ii(116mg)獲得呈黃色固體的此化合物(96mg;95%產萄。!H腿(DMS0必；Sppm):0.99-1.12(m，4H);1.36(3H，d，J=7);1.87(1H,dd，J:4及J:14);2.42(1H，m);3.62(1H，dd，J二6及J:12);3.69-3.91(3H，m);4.05(1H，dd，J:3及J:11);4.10-4.25(5H，m)，4.31—4.38(1H，m);4.52—4.61(2H，m);4.91-5.00(1H，m);7.19-7.30(2H,m);7.56(1H,dd,J:3及J:14);7.58(1H，d,J=13);8.44(2H，s寬峰);8.60(1H,s)。MS:671.2。實施例12:環丙,7-氟-16-{2-氟-4-[W-2-氧代-5-(哌啶-4-羰氧基甲蜀噁鵬-3-基]-雜基甲基}-16-羥l4-氧代-1,4，13，15，16，17-綠-12伊11-氧^1,14-二—環戊[3]菲-3-甲酸",(7然/必,7,7-f磨4-(做-《-「7-翥-秀基+，靜織-7-柳基+靴-7,《"757《77-贈省-7Y-奢務,U^"i^^/"a滯-M-基伊裒基,-求基7-^賓/e襟^^-5-基伊基乂潔.以,節^Ji基-4-哌啶甲酸(394mg)、EDC(249mg)及DMAP(61mg)逐滴處理中間體l.xiii(689mg)於DMF(10ml)中的溶液。將反應在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除DMF且由Si02層析(DCM/MeOH95:5)純化殘餘物，留下無色固體(264mg，28%產率)oMS(ESI+):985.5(M+H)+。72i丄"然M"-7-i^席基-0-肅-4Y側-^-賓/e-5-("齊裙-4-l賓基伊基凝絲裔-《-基>苯奪基伊基乂-秀基-4-奢/f-7,《7《M7《tV盡-茵-77-"-二餘-械/"aH嫩將中間體12.i(264mg)於DMF(15mL)中的溶液經10%Pd/C(100mg)氫化3h。由過濾移除催化劑且以鈀淨化劑(DeloxanTHP0處理濾液。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液。自DMF/MeOH結晶殘餘物，過濾且千燥後得到灰白色固體(145mg，72%產萄。'H臓(DMS0d6:Sppm):0.98-1.15(4H，m);1.29-1.44(2H，m);1.61-1.71(2H,m);1.82-1.90(1H，m);2,33-2.47(4H，m);2.78-2.85(2H，m);3.63(1H，dd，J=5及J=10);3.70-3.81(3H，m);4.05(1H，dd，J=3及J=ll);4.1-4.36(6H，m);3.59(1H，dd，J二2及J=9);4.87-4.96(1H，m);5.37(1H,m);7.18-7.29(2H，m);7.55(1H,dd，J:2及J:13);7.58(1H，d，J=13);8.6(1H，s)。MS(ESI+):985.5(M+H)+。實施例13:1-頓17-氟-16-[2-氟-4-2-氧代-5-膦im^甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧^~1,14-二氮^環戊[a]菲-3-甲酸".j',"然M"-M-a做5"/雙-，裒基-錄糜奪基伊基,-2-奢/f凝^H-基_7+嚴-賴基糊-7-柳基7-肅普越+就h《^a7《〃-贈二録-被/k7孝+彌微.將4，5-二氰基咪唑(274mg)添加至中間體l.xiii(1000mg)於無水DCM(10mL)中的乳狀懸浮液中。將澄清黃色反應混合物冷卻至(TC且經1h以N，N-二異丙基氨基磷酸二節酯(O.548mL)逐滴處理。在(TC下將黃色反應混合物進一步攪拌1h且以水(IOraL)稀釋。糹賄機層分離，以水(IOmL)洗滌且在(TC下以氫過氧化叔丁基於水(0.25mL)中的709&溶液處理。在0'C下將反應攪拌1h且在室溫下進一步攪拌隔夜。將反應混合物以水、NaHC03飽和溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在MJE下蒸發濾液。由Si0凝斤艦DCM/MeOH(95:5)混合物作為洗脫劑純化殘餘物。收組蒸發具有0.4的RF的溶離份(DCM/Me0H9:1)。在乙醚(100ml)中攪,餘物，得到0.650mg(47yo產率)黃色材料。^臓(DMS0*;Sppm):0.89—1.10(4H，m);1.89—1.90(1H,m);2.38—2.44(1H，m);3.52(1H，dd，J:5及J:10);3.60-3.70(1H，m);3.71-3.82(2H，m);3.98-4.31(7H，m);4.52(1H，dd,>3及>10);4.85-4.95(1H，m);5.00(4H，t,J=7.5);5.24(2H，s);5.35(2H，s);7.15-7.57(8H，m);8.45(1H,s)。MS(ESI+):950.5(M+H)+。"i丄做鄉十柳基-7-粛D-肅+微-2-育/f-5-纖賓基伊基綴麟-H^^伊基J普凝+靴-,4"AMi7-溜-餘-7,U務艦/aU-伊激將0.65g中間體13.i於DMF(15ml)中的溶液經l(EPd/C(0.5g)氫化2h。蒸發DMF，將殘餘物溶解於DMF(2ml)中且以Me0H(5ml)稀釋。將所得固體過濾且以Me0H及乙醚洗滌，得到黃色固體(372mg，81%產率)。^臓(DMS0d6;Sppm):0.98-1.14(4H，m);1.83—1.90(1H,dd，J=3及J=13);3.62(1H，dd，J二6及J:ll);3.68-3.84(4H，m);3.94-4.14(6H,dd,J二6及J=ll);4.17-4.27(1H，m);4.58(1H,dd，J:2及J^9);4,81-4.89(1H，m);7.20-7.25(2H，m);7.54—760(2H，dd，J=2及J=12.5);8.59(1H，s)。MS(ESI+):680.4(M+H)+。生物學微微絲微實齡法按照〃MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically，第4版；己批准標準:NCCLS文獻M7-A4;NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(美國臨床實驗室標準化委員會)Villanova,PA，USA,1997〃中所給的描述進行這些試驗。按照NCCLS指導原則(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.MethodsforDilutionAntimicrobialSusc印tibility)，由微量稀釋法在陽離子調節的Mueller-HintonBroth(BBL)中測定最小抑制濃度(MIC;mg/1)。測試介質的pH值為7.2-7.3。激'以上所有實施例均相對於數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試。典型抗菌譜給於下表中(MIC以mg/1計)。tableseeoriginaldocumentpage74此外，已獲得對應於式ID的實施例化合物對肺炎鏈球菌49619的以下結果(MIC，以mg/1計)tableseeoriginaldocumentpage74此外，在生理環境(包含磷酸酶及酯酶)中，式u化合物ayi轉化為相應式I。化合物。實際上-在人類鹼性磷酸酶存在下，實施例8化合物具有0.25呢/1對皿黃色葡萄球菌A798隻的MIC，而當磷酸酯酶缺失時，同一化合物具有4mg/1對抗金黃色葡萄球菌A798的MIC;且甚至在不存在人類血清的情況下，實施例11化合物具有《0.063mg/1對拋市炎鏈球菌49619的MIC。在人清存在下，實施例12化合物具有2mg/1對i)^黃色葡萄球菌A798的MIC，而當人類血清缺失時，同一化合物具有8呢/1對驗黃色葡萄球菌A798的MIC。權利要求1.一種式I化合物其中R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；R2表示H、OH或OPO3H2；R3表示H或滷素；R4表示H、(C1-C3)烷基或環烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1；或該化合物的鹽。2.根據權利要求1的式I化合物，其為式IP化合物formulaseeoriginaldocumentpage2I,其中-W表示0H、OP03H2或0C0RER2表示H、0H或0P03H2;R3表示H或滷素；R4表示H、(d-C3)烷基或環烷基；R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1;或該化合物的鹽。3.根據權利要求1或2的化合物，其中n為0。4.根據權利要求1或2的化合物，其中n為1。5.根據權利要求1或2的化合物，其中R2表示H或0H。6.根據權利要求1或2的化合物，其中R3為氟。7.根據權利要求1或2的化合物，其中R4為環烷基。8.根據權利要求1的化合物，其是選自以下各化合物("6",1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(_5_羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15,16，17-六氫-12#-l卜氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；7M)-16-{4-[("-5-((/)-2-氨基-丙醯氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12〃-11-氧雜-l，14-二氮雜-環戊[s]菲-3-甲酸；7650-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；7^)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；(7^5",7^50-l-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12i7-l卜氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；6T)-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((y)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-l，4，6，6a，7,8，9，10-八氫-5-氧雜-4,1Oa-二氮雜-屈-2-甲酸；(&5"，幼-4-環丙基-11-氟-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯_1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫_5_酸；(《試糊-4-環丙基-11-集-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-酸；:-8-[2-氟-4-((W)-5-羥基甲基氧基甲基]-8-羥基-卜氧代氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲:-8-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基氧基甲基]-8-羥基-1-氧代氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&y，"50-4-環丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-((7)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-1，4，6，6a,7，8，9，10-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸；環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((y)-5-羥基甲基_2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；"50-7-氟-16-[2-氟-4-((v)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((y)-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12〃-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[<3]菲-3-甲酸；(風7幼-1-環丙基-7-氟-16_[2-氟-4-((A0-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-羥基-1，4，13，15,16,17-六氫-12#-11-氧雜-1,14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；(7J6",7M)-16-{4-[(/)-5-((60-2-氨基-丙醯氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[s]菲-3-甲酸；7M)-l-環丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(v)-2-氧代-5-(哌啶-4-羰氧基甲基)噁唑烷-3-基]-苯氧基甲基}-16-羥基-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；7《61)-1-環丙基-7-氟-16_[2-氟-4-((W)-2-氧代-5-膦醯氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15,16，17-六氫-12#-ll-氧雜-1,14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸；或該化合物的鹽。9.根據權利要求1或2定義的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其是作為藥劑。10.—種醫藥組合物，其含有作為有效成分的如權利要求1或2的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。11.一種如權利要求1或2定義的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其是用於製備用以預防或治療細菌感染的藥劑。12.—種式III!nt化合物formulaseeoriginaldocumentpage6其中R2表示H或OH;R7表示H或S02R9;或R2及R7是，R2及OR7與攜帶其的碳原子一起形成丙酮化物環；或W及R7是，W及0R7與攜帶其的碳原子一起形成環氧化物環(換言之，W及R7共同表示一鍵)；R3表示H或滷素；R4表示H、(d-C3)烷基或環烷基；R8表示H、(d-C5)烷基、烯丙基、苄基、對硝基節基、對甲氧基苄基、三-(C廣C5)烷基矽烷基或二苯基-(d-C5)烷基矽烷基；且R9表示(d-CJ烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基；或該化合物的鹽。13.根據權利要求12的化合物，其是選自以下各化合物(《a61,Sy)-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l,4，6，6a，7，8，9，10-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸乙酯；(&6"，SS)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；(《s51，67)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；S51)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&5"，4-環丙基-11-氟_8-羥基-8-羥基甲基_1，4，6，6a，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈節酯；55)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4,6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸苄酯；Sv)-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基-l-氧代-l，4,6,6a，7，8，9，1O-八氫_5_氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸苄酯；(&6"，4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基-1-氧代-l，4，6，6a，7,8，9，10_八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸苄酯；(《a7，c57)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸乙酯；4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫—5—氧雜—4，10a—二氮雜—屈—2-甲酸乙酯；(&y，67)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l,4，6，6a，7,8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&y，6\50-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l-氧代-2_甲酸-l，4，6，6a,7，8，9，10_八氫-5-氧雜_4,10a-二氮雜-屈-2-甲(《sW，67)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4,6，6a，7，8,9，IO-八氫-5-氧雜_4，10a-二氮雜-屈-2_甲酸苄酯；(&t，S50-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4,6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸苄酯；(&y，67)-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基-l一氧代一l，4，6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜_屈-2-甲酸苄酯；及(&y，<5\50-4-環丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲垸磺醯基氧基甲基_1_氧代-1，4，6，6a，7,8,9，10_八氫-5_氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸節酯；或該化合物的鹽。全文摘要本發明是涉及式I的新嵌合抗生素，其中R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；R2表示H、OH或OPO3H2；R3表示H或滷素；R4為H、(C1-C3)烷基或環烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在的胺基酸、天然存在的胺基酸的對映異構物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1；及式I化合物的鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。這些嵌合化合物適用於製備用以治療感染(例如細菌感染)的藥劑。文檔編號A61K31/5375GK101583617SQ200780043620公開日2009年11月18日申請日期2007年11月23日優先權日2006年11月24日發明者克裡斯蒂安·哈伯舒蘭,吉恩-盧克·斯拜克林,菲利普·潘徹德申請人:埃科特萊茵藥品有限公司