Il-31單克隆抗體的可變區序列和使用方法

2023-10-25 21:18:02

專利名稱：：Il-31單克隆抗體的可變區序列和使用方法IL-31單克隆抗體的可變區序列和使用方法
背景技術：
：皮膚在免疫系統中起著重要的作用並由多層組成。表皮是表面層。表皮下面是真皮，一層結締組織。真皮下面是皮下組織，一層大量的脂肪組織。循環T淋巴細胞在正常和炎性條件下遷移至皮膚。皮膚淋巴細胞抗原(CLA)被認為是一種對皮膚具有趨向性的T細胞的歸巢受體(homingreceptor)。Santamaria-Babi，L.，Swr./.Z^r/z^^/.14:13-18，2004。已知幾種皮膚疾病表達高水平的CLA+T細胞，包括特應性皮炎、接觸性皮炎、藥物i秀髮的變應性反應、與皮膚向性(skin-tropic)病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿(alopeciaaerata)、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡。存在對治療這類皮膚T細胞介導的疾病的需要。所證實了的細胞因子家族的體內活性顯示了其它細胞因子、細胞因子激動劑和細胞因子拮抗劑的巨大臨床潛力，以及對它們的需要。IL-31，一種新鑑定的細胞因子。IL-31當在小鼠中過度表達時，導致皮炎樣症狀。已經將皮膚歸巢T細胞和表皮角質細胞(kerationcyte)牽連於人類皮膚疾病的病理學中。本發明通過提供致炎細胞因子IL-31的拮抗劑來解決這些需要。本發明的這種拮抗劑可阻斷、抑制、減少、對抗或中和IL-31的活性，包括可溶性IL-31RA受體和抗-IL-31中和抗體。本發明進一步提供了在炎性疾病中為此的用途，以及相關的組合物和方法。單克隆抗體技術已提供了大量的用於鑑定和治療疾病的治療劑以及診斷劑。許多臨床應用已集中在於小鼠細胞中產生的但特異性結合人抗原的鼠抗人單克隆抗體。此外，還開發了由人和非人胺基酸序列組成的嵌合抗體。特別地，已描述了具有來源於例如鼠免疫球蛋參見例如，美國專利No.4,816,567;Winter等(1991)Nature349:293-299;和Lobuglio等(1989)Pro"Nat.Acad.Sci.USA86:4220-4224。此外，因為恆定區不是抗原識別或結合所需要的，因此不含有Fc部分的抗體片段例如F(ab)、F(ab')2和Fv已表明示為用於臨床治療的有用候選物。已描述了許多包含嚙齒類抗原結合位點的重組或生物合成的分子。特別地，已描述了具有通過只將嚙齒類結合位點而非完整的可變結構域嫁接入人免疫球蛋白重鏈和輕鏈結構域而直接建立在人抗體上的嚙齒類抗原結合位點的分子。參見例如，Riechmann等(1988)Nature332:323-327和Verhoeyen等(1988)Science239:1534-1536。具有其中可變結構域的至少一個互補決定區(CDRS)來源於鼠單克隆抗已在1994年9月21日公布的英國專利公開號GB2，276，169中進行了描述。也已描述了許多單鏈抗原結合位點多肽和單鏈Fv(sFv)分子。參見例如，屬於Huston等的美國專利Nos.5，132，405和5，091，513;以及以屬於Ladner等的美國專利No.4，946，778。抗體的Fc結構域的效應子作用包括吞噬作用、炎症介質的釋放、抗體產生的調控以及最重要地依賴抗體的細胞介導的細胞毒性(ADCC)和補體依賴細胞毒性(CDC)。這些效應子作用的任一個被誘導的程度取決於Fc結構域與相關蛋白質介質的相互作用、Fcy受體和Clq的相關作用，並且差異取決於IgG亞類恆定區(Fc)和它們與這些蛋白質的相互作用。IgGl的Fc結構域與免疫系統效應細胞上的FcyRI,、FeyRIIa和FcvRIII相互作用。不同Fcy受體的精確作用仍待闡明，但的最重要的ADCC介導受體。IgGl也結合Clq並且可觸發主要由表達FcyRIII的NK細胞介導的CDC。IgG4Fc結構域具有大大減少的對不同Fcy受體和Clq的結合親和力，相應於減少的ADCC和CDC。然而IgGl通常顯示對ADCC和CDC兩者的高活性，IgG4據認為具有低ADCC或CDC活性至無ADCC或CDC活性。當與其他IgG同種型mAb相比，效應器陰性IgG4mAb的結合親和力大大減少，如果不是被消除的話。然而，與Brambell受體(FcRn)相互作用的能力保持在IgG4中，從而通過延長的半衰期影響IgG4同種型mAb的藥物動力學。因此，存在對提供與人IgG4Fc分子結合的用於治療IL-31介導的炎症的抗人IL-31的胺基酸序列的分子的需要。附圖概述圖1是來自克隆292.12.3.1、292.84.1.6、292.63.5.3和294.144.3.5的輕鏈和重鏈的可變結構域的胺基酸序列的比對。圖2是來自克隆292.12.3.1和292.84.1.6的輕鏈和重鏈的可變區的胺基酸序列的比對。圖3和4是小鼠抗人IL-31單克隆抗體的輕鏈和重鏈可變區的胺基酸序列的比對。發明詳述在更詳細地示於本發明之前，定義下列術語對於理解其是有幫助的。如在此使用的，術語"抗體"包括多克隆抗體、親和-純化的多克隆抗體、單克隆抗體，以及抗原-結合片段，例如F(ab')2和Fab蛋白水解片段。一般而言，工程化的完整抗體或片段，例如嵌合抗體、Fv片段、單鏈抗體等，以及合成的抗原-結合肽和多肽也包括在內。非人抗體可通過移植非人CDR至人的框架區和恆定區，或通過整合整個非人的可變結構域(任選通過置換暴露殘基用類似人的表面來"掩飾"它們，其中產物是一種"鑲嵌化的(veneered)"的抗體)來進行人源化。在一些情況中，人源化抗體可在人可變區框架結構域中保留非-人殘基，以增強正常的結合特性。通過人源化抗體，可延長生物半衰期，並減小在施用給人時不利的免疫反應的可能性。術語"嵌合抗體"指其輕鏈和重鏈基因通常通過遺傳工程,從屬於不同種屬的免疫球蛋白可變區和恆定區基因構建而來的抗體。例如，可將來自小鼠單克隆抗體的基因的可變區片段與人恆定區片段，例如Yl和Y3連接。因此，典型的治療性嵌合抗體是一種雜合蛋白，其由來自小鼠抗體的可變或抗原-結合結構域和來自人抗體的恆定結構域組成，雖然也可以使用其它哺乳動物物種。如在此使用的，術語"免疫球蛋白"指由基本上通過免疫球蛋白基因編碼的一種或多種多肽組成的蛋白質。一種形式的免疫球蛋白構成了抗體的基本結構單位。這種形式是一個四聚體並由相同的兩對免疫球蛋白鏈組成，每對鏈具有一條輕鏈和一條重鏈。在每對鏈中，輕鏈和重鏈的可變區一起負責結合至抗原，而恆定區負責抗體效應子作用。全長的免疫球蛋白"輕鏈"(約25Kd或214個胺基酸)由NH2-末端的可變區基因(約110個胺基酸)和C00H-末端的k或入恆定區基因編碼。全長的免疫球蛋白"重鏈"(約50Kd或446個胺基酸)類似地由可變區基因(約116個胺基酸)和其它上述恆定區基因之一(約330個胺基酸)編碼。重鏈分為Y、n、oc、5或s，並分別定義抗體的同種型為IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在輕鏈和重鏈內，可變區和恆定區由約12個或更多胺基酸的"J"區連接，且重鏈還包含約10個或更多胺基酸的"D"區。(通常參見，FundamentalImmunology(Paul,W.，ed.，第2版.RavenPress,N.Y.198"，Ch.7(為所有目的通過全文引入作為參考)。免疫球蛋白的輕鏈或重鏈可變區由通過3個高可變區中斷的"框架"區組成。因此，術語"高可變區"指負責抗原結合的抗體的胺基酸殘基。高可變區含有來自"互補性決定區"或"CDR"的胺基酸殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基24-34(Ll)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重鏈可變結構域中的31-35(HI)、50-65(H2)和95-102(H3))(Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalinterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda，Md.(1991))，和/或來自"高可變loop區"的那些殘基(即，輕鏈可變結構域中的殘基26-32(Ll)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重鏈可變結構域中的26-32(HI)、53-55(H2)和96-101(H3);ChothiaandLesk，1987，J.Mol.Biol.196:901-917)(將兩者都在此通過引入作為參考)。"框架區"或"FR"殘基是那些可變結構域的殘基，而不是如在此定義的高可變區的殘基。在一種物種中，不同輕鏈或重鏈的框架區序列是相對保守的。因此，"人框架區"是與天然存在的人免疫球蛋白的框架區基本一致的(約85%或更高，一般為90-95%或更高)。抗體的框架區，即組成性輕鏈和重鏈的組合框架區，用來定位和對齊CDR。CDR主要負責結合至抗原表位。因此，術語"人源化的"免疫球蛋白指含有人框架區和來自非人(通常為小鼠或大鼠)免疫球蛋白的一個或多個CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白稱為"供體"，而提供框架的人免疫球蛋白稱為"受體"。不需要存在恆定區，但是如果它們存在，則它們必須與人免疫球蛋白的恆定區基本一致，即至少約85-90%，優選約95°/。或更一致。因此，人源化免疫球蛋白的所有部分(可能除了CDR)基本上與天然的人免疫球蛋白序列的對應部分一致。"人源化抗體"指含有人源化輕鏈和人源化重鏈免疫球蛋白的抗體。例如，人源化抗體將不包括如上定義的典型的嵌合抗體，例如，因為嵌合抗體的整個可變區是非人的。術語"遺傳改變的抗體"表示其中胺基酸序列已與天然抗體的胺基酸序列不同的抗體。由於重組DM技術在抗體產生中的實用性，人們不需要受限於在天然抗體中發現的胺基酸序列；可重新設計抗體來獲得期望的特性。可能的改變有許多，從僅一個或少數胺基酸的改變到例如可變區或恆定區的完全重新設計。一般而言，將對恆定區作改變以便提高或改變特性，例如補體結合、與膜的相互作用以及其它效應子作用。將會對可變區作改變以便提高抗原結合特性。[21]除了抗體，免疫球蛋白可以多種其它形式存在，包括例如單鏈或Fv、Fab和(Fab')2，以及雙體、線性抗體、多價體或多特異性雜合抗體(如上面描述的以及在Lanzavecchia等，Eur.J.Immunol.17，105(1987)中詳述的)，以及單鏈(例如，Huston等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85，5879-5883(1988)和Bird等，Science,242，423-426(1988)，將其在此通過引入作為參考)。(通常參見，Hood等，"Immunology"，Benjamin,N.Y.，第2版.(1984)，以及Hunkapiller和Hood,Nature,323，15-16(1986)，將其在此通過引入作為參考)。如在此使用的，術語"單鏈Fv"、"單鏈抗體"、"Fv"或"scFv"指這樣的抗體片段其含有來自重鏈和輕鏈兩者的可變區，但缺少恆定區，但位於單個多肽鏈內。通常，單鏈抗體另外含有在VH和VL結構域之間的多肽連接物，其使得它能形成將會供抗原結合用的期望結構。單鏈抗體由Pluckthun在ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol,113，Rosenburg和Mooreeds.Springer-Verlag，NewYork,pp.269-315(1994)中詳細論述；還可參見國際專利申請案出版號WO88/01649和美國專利號4，946，778和5，260，203，將它們的公開內容為任何目的通過引入作為參考。在特定的實施方案中，單鏈抗體也可以是雙特異性的和/或人源化的。U3]"Fab片段，，由一條輕鏈和一條重鏈的(V和可變區組成。Fab分子的重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。"Fab'片段"含有一條輕鏈和一條重鏈，該重鏈在Cm和CH2結構域之間具有多個恆定區的，這樣可在兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵而形成F(ab，)2分子。"F(ab，)2片段"含有兩條輕鏈和兩條重鏈，重鏈在CH1和ch2結構域之間具有一部分恆定區，這樣鏈間二硫鍵在兩條重鏈之間形成。通過不精確的分析法(例如，凝膠電泳)測定的聚合物的分子量和長度應該理解為是近似值。當這種值表示為"大約"X或"近似，，X時，所述的X值將理解為將會精確到±10%。在此引用的所有參考文獻在這裡通過全文引入作為參考。本發明部分基於2006年5月8日提交的共同擁有的美國專利申請系列No.11/430，066(其作為美國專利申請No.2006-O275296(通過在此引用作為參考)於2006年12月7日公開)中描述的單克隆抗體的胺基酸序列的確定。在布達佩斯條約下，將表達針對上述人IL-31的中和單克隆抗體的雜交瘤作為原始存放物交託給美國典型培養物保藏中心(ATCC;10801UniversityBlvd，ManassasVA20110-2209)patentdepository,並且給予下列ATCC登記號克隆292.12.3.1(ATCC專利保藏名稱PTA-6815，於2005年6月29日保藏)、克隆292.72.3.1(ATCC專利保藏名稱PTA-6816,於2005年6月29日保藏)、克隆292.63.5.3(ATCC專利保藏名稱PTA-6829,於2005年7月6日保藏)、克隆292.118.6.4(ATCC專利保藏名稱PTA-6830，於2005年7月6日保藏)、克隆294.163.2.1(ATCC專利保藏名稱PTA-6831,於2005年7月6日保藏)、克隆292.84.1.6(ATCC專利保藏名稱PTA-6871,於2005年7月19日保藏)、克隆294.35.2.6.3(ATCC專利保藏名稱PTA-6872,於2005年7月19日保藏)、克隆294.154.5.6(ATCC專利保藏名稱PTA-6875,於2005年7月19日保藏)和克隆294.144.3.5(ATCC專利保藏名稱PTA-6873，於2005年7月19日保藏)。本發明提供了由這些用於產生抗體和抗體片段的雜交瘤產生的單克隆抗體的輕鏈和重鏈可變區的胺基酸序列，所述單克隆抗體的輕鏈和重鏈可變區結合IL-31配體且可通過例如表達為融合蛋白與人IgG4Fc分子結合使用，來拮抗IL-31，從而通常抑制、阻斷、減少或中和炎症，以及皮炎和搔癢症疾病的症狀。這樣的抗體可包括含有或由輕鏈可變區和重鏈可變區組成的抗體或抗體片段，其可以是中和、抑制、減少、防止或使IL-31對其受體的效應最小化的嵌合抗體、人源化抗體或抗體片段。所述抗體或抗體片段的臨床結果可以是炎性疾病例如此處進一步描述的皮炎和搔癢症疾病的減輕。在一個實施方案中，皮炎是特應性皮炎。在另一個實施方案中，皮炎是結節性痒疹。在另一實施方案中，皮炎是溼滲。IL-31是一種新發現的T細胞細胞因子，其在小鼠中過度表達時導致類似皮炎的症狀。也參見，Dillon等，NatureImmunol.5:752-760，2004。已經將皮膚歸巢T細胞和表皮角質細胞牽連於人類皮膚疾病的病理學中。在特應性皮炎(AD)患者和正常個體兩者中，IL-31mRNA和蛋白質的表達只限於皮膚歸巢CLA+T細胞群，同時通過免疫組織化學(IHC)對IL-31的受體IL-31RA的分析顯示，與正常個體比較，在急性和慢性AD患者的皮膚活組織檢查中，在皮膚角質細胞上有稍微更高水平的IL-31RA的表達。IL-31是先前已在公開的美國專利申請案中描述為Zcytol7rlig的細胞因子的HUGO名稱(參見，出版號20030224487，Sprecher，Cindy等，2003，在此將其通過引入作為參考)。也參見，Dillon等，NatureImmunol.,同上。IL-31的異二聚體受體也在20030224487中描述為zcytorl7(HUGO名稱，IL-31RA),其與0ncostatinM受體(3(OSMRP)形成異二聚體。IL-31可從由才艮據CD3選擇的活化的人外周血細胞(hPBC)產生的cDNA文庫分離。CD3是淋巴源細胞，尤其是T細胞特有的細胞表面標記。人IL-31的多肽序列在SEQIDNO:2中顯示。鼠IL-31的多肽序列在SEQIDNO:4中顯示。如在此使用的，術語IL-31表示如在美國專利出版號20030224487中使用的IL-31,如上文中顯示。IL-31的分泌信號序列由胺基酸殘基1(Met)至23(Ala)組成，而成熟的多肽由胺基酸殘基24(Ser)至164(Thr)組成(如在SEQIDNO:2中顯示)。對來自293T細胞的純化的IL-31的進一步N-端序列測定分析顯示，如在SEQIDNO:2中顯示的N-端位於殘基27(Leu)，同時成熟的多肽由胺基酸殘基27(Leu)至164(Thr)組成(如在SEQIDNO:2中顯示)。IL-31是先前已在公開的美國專利申請案中描述為Zcytol7rlig的細胞因子的HUGO名稱(參見，出版號20030224487,Sprecher,Cindy等，2003,在此將其通過引入作為參考)。也參見，Dillon等，NatureImmunol.，同上。IL-31的異二聚體受體也在20030224487中描述為zcytorl7(HUGO名稱，IL-31RA)，其與OncostatinM受體P(0SMRP)形成異二聚體。IL-31可從由根據CD3選擇的活化的人外周血細胞(hPBC)產生的cDNA文庫分離。CD3是淋巴源細胞，尤其是T細胞特有的細胞表面標記。人IL-31的多聚核苷酸和多肽序列分別在SEQIDNO:1和2中顯示。鼠IL-31的多聚核苷酸和多肽序列分別在SEQIDNO:3和4中顯示。如在此使用的，術語IL-31表示如在美國專利出版號20030224487中使用的IL-31，如上文中顯示。IL-31的分泌信號序列由胺基酸殘基1(Met)至23(Ala)組成，而成熟的多肽由胺基酸殘基24(Ser)至164(Thr)組成(如在SEQIDNO:2中顯示)。對來自293T細胞的純化的IL-31的進一步N-端序列測定分析顯示，如在SEQIDNO:2中顯示的N-端位於殘基27(Leu)，同時成熟的多肽由胺基酸殘基27(Leu)至164(Thr)組成(如在SEQIDNO:2中顯示)。IL-31RA(IL-31受體)的多肽序列在SEQIDNO:5中顯示，而OncostatinM受體P(0SMRP)的多肽序列在SEQIDNO:6中顯示。IL-31RA和OSMRP受體屬於I型細胞因子受體亞家族，該亞家族包括，但不限於IL-2、IL-4、IL-7、Lif、IL-12、IL-15、EPO、TPO、GM-CSF和G-CSF的受體(關於綜述，參見Cosman，"TheHematopoietinReceptorS叩erfamily'，inCytokine5(2):95-106，1993)。IL-31RA亞基在公有的PCT專利申請案No.US01/20484(WIPO出版號W002/00721)中得以充分描述。對IL-31RA亞基的mRNA的組織分布分析顯示了在激活的CD4+和CD8+T細胞亞類、CD14+單核細胞中的表達，以及在CD19+B細胞中較弱的表達。此外，mRNA存在於休眠或活化的單核細胞系THP-1(ATCCNo.TIB-202)、U937(ATCCNo.CRL-1593,2)和HL60(ATCCNo.CCL-240)中。通過包含輕鏈可變結構域和/或重鏈可變結構域的分子(在此處稱為"IL-31結合分子"或"IL-31拮抗劑")抑制、中和、阻斷信號轉導可通過本領域技術人員已知的大量測定法測量。例如，測量增生減少的測定法包括用於染料例如AlamarBlue(AccuMedInternational乂>司，Westlake，Ohio)、3-(4，5-二甲基塞嗤—2-基)-2，5-聯苯溴化四嗤(Mosman，J.Immunol.Meth.65:55-63，1983)、3，(4,5二甲基噻唑-2基)-5-3-羧基甲氧基苯基-2H-四唑、2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氬氧化物(tetrazoliumhydroxide)，以及氰基聯甲苯(cyanoditolyl)-氯化四峻(其可從Polysciences公司，Warrington,PA商業獲得)減少的測定法；有絲分裂發生測定法(mitogenesisassays)，例如對力-胸苷的整合的測量；使用例如萘黑或錐蟲藍的染料排除測定法；使用二乙醯基螢光素的染料吸收法；以及鉻釋放法。通常，參見Freshney，CultureofAnimalCells:AManualofBasicTechnique,3rded.，Wiley-Liss，1994，將其在此通過引入作為參考。除了上述的，對於表達IL-31RA和全長OSMRP的BaF3細胞的實例，參見公開的美國專利出版號20030224487(Sprecher，Cindy等，2003)。用於製備編碼在此描述的抗體的多聚核苷酸(包括DNA和RNA)的方法是本領域熟知的。可採用異硫氰酸胍提取，之後通過在CsCl梯度中離心分離來製備總RNA(Chirgwin等，BiochemistryH52-94,1979)。可採用Aviv和Leder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci,USA69:1408-12，1972)，從總RNA製備聚(A)+RNA。互補DNA(cDNA)用已知的方法從聚(A)+RNA製備。備選地，可分離基因組DNA。隨後，通過例如雜交或PCR來鑑定和分離編碼IL-31抗體的多聚核苷酸。本發明還包括結合IL-31多肽的功能片段和編碼這種功能片段的核苷酸分子的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。如在此定義的，"功能性"IL-31或其片段表徵為它的增殖或分化活性、它誘導或抑制特定的細胞功能的能力，或者它特異性結合至抗-IL-31抗體或IL-31RA或抗體或這些受體的IL-31RA/0SMRP異二聚體(可溶的或固定的)的能力。如先前在這裡描述的，IL-31表徵為含有螺旋A(胺基酸殘基38-52)、螺旋B(胺基酸殘基83-98)、螺旋C(胺基酸殘基104-117)和螺旋D(胺基酸殘基137-152)的四-螺旋-束結構，如SEQIDNO:2中顯示的。因此，本發明進一步提供了融合蛋白，所述的融合蛋白包含(a)含有一個或多個如上描迷的螺旋的多肽分子；和(b)含有一個或多個這些螺旋的功能性片段。該融合蛋白的其它多肽部分可由另外的四-螺旋-束細胞因子，例如IL-15、IL-2、IL-4和GM-CSF，或者由促使該融合蛋白分泌的非天然和/或不相關的分泌信號肽提供。本發明還提供了結合至多肽片段或肽的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，所述的多肽片段或肽含有在此描述的IL-31多肽的帶有表位的部分。這種片段或肽可含有"免疫原性表位"，其為當整個蛋白質用作免疫源時，引起抗體應答的蛋白質的一部分。帶有免疫原性表位的肽可用標準的方法鑑定(參見，例如Geysen等，Proc,Nat'1Acad.Sci.USA81.:3998(1983))。抗體結合這些功能性片段導致抑制、阻斷、中和和/或減少了IL-31在其同源受體上的信號轉導。比較而言，多肽片段或肽可含有"抗原表位"，其為抗體可特異性與其結合的蛋白質分子的區域。某些表位由線性或連續的一段胺基酸組成，並且這種表位的抗原性不會受變性劑破壞。本領域已經知道，能模擬蛋白質表位的相對短的合成肽可用於刺激產生對抗該蛋白質的抗體(參見，例如Sutcliffe等，Science219:660(1983))。因此，本發明的帶有抗原表位的肽和多肽可用於產生與在此描述的多肽結合的抗體(例如，中和抗體)。Hopp/Woods親水性圖可用於確定具有最大抗原潛力的區域(Hopp等，1981，同時以及Hopp，1986，同上)。例如，在人IL-31中，親水性區域包括SEQIDN0:2的胺基酸殘基54-59、SEQIDNO:2的胺基酸殘基129-134、SEQIDNO:2的胺基酸殘基53-58、SEQIDNO:2的胺基酸殘基35-40，以及SEQIDNO:2的胺基酸殘基33-38。例如，在鼠IL-31中，親水性區域包括SEQIDNO:4的胺基酸殘基34-39、SEQIDNO:4的胺基酸殘基46-51、SEQIDNO:4的胺基酸殘基131-136、SEQIDNO:4的胺基酸殘基158-163，以及SEQIDNO:4的胺基酸殘基157-162。[40]帶有抗原表位的肽和多肽優選含有SEQIDNO:2或SEQIDNO:4的至少4至10個胺基酸，至少10至14個胺基酸，或者約14至約30個胺基酸。這種帶有表位的肽和多肽可通過片段化IL-31多肽，或通過化學肽合成產生，如在此描述的。此外，表位可通過隨機肽文庫的嗟菌體展示選擇(參見，例如Lane和Stephen,Curr.Opin.Immunol.5:268(1993);以及Cortese等，Curr.Opin.Biotechnol.2^616(1996))。用於鑑定表位和從含有表位的小肽獲得抗體的標準方法例如,由Mole,"EpitopeMapping,，，inMethodsinMolecularBiology,第IO巻，Manson(ed.),pages105-116(TheHumanaPress公司,1992)、Price,"ProductionandCharacterizationofSyntheticPeptide-DerivedAntibodies,，,inMonoclonalAntibodies:Production,Engineering,andClinicalApplication,Ritter和Ladyman(eds.)，pages60-84(CambridgeUniversityPress1995)，以及Coligan等(eds.)，CurrentProtocolsinImmunology,pages9.3.1-9.3.5和pages9.4.1—9.4.11(JohnWiley&Sons1997)描述。如在此描述的抗體的活性可採用多種測量增殖和/或與表達IL-31RA受體的細胞結合的測定法，通過它們抑制或減少增殖的能力來測量。特別重要的是IL-31-依賴性細胞的改變。工程化為IL-31-依賴性的合適的細胞系包括IL-3-依賴性BaF3細胞系(Palacios和Steinmetz，Cell41:727-734，1985、Mathey-Prevot等，Mol.Cell.Biol.6:4133-4135，1986)、FDC-P1(Hapel等，Blood64:786-790，1984)和M07e(Kiss等，Leukemia7:235-240，1993)。生長因子-依賴性細胞系可根據公開的方法建立(例如，Greenberger等，LeukemiaRes.8:363-375，1984;Dexter等，Baum等編輯，ExperimentalHematologyToday,8thAnn.Mtg.Int.Soc.Exp.Hematol.1979，145—156，1980)。在此描述的抗-IL-31抗體的活性可通過基於矽的生物感受器微生理測量儀測量，該儀器可測量與受體結合以及隨後的生理細胞反應相關的細胞外酸化率(acidificationrate)或質子分泌(protonexcretion)。一種示例性裝置是由MolecularDevices,Sunnyvale,CA生產的CytosensorTM微生理測量儀測量。多種細胞反應，例如細胞增殖、離子轉移、能量生產、炎症應答、調節和受體激活等都可通過本方法測量。參見，例如McComiell，H.M.等，ScienceH2]_1906-1912，1992;Pitchford，S.等，Meth.Enzymol.228:84-108，1997;Arimilli，S.等，JImmunol.Meth.212:49-59,1998;VanLiefde，I.等，Eur,J.Pharmacol.346:87-95,1998。拮抗劑還可用作用於鑑定配體-受體相互作用位點的研究試劑。拮抗劑可用於抑制參與調控紅細胞生成的細胞的擴增、增殖、激活和/或分化。IL-31活性的抑制劑(IL-31拮抗劑)包括抗-IL-31抗體和可溶性IL-31受體，以及其它肽和非肽製劑(包括核酶)。抑制IL-31的活性可通過多種測定法測量。除了在此公開的那些測定法，可在多種設計用來測量受體結合、IL-31-依賴性細胞反應的刺激/抑制或IL-31RA受體-表達細胞的增殖的測定法中，檢測樣品對IL-31活性的抑制。IL-31-結合多肽，包括IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，也可用於配體的純化。將該多肽固定在在使用條件下穩定的固體栽體，例如瓊脂糖小球、交聯瓊脂糖、玻璃、纖維素樹脂、基於矽的樹脂(silica-basedresins)、聚苯乙烯、交聯聚丙烯醯胺或類似的材料上。用於將多肽連接至固體載體的方法是本領域已知的，並包括胺化學、溴化氰活化、N-羥基琥珀醯亞胺活化、環氧化物活化、巰基活化和醯肼活化。通常將會使得到的介質成形為柱的形式，並且讓含有配體的流體通過該柱一次或多次以使得配體結合至受體多肽。隨後，改變鹽濃度、促溶劑(鹽酸胍)或pH，用以破壞配體-受體結合來洗脫出配體。可有利地採用利用配體-結合受體(或抗體，補體/抗補體對的一個成員)或其結合片段的檢測系統，以及可商業獲得的生物感受器裝置(BIAcore，PharmaciaBiosensor,Piscataway，NJ)。將這種受體、抗體、補體/抗補體對的成員或片段固定在受體晶片表面上。該裝置的《吏用由Karlsson，J.Immunol.Methods145:229-40，1991以及Cunningham和Wells,J.Mol.Biol.234:554-63，1993公開。使用胺或巰基化學，將受體、抗體、成員或片段共價連接至葡聚糖纖維上，葡聚糖纖維連接流式細胞儀(flowcell)中的金膜。讓試驗樣品通過該儀器。如果樣品中存在配體、表位或補體/抗補體對的相對的成員，則它會分別結合上述固定的受體、抗體或組成成分，導致介質的屈光率改變，其可檢測為金膜的質子表面共振的改變。該系統能夠測定結合速率和解離速率，可從中計算出結合親合力，並評估結合的化學定量關係。備選地，配體/受體結合可用SELDI(TM)技術(Ciphergen公司，PaloAlto，CA)分析。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可用於阻斷致炎性IL-31的生物作用，並可用作如在此描述的多種疾病的抗-炎性治療劑。本領域的技術人員將會理解，抗原性的、帶有表位的多肽含有至少6個，優選至少9個，並且更優選至少15至約30個IL-31多肽(例如SEQIDNO:2)的連續胺基酸殘基。含有更大部分的IL-31多肽，即從30至100個殘基直至全長的胺基酸序列的多肽也包括在內。抗原或免疫原性表位還可包括連接的標記、佐劑、賦形物和載體，如在此描述的。合適的抗原包括由SEQIDNO:2的胺基酸號24至胺基酸號164，或者其連續的9-141個胺基酸片段編碼的IL-31多肽。其它合適的抗原包括，全長和成熟的IL-31、如在此描述的IL-31四-螺旋-束結構的螺旋A-D，以及單獨的或多個螺旋A、B、C和D。優選用作抗原的肽是親水性肽，例如本領域技術人員從如在此描述的疏水性圖預測的那些親水性肽，如SEQIDN0:2的胺基酸殘基114-119、101-105、126-131、113-118和158-162，以及SEQIDNO:4的胺基酸殘基34-39、46-51、131-136、158-163和157-162。此外，將例如採用DNASTARProtean程序(DNASTAR公司，Madison,WI)，通過Jameson-Wolf圖預測的IL-31抗原表位用作優選的抗原，並且很容易由本領域的技術人員確定。[48]如果1)IL-31結合分子或IL-31拮抗劑顯示出閾水平的結合活性，和2)它們不會與相關的多肽分子顯著交聯，則所述IL-31結合分子或IL-31拮抗劑被認為是特異性結合。如果這裡的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑以比與對照(非-IL-31)多肽的親合力大至少IO倍的親合力結合IL-31多肽、肽或表位，則測定了結合的閥水平。優選的是，抗體顯示出106M—'或更大的親合力(Ka)，優選IO7NT'或更大，更優選108M^或更大，並且最優選109M—'或更大。IL-1結合分子的結合親合務或IL-31拮抗劑的親合力可例如通過Scatchard分析(Scatchard，G.，Ann.NYAcad.Sci.51:660-672，1949)，由本領域的一般技術人員容易地測定。例如通過IL-31結合分子或IL-31拮抗劑檢測IL-31多肽而不是已知的相關多肽的抗體，用標準的蛋白印跡分析(Ausubel等，同上)來顯示IL-31結合分子或IL-31拮抗劑是否不會與相關的多肽分子顯著交聯。已知的相關多肽的實例是在現有技術中公開的那些，例如已知的直系同源物，和paralog，以及蛋白質家族中類似的已知成員。篩選也可釆用非人IL-31和IL-31突變型多肽完成。此外，IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可"針對已知的相關多肽來篩選"，以分離出特異性結合IL-31多肽的群體。例如，將IL-31結合分子或IL-31拮抗劑吸附至粘附在不溶解基質上的相關多肽；對IL-31特異性的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑將會在適當的緩衝條件下流過基質。Antibodies:ALaboratoryManual,Harlow和Lane(eds.),ColdSpringHarborLaboratoryPress,1988;CurrentProtocolsinImmunology,Cooligan，等(eds.)，NationalInstitutesofHealth,JohnWileyandSons,Inc.,1995。對從組織培養基中純化的單克隆抗體進行鑑定，鑑定它們阻斷或減少BaF3/MPL-IL-31細胞上的純化的重組huIL-31的受體結合活性("中和測定")的能力。可以確定IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的結合親合力。將山羊-抗-大鼠IgG-Fcy特異性抗體(Jackson)固定在CM5Biacore晶片上。優化該測定法以使每個mAb結合至抗-大鼠捕獲表面上，並隨後將一濃度系列的IL-31注射通過mAb來觀察結合常數(Ka)和解離常數(Kd)。在每次運行後，通過2次注射20mMHC1來使表面再生為抗-大鼠抗體。產生了每種抗體的數據，並採用評估軟體(BIAevaluationsoftwareversion3.2，PharmaciaBlAcore，Uppsala,Sweden)來評估抗-IL-31抗體結合IL-31蛋白質的動力學。如實施例1中所示確定克隆編號292.12.3.1、292.84.1.6、292.63.5.3、294.144.3.5、292.39.5.3、292.51.5.2、292.64.6.5.5、292.105.4.1、292.109.4.4、292.118'6.4、292，72.3.1的輕鏈和重鏈可變區的多核苷酸和多肽序列。如實施例2中所示確定克隆編號的輕鏈和重鏈可變區的氨基端的多肽序列。就當在純化的重組蛋白質人IL-31存在的情況下培養時就它們阻斷、抑制、防止或減少受體結合的能力鑑定組織培養基中的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。例如，可以用許多方法包括框並法(即，確定每一種抗體是否可抑制任何其他結合的結合)、相對親和力和中和來鑑定IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。可通過多種方法來檢測通過在此描述的方法產生的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的中和作用。例如，可採用如在公開的美國專利申請(參見出版號20030224487，Sprecher，Cindy等，2003)中描述的螢光素酶測定法。另外，中和作用可通過測量在存在配體和單克隆抗體時，角質細胞培養物中致炎趨化因子例如TARC和MDC的產生的減少來檢測。中和作用還可通過在此描述的體內模型測量。在一個實施方案中，本發明的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑是本發明的人抗原-結合抗體片段，並且包括但不限於，Fab、Fab，和F(ab，)2、Fd、單鏈Fvs(scFv)、單鏈抗體、二硫鍵-連接的Fvs(sdFv)和含有VL或VH結構域的片段。抗原-結合抗體片段(包括單鏈抗體)可以只含有可變區(例如，SEQIDNO:1、2、3或4)，或者含有可變區與全部或部分以下區域絞鏈區、CH1、Cm和Ch3結枸域的組合。還包含於本發明內的是也含有可變區與絞鏈區、CH1、Ch2和Ch3結構域的任意組合的抗原-結合片段。在另一實施方案中，IL-31的結合分子或IL-31拮抗劑可以是單一特異性的、雙特異性的、三特異性的或有更多的多特異性。多特異性抗體可以是對本發明多肽的不同表位有特異性，或者可以是對本發明多肽以及異源表位，例如異源多肽或固體載體物質兩者都有特異性。參見，例如PCT出版物W093/17715、W092/08802、W091/00360、W092/05793、Tutt等，J.Immunol.147:60-69(1991)、美國專利號4,474,893、4,714,681、4，925，648、5,573,920、5，601，819、Kostelny等，J.Immunol.148:1547-1553(1992)。本發明還包括功能上等價於上述抗體的經遺傳改變的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。優選提供增強的穩定性和/或治療效果的經修飾的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。經修飾的抗體的實例包括，具有胺基酸殘基的保守置換，以及一個或多個不會顯著有害改變抗原結合效用的胺基酸的缺失或添加的那些抗體。置換可從改變或修飾一個或多個胺基酸殘基到完全重新設計一個區域，只要治療效果得以維持。可翻譯後修飾(例如，乙醯化和磷酸化)或合成修飾(例如，連接標記基團)本發明的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑還包括嵌合抗體或嵌合片段，基包含此處公開的可變區和來源於人的恆定區，這樣所述嵌合抗體或嵌合片段具有更長的半衰期，並且在對人受受試者施用時具有較少的免疫原性。製備嵌合抗體和嵌合片段的方法在本領域內是已知的。可將這些IL-31抗體分子或IL-31拮抗劑的可變區與人IgG的恆定區連接來形成期望的嵌合抗體。IgGFc分子可融合至IL-31結合分子。為避免效應子作用的誘導，所述IgGFc分子可來自IgG4Fc分子。因其中恆定區是人IgG分子，輕鏈和重鏈可變區可選自克隆292.12.3.1、292.84.1.6、292.63.5.3、294.144.3.5、292.39.5.3、292.51.5.2、292.64.6.5.5、292.105.4.1、292.109.4.4、292.118.6.4和292.72.3.1的輕鏈和重鏈可變區。這樣的嵌合抗體可具有a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；或j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，以及與人IgG4Fc分子結合使用。還可產生具有或不具有信號序列的這樣的可變區。因此，此處公開的可變區和可變區的胺基酸序列可用於產生嵌合抗體，其中恆定區是人IgG分子，輕鏈和重鏈可變區可選自克隆292.12.3.1、292.84.1.6、292.63.5.3、294.144.3.5、292.39.5.3、292.51.5.2、292.64,6.5.5、292.105.4.1、292.109.4.4、292.118.6.4和292.72.3.1的輕鏈和重鏈可變區。這樣的嵌合抗體可具有a)包含SEQIDNO:31的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:32的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDN0:2的胺基酸序列的輕鏈可變區和包舍SEQIDNO:4的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:35的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:36的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:37的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:38的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:39的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:40的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:41的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:42的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:43的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:44的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:45的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:46的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:47的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:48的胺基酸序列的重鏈可變區；或j)包含SEQIDNO:49的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:50的胺基酸序列的重鏈可變區，以及與人IgG4Fc分子結合使用。可產生具有或不具有信號序列的這樣的可變區。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑包括在此描述的人源化形式的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。人源化IL-31結合分子或IL-31拮抗劑含有小鼠供體免疫球蛋白的CDR以及人受體免疫球蛋白的重鏈和輕鏈框架區。製備人源化抗體的方法公開於美國專利號5301101、5585089、5693762和6180370中(將它們每一篇通過全文引入作為參考)。然後，可將這些抗體的CDR移植到任意選擇的人框架區內，這是本領域已知的，以便產生期望的人源化抗體。本發明還提供了竟爭性抑制單克隆抗體結合至本發明的多肽，優選SEQIDNO:2或SEQIDNO:4的多肽的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。竟爭性抑制可通過本領域的任何已知方法測定，例如，採用在此描述的竟爭性結合測定法。在優選的實施方案中，所述的抗體至少90%、至少80%、至少70°/。、至60°/。或至少50%地竟爭性抑制本發明的單克隆抗體結合至SEQIDNO:2或SEQIDNO:4的多肽。本發明還提供了竟爭性抑制抗體結合至本發明的表位的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，如通過本領域中用於測定竟爭性結合的任意已知方法，例如在此描述的免疫測定法測定。在優選的實施方案中，該抗體至少90%、至少80°/。、至少70%、至60%或至少50%地竟爭性抑制了與表位的結合。[63]本發明的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑包括經修飾的衍生物，例如，但不作為限制，衍生物包括已例如通過糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、通過已知的保護基團/阻斷基團的衍生、溶蛋白性裂解、連接至細胞配體或其它蛋白質等修飾的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。眾多化學修飾的任意一種可通過已知的技術完成，包括，但不限於特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素的代謝合成等。另外，衍生物可含有一種或多種非-典型的胺基酸。本發明IL-31結合分子或IL-31拮抗劑也包括在哺乳動物，優選人中具有長於15天，優選長於20天、長於25天、長於30天、長於35天、長於40天、長於45天、長於2個月、長於3個月、長於4個月或長於5個月的半衰期(例如，血清半衰期)的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。在哺乳動物，優選人中，本發明的抗體或其片段延長的半衰期導致哺乳動物中所述抗體或抗體片段的血清滴定度更高，並從而減少了所述抗體或抗體片段的施用頻率和/或降低了要施用的上述抗體或抗體片段的濃度。可通過修飾(例如，取代、刪除或添加)已確定為參與Fc結構域和FcRn受體之間的相互作用的胺基酸殘基來增加IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的體內半衰期(參見，例如國際出版物號WO97/3"31和WO02/060919,將其在此通過全文引入作為參考)，或通過連接至聚合物分子例如高分子量的聚乙二醇(PEG)來增加IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的體內半衰期。可以用或不用多功能連接物，通過將PEG位點-專一性綴合至所述抗體或抗體片段的N-或C-端，或者通過存在於賴氨酸殘基上的s-氨基基團，將PEG連接至所述的抗體或抗體片段上。將會使用導致生物活性損失最小化的線性或分支聚合物。綴合水平將會通過SDS-PAGE和質鐠法密切監控，以確保PEG分子適當地綴合至抗體。未反應的PEG可通過，例如分子排阻色語或離子交換色譜來與抗體-PEG綴合物分離。應理解，通過本發明方法設計的人源化來增加IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可具有另外的保守胺基酸置換，其基本上不會影響抗原結合或其它的免疫球蛋白功能。保守置換意指組合例如giy，ala;val，ile，leu;asp，glu;asn,gln;ser,thr;lys,arg;以及phe,tyr。用於使非-人抗體人源化的方法是本領域中所熟知的。通常，人源化免疫球蛋白，包括人源化抗體，已通過基因工程構建。先前已描述的大多數人源化免疫球蛋白(Jones等，如前述所引用的；Verhoeyen等，如前述所引用的；Riechmann等，如前述所引用的)含有與特殊的人免疫球蛋白鏈(受體)的框架區一致的框架區、以及來自非-人供體免疫球蛋白鏈的三個CDR。特別地，人源化抗體是來自結合期望的抗原的非-人種抗體的、具有來自非-人種的一個或多個互補性決定區(CDR)和來自人免疫球蛋白分子的框架區的抗體分子。本發明包括這樣的標準，通過該標準，選擇人源化免疫球蛋白鏈的框架中的有限數量胺基酸，使其與供體而不是受體中那些位置處的胺基酸相同，以便增加含有人源化免疫球蛋白鏈的抗體的親合力。本發明的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑部分是基於這樣的模式產生在先前產生人源化抗體(例如，用小鼠抗體作為CDR的來源)的方法中導致親合力喪失的兩個起作用的原因是(1)當小鼠CDR與人框架結合時，靠近CDR的框架區中的胺基酸變成是人的而不是小鼠的。儘管不願受理論束綽，這些改變的胺基酸可能使CDR稍微變形，因為它們產生了與供體小鼠抗體中不同的靜電力或疏水性力，並且變形的CDR可能不會與抗原產生與CDR在供體抗體中進行的一樣有效的接觸；以及(2)靠近CDR，但不是它的一部分(即，仍然是框架區的一部分)的初始小鼠抗體中的胺基酸可與抗原進行有助於親合性的接觸。當抗體進行人源化時喪失了這些胺基酸，因為所有的框架胺基酸都是人的為了避免這些問題，並且為了產生對期望的抗原具有非常強的親合力的人源化抗體，本發明釆用了一條或多條下列原則用於設計人源化免疫球蛋白。同樣，所述標準可單獨使用，或者當需要時組合使用，來獲得期望的親合力或其它特性。—條原則是，作為受體，採用來自與要進行人源化的供體免疫球蛋白顯著同源的特殊的人免疫球蛋白的框架區，或者採用來自許多人抗體的共有框架區。例如，比較資料庫(例如，NationalBiomedicalResearchFoundationProteinIdentificationResource)中的小鼠重鏈(或輕鏈)可變區與人重鏈(或輕鏈)可變區的序列顯示，對於不同的人區域，同源性程度變化4艮大，通常約40%至約60-70%。通過選擇與供體免疫球蛋白的重鏈(各自的輕鏈)可變區最同源的人重鏈(各自的輕鏈)可變區作為受體免疫球蛋白，在從供體免疫球蛋白變成人源化免疫球蛋白中將會改變較少的胺基酸。因此，儘管再次不願受理論束綽，據信僅存在更小的可能性來改變CDR附近的胺基酸而使它們的構象變形。此外，含有人源化免疫球蛋白鏈的人源化抗體的精確的總體形狀可更接近類似於供體抗體的形狀，這也減少了使CDR變形的可能性。通常，將會選擇代表性收集的至少約10至20種不同的人重鏈中的，3-5個最同源的重鏈可變區序列之一來作為受體，以提供重鏈框架，並且對輕鏈也類似操作。優選地，將會使用l-3個最同源的可變區中的一種。所選擇的受體免疫球蛋白鏈將最優選在框架區與供體免疫球蛋白具有至少約65%的同源性。在許多情形中，將來自相同人抗體的輕鏈和重鏈用作受體序列可認為是優選的，以確保人源化的輕鏈和重鏈將會彼此發生有利的接觸。在該情況下，供體的輕鏈和重鏈將會只與來自其整個序列已知的人抗體，例如Eu、Lay、Pom、Wol、Sie、Gal、0u和WEA抗體的鏈進行比較(Kabat等，如前述所引用的；有時候，人鏈的最後幾個胺基酸是未知的並且必須根據與其它人抗體的同源性來推斷)。將會選擇其中輕鏈和重鏈可變區序列(一併考慮)整體與供體的輕鏈和重鏈可變區序列最同源的人抗體。有時，將會更偏重於重鏈序列。所選擇的人抗體則將會提供輕鏈和重鏈受體序列。實際上，經常發現人Eu抗體會起到該作用。根據所謂的"最佳-匹配，，方法，相對於已知的人可變-結構域序列的整個庫，篩選齧齒動物抗體的可變結構域序列。然後，把與齧齒動物的序列最接近的人序列用作人源化抗體的人框架(FR)(Sims等，J.Immunol.，151:2296(1993);Chothia等，J.Mol.Biol.，196:901(1987))。另一種方法採用了一種特殊框架，該框架源自特殊輕鏈或重鏈亞組的所有人抗體的共有序列。相同的框架可用於多種不同的人源化抗體(Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89:4285(1992);Presta等，J.Immnol.，151:2623(1993))。不管怎樣選擇受體(acceptor)免疫球蛋白，更高的親合力可通過選擇人源化免疫球蛋白鏈框架中的少量胺基酸，使其與供體而不是受體中那些位置的胺基酸一樣來實現。通常，人框架區中的框架殘基將會用來自CDR供體抗體的相應殘基取代，以改變，優選提高抗原結合。這些框架取代可通過本領域熟知的方法確定，例如通過模擬CDR和框架殘基的相互作用來確定對抗原結合重要的框架殘基，並通過序列比較來確定在特殊位置的特殊框架殘基。(參見，例如Queen等，美國專利號5，585，089;Riechmann等,Nature332:323(1988)，其在此通過全文引入作為參考)。可採用多種本領於已知的技術來使抗體人源化，例如CDR-嫁接(EP239，400、PCT出版物W091/09967、美國專利5，225,539、5，530，101和5，585，089)、鑲嵌術(veneering)或表面重建(resurfacing)(EP592,106;EP519,596;Padlan，MolecularImmunology28(4/5):489-498(1991);Studnicka等，ProteinEngineering7(6):805-814(1994);Roguska.等，PNAS91:969-973(1994))，以及鏈替換(美國專利號5565332)。因此，這種"人源化"抗體是其中基本上少於完整的人可變結構域已由非-人種的相應序列取代的嵌合抗體(美國專利號4816567)。對於人治療中的使用，人源化抗體通常具有優於小鼠或在某些情況下優於嵌合抗體的至少3個潛在優勢(1)由於效應子部分是人的，它可與人免疫系統中的其它部分更好的相互作用(例如，通過補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體-依賴性細胞毒性(ADCC)來更有效地破壞靶細胞)。(2)人免疫系統將不會將人源化抗體的框架或恆定區識別成外來物，並從而對抗這種注入的抗體的抗體反應應該比對抗完全外源的小鼠抗體或部分外源的嵌合抗體的抗體反應弱。(3)已報導注入的小鼠抗體在人循環中具有比一般抗體的半衰期短許多的半衰期(D.Shaw等，J.Immunol.，138，4534-4538(1987))。注入的人源化抗體將大概具有與天然存在的人抗體更相似的半衰期，使得能施用更少以及較少頻率的劑量。在一個方面，本發明旨在設計通過表達連接至編碼受體人框架區的DNA片段的重組DNA片段產生的人源化抗體，所述的重組DNA片段編碼能夠結合至期望抗原，例如IL-31的供體免疫球蛋白的重鏈和輕鏈CDR。DNA片段通常將會進一步含有可操作性地連接至人源化免疫球蛋白編碼序列的表達控制DM序列，包括天然-相關的或異源的啟動子區。該表達控制序列將會是能夠轉化或轉染真核宿主細胞的載體中的真核啟動子系統，但是也可使用用於原核宿主的控制序列。一旦載體已整合進合適的宿主中，將該宿主保持在適合高水平表達所述核苷酸序列的條件下，並且，根據需要，之後可收集和純化人源化的輕鏈、重鏈、輕鏈/重鏈二聚體或完整的抗體、結合片段或其它免疫球蛋白形式(參見，S.Beychok，CellsofImmunoglobulinSynthesis,AcademicPress,N.Y.，(1979)，將其在此通過引入作為參考)。所述抗-IL—31分子，例如，可通過在哺乳動物宿主細胞例如中國倉鼠卵巢和HEK293F細胞中表達來製備。人恆定區DNA序列可按照熟知的方法，從多種人細胞，但優選從永生化B-細胞中分離(參見，Kabat(如前述所引用的)和WP87/02671)。用於產生本發明免疫球蛋白的CDR將會類似地源自能夠結合預定抗原，例如IL-31的單克隆抗體，並通過熟知的方法在能夠產生抗體的任何合適的哺乳動物源(包括小鼠、大鼠、兔子或其它脊椎動物)中產生。恆定區和框架DM序列的合適的源細胞，以及用於免疫球蛋白表達和分泌的宿主細胞可從許多來源，例如美國典型培養物保藏中心獲得("CatalogueofCellLinesandHybridomas，，，第6版(1988)Rockville，Md.U.S.A.,將其在此通過引入作為參考)。除了特別在此描述的人源化免疫球蛋白外，其它與天然序列"充分同源"的經修飾的免疫球蛋白可採用本領域那些技術人員熟知的多種重組DNA技術容易設計和產生。多種不同的人框架區可單獨或組合使用，用作本發明的人源化免疫球蛋白的基礎。一般而言，基因的修飾可容易通過多種熟知的技術，例如定位誘變完成(參見，Gillman和Smith,Gene，8，81-97(1979)以及S.Roberts等，Nature:328，731-734(1987),將兩者在在此通過引入作為參考)。本發明的人源化抗體包括片段以及完整的抗體。通常，這些片段與它們源自的完整抗體竟爭結合抗原。片段通常以至少107M.—1，並且通常以108或109M.^的親合力結合(即在與完整的抗體相同的範圍內)。人源化的抗體片段包括單獨的重鏈、輕鏈Fab、Fab，F(ab')2和Fv。片段通過重組DNA技術，或者通過完整的免疫球蛋白的酶學性或化學性分裂產生。對於人源化抗體的進一步詳細的內容，可參見歐洲專利No.EP239400、EP592106和EP519596;國際出版物No.W091/09967和W093/17105;美國專利No.5225539、5530101、5565332、5585089、5766886和6407213;以及Padlan，1991，MolecularInmumology28(4/5):489498;Studnicka等，1994，ProteinEngineering7(6):805814;Roguska等，1994，PNAS91:969973;Tan等，2002，J.Immunol.169:111925;Caldas等，2000，ProteinEng.13:35360;Morea等，2000，Methods20:26779;Baca等，1997，J.Biol.Chem.272:1067884;Roguska等，1996，ProteinEng.9:895904;Couto等，1995，CancerRes.55(23Supp):5973s5977s;Couto等，1995，CancerRes.55:171722;Sandhu，1994，Gene150:40910;Pedersen等，1994，J.Mol.Biol.235:95973;Jones等，1986，Nature321:522-525;Reichmann等，1988,Nature332:323-329;以及Presta，1992，Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596。已經發展了多種技術來用於產生抗體片段。傳統上，這些片段通過蛋白水解消化完整的抗體產生(參見，例如Morimoto等，JournalofBiochemicalandBiophysicalMethods24:107-117(1992)和Brennan等，Science,229:81(1985))。然而，這些片段目前可直接由重組宿主細胞產生。例如，抗體片段可從如上討論的抗體噬菌體文庫中分離。備選地，Fab，-SH片段可從大腸桿菌直接回收並經化學偶聯而形成F(ab，)2片段(Carter等，Bio/Technology10:163-167(1992))。根據另一種方法，F(ab，)2片段可從直接重組宿主細胞培養物中分離。用於產生抗體片段的其它技術對熟練從業人員來說將是顯而易見的。此外，可用於產生單鏈Fv和抗體的技術的實例包括在美國專利4946778和5258498、Huston等，MethodsinEnzymology203:46-88(1991)、Shu等，PNAS90:7995-7999(1993)，以及Skerra等，Science240:1038-1040(1988)中描述的那些。本發明包括重組融合或化學綴合(包括共價和非共價綴合)至本發明的多肽(或其部分，優選該多肽的至少10、20或50個胺基酸)來產生融合蛋白的抗體。因此，本發明還涉及含有在此描述的抗體的免疫綴合物，其中所述抗體綴合至細胞毒素劑，例如化學治療劑、毒素(例如細菌、真菌、植物或動物源的酶促活性毒素，或其片段)或放射性同位素(即，放射綴合物)。本發明包括重組融合或化學綴合(包括共價和非共價綴合)至本發明的多肽(或其部分，優選該多肽的至少10、20或50個胺基酸)來產生融合蛋白的抗體。融合不一定是直接的，而是可通過連接序列發生。抗體可以是對不同於本發明的多肽(或其部分，優選多肽的至少10、20或50個胺基酸)特異性的。例如，抗體可通過融合或綴合本發明多肽至對特殊的細胞表面受體特異性的抗體，用於體外或體內靶向本發明多肽至特殊的細胞類型。融合或綴合至本發明多肽的抗體也可採用本領域已知的方法，用於體外免疫測定法和提純方法。參見，例如Harbor等，同上，以及PCT出版物W093/21232、EP439,095、Naramura等，Immunol.Lett.39:91-99(1994)、美國專利5，474，981、Gillies等，PNAS89:1428-1432(1992)、Fell等，J.Immunol.146:2446-2452(1991)，將其通過全文引入作為參考。本發明進一步包括含有融合或綴合至異源多肽序列(例如，不是可變區的抗體的結構域)的本發明多肽(例如，含有免疫原性表位或抗原表位的那些多肽)的組合物。例如，本發明的多肽可融合或綴合至抗體的Fc區，或其部分。例如，本發明的多肽(包括其片段或變體)可與免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恆定結構域，或其部分(CmCH2、CH3或它們以及其部分的任意組合)融合，產生嵌合多肽。融合至本發明多肽的抗體部分可包括恆定區、絞鏈區、(V結構域、CH2結構域和CH3結構域，或者全部結構域或其部分的任意組合。多肽也可融合或綴合至上述抗體部分而形成多聚體。例如，與本發明多肽融合的Fc部分可通過Fc部分之間的二硫鍵形成二聚體。更高的多聚體形式可通過將多肽與IgA和IgM部分融合而產生。用於融合或綴合本發明的多肽至抗體部分的方法是本領域已知的。參見，例如美國專利號5，336，603、5，622，929、5，359，046、5，349，053、5，447，851、5,112,946、EP307,434、EP367,166、PCT出版物WO96/04388、WO91/06570、Ashkenazi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10535-10539(1991)、Zheng等，J.Immunol.154:5590-5600(1995)，以及Vil等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:11337-11341(1992)(將所述的參考文獻通過全文引入作為參考)。作為另一個非限制性實例，本發明的多肽和/或抗體(包括其片段或變體)可與白蛋白(包括但不限於重組的人血清白蛋白或其片段或變體(參見，例如美國專利5，876，969，出版於1999年3月2日，EP專利0413622,以及美國專利5，766，883，出版於1998年6月16日，將其在這此通過全文引入作為參考))融合。本發明的多肽和/或抗體(包括其片段或變體)可融合至異源蛋白質(例如免疫球蛋白Fc多肽或人血清白蛋白多肽)的N-或C-末端。編碼本發明的融合蛋白的多聚核苷酸也包括在本發明內。如上討論的，本發明的多肽可採用本領域已知的方法，與上述抗體部分融合或綴合以延長該多肽的體內半衰期或用於免疫測定。此外，可將本發明的多肽融合或綴合至上述抗體部分以促進純化。一個報導的實例描述了由人CD4-多肽的前兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白的重鏈或輕鏈恆定區的多個結構域組成的嵌合蛋白質。(參見，例如EP394，827;Traunecker等，Nature331:84-86(1988))。已證實了關於與FcRn結合伴侶例如IgG或Fc片段綴合的抗原(例如，胰島素)具有增強的遞送抗原穿過上皮屏障到達免疫系統的能力(參見，例如PCT出版物W096/22024和W099/04813)。與具有二硫鍵-連接的二聚體結構(由於IgG)的抗體融合或綴合的本發明多肽也比單獨的單體分泌性蛋白質或蛋白質片段更有效地結合和中和其它分子。(Fountoulakis等，J.Biochem.270:3958-3964(1995))。在許多情形中，融合蛋白中的Fc部分在治療和診斷中是有利的，並因此可導致，例如改善的藥代動力學特性。(EPA232,262)。備選地，在融合蛋白已經表達、檢測和純化後除去Fc部分將是期望的。例如，如果融合蛋白用作用於免疫接種的抗原，則Fc部分可能妨礙治療和診斷。在藥物發現中，例如，已將人蛋白質，例如hlL-5與Fc部分融合，以用於鑑定hlL-5的拮抗劑的高通量篩選測定法。(參見，D.Bennett等，J.MolecularRecognition8:52-58(1995);K.Joha謂n等，J.Biol.Chem.270:9459-9471(1995)0)。該技術還包括(但不限於)利用雙功能綴合劑(參見例如，U.S.Pat.Nos，5,756,065、5，714，631、5,696,239、5,652,361、5，505，931、5,489,425、5,435,990、5,428,139、5，342，604、5，274，119、4,994,560和5，808，003，特此將它們每一個的內容通過全文引入作為參考)。此外，可將本發明的多肽(例如抗體或其片段)融合至標記序列，例如肽來幫助它們的純化。在進一步的實施方案中，編碼本發明多肽的核酸(包括，但不限於編碼免疫原和/或抗原表位的核酸)也可與作為表位標籤的目標基因(例如，血凝素標籤"HA"或flag標籤)重組，來幫助檢測和純化所表達的多肽。在優選的實施方案中，標記胺基酸序列是六-組氨酸肽，例如pQE載體(QIAGEN，Inc.，9259EtonAvenue,Chatsworth,Calif.，91311)中提供的標記，其中，多數可商業獲得。如Gentz等，Proc.Natl.Acad.Sci，USA86:821-824(1989)中所描述的，例如，將六-組氨酸用於方便純化融合蛋白。可用於純化的其它肽標籤包括，但不限於相應源於流感血凝素蛋白質的表位的"HA"標記(Wilson等，Cell37:767(1984))，以及"flag"標籤。本發明進一步包括綴合至診斷劑或治療劑的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。所述IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可在診斷上用於，例如，監控腫瘤的發生或進展(作為臨床檢測程序的部分)，來例如測定所提供的治療、診斷、檢測和/或預防方案的效力。可通過將該抗體偶聯至可檢測物質來方便檢測。可檢測物質的實例包括多種酶、輔基、螢光物質、發光物質、生物發光物質、放射性物質、使用多種正電子發射斷層掃描術的正電子發射金屬，以及非放射性順磁性金屬離子。關於可與抗體綴合而用作根據本發明的診斷劑的金屬離子，參見，例如美國專利4741900。合適的酶的實例包括辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、^-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；合適的輔基複合物的實例包括抗生蛋白鏈菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合適的螢光物質的實例包括7-羥基香豆素、螢光素、異硫氰酸焚光素、若丹明、二氯三嗪基氨基螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光物質的實例包括魯米諾；生物發光物質的實例包括螢光素酶、螢光素和水母發光蛋白；並且合適的放射性物質的實例包括1251、1311、min或"Tc。本發明的綴合物可用於調節給定的生物應答，不能把治療劑或藥物部分理解為限於傳統的化學治療劑。例如，藥物部分可以是具有期望的生物活性的蛋白質或多肽。這種蛋白質可包括，例如，毒素如相思豆毒素、篦麻毒素A、假單胞菌外毒素或白喉毒素；蛋白質例如腫瘤壞死因子、oc-幹擾素、P-幹擾素、神經生長因子、血小板衍生的生長因子、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、血栓形成製劑(thromboticagent)或抗-血栓形成劑，例如血管他丁或內皮他丁；或者生物應答調節劑例如，淋巴因子、白細胞介素-l("IL-1")、白細胞介素-2("IL-2")、白細胞介素-6("IL-6")、粒-巨噬細胞集落刺激因子("GM-CSF")、粒細胞集落刺激因子("G-CSF")，或其它生長因子。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑還可連接至固體載體，其尤其可用於靶標抗原的免疫測定或純化。這種固體栽體包括，但不限於玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。用於將這種治療劑部分與抗體綴合的技術是熟知的，參見,例如Arnon等，"MonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy"，inMonoclonalAntibodiesAndCancerTherapy,Reisfeld等，(eds.)，pp.243-56(AlanR.Liss，Inc.1985);Hellstrom等，"AntibodiesForDrugDelivery"，inControlledDrugDelivery(第2版)，Robinson等,(eds.)，pp.623-53(MarcelDekker，Inc.1987);Thorpe,"AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview"，inMonoclonalAntibodies'84:BiologicalAndCIinicalApplications,Pinchera等，(eds.)，pp.475-506(1985);"Analysis,Results,AndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyInCancerTherapy"，inMonoclonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapy,Baldwin等,(eds.)，pp.303-16(AcademicPress1985)，以及Thorpe等，"ThePreparationAndCytotoxicPropertiesOfAntibody-ToxinConjugates"，Immunol.Rev.62:119-58(1982)。備選地，如由Segal在美國專利4676980中描述的，IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可與第二抗體綴合而形成抗體異綴合物(heteroconjugate)，將其在jt匕通過全文引入作為參考。可將單獨施用或與細胞毒素因子和/或細胞因子組合施用的、與或不與治療劑部分綴合的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑用作治療劑。本領域那些技術人員已知的多種測定法可用於檢測結合至IL-31蛋白質或多肽的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。示例性的測定法在Antibodies:ALaboratoryManual,HarlowandLane(Eds,)，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1988中詳細描述。這種測定法的代表性實例包括並行免疫電泳(concurrentimmu畫lectrophoresis)、放射免疫測定法、放射免疫沉澱法、酶聯免疫吸附測定法(ELISA)、斑點印跡或蛋白質印跡測定法、抑制或竟爭測定法，以及夾心測定法。另外，可根據結合野生型對突變型IL-31蛋白質或多肽來篩選抗體。針對IL-31的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可用於對表達IL-31的細胞進行標籤；用於通過親和提純來分離IL-31;用於測定IL-31多肽的循環水平的診斷測定；用於測定或定量可溶性IL-31作為潛在的病理或疾病的標誌；用於採用FACS的分析方法；用於篩選表達庫；用於產生抗-個體基因型抗體；以及用作中和抗體或用作拮抗劑來阻斷體外和體內的IL-31活性。合適的直接標籤或標記包括放射性核素、酶、底物、輔助因子、抑制因子、螢光標記、化學發光標記、磁性顆粒等；間接標籤或標記可特徵性地使用生物素-親和素或其它補體/抗補體對作為媒介物。在這裡，還可以直接或間接地將抗體與藥物、毒素、放射性核素等綴合，並且這些綴合物用於體內診斷或治療應用。而且，IL-31的抗體或其片段可在測定法，例如本領域已知的蛋白質印跡或其它測定法中，用於體外檢測變性的IL-31或其片段。Fc結構域的選擇可牽連(i)抗體的效應子作用(結合FcYR(ADCC)/結合Clq(CDC))和潛在地相伴的副作用，(ii)其藥代動力學性質(結合FcRn)包括半衰期，以及(iii)可能地牽連免疫複合物的清除。Fc結構域的效應子功能包括吞噬作用、炎症介質的釋放、抗體產生的調控以及最重要地依賴抗體的細胞介導的細胞毒性(ADCC)和補體依賴細胞毒性(CDC)。這些效應子作用的任一個被誘導的程度取決於Fc結構域與相關蛋白質介質的相互作用、Fcy受體和Clq的相關作用，並且差異取決於IgG亞類恆定區(Fc)和它們與這些蛋白質的相互作用。IgGl的Fc結構域與免疫系統效應細胞上的FcyRI，、FcYRIIa和FcYRIII相互作用。不同Fcy受體的精確作用仍待闡明，但FcYRIIIA據認為是在NK細胞而且還在單核細胞和巨噬細胞上主要表達的最重要的介導ADCC的受體。IgGl也結合Clq並且可觸發主要由表達FcyRIII的NK細胞介導的CDC。參見Gessner，j.E.,等，TheIgGFcReceptorFamily,Ann.Hematol.1998Jun:76(6):231-248。IgG4Fc結構域具有大大減少的對不同Fcy受體和Clq的結合親和力，相應於減少的ADCC和CDC。例如，Sharma等檢查了IgGlmAb和其IgG4衍生物(其各自具有靶向CD4的相同的可變區)的直接比較。兩種mAb都以等劑量水平減少CD4的表達並且具有相同的藥物代謝動物力學性質，但IgGl形式顯示更有效的ADCC效應。參見SharmaA.，等，ComparativepharmacodynamicsofkeliximabandclenoliximabintransgenicmicebearinghumanCD4.JPharmacolExpTher.2000Apr;293(1):33-41。當與其他IgG同種型mAb相比，效應器陰性IgG4mAb的結合親和力大大減少，如果不是被消除的話。然而，與Brambell受體(FcRn)相互作用的能力保持在IgG4中，從而通過延長的半衰期影響IgG4同種型mAb的藥代動力學。然而IgGl通常顯示對ADCC和CDC兩者的高活性，IgG4據認為具有低ADCC或CDC活性至無ADCC或CDC活性。在市場上、臨床中或研究和開發的不同階段上使用的IgG4同種型mAb的幾個實例。這些治療用mAb被開發用於腫瘤學、自身免疫炎症中的多種適應症以及用於抗病毒療法。如由Aalberse等報導的(參見AalberseRC，Schuurman，J.IgG4breakingtherules,I畫nology2002,105:9-19)，人(IgG4)由於分泌的人IgG4的一部分中的鉸鏈區中的重鏈內二疏鍵的不均一性而以兩種分子形式存在。該不均一性僅在其中檢測到HL"半抗體"的變性、非還原條件下顯現出來，在其他人IgG同種型中未觀察到該現象。Tay1or報導樣品操作過程中的人工假象例如當暴露於還原劑時快速的二石危化物不規則(rapiddisulfidescrambling)和再氧化可促成一定量的半抗體出現(TaylorFR，等，.SuppressionofSodiumDodecylSulfate-PolyacrylamideGelElectrophoresisSamplePreparationArtifactsforAnalysisofIgG4Half-Antibody.AnalyticalBiochemistry2006，353:204-208)。在天然條件下，非共價鍵要互作用確保抗體以H2L2四聚體形式保持在一起。雖然，IgG4振報導與循環中的其他IgG4分子異二聚化。連接人IgG重鏈的抗體的F[ab]和Fc部分的鉸鏈序列的分析顯示在殘基241上絲氨酸的存在可能是該不均一性的原因IgG4鉸鏈區包含Cys-Pro-Ser-Cys序列而非IgGl中的Cys-Pro-Pro-Cys序列。小鼠/人嵌合重鏈中241上的絲氨酸至脯氨酸(見於IgGl和IgG2中的該位點)的變化導致均一抗體的產生和消除不均一性。此外，與原始嵌合IgG4相比，變體IgG4具有顯著延長的血清半衰期和顯示提高的組織分布。合適的可檢測分子可直接或間接連接至多肽或抗體，並且包括放射性核素、酶、底物、輔助因子、抑制因子、螢光標記、化學發光標記、磁性顆粒等。合適的細胞毒素分子可直接或間接連接至多肽或抗體，並且包括細菌或植物毒素(例如白喉毒素、皂草素、假單胞菌外毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素等)，以及治療性放射性核素，例如碘-131、錸-188或釔-90(可直接連接至多肽或抗體，或者通過利用例如螯合部分來間接連接)。多肽或抗體還可以與細胞毒類藥物，例如阿黴素綴合。為了間接連接可檢測分子或細胞毒素分子，可將可檢測分子或細胞毒素分子與補體/抗補體對的一個成員綴合，而另一個成員則與多肽或抗體部分結合。為此目的，生物素/抗生蛋白鏈菌素是一種示例性的補體/抗補體對。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑還可用作IL-31"拮抗劑"來體外和體內阻斷IL-31結合以及信號轉導。這些IL-31結合分子或IL-31拮抗劑應該可用於抑制IL-31活性或蛋白質-結合多肽-毒素融合蛋白或抗體-毒素融合蛋白可用於靶向的細胞或組織的抑制或切除(例如，來治療癌細胞或組織)。備選地，如果所述的多肽具有多個功能結構域(即，活化結構域或受體結合結構域，加上靼向結構域)，則僅包含靶向結構域的融合蛋白可適合用於引導可檢測分子、細胞毒素分子或補體分子至目標細胞或組織類型中。在其中僅有該結構域的融合蛋白包括補體分子的情況下，可將抗-補體分子與可檢測分子或細胞毒素分子綴合。這種結構域-補體分子融合蛋白因而代表了用於細胞/組織-特異性遞送通用的抗-補體-可檢測/細胞毒素分子綴合物的通用靶向載體或媒介物。本發明的另外的目的是分離的核酸分子或其互補鏈或簡併序列，所述核酸分子編碼上本文中上述或下述的任何抗體。在這點上，術語"核酸分子"包括所有不同類型的核酸，包括但不限於脫氧核糖核酸(例如.，DNA、cDNA、gDNA、合成的DNA等)、核糖核酸(例如，RNA、mRNA等)以及肽核酸(PNA)。在優選實施方案中，核酸分子是DNA分子，例如雙鏈DNA分子或cDNA分子。術語"分離的"指已鑑定的並且與通常在天然來源中與其結合的至少一種汙染性核酸分子分離的核酸分子。分離的核酸分子不以其中它在自然界中被發現的形式或背景(setting)存在。分離的核酸分子因而與specific核酸分子相區別，因為其存在於天然細胞中。簡併序列是指編碼與參照核苷酸序列相同的胺基酸序列的任何核苷酸序列，但作為遺傳密碼簡併性的結果，其包括不同的核苷酸序列。本發有的另外的目的是包含編碼上述或下述抗體的任一個的DNA的載體。所述載體可以是任何克隆或表達載體，整合複製或自主複製，在任何原核或真核細胞中具有功能。特別地，所述載體可以是質粒、粘粒、病毒、噬菌體、附加體、人造染色體等。所述載體可包含調控元件例如啟動子、終止子、增強子、選擇標記、複製起始區等。這樣的載體的特定實例包括原核質粒例如pBR、pUC或pcDNA質粒；病毒栽體，包括逆轉錄病毒載體、腺病毒栽體或AAV載體；謹菌體；杆狀病毒；BAC或YAC等也將在下面討論。可通過多種方法將合適的核酸序列插入載體。一般而言主，使用本領域內已知的技術將DNA插入合適的限制性核酸內切酶位點。包含一個或多個這些組件的合適的栽體的構建使用本領域技術人員已知的標準連接技術。本發有的另外的目的是重組宿主細胞，其中所述細胞包含如上定義的核酸分子或載體。宿主細胞可以是原核細胞或真核細胞。原核細胞的實例包括細菌，例如大腸桿菌(E.coli.)。真核細胞的實例是酵母細胞、植物細胞、哺乳動物細胞和昆蟲細胞，包括任何原代細胞培養物或已建立的細胞系(例如，3T3、V6ro、HEK293、TN5等)。用於表達糖基化蛋白的合適的宿主細胞來源於多細胞生物。無脊推動物細胞的實例包括昆蟲細胞例如果蠅S2和果蠅Sf9以及植物細胞。有用的哺乳動物宿主細胞系的實例包括用SV40轉化的猴腎CV1系(C0S-7，ATCCCRL1651);人胚腎系(用於懸浮培養的亞克隆的293或293細胞，Graham等.，J.GenVirol.，36:59(1977));中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin，Proc.Natl,Acad.Sci.USA,77:4216(1980));小鼠塞爾託利細胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.，23:243-251(1980));人肺細胞(W138，ATCCCCL75);人肝細胞(HepG2，HB8065);和小鼠乳腺腫瘤(MMT060562，ATCCCCL51)。本發明的特別優選哺乳動物細胞是CH0細胞。如此處上面所公開的，本發明的抗體可通過本身在本領域內已知的任何技術例如通過重組技術、化學合成、克隆、連接或其組合來產生。在特定的實施方案中，抗體通過重組技術例如通過在合適的宿主細胞中表達相應的核酸來產生。本發明的另一個目的因而是產生本發明的抗體的方法，所述方法包括在允許所述核酸分子表達的條件下培養本發明的重組宿主細胞，和回收產生的多肽。產生的多肽可進行糖基化或不進行糖基化，或可包含其他翻譯後修飾，這取決於所使用的宿主細胞。許多書和綜述提供了關於如何使用栽體和原核或真核宿主細胞克隆和產生重組蛋白的教導，例如由OxfordUniversityPress出版的系列"APracticalApproach"中的一些書名("DNACloning2:ExpressionSystems",1995;"DNACloning4:MammalianSystems"，1996;"ProteinExpression"，1999;"ProteinPurificationTechniques"，2001)。用於產生根據本發明的抗體的方法的載體可以是附加體或非同源/同源整合的載體，其要通過任何合適的方法(轉化、轉染、綴合、原生質體融合、電穿孔、磷酸鈣-沉澱、直接顯微注射等)導入合適的宿主細胞。選擇特定質粒、病毒或逆轉錄病毒載體的重要因素包括包含栽體的受體細胞可被識別和從不包含栽體的那些受體細胞中選擇的容易程度；在特定宿主中期望的栽體的拷貝數目；和是否想要能夠使栽體在宿主細胞或不同的物種之間"穿梭，，。栽體應當允許/終止調控序列的控制下表達，所述調控序列經選擇在所述細胞中具有組成型活性或誘導型活性。然後可將在這樣的細胞中充分富集的細胞系分離，從而提供穩定的細胞系。宿主細胞用此處描述的表達或克隆載體進行轉染或轉化以用於蛋白質的產生，將所述細胞培養在視適合於誘導啟動子、選擇轉化子或擴增編碼期望的序列的情況而改進的常規培養基中。培養條件例如培養基、溫度、pH等可由本領域技術人員選擇而無需過度的實驗。一般而言，用於使細胞培養物的產率最大化的原理、方案和實施技術見於MammalianCel1Biotechnology:aPracticalApproach,M.Butler，ed.(IRLPress,1991)和Sambrook等，同上。用於本發明的優選細胞是真核宿主細胞例如哺乳動物細胞，例如人、猴、小鼠和中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，因為它們提供對蛋白質分子的翻譯後修飾，包括正確摺疊或在正確的位點進行糖基化。合適的哺乳動物細胞的實例包括非洲綠猴腎細胞(Vero;ATCCCRL1587)、人胚腎細胞(293-HEK;ATCCCRL1573)、幼倉鼠腎細胞(BHK-21,BHK-570;ATCCCRL8544，ATCCCRL10314)、犬腎細胞(MDCK;ATCCCCL34)、中國倉鼠卵巢細胞(CH0-K1;ATCCCCL61;CH0DG44(Chasin等.，Som.Cell.Molec.Genet.12:555，1986))、大鼠垂體細胞(GHl;ATCCCCL82)、HeLaS3細胞(ATCCCCL2.2)、大鼠肝細胞瘤細胞(H-4-II-E;ATCCCRL1548)、SV40-轉化的猴腎細胞(COS-l;ATCCCRL1650)、Bowes黑素瘤和人肝細胞癌(例如HepG2)、鼠胚細胞(NIH-3T3;ATCCCRL1658)和許多其他細胞系。備選的真核宿主細胞是用酵母表達載體轉化的酵母細胞(例如，釀酒酵母(Saccharomyces)、克魯維酵母等)。同樣，酵母細胞可進行翻譯後肽修飾，包括糖基化。存在許多利用強啟動子序列和高拷貝數的質粒的可用於在酵母中產生期望的蛋白質的重組DNA策略。酵母細胞識別克隆的哺乳動物基因產物中的前導序列和分泌具有前導序列的多肽(即，前肽)。關於重組多肽的長期、高產率的產生，穩定的表達是優選的。例如，穩定地表達目的多肽的細胞系可使用可表達栽體進行轉化，所述表達載體可在相同或分開的載體上包含病毒複製起始區和/或內源表達元件和選擇標記基因。在載體導入後，可在將細胞轉移至選擇培養之前讓它們在加富培養基上培養1至2天。選擇標記的目的是賦予對選擇的抗性，並且其存在允許成功地表達導入的序列的細胞生長和回收。可使用適合於細胞類型的組織培養技術增殖穩定轉化的細胞的抗性克隆。然後分離在這樣的細胞中充分富庥的細胞系以提供穩定的細胞系。本發明的重組多肽的重組多肽的高產率產生的特別優選方法是通過在DHFR缺陷型CH0細胞中使用二氫葉酸還原酶(DHFR)，通過使用不斷增加的水平的甲氨喋呤來進行的，如US4，889，803中所描述的。獲得的多肽可以以糖基化的形式存在。此處公開的抗體還可在其他真核細胞例如鳥類、真菌、昆蟲、酵母或植物細胞中表達。杆狀病毒系統提供有效的方法來將克隆的基因導入昆蟲細胞。用於杆狀病毒/昆蟲細胞表達系統的材料以試劑盒的形式從(除其他以外)Invitrogen商購獲得。除了重組DNA技術外，本發明的抗體可通過化學合成技術來製備。化學合成技術的實例是固相合成和液相合成。對於固相合成，例如，將相應於待合成的多肽的羧基端的胺基酸結合至不溶於有機溶劑的載體，並且通過交替重複的反應(例如，通過胺基酸利用它們的用合適的保護基團保護的氨基和側鏈官能團進行的連續縮合)使多肽延伸。取決於所使用的保護基團的類型，固相合成方法大致分為tBoc法和Fmoc法。完全合成的蛋白質爿^開於文獻(BrownA等，1996)。可產生、配製、施用本發明的抗體，或可在屬類上以根據期望的使用和/或生產方法可以是優選的其他備選形式使用其。本發明的蛋白質可進行翻譯後修飾，例如通過糖基化修飾。本發明的多肽或蛋白質可以以分離的(或純化的)生物活性形式或以其前體、衍生物和/或鹽的形式提供。在另一個實施方案中，IL-31結合分子或IL-31拮抗劑融合蛋白可用於體內殺死其中表達IL-31受體的靶組織(通常參見，Hornick等Blood89:4437-47，1997)。所描述的融合蛋白能夠使IL-31結合分子或IL-31拮抗劑靶向至期望的作用位點，從而提供提高了局部濃度的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，靶向不期望的細胞或組織(即腫瘤或白血病)，並且融合的細胞因子介導了提高的由效應細胞進行的耙細胞溶解。用於此目的的杏適的細胞因子包括，例如白細胞介素2和粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。可測量本發明的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑抑制、阻斷或中和IL-31配體的能力，如通過本領域已知的和在此描述的多種體內模型，包括但不限於NC/Nga模型、0va上表皮模型(epicutaneousmodel)、慢性過敏反應模型和慢性半抗原模型(chronichaptenmodel)測定。已經將皮膚歸巢T細胞(skin-homingTCell)和表皮角質細胞牽連於人類皮膚疾病的病理學中。在人中，IL-31mRNA和蛋白質表達局限於皮膚-歸巢0^+T細胞群。參見2006年2月14日提交的美國專利申請號11/353,427，在此引用作為參考。因而，IL-31的拮抗劑，包括抗體或受體拮抗劑將可用於治療具有CLA+T細胞表達的皮膚和表皮疾病。這種疾病包括，例如特應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性痒疹以及大皰性類天皰瘡。趨化因子標記例如TARC和MDC可用於測量中和性單克隆抗體對IL-31的效力。使用在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的治療的抑制效果可通過監控TARC和MDC的水平測量。接觸性皮炎過敏性接觸性皮炎可定義為T細胞介導的對與皮膚接觸的抗原的免疫反應。由於變應原依賴性T細胞應答很大程度上限於CLA+細胞群(參見Santamaria-Babi,L.F.，等,JExpMed:181，1935，(1995))，CLA+T細胞群被認為涉及皮炎的引發。最近的數據已發現，只有記憶性(CD45R0+)CD4+CLA+而不是CD8+T細胞在響應鎳(一種普通的接觸性過敏變應原)時增殖並產生了1型(IFN-)和2-型(IL-5)細胞因子。此外，表達CLA與CD4、CD45RO(記憶)或CD69組合的細胞在鎳-特異性刺激後增加，並表達了趨化因子受體CXCR3、CCR4、CCR10而不是CCR6。參見MoedH.，等，BrJDermatol:51，32，(2004)。在動物模型中，已證明過敏性接觸性皮炎是T-細胞依賴性的，而且過敏性-應答T細胞遷移到了變應原作用位點。一般參見EngemanT,M.，等,JImmunol:164，5207，(2000)、FergusonT.A.&KupperT.S.JImmunol:150，1172，(1993)，以及GorbachevA.V.&FairchildR.L.CritRevImmunol:21，451(2001)。由於CLA+T細胞產生IL-31並且IL-31刺激皮膚角質細胞可誘發炎症促進趨化因子，例如TARC和MDC，IL-31可能涉及接觸性皮炎的病理生理學。在接觸性過敏反應的小鼠模型中使用中和性IL-31抗體。參見實施例5。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31可用於通過抑制、減少、中和、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓，來改善接觸性過敏反應的臨床效果。特應性皮炎特應性皮炎(AD)是一種近十年來具有顯著增加的發病率的、慢性復發性炎性皮膚病。臨床上AD表徵為高搔癢性的、通常為顯示一個慢性復發性病程的表皮剝脫斑和丘滲。AD的診斷主要基於重大的及較小的臨床發現。參見HanifinJ.M.，ArchDermatol;135，1551(1999)。組織病理學顯示為急性病患中的棘細胞層水胂、過度不全形化和灶性角化不全，然而伴隨有過度不全形化和灶性角化不全、棘皮症/顆粒層增厚的明顯的表皮超常增生，以及淋巴細胞和大量肥大細胞在真皮的血管周圍浸潤是慢性病患的標誌。T細胞在組織的局部免疫應答的引發中起著重要的作用，並且有證據顯示，皮膚-浸潤性T細胞尤其在皮膚的失調的免疫應答的引發和維持中起關鍵作用。在表皮的炎性位點中，約90。/。的浸潤性T細胞表達結合內皮細胞選擇素(在內皮上的一種誘導性黏附分子)的皮膚淋巴細胞-相關的Ag(CLA+)(在Santamaria-BabiL.F.等，EurJDermatol.14，13，(2004)中綜述)。與對照個體比較，在AD患者中循環CLA+T細胞的顯著增加已得以證明(參見，TerakiY.等，BrJDermatol:143，373(2000))，同時其它研究已證明，與CLA-群比較，AD患者的記憶CLA+T細胞優先相應變應原浸出物(參見Santamaria-Babi，L.F.等，JExpMed:181，1935，(1995))。在人中，已將皮膚特應性疾病的發病機理與表達增加水平的Th-2-型細胞因子，如IL-5和IL-139、10的CLA+T細胞的增加聯繫起來。參見，AkdisM等，EurJImmunol:30，3533(2000)，以及HamidQ等，JAllergyClinImmunol:98，225(1996)。約6-8周大的NC/Nga小鼠在無非特異性病原體的(非-SPF)條件下圏養時，會自發地產生類似AD的損傷，其在許多方面類似人AD,包括臨床過程和徵兆、組織病理學和免疫病理學。相反，保持在SPF條件下的NC/Nga小鼠不會發生皮膚病損。然而，可通過每周皮內注射粗的粉塵蟎抗原，來使在SPF實驗室中圏養的NC/Nga小鼠同步發生自發性皮膚病損和搔抓行為。參見MatsuokaH等，Allergy:58，139(2003)。因此，NC/Nga中AD的發生是用於評估用於治療AD的新治療劑的有用模型。除了自發性AD的NC/Nga模型，使用OVA的小鼠的上表皮致敏作用也可用作模型來在致敏的小鼠的皮膚中，誘導抗原-依賴性表皮和真皮增厚，同時單核細胞侵潤其中。這通常與總的和特異性IgE的血清水平升高同時發生，然而，在該模型中一般不會發生皮膚屏障機能障礙或搔癢症。參見SpergelJ.M等，JClinInvest,101:1614，(1998)。可以修改本方法以便通過用OVA使DOll.lOOVATCR轉基因小鼠致敏來誘導皮膚屏障失調和搔癢症。增加能夠識別致敏性抗原的抗原-特異性T細胞的數量可增加皮膚的炎症水平而誘導明顯的皮膚搔抓行為和皮膚苔癬化/鱗屑化。NC/Nga自發性AD模型和0VA表皮D011.10模型都可用於評估在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑抑制、減少或中和IL-31的效果的能力。施用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可導致搔抓的減少，這可有效地治療搔癢性疾病，包括但不限於特應性皮炎、結節性癢滲和溼滲，因為搔抓行為的停止將會使皮炎停止發展，皮炎的發生依賴於搔抓行為。用於測量在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的抑制效果的另外的模型由Umeuchi，H.等，EuropeanJournalofPharmacology,518:133-139，2005，以及由Yoo，J等，J.ExperimentalMedicine,202:541-549，2005描述。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善皮炎和搔癢性疾病，包括特應性皮炎、結節性癢滲和溼滲的臨床結果。藥物-誘導的遲髮型皮膚變應性反應藥物-引發的遲髮型皮膚變應性反應是十分異質性的，並且可反映出許多特殊的病理生理事件。參見BrockowK等，Allergy:57,45(2002)。涉及這些反應的免疫機理已顯示為抗體或細胞介導的。在即髮型藥物過敏中，IgE-介導的抗體反應可通過陽性皮膚穿刺和/或皮內試驗在20分鐘後證明，而對藥物的非-即刻反應可在最後用藥長於1小時後發生，並且通常是T-細胞介導的。非-即刻T-細胞介導的遲髮型反應可例如在對青黴素類產生有害的藥物反應的患者中發生。已顯示，對青黴素類的增殖性T細胞反應局限於來自青黴素過敏患者的T細胞的記憶(CD45R0+)CLA+亞群，而CD45RO+CLA-亞群未顯示增殖反應。參見BlancaM.，LeyvaL等，BloodCellsMolDis:31，75(2003)。遲髮型過敏(DTH)反應可在小鼠中人為地再現，使得能評估可參與DTH反應的起始和維持的因子。11-31中和抗體或IL-31拮抗劑在遲髮型變應性反應中是有效的。[137]中毒性表皮壞死溶解(TEN)是一種非常罕見但非常嚴重的藥物反應，其特徵在於伴隨有大量水皰的大範圍表皮細胞調亡。研究已經顯示，浸潤水皰的淋巴細胞是CLA+T細胞並且可顯示出對表皮角質細胞的細胞毒性。參見LeyvaL等，JAllergyClinImmunol:105，157(2000)，以及NassifA.，BensussanA等，JAllergyClinImmunol:114，12092004。已產生了一種轉基因小鼠系統來建立TEN的動物模型，所述的轉基因小鼠系統中，OVA在角蛋白-5(K5)啟動子的控制下在小鼠的表皮和毛嚢的角質細胞中表達。OVA特異性CD8+T細胞在獲得性地轉移進K5-OVA小鼠中時，在皮膚-引流淋巴結中得到激活和增殖並靼向K5-OVA小鼠的皮膚，導致表明TEN的皮膚病損產生。參見AzukizawaH等，EurJImmunol:33，1879(2003)。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31，可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善TEN的臨床結果。大皰性類天皰瘡大皰性類天皰瘡是一種表皮下障礙，其表現為表皮下的水皰，伴隨有中性粒細胞和嗜酸性細胞的皮膚浸潤。診斷的特徵是，對抗表皮和真皮-表皮交界部的特異性黏著蛋白的抗原-特異性抗體的存在。參見JordonR.E等，JAMA:200，751(1967)。通過分析PBL和皮膚水泡T細胞，來分析T細胞在大皰性類天皰瘡的發病機理中的作用的研究已經發現了佔優勢的CLA+T細胞，其表達增加水平的Th2-細胞因子，例如IL-4和IL-13。參見TerakiY等，JInvestDermatol:117，1097(2001)。在全身性皮質類固醇治療後的大皰性類天皰瘡患者中，產生白細胞介素-13的CU+細胞而不是CLA-細胞的頻率顯著減少。皮質類固醇治療後CLA+細胞的減少與臨床改善有關。參見Teraki，同上。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31，可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善大皰性類天皰瘡的臨床結果。斑殼(Alopeciaareata)斑先(AA)認為是一種毛囊的組織-限制性自身免疫性疾病，其中毛嚢活性由於持續的淋巴細胞性浸潤活性而受到抑制。AA導致身體任何部位塊狀的全部毛髮脫落，可是不發生實際上的毛嚢的喪失，甚至是在無毛病變處。雖然不存在炎症的臨床徵兆，但是活動性疾病位置的皮膚活組織檢查顯示出毛囊周圍的原發性CD4+細胞的淋巴細胞性炎症，伴隨有CD8+毛嚢內的浸潤。參見KalishR.S.&GilharA.JInvestigDe醒to1S卿Proc:8,164(2003)。研究已顯示，頭皮皮膚浸潤性CD4+或CD8+淋巴細胞表達CLA並且，在患有AA的個體的外周血液中，CLA+CD4+或CD8+淋巴細胞的百分比明顯高於正常對照的百分比。此外，患有嚴重或進行性AA的患者與該疾病痊癒的患者比較，顯示出高得多的CLA-陽性，並且CLA+細胞百分比的減少與良好的臨床過程一致。參見YanoS等，ActaDermVenereol:82，82(2002)。因此這些研究表明，CLA+'淋巴細胞可能在AA中起重要作用。異種移植模型已證實，活化的T細胞可能在AA的發病機理中起作用。移植在棵小鼠上的、來自AA患者的病患處的頭皮再生長了毛髮，同時伴隨有移植物的浸潤性淋巴細胞的消失並且，將活化的病患處的T細胞轉移至SCID小鼠可使SCID小鼠上的人頭皮移植物毛髮脫落。參見KalishR.S.&GilharA.JInvestigDermatolSympProc:8，164(2003)。多種免疫調節療法是對這種疾病的常見治療的一部分，可是這些治療的效力都不一致。參見TangL等，JInvestDermatol:120，400(2003);TangL等，(2004)，以及TangL等，JAmAcadDe簡tol:49，1013(2003)。然而，它們在有效的動物模型中的使用提供了剖析治療效果的分子機理的工具。參見ShapiroJ等，JInvestigDermatolSympProc:4，239(1999);TangL等，Oldwineinnewbottles:revivingoldtherapiesforalopeciaareatausingrodentmodels(2003),以及VermaD.D等，EurJDermatol:14，332(2004)。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31，可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善斑禿的臨床結果。紅斑痤掩(AcneRosacea)/普通粉刺(Acnevulgaris)普通粉刺是一種毛嚢皮脂腺器障礙，為最常見的青春期皮膚問題。毛嚢角質化異常認為會引起痤瘡病患。紅斑痤瘡通過存在有紅色丘疹、膿皰、囊腫和大面積毛細管擴張，但沒有粉刺(粟粒疹)來同普通粉刺區分。在普通粉刺的病理生理學中，皮脂腺增加的皮脂分泌是主要因素。其它的皮脂腺功能也與痤瘡的發生有關，包括皮脂的促炎症反應脂類；局部產生的不同的細胞因子；腺周圍肽和神經肽，例如促腎上腺皮質素釋放激素，其通過皮脂細胞(sebocyte)產生；以及P物質，其在痤疳患者看似健康的腺附近的神經末梢中表達。參見ZouboulisC.C.ClinDermatol:22，360(2004)。雖然尚未知道普通粉刺和紅斑痤瘡的病理生理學，但臨床觀察和組織病理學研究表明，毛皮脂腺嚢炎症可能對紅斑痤療和普通粉刺的發病機理來說是重要的。對T細胞亞群浸潤紅斑痤疳病患處分析的早期研究表明，大多數T細胞表達CD4。參見RufliT.&BuchnerS.A.Dermatologica:169，1(1984)。CD4+T細胞產生IL-31並且對皮膚的IL-31表達的IHC分析顯示，IL-n在皮脂腺和汗腺中表達。IL-31刺激表皮角質細胞誘導了可能導致細胞浸潤的趨化因子的表達，表明IL-31可能有助於皮膚中的促炎症反應。參見DillonS.R等，NatImmunol:5，752(2004)。從而，IL-M可能有參與紅斑痤瘡和普通粉刺的病理生理學。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31,可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善普通粉刺的臨床結果。結節性癢療(Prurigonodularis)結節性痒疹是由難治療的頑固性搔癢症引起的、莒蘚化或表皮剝脫的結節的疹。當長期摩擦導致苔蘚化，而搔抓導致線狀的表皮脫落，在他們發癢的、受刺激的皮膚處挖擠和摩擦的個體易於產生稱為痒疹結節的明顯增厚的丘疹。雖然結節性痒疹不是特應性皮炎特異性的，但許多具有這些結節的患者也具有特應性反應，其表現為變應性鼻炎、哮喘或食物過敏。T細胞代表了痒疹病患中的大多數浸潤細胞，並且這些病患常常代表了特應性患者中的多數搔癢性皮膚病患。用辣椒鹼(capsaicin)對結節性痒疹的局部治療已證明是一種導致皮膚病患消除的有效且安全的方案，所述辣椒鹼是一種在小的感覺皮神經中，通過耗盡神經肽像P物質來幹擾對搔癢和疼痛的感覺的抗-搔癢生物鹼。參見StanderS等，JAmAcadDermatol:44，471(2001)。用辣椒鹼處理來研究NC/Nga小鼠中的搔癢反應顯示，幾乎完全阻止了皮炎損傷的自發性發展。而且，血清IgE水平的升高受到明顯抑制，並且在辣椒鹼治療的小鼠的受損皮膚中，浸潤性嗜酸性細胞和肥大細胞的數量減少。參見MiharaK等，BrJDermatol:151，335(2004)。對該群體的觀察表明，騷抓行為可通過增強多種免疫應答來促進皮炎的發展，從而意味著，阻止搔癢感覺和/或搔癢-相關的搔抓行為可能會是一種對AD的有效治療。參見MiharaK等，BrJDermatol:151，335(2004)。因此，在這裡描述的抗-11-31抗體將可用於使AD、結節性痒疹和其它搔癢性疾病的影響最小化，因為它們在這裡顯示能減少NC/Nga小鼠中的搔抓次數。IL-31的緩慢遞送可在小鼠中誘發搔癢症和脫毛症，之後發展類似皮炎的皮膚病患，表明IL-31可能誘發搔癢。參見Di1IonS.R等，NatImmunol:5，752(2004)。IL-31參與誘導搔癢反應可通過兩種方法檢測(i)對用IL-31-處理的小鼠進行辣椒鹼治療和(ii)用IL-31處理敲除了Tac1基因小鼠，其中所述的敲除了Tac1基因小鼠由於缺乏實施例10中的神經肽的表達而明顯減少了傷害性疼痛反應。另夕卜，用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31在用IL-31處理的小鼠中是否能預防搔癢症和脫毛症已在實施例12中檢驗。因此，通過在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31,可用於通過抑制、減少、防止或阻斷炎症和/或與疾病相關的搔抓行為，來改善結節性癢滲的臨床結果。與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症外周血液中的單純皰滲病毒(HSV)-特異性CD8+T細胞和從皰疹病患處回收的HSV-特異性CD8+T細胞表達高水平的CLA，而非-皮膚向性皰疹病毒-特異性的CD8+T細胞缺少CLA表達。參見KoelleD,M等，JClinInvest:110，537(2002)。HSV-2反應性CD4+T淋巴細胞也表達CLA，但以低於先前觀察到的關於CD8+T淋巴細胞的水平表達。參見GonzalezJ.C等，JInfectDis:191，243(2005)。搔癢症還與皰滲病毒感染有關(參見HungK.Y等，BloodPurif16，147(1998))。可是其它病毒病例如HIV也與搔癢性皮膚病患有關。通常與紅斑丘滲性(erythematopapular)皮膚病患以及嗜伊紅細胞增多症有關的、嚴重的頑固性搔癢症是一種在一些非特應性、HIV-感染的患者36中觀察到的病狀。參見SinghF.&RudikoffD，AmJClinDe謹tol;4，177(2003)，以及MilazzoF.，Pi固iS等，Allergy:54,266(1999)。皮膚-向性病毒與搔癢症以及CLA+T細胞之間的關聯表明，產生IL-31的T細胞可能涉及病毒感染的病理生理學。將10周大的BALB/c動物(CRL)麻醉，並在皮下注入鹽水中10%乙醇+10%吐溫-80中的0.25ml4mg/ml的辣椒鹼溶液進頸背之前，皮下注入O.1mg/kg的長效止痛劑鹽酸丁丙諾啡。讓動物在神經毒素治療之後保持麻醉至少30分鐘。48小時後，皮下植入14天滲透泵用於持續遞送20pg/天的IL-31,遞送14天。採用下列標準0=無搔抓行為，動物表現正常；1-小範圍內毛髮變稀疏，觀察到搔抓行為；2=不嚴重的脫毛(一小部分)，搔抓行為；3=中度脫毛，搔抓行為；以及4=嚴重脫毛，過度的搔抓行為，每天監控小鼠的脫毛和搔癢，監控6天。當進行本實驗時，結果表明，不用辣椒鹼治療的小鼠在遞送IL-313天後顯示出2.625的平均的搔抓/脫髮打分，而辣椒鹼治療的小鼠顯示出顯著低的打分1。因此，在IL-31遞送之前用辣椒鹼處理的小鼠在實驗6天中既顯示出搔抓行為和脫毛髮生的延遲，又顯示出較低的搔抓行為和脫毛的強度的打分。這些數據表明，IL-31的確誘導了有助於IL-31誘發的脫毛和搔癢的一些神經元成分。因此，通過IL-31結合分子或IL-31拮抗劑產生的IL-31的中和可以減少患有涉及搔癢的皮膚障礙的患者中搔癢的發生和強度，並從而減少皮炎的發生和強度。方法II:Tacl基因純合無效的小鼠不表達可檢測的P物質或神經激肽A。這些小鼠顯著減小了對中度至劇烈刺激的傷害性疼痛反應，有用工具。將12周大的，Tac1敲除的小鼠植入遞送1jug/天的IL-31蛋白質的14-天滲透泵，並採用下列標準每天觀察脫毛和搔癢0=無搔癢行為，動物表現正常；1-小範圍內毛髮變稀疏，觀察到搔抓行為；2=不嚴重的脫毛(小塊)，搔抓行為；3=中度脫毛，搔抓行為；以及4=嚴重脫毛，過度的搔抓行為。該研究結果顯示，與野生型對照小鼠比較，Tacl缺陷小鼠不易受IL-31誘發的搔抓/脫毛的影響。100%(10/10)的野生型小鼠在IL-31處理6天後已發生搔抓和脫毛跡象，而只有33.3%(2/6)的Tacl缺陷小鼠在相同的時間點表現出搔抓和脫毛現象。這些數據顯示，IL-31誘導了有助於IL-31-處理的小鼠中搔抓/脫毛表現型的神經元成分，並且通過IL-31結合分子或IL-31拮抗劑產生的IL-31的中和可減少有關皮炎中的搔抓行為的發生和強度。方法III(IL-31中和抗體的施用)將約8-12周大的正常雌性BALB/c小鼠(CRL)皮下植入遞送1|ag/天的mIL-31的14-天滲透泵(Alzet，#2002)。從IL-31遞送前l周開始，小鼠組每周兩次接受腹膜內(i.p.)注射10mg/kg(200yg/小鼠)的大鼠抗-小鼠IL-31單克隆抗體。小鼠對照組以相同給藥方案，接受i.p.注射的栽體(PBS/0.1%BSA)。釆用下列標準每天給小鼠的脫毛和搔癢打分0-無搔癢行為，動物表現正常；1=小範圍內毛髮變稀疏，觀察到搔抓行為；2-不嚴重的脫毛(小塊)，搔抓行為；3=中度脫毛，搔抓行為；以及4=嚴重脫毛，過度的搔抓行為。在所有試驗中，用大鼠抗-mlL-31mAb處理的小鼠的症狀發作延遲了約5至7天，並具有較低的脫毛和搔癢的總體打分。通過13天的試驗，所有mAb處理的小鼠組(不考慮給藥頻率或濃度)發生了與對照小鼠類似的脫毛和搔癢。這些數據表明，通過IL-31結合分子或IL-31拮抗劑產生的IL-31的中和可延緩由IL-31誘導的搔抓/脫毛反應的發作。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的作用通過搔抓、搔癢、皮炎的抑制、角質細胞中IL-31RA表達的減少和/或脫毛和搔癢的打分的減少來測量。此外，炎症是生物體避開侵入物的保護性應答。炎症是涉及許多細胞和體液性介質的級聯事件。在一個方面，對炎症應答的抑制可使宿主免疫妥協；然而，如果讓其未加抑制，炎症可導致嚴重的併發症，包括慢性炎性疾病(例如，類風溼性關節炎、多發性硬化症、炎性腸病等)、敗血症性休克和多器官衰竭。重要地是，這些不同的疾病狀態擁有共同的炎症介質。表徵為炎症的全體疾病對人的發病率和死亡率有巨大影響。因此顯然，抗-炎性抗體和結合多肽，例如在此描述的抗-IL-31抗體和結合多肽可具有對大量人和動物疾病(從哮喘和變態反應到自身免疫和敗血症性休克)的重大治療潛力。因而，在此描述的抗-炎性抗IL-31抗體和結合多肽可在治療上尤其在疾病例如關節炎、內毒素血症、炎性腸病、銀屑病、相關疾病等中，用作在此描述的IL-31拮抗劑。1.關節炎關節炎，包括骨關節炎、類風溼性關節炎、由損傷引起的關節炎性連接(arthriticjoint)等，是普通的炎性病症，其將會受益於抗-炎性抗體和結合多肽，例如本發明的抗IL-31抗體和結合多肽的治療用途。例如，類風溼性關節炎(RA)是影響整個身體的全身性疾病，並且是一種最常見形式的關節炎。它表徵為關節處的膜的炎症，其引起疼痛、僵硬、發熱(warmth)、發紅和腫脹。炎症細胞釋放出可消化骨和軟骨的酶。作為類風溼性關節炎的結果，發炎的關節襯裡(滑膜)可侵入和損傷骨和軟骨，導致其它生理效應中的關節變壞和重度疼痛。所涉及的關節可能會喪失它的形狀和對準，導致疼痛和喪失運動能力類風溼性關節炎(RA)是一種免疫-介導的疾病，特別是表徵為炎症和隨後的組織損傷，導致嚴重的殘疾和增加死亡率。多種細胞因子在患風溼性關節中局部產生。許多研究已證明，IL-1和TNF-a這兩種原型的致炎性細胞因子，在涉及滑液炎症和進行性關節破壞的機制中起重要作用。的確，在RA患者中施用TNF-ot和IL-1抑制劑已導致炎症的臨床和生物學病徵顯著改善，以及骨質侵蝕和軟骨破壞的放射性信號減少。然而，儘管有這些鼓舞人心的結果，但顯著比例的患者對這些製劑不響應，表明其它介質也涉及關節炎的病理生理學(Gabay,Expert.Opin.Biol.Ther.2(2):135-149，2002)。那些介質之一可能是IL-31,並因而結合或抑制IL-31的分子，例如抗IL-31抗體或結合伴侶，可作為有用的治療劑來減少類風溼性關節炎，以及其它關節炎疾病中的炎症。在本領域中存在多個已知的類風溼性關節炎的動物模型。例如，在膠原-誘發的關節炎(CIA)模型中，小鼠產生了非常類似於人風溼性關節炎的慢性炎性關節炎。由於CIA具有與RA類似的免疫學和病理學特徵，這使得它成為用於篩選潛在的人抗-炎症化合物的理想模型。CIA模型是一種熟知的小鼠模型，其依賴於免疫反應和炎症應答以便發生。免疫應答包括B-細胞和CD4+T-細胞響應作為抗原的膠原的相互作用，並導致抗-膠原抗體的產生。炎症階段是炎症介質的組織反應的結果，是由於這些抗體中的一些與小鼠的天然膠原交叉-反應並激活了補體級聯。利用CIA模型的一個優勢是，發病機理的基礎機制是已知的。已經鑑定II型膠原上的相關T-細胞和B-細胞表位，並且已確定與免疫-介導的關節炎相關的多種免疫學參數(例如，遲髮型超敏反應和抗-膠原抗體)和炎性參數(例如，細胞因子、趨化因子和基質-降解酶)，並因此可用於在CIA模型中評估試驗化合物的效力(Wooley，Curr.Opin.Rheum.3:407-20，1999;Williams等，Immunol.89:9784-788，1992;Myers等，LifeSci.61:1861-78，1997，以及Wang等，Immunol.92:8955-959，1995)。將含有可溶性IL-31RA的多肽(包括在此描述的異二聚受體和多聚受體)，例如IL-31RA-Fc4或其它IL-31RA可溶蛋白和融合蛋白施用至這些CIA模型小鼠，可用來評估IL-31RA對改善症狀和改變病程的用途。作為調節免疫應答和炎症應答的分子，IL-31可誘導涉及類風溼性關節炎發病機理的SAA的產生，IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可減少SAA的體外和體內活性，全身或局部施用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可潛在地抑制RA中的炎症應答。2.內毒素血症內毒素血症是一種通常由傳染原(例如細菌以及其它傳染性疾病媒介物)、膿毒症、中毒性休克症候群，或者在受機會性感染的免疫妥協的患者等中產生的嚴重病症。抗-炎症抗體和結合多肽，例如本發明的抗-IL-31抗體和結合多肽的治療用途可幫助預防和治療人和動物中的內毒素血症。其它潛在的治療劑包括本發明的IL-31RA多肽、可溶性異二聚受體多肽和多聚受體多肽，或抗IL-31抗體或結合伴侶等，可作為用於減輕內毒素血症中的炎症和病理學影響的有用治療劑。脂多糖(LPS)誘發的內毒素血症涉及許多在傳染病中產生病理學效果的促炎介質，並且嚙齒類中LPS誘發的內毒素血症是一種廣泛使用且可接受的模型，用於研究潛在的致炎劑或免疫調度劑的藥理學作用。革蘭氏陰性細菌中產生的LPS是敗血症性休克的發病機理中主要的致病因子(Glausner等，Lancet338:732.1991)。通過單次注射LPS進動物中的確可在實驗上誘導類似休克的狀態。由細胞相應LPS而產生的分子可直接或間接地靶向病原體。雖然這些生物反應可保護宿主對抗侵入的病原體，但它們也可導致傷害。因此，由於嚴重的革蘭氏陰性細菌感染而發生的先天免疫的大量刺激，導致細胞因子和其它分子的過量產生，以及致命性的症候群即敗血症性休克症候群的發生，其表徵為發熱、低血壓、播散性血管內凝血和多器官衰竭(Dumitru等，Cell103:1071-1083，2000)。LPS的這些毒性作用通常與導致多種炎症介質釋放的巨噬細胞活化相關。在這些介質中，TNF顯示起了重要作用，如通過施用中和性抗-TNF抗體來預LPS毒性所說明的(Beutler等，Science229:869，1985)。已很好地確定了，將大腸桿菌的LPS肺部注射進C57B1/6小鼠中將會導致循環IL-6、TNF-cc、IL-1以及急性期蛋白質(例如，SAA)在注射約2小時後顯著增加。由於對抗這些介質的被動免疫可導致死亡率減小，LPS的毒性顯示可通過這些細胞因子調節(Beutler等，Science229:869，1985)。用於預防和/或治療敗血症性休克的可能的免疫幹擾方案包括抗-TNFraAb、IL-1受體拮抗劑、LIF、IL-10和G-CSF。由於LPS誘導可能有助於內毒素血症病理學的促炎因子的產生，通過拮抗IL-31多肽來中和IL-31活性、SAA或其它促炎因子可用於減輕內毒素血症的症狀，例如在內毒素性休克中觀察到的症狀。其它潛在的治療劑IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。3炎性腸病IBD在美國，有很多人患有炎性腸病(IBD),其可影響結腸和直腸(潰瘍性結腸炎)或兩者、小腸和大腸(克隆氏病)。這些疾病的發病機理尚未清楚，但它們伴隨有受影響組織的慢性炎症。潛在的治療劑包括本發明的IL-31RA多肽、可溶性異二聚受體多肽和多聚受體多肽，或抗IL-31抗體或結合伴侶等，可作為用於減輕IBD和相關疾病中的炎症和病理學影響的有用治療劑。潰瘍性結腸炎(UC)是一種大腸(通常稱為結腸)炎性疾病，表徵為結腸的黏膜或最內層膜發炎和潰爛。該炎症導致結腸頻繁地排空，導致腹瀉。症狀包括糞便鬆散以及伴隨的腹部絞痛、發熱和體重減輕。雖然尚未知道uc的準確原因，但最近的研究顯示，身體的自然防禦對抗身體認為是外來物的體內蛋白質("自身免疫反應")。可能因為它們類似腸內的細菌蛋白質，這些蛋白質可激起或刺激炎性過程，開始破壞結腸內膜。由於結腸的內膜受損，潰瘍形成，釋放出粘液、膿液和血液。該疾病通常開始於直腸區域並可最終延伸到整個大腸。炎症的反覆發作導致具有瘢痕組織的腸和直腸的壁增厚。嚴重的疾病可發生結腸組織的死亡或膿毒症。潰瘍性結腸炎的症狀在嚴重性程度不同，並且它們的發作可以是逐漸發生的或突然發作的。發作可由許多因素引起，包括呼吸道感染或壓力。雖然目前不能獲得對UC的治癒，但治療集中於抑制結腸內膜中的異常炎性過程。包括皮質激素免疫抑制劑(例如，硫唑噤呤、巰嘌呤和甲氨喋呤)和氨基水楊酸鹽的治療劑可用於治療該疾病。然而，免疫抑制劑例如皮質激素和硫唑嘌呤的長期使用可產生嚴重的副作用，包括使骨變薄、白內障、感染，以及肝和骨髓效應。在當前治療不起作用的患者中，手術是一種選擇。手術包括整個結腸和直腸的切除。存在多個可部分模擬慢性潰瘍性結腸炎的動物模型。最廣泛使用的模型是2，4,6-三硝基苯磺酸/乙醇(TNBS)誘發的結腸炎模型，其在結腸內誘導了慢性炎症和潰瘍。當將TNBS通過直腸內滴注引入易感小鼠的結場內時，它在結腸黏膜中誘發了T-細胞介導的免疫應答，在該情況中導致大塊的黏膜炎症，表徵為T-細胞和巨噬細胞的密集浸潤整個大腸壁。此外，該組織病理學現象伴隨有體重逐漸減輕(消瘦)、血性腹瀉、直腸脫出以及大腸壁增厚的臨床現象(Neurath等，Intern.Rev.I隨nol.19:51-62，2000)。另一結腸炎模型使用葡聚糖硫酸鈉(DSS),其可誘導通過血性腹瀉、體重減輕、結腸縮短以及有中性粒細胞浸潤的黏膜潰瘍形成為徵候的急性結腸炎。DSS-誘導的結腸炎在組織學上表徵為炎症細胞浸潤進固有層中，伴隨有淋巴樣增生、病灶性隱窩損傷和上皮潰瘍。這些變化認為是由於DSS對上皮組織的毒性作用，並通過對固有層細胞的吞噬作用以及TNF-oc和IFN-y的產生而發生。儘管它的普遍使用，有關DSS的機制與人疾病的相關性的多個問題仍然未得到解決。DSS被認為是一種T細胞-非依賴性模型，因為它可在T細胞-缺陷的動物例如SCID小鼠中觀察到。將抗-IL-31抗體或結合伴侶、含有可溶性IL-31RA的多肽(包括異二聚受體和多聚受體)，例如IL-31RA-Fc4或其它IL-31RA可溶蛋白和融合蛋白施用至這些TNBS或DSS模型，可用於評估IL-31拮抗劑改善症狀並改變胃腸道病症的病程的用途。IL-31可在結腸炎的炎症應答中起作用，並且通過施用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑中和IL-31活性是IBD的潛在治療方法。4.銀屑病銀屑病是一種影響7百萬以上的美國人的慢性皮膚病。當新皮膚細胞異常生長，導致在老皮膚還未足夠迅速脫落處的皮膚的發炎、腫脹且呈鱗狀的斑塊時發生銀屑病。斑塊狀銀屑病(最常見的形式)的特徵是覆蓋有銀白色鱗片的發炎的皮膚斑塊("損傷")。銀屑病可以限於一些斑塊或涉及中度至大面積範圍的皮膚，最普遍出現在頭皮、膝、肘和軀幹上。雖然它是非常明顯的，但銀屑病不是一種接觸性傳染病。該疾病的發病機理涉及受影響組織的慢性炎症。本發明的IL-31RA多肽、可溶性異二聚受體多肽和多聚受體多肽，或抗IL-31抗體或結合伴侶等可作為用於減輕銀屑病、其它炎性皮膚病、皮膚和黏膜變態反應以及相關疾病中的炎症和病理學影響的有用治療劑。銀屑病是一種T-細胞介導的炎性皮膚障礙，其可以引起相當的不適。它是一種不可治癒且侵襲所有年齡段的人的疾病。銀屑病影響了約百分之二的歐洲和美國人口。雖然患有輕度銀屑病的個體通常可用局部用藥劑來控制他們的疾病，但世界範圍內多於一百萬的患者需要紫外線或全身性免疫抑制治療。不幸的是，紫外線照射的不便和風險以及許多療法的毒性限制了對它們的長期使用。而且，在一些情況下，患者通常會復發銀屑病。從已知具有重要免疫生物學功能以及舍有在免疫系統中起作用的細胞的組織中分離IL-31。IL-31在CDS+選擇的，活化的外周血細胞中表達，並且已顯示，IL-31的表達在T細胞活化後增強。此外，在這裡的實施例部分描述的實驗結果表明，本發明的多肽可影響單核細胞/巨噬細胞、T-細胞、B-細胞、NK細胞和/或分化狀態的單核細胞/巨噬細胞、T-細胞、B-細胞、NK細胞或這些細胞的祖細胞的生長/擴張。既刺激造血祖細胞的增殖又活化成熟細胞的因子通常已知，可是，增殖和激活還需要另外的生長因子。例如，研究已顯示，IL-7和青灰因子(SteelFactor)(c-kit配體)是NK祖細胞集落形成所需的。IL-15+IL-2與IL-7和青灰因子組合是更有效的(Mr6zek等，Blood87:2632-2640，1996)。然而，未鑑定的細胞因子可能是NK細胞和/或NK祖細胞的特異性亞群的增殖所需的(Robertson等，Blood76:2451-2438，1990)。同樣，IL-31可單獨或與其它細胞因子一致或者協同作用，來提高單核細胞/巨噬細胞、T-細胞、B-細胞或NK細胞分化的生長、增殖擴張和修飾。本發明提供了用於抑制單核細胞/巨噬細胞的活化或分化的方法。單核細胞是不完全分化的細胞，其遷移至它們成熟和變成巨噬細胞的多種組織中。巨噬細胞通過遞呈抗原至淋巴細胞來在免疫應答中起重要作用，並且通過分泌許多細胞因子來作為淋巴細胞的輔助細胞而起支持性作用。巨噬細胞可內化細胞外的分子，並且一旦激活就具有增強的殺死細胞內微生物和腫瘤細胞的能力。活化的巨噬細胞還參與刺激急性或局部性炎症。給定細胞因子的受體的組織分布為該細胞因子的可能作用位點提供了強的指示。IL-31RA的表達可在單核細胞和B-細胞中觀察到，一旦激活CD3+、004+和008+T-細胞，表達就會顯著增加。另外，兩種單核細胞系，THP-l(Tsuchiya等，Int.J.Cancer26:171-176，1980)和U937(Sundstrom等，Int.J.Cancer17:565-577，1976)也對IL-31RA表達呈陽性。66[180]據報導0SMR的表達是非常廣泛的(Mosley等，巡271:32635-32643，1996)。IL-31RA和0SM受體的這種分布支持IL-31在免疫應答，尤其是T-細胞在激活時的擴張中的作用，或者支持它在免疫系統的單核細胞/巨噬細胞武裝中的作用。因此，本發明特別的實施方涉及IL-31結合分子或IL-31拮抗劑在炎性和免疫性疾病或病症，例如胰腺炎、I型糖尿病(IDDM)、胰腺癌、胰腺炎、格雷夫斯病(GravesDisease)、炎性腸病(IBD)、克隆氏病、結腸癌和腸癌、憩室病、自身免疫性疾病、膿毒症、器官或骨髓移植、由損傷、手術或感染引起的炎症、澱粉樣變性病、脾大、移植物抗宿主病中用作拮抗劑;並且其中抑制炎症、抑制免疫、減少造血細胞、免疫細胞、炎症細胞或淋巴細胞、巨噬細胞、T-細胞(包括Thl和Th2細胞，CD4+和CD8+細胞)的增殖，抑制病原體或抗原的免疫應答的用途。此外，IL-31RA表達在活化的免疫細胞例如活化的CD4+和CD19+細胞中的存在說明，IL-31RA受體可能參與對抗外來侵入物例如微生物和細胞碎片的身體免疫防禦反應，並且能夠在炎症和癌症形成中的免疫應答中起作用。這樣，對抗或拮抗IL-31RA受體功能的本發明抗體和結合伴侶，例如IL-31可用於調節免疫應答和炎症。[182]IL-31結合分子或IL-31拮抗劑還可在用於檢測循環的IL-31水平的診斷系統中使用。在相關的實施方案中，特異性結合IL-31多肽的抗體或其它製劑可用來檢測循環的IL-31多肽。升高或降低水平的配體多肽可指示病理狀態，包括癌。IL-31多肽可能有助於病理過程，並可作為潛在疾病的間接標記。在動脈粥樣硬化病患中，異常之一是單核細胞/巨謹細胞定位於上皮細胞。這些病患可以通過利用IL-31拮抗劑預防。IL-31結合分子或IL-M拮抗劑也可用作IL-31的拮抗劑。此外，單核母細胞白血病與多種臨床異常有關，所述的臨床異常反應了巨噬細胞的生物產物的釋放，實例包括血清和尿液中高水平的溶菌酶以及高熱。而且，這種白血病表現出單核細胞的弄常增加。這些效應可能可通過IL-S1拮抗劑，例如在此描述的IL-31拮抗劑預防。此外，如在此描述的，抗IL-31可與分子例如毒性部分和細胞因子綴合，來引導殺死白血病的單核細胞。由於IL-31以T-細胞、巨噬細胞和單核細胞-特異性的方式表達，並且這些疾病涉及單核細胞異常，例如細胞增殖、功能、定位和激活，本發明的多核苷酸、多肽和抗體可用作診斷劑來檢測這種單核細胞的異常，並指示疾病的存在。該方法包括從患者中提取生物樣品，例如血液、唾液或活組織檢查，並將其與正常的對照樣品比較。組織學方法、細胞學方法、流式細胞計數方法、生物化學方法和其它方法可用於測定與正常對照比較的患者樣品中IL-31，或表達IL-31的細胞即單核細胞的相應水平或位置。與對照比較，IL-31表達水平的變化(增加或減少)或單核細胞的數量或位置的變化(例如，單核細胞在它們通常不存在的組織中增加或浸潤)將指示疾病。這種診斷方法還可包括使用連接至本發明的多聚核苷酸、多肽或抗體的放射性標記、螢光標記以及比色標記。這些方法是本領域熟知的並在這裡公開。已經顯示IL-31在活化的單核細胞中表達，並且可能參與調節炎症。這樣，可以檢測和利用本發明的多肽調節炎症的能力，或可用作炎症標記。用於測定IL-31的促炎症反應和抗炎性質的方法是本領域已知的，並在此討論。此外，它可參與上調急性期反應物，例如血清澱粉樣蛋白A(SAA)、cxl-抗糜蛋白酶和結合珠蛋白的產生，而且一旦體內注入參與炎症應答的脂多糖(LPS)，IL-31RA受體配體的表達可增加(D誦utier，L等，Proc.Nat'1.Acad.Sci.iZ:10144-10149，2000)。急性期蛋白質例如SAA的產生被認為是其中炎症是有利的短期倖存機制；然而，急性期蛋白質保持更長時間促進慢性炎症並對人健康有害。綜述可參見Uhlar，CM和Whitehead，AS,Eur.J.Biochem.265:501-523,1999,以及Ba醒nnH.和Gauldie，J.ImmunologyToday15:74-80，1994。此外，急性期蛋白質SAA涉及幾種慢性炎性疾病的發病機理，涉及動脈粥樣硬化和類風溼性關節炎，並且是澱粉樣變性病中沉積的澱粉樣A蛋白的前體(Uhlar，CM68和Whitehead,同上)。因此，如果配體例如IL-31用作促炎分子並誘發SAA的產生，拮抗劑可用於治療與由該配體誘導的急性期反應蛋白質相關的炎性疾病和其它疾病。這種拮抗劑由本發明提供。例如，減輕炎症的方法包括，施用給患有炎症的哺乳動物足以減輕炎症的量的IL-31，或抗-IL-31抗體(例如中和抗體)的組合物。此外，抑制患有炎症的哺乳動物中的炎症應答的方法可包括(1)測定血清澱粉樣A蛋白的水平；(2)施用可藥用栽體中的含有如在此描述的IL-31多肽或抗-IL-31抗體的組合物；(3)測定施用後的血清澱粉樣A蛋白水平；(4)將步驟(1)中的血清澱粉樣A蛋白水平與步驟(3)中的血清澱粉樣A蛋白水平比較，其中血清澱粉樣A蛋白水平未增加或減少表明抑制了炎症應答。對應其IL-31RA受體cDNA的mRNA的組織分布顯示，mRM水平在單核細胞和前列腺細胞中最高，並且在活化的單核細胞，以及活化的CD4+、活化的CD8+，和活化的CD3+細胞中升高。因此，IL-31RA受體還涉及誘導炎症應答和免疫應答。因此，本發明特定的實施方案指向於IL-31結合分子和IL-31拮抗劑在炎性和免疫性疾病或病症，例如胰腺炎、I型糖尿病(IDDM)、胰腺癌、胰腺炎、格雷夫斯病(GravesDisease)、炎性腸病(IBD)、克隆氏病、結腸癌和腸癌、憩室病、自身免疫性疾病、膿毒症、器官或骨髓移植、由損傷、手術或感染引起的炎症、澱粉樣變性病、脾大、移植物抗宿主病中用作拮抗劑；並且其中抑制炎症、抑制免疫、減少造血細胞、免疫細胞、炎症細胞或淋巴細胞、巨嗟細胞、T-細胞(包括Thl和Th2細胞，CD4+和CD8+細胞)的增殖，抑制病原體或抗原的免疫應答。此外，IL-31RA受體和IL-31表達在活化的免疫細胞例如活化的CD3+、單核細胞、CD4+和CD19+細胞中的存在說明，IL-31RA受體可參與對抗外來侵入物例如微生物和細胞碎片的身體免疫防禦反應，並且能夠在炎症和癌形成過程中的免疫應答中起作用。這樣，對抗或拮抗IL-31RA受體功能的本發明IL-31和IL-31-抗體可用於調節免疫應答和炎症。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可用於[188]1)在治療急性炎、由創傷、組織損傷、手術、膿毒症或感染引發的炎症，以及慢性炎性疾病例如哮喘、炎性腸病(IBD)、慢性結腸炎、脾大、類風溼性關節炎、復發性急性炎性發作(例如結核病)，以及治療澱粉樣變性病和動脈粥樣硬化、卡斯爾曼氏病、津喘，以及其它與誘導急性期反應相關的疾病中，對抗或阻斷經由含有IL-31RA的受體的信號傳導。2)在治療自身免疫性疾病例如IDDM、多發性硬化症(MS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風溼性關節炎和IBD中，對抗或阻斷經由IL-31RA受體受體的信號傳導預防或抑制免疫細胞(例如淋巴細胞、單核細胞、白細胞)中經由IL-31RA受體受體的信號傳導(HughesC等，J.Immunol153:3M9-33"，1994)。備選地，抗體例如IL-31的單克隆抗體(MAb)也可用作拮抗劑來消滅不希望有的免疫細胞，用以治療自身免疫性疾病。哞喘、變態反應和其它特應性疾病可用對抗IL-31的MAb，例如抗IL-31抗體、可溶性IL-31RA受體或IL-31RA/CRF2-4異二聚體治療，來抑制免疫應答或清空攻擊性細胞。使用本發明的多肽和抗體阻斷或抑制經由IL-31RA的信號傳導，也可有益於胰腺、腎、垂體和神經細胞的疾病。IDDM、NIDDM、胰腺炎和胰腺癌可能受益。IL-31RA可用作癌的MAb治療的靶標，其中對抗性MAb抑制了癌生長並靶向免疫-介導殺死。(HolligerP.和Hoogenboom，H:NatureBiotech.16:1015-1016，1998)。可溶性IL-31RA受體單體、同型二聚體、異二聚體和多聚體的Mab也可用於治療腎病，例如腎小球硬化症、膜性神經病變(membranousneuropathy)、澱喻樣變性病(其在其它組織中也影響腎)、腎動脈硬化症、多種起因的腎小球炎、腎的纖維增生性疾病，以及與SLE、IDDM、II型糖尿病(NIDDM)、腎腫瘤和其它疾病相關的腎機能障礙。[190]3)在治療自身免疫性疾病例如IDDM、MS、SLE、重症肌無力、類風溼性關節炎和IBD中，激動或激發經由IL-31RA受體的信號傳導。IL-31可傳遞信號給淋巴細胞或其它免疫細胞進行分化、改變增殖或改變改善自身免疫的細胞因子或細胞表面蛋白的生產。特別是，調節T-輔助細胞對改變模式的細胞因子分泌的響應可以偏離自身免疫應答，來改善疾病(SmithJA等，.Immunol.1":48"—4849，1998)。同樣，IL-31可用來傳遞信號、排除和偏離涉及哮喘、變態反應和特應性疾病的免疫細胞。經由IL-31RA受體的信號傳導也可有益於胰腺、腎、垂體和神經細胞疾病。IDDM、NIDDM、胰腺炎和胰腺癌可能受益。IL-31RA可以用作胰腺癌的MAb治療的靶標，其中信號MAb抑制了癌生長並靼向免疫-介導的殺傷(Tutt，AL等，JImnumol1^3175-3185，1998)。同樣，T-細胞特異性的白血病、淋巴瘤、漿細胞惡性增生(例如多發性骨髓瘤)以及癌瘤可用本發明的含有IL-31RA的可溶性受體的單克隆抗體(例如，中和抗體)治療。通常，施用的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的劑量將會不同，其取決於這些因素患者的年齡、體重、身高、性別、一般的醫學狀態和既往病史。通常，期望提供給受試者約1pg/kg至10mg/kg(劑量/患者的體重)範圍的IL-31多肽劑量，但也可按詳情所指示的施用更低或更高的劑量。本領域中的技術人員可採用本領域已知的方法，容易地確定這種劑量以及對它的調整。施用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑給受試者可以是局部、吸入、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、胸膜內、鞘內、通過局部導管灌注，或通過直接病患處注射。當通過注射施用治療用蛋白質時，施用可以是通過連續輸注或通過單次或多次推注。另外的施用途徑包括經口、經黏膜、經肺和經皮。經口遞送適合於聚酯微球、玉米醇溶蛋白微球、類蛋白微球體、聚腈基丙烯酸酯微球，以及基於脂質的系統(參見，例如DiBase和Morrel,"OralDeliveryofMicroencapsulatedProteins,，，inProteinDelivery:PhysicalSystems,Sanders和Hendren(eds.),pages255-288(PlenumPressI997))。鼻內遞送的可行性通過胰島素施用的這樣一種模式來舉例說明(參見，例如Hinchcliffe和Ilium,Adv.DrugDeliv.Rev35:199(1999))。可製備含有IL-31的幹的或流體顆粒並藉助於乾粉分散劑、液體煙霧發生器或噴霧器吸入(例如Pettit和Gombotz，TIBTECH16:343(1998);Patton等，Adv.DrugDeliv.Rev.35:235(1999))。這種方法可通過AERX糖尿病治療系統來舉例說明，其為遞送霧化的胰島素進入肺中的手持電動吸入器。研究已顯示，48000kDa大小的蛋白質已藉助於低頻率的超聲以治療用濃度遞送穿過皮膚，這說明了經皮施用的可行性(MUragotri等，Science269:850(1995))。採用電穿孔的經皮服遞送提供了另一種施用具有IL-31結合活性的分子的方法(Potts等，Pharm.Biotechnol.10:213(1997))。含有具有IL-31結合活性的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的藥物組合物可根據製備可藥用組合物的已知方法配製，從而將治療用蛋白質與可藥用載體組合進混合物中。如果組合物的施用是受試患者耐受的，則該組合物稱為"可藥用載體"。無菌磷酸鹽緩衝鹽水是可藥用栽體的一個實例。其它合適的載體是本領域技術人員熟知的。參見，例如Gennaro(ed.)，Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany1995)。為治療目的，將具有IL-31結合活性的分子和可藥用栽體以治療有效量施用給患者。如果施用的劑量是生理學上有效的，則具有IL-31結合活性的蛋白質、多肽或肽以及可藥用載體的組合稱為以"治療有效量"施用。如果製劑的存在導致受試患者的生理發生可檢測的變化，則該製劑是生理學上有效的。例如，如果用於治療炎症的製劑的存在緩和了至少一部分炎症應答，則該製劑是生理學有效的。含有IL-31(或IL-31類似物或融合蛋白)的藥物組合物可以流體形式、氣溶膠或固體形式提供。流體形式通過可注射溶液、氣溶膠、小滴、局部溶液劑(topologicalsolution)和口服混懸劑來舉例說明。示例性的固體形式包括膠嚢劑、片劑和控釋劑型。後面的形式通過微滲透泵(miniosmoticpump)和埋植劑舉例說明(Bremer等，Pharm.Biotechnol.10:239(1997);Ranade，"ImplantsinDrugDelivery，，，inDrugDeliverySystems,RanadeandHoi1inger(eds.)，pages95-123(CRCPress1995);Bremer等，"ProteinDeliverywithInfusionPumps,"inProteinDelivery:PhysicalSystems,Sanders和Hendren(eds.)，pages239-254(PlenumPress1997);Yewey等，"DeliveryofProteinsfromaControlledReleaseInjectableImplant,"inProteinDelivery:PhysicalSystems,Sanders和Hendren(eds.)，pages93-117(PienumPress1997))。其它固體形式包括乳劑、糊劑、其它局部用敷貼劑(topologicalapplications)等。在此公開的抗IL-31結合分子或IL-31拮抗劑還可製備成免疫脂質體。含有抗體的脂質體可通過本領域已知的方法，例如在Epstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985)、Hwang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4030(1980)，以及美國專利4485045和4544545中描述的方法製備。具有延長的循環時間的脂質體在美國專利5013556中公開。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的治療用製劑通過將具有期望純度的抗體與任選生理可接受載體、賦形劑或穩定劑混合，以凍幹製劑或含水溶液劑形式製備用於儲存(Remington，sPharmaceuticalSciences第16版，Osol，A.Ed.(1980))。所採用的量和濃度的可接受栽體、賦形劑或穩定劑是對受試者無毒性的，並且包括緩沖劑例如磷酸、檸檬酸和其它有機酸；包括抗壞血酸和甲硫氨酸的抗氧化劑；防腐劑(例如十八烷基二甲基千基氯化銨、氯己雙銨、氯化苯甲烴銨、氯化千乙銨、苯酚、丁醇或苯甲醇、烷基對羥苯甲酸酯例如對羥基苯曱酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、鄰苯二酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚)；低分子量(少於約IO個殘基)的多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物例如聚乙烯吡咯酮；胺基酸例如甘氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它糖類包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑例如EDTA;糖例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽平衡離子例如鈉；金屬絡合物(例如Zn-蛋白質絡合物)；和/或非離子型表面活性劑例如TweenTM、PluronicsTM或聚乙二醇(PEG)。[199]根據接受治療的特殊適應症的需要，這裡的製劑還可包含多於一種的活性化合物，優選具有不會彼此不利影響的互補活性的那些活性化合物。例如，在一種製劑中另外提供結合IL-31的抗體可能是期望的。備選地，或此外，組合物可含有化學治療劑或細胞因子。該分子適合以有效用於期望目的的量組合。也可將活性成分圏閉(entrap)於分別通過，例如凝聚技術或通過界面縮聚法製備的微膠嚢，例如羥曱基纖維素或明膠-微膠嚢以及聚合(甲基丙烯酸甲脂)微膠嚢中，或圏閉於膠質藥物遞送系統(如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、納米粒和納米膠囊)中或巨乳液中。這類技術在Remington'sPharmaceuticalSciences第16版，Osol，A.Ed.(1980)中公開。用於體內施用的製劑必須是無菌的。這容易通過濾過無菌濾膜完成。可製備緩釋製劑。緩釋製劑的合適實例包括，含有抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質是成形的商品形式，例如薄膜或微膠嚢劑。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠(如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美國專利號3773919)、L-穀氨酸和y乙基-L-穀氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-幾基乙酸共聚物如LupronDepot(由乳酸-羥基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球體)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。聚合物例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-羥基乙酸能夠使分子釋放超過100天，而某些水凝膠在較短時間段內釋放蛋白質。當膠嚢包封的抗體長時間保留在體內時，它們由於暴露於37C的潮溼中而可能變性或聚集，導致生物活性喪失並可能使免疫原性改變。取決於所涉及的機理，可設計合理的策略來穩定。例如，如果發現聚集機理是通過硫-二硫化物互換而形成分子間的S—S鍵，則穩定可通過修飾巰基殘基、從酸性溶液中低壓凍幹、控制溼度、採用合適的添加劑，以及研發出特殊的聚合物基質組合物來實現。具有IL-31結合活性的多肽可用蛋白質微膠嚢化的標準技術包被於脂質體中(參見，例如Anderson等，Infect.I隨n.!1099(1981)、Anderson等，CancerRes.50:1853(1990)，以及Cohen等，Biochim.Biophys.Acta1063:95(1991)、Alving等，"PreparationandUseofLiposomesinImmunologicalStudies,"inLiposomeTechnology,第2版，第3巻,Gregoriadis(ed.)，page317(CRCPress1993)、Wassef等，Meth.Enzymol.149:124(1987))。如上提到的，在治療上有用的脂質體可含有多種成分。例如，脂質體可含有聚(乙二醇)的脂質衍生物(Allen等，Biochim.Biophys.Acta1150:9(1993))。已經設計了可降解的聚合物微球來保持高系統性水平的治療性蛋白質。微球從可降解的聚合物例如聚乙丙交酯(PLG)、聚酐、聚(原酸酯)、非生物可降解的乙基乙烯基醋酸酯聚合物製備，其中蛋白質被圏閉於聚合物中(Go邁botz和Pettit，Bio,jugateChem.k332(1995);Ranade，"RoleofPolymersinDrugDelivery,"inDrugDeliverySystems,Ranade和Hollinger(eds.)，pages51-93(CRCPress1995);Roskos和Maskiewicz，"DegradableControlledReleaseSystemsUsefulforProteinDelivery,"inProteinDelivery:PhysicalSystems,Sanders和Hendren(eds.)，pages45-92(PlenumPress1997);Bartus等，Science281:1161(1998);Putney和Burke，NatureBiotechnology16:153(1998);Putney,Curr.Opin.Chem.Biol.2:548(1998))。聚乙二醇(PEG)-包被的毫微球還可提供用於靜脈內施用治療用蛋白質的載體(參見，例如Gref等，Pharm.Biotechnol10:167(1997))。其它劑型可由本領域的那些技術人員設計，如例如由Ansel和Popovich，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第5版(Lea&Febiger1990)，Gennaro(ed.)，Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany1995)，以及由Ranade和Hollinger,DrugDeliverySystems(CRCPress1996)所顯示的。75[206]作為一個示例性說明，藥物組合物可作為試劑盒提供，所述試劑盒包括含有IL-31多肽或IL-31拮抗劑(例如結合IL-31多肽的抗體或抗體片段)的容器。治療用多肽可以單次劑量或倍劑量的可注射溶液劑的形式提供，或作為將在注射前重構的無菌粉劑提供。備選地，這種試劑盒可包含用於施用治療用多肽的乾粉擴散器、液體煙霧發生器或噴霧器。[207]在一個方面，本發明涉及結合人IL31的分離的抗體，其中所述抗體是人源化抗體，其來源於由美國典型菌種保藏中心保藏的具有選自下列ATCC專利保藏名稱的雜交瘤產生的單克隆抗體a)ATCC專利保藏名稱PTA-6815、b)ATCC專利保藏名稱PTA-6816、c)ATCC專利保藏名稱PTA-6829、d)ATCC專利保藏名稱PTA-6830、e)ATCC專利保藏名稱PTA-6831、f)ATCC專利保藏名稱PTA-6871、g)ATCC專利保藏名稱PTA-6872、h)ATCC專利保藏名稱PTA-6875，以及i)ATCC專利保藏名稱PTA-6873;並且其中所述抗體包含重鏈免疫球蛋白恆定結構域，所述抗體為人IgG4的。在一個實施方案中，人IgG4恆定結構域是在溶液中穩定的突變形式，其具有少量或無補體激活活性。在特別的實施方案中，重鏈免疫球蛋白恆定區結構域是在位置241(Kabat編號)上具有Ser至Pro突變的人IgG4恆定結構域。[208]在另一個方面，這些抗體用於治療疾病包括特應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。[209]在另一個方面，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中免疫球蛋白輕鏈恆定區結構域選自k或入人免疫球蛋白輕鏈。優選，所述免疫球蛋白輕鏈恆定區結構域是k人免疫球蛋白輕鏈的恆定區。[210]在一個方面，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中重鏈可變結構域和輕鏈可變結構域包含克隆292.12.3.1、292.84.1.6、292.63.5.3、294.144.3.5、292.39.5.3、292.51.5.2、292.64.6.5.5、292.105.4.1、292.109.4.4、292.118.6.4和292.72.3.1的CDR序列。所述CDR序列示於下面的圖和表3中。在一個方面，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:51組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:52或SEQIDNO:57組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:53組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:54組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:55組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:56組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性痒疹以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。在一個實施方案中，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:51組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:58組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:59組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:60組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:61組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:62組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。在一個實施方案中，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包舍由胺基酸序列SEQIDNO:63組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:64組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:65組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:66組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:67組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:68組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。[214]在一個實施方案中，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:69組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:70或SEQIDNO:79組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:71組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:72組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:73組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:74組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。[215]在一個實施方案中，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:75組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:76組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:65組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:77組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:78組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:68組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性癢滲以及大皰性類天皰瘡，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。[216]在一個實施方案中，本發明涉及此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:80組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:81組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:82組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:83組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:84組成的第二CDR序列，以及由SEQIDNO:85組成的第三CDR序列。在一個實施方案中，抗體用於治療疾病包括應性皮炎、接觸性皮炎、藥物誘發的變應性反應、與皮膚向性病毒和病毒相關的搔癢症、白癜風、皮膚T細胞淋巴瘤、斑禿、紅斑痤瘡、普通粉刺、結節性痒疹以及大皰性類天皰療，如此處所討論的。在另一個實施方案中，測量趨化因子例如TARC或MDC。在一個方面，本發明提供了竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；以及i)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，其中所述單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc抗體結合使用。在一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段抑制、阻斷或中和IL-31(SEQ79IDNO:2)與IL-31RA(SEQIDN0:5)的相互作用。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段選自(a)鼠單克隆抗體或抗體片段；(b)人源化抗體或抗體片段或抗體片段；以及(c)人單克隆抗體。在另一個實施方案中，所述抗體還包括PEG化。[218]在另一個方面，本發明提供了包含輕鏈可變區和重鏈可變區的單克隆抗體或抗體片段，所述單克隆抗體或抗體片段選自a)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和ii)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；和ii)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；iii)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；iv)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；v)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；vi)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；vii)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；以及vii)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區，以及其中所述單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc抗體結合使用。在一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段抑制、阻斷或中和IL-31(SEQIDNO:2)與IL-31RA(SEQIDN0:5)的相互作用。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區；以及其中所述單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc抗體結合使用。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體選自(a)鼠單克隆抗體或抗體片段；(b)人源化抗體或抗體片段或抗體片段；以及(c)人單克隆抗體。在另一個實施方案中，抗體還包含PEG化。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體選自(a)鼠單克隆抗體或抗體片段；(b)人源化抗體或抗體片段或抗體片段；以及(c)人單克隆抗體。在另一個實施方案中，所述抗體還包括PEG化。在另一個方面，本發明提供了用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的炎症的方法，所述方法包括對哺乳動物施用抗體或抗體片段，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDN0:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；以及j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在一個實施方案中，對哺乳動物施用抗體減少、阻斷、抑制或中和致炎性趨化因子。在另一個實施方案中，致炎性趨化因子是TARC或MDC。在另一個實施方案中，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在另一個實施方案中，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區82和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDN0:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDN0:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區。在另一個方面，本發明提供了用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的搔癢症的方法，所述方法包括對哺乳動物施用單克隆抗體或抗體片段，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:IO的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；以及j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在另一個實施方案中，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDN0:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDN0:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區。在另一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段的施用減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的皮炎的方法。在另外的實施方案中，皮炎是特應性皮炎或結節性癢滲。[221]在一個方面，本發明提供了用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的搔抓的方法，所述方法包括對哺乳動物施用單克隆抗體或抗體片段，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDN0:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDN0:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；以及j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在一個實施方案中，所述單克隆抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27胺基酸序列的重鏈可變區，其中單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。在另一個實施方案中，所述抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDN0:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDN0:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區。在另一方面，本發明提供了用於用一種組合物來抑制IL-31-誘導的造血細胞及造血細胞祖細胞(包括培養的骨髓細胞或外周血細胞)的增殖和分化的方法，其中所述的組合物含有一定量的如在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，與缺少可溶性細胞因子受體時培養的骨髓細胞或外周血細胞比較，所述抗體足以減少骨髓細胞或外周血細胞中造血細胞的增殖或分化。在一個實施方案中，用於抑制IL-31-誘導的造血細胞和造血細胞祖細胞的增殖或分化的方法是如上面公開的，其中所述的造血細胞和造血細胞祖細胞是淋巴樣細胞。在另一個實施方案中，用於抑制IL-31-誘導的造血細胞和造血細胞祖細胞的增殖或分化的方法是如上面公開的，其中淋巴樣細胞是巨噬細胞或T細胞。在另一方面，本發明提供了減輕IL-31-誘導的炎症的方法，該方法包括施用給患有炎症的哺乳動物足以減輕炎症的量的如在此公開的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的組合物。在另一方面，本發明提供了抑制患有炎症的哺乳動物中的炎症應答的方法，該方法包括(1)測定炎性分子的水平；(2)施用含有在可藥用栽體中的如在此公開的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑86的組合物；(3)測定施用後的炎性分子的水平；(4)將步驟(1)中的炎性分子水平與步驟(3)中的炎性分子水平比較，其中炎性分子水平沒有增加或炎性分子水平減小指示抑制了炎症應答。在一個實施方案中，抗體是如上面公開的，其中所述抗體另外含有放射性核素、酶、底物、輔助因子、螢光標記、化學發光標記、肽標籤、磁性顆粒、藥物或毒素。在另一方面，本發明提供了用於用一種組合物來抑制IL-31-誘導的造血細胞及造血細胞祖細胞(包括培養的骨髓細胞或外周血細胞)的增殖或分化的方法，所述的組合物含有一定量的如在此公開的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑，與缺少可溶性細胞因子受體時培養的骨髓細胞或外周血細胞比較，所述的抗體足以減少骨髓細胞或外周血細胞中造血細胞的增殖或分化。在一個實施方案中，用於抑制IL-31-誘導的造血細胞和造血細胞祖細胞的增殖或分化的方法是如上面公開的，其中造血細胞和造血細胞祖細胞是淋巴樣細胞。在另一個實施方案中，用於抑制IL-31-"i秀導的造血細胞和造血細胞祖細胞的增殖或分化的方法是如上面公開的，其中淋巴樣細胞是巨噬細胞或T細胞。在另一方面，本發明提供了減輕IL-31-誘導的炎症的方法，該方法包括施用給患有炎症的哺乳動物足以減輕炎症的量的如在此公開的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的組合物。在另一方面，本發明提供了抑制患有炎症的哺乳動物中的炎症應答的方法，該方法包括(1)測定炎性分子的水平；(2)施用含有可接受的藥物載體中的此處公開的抗體IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的組合物；(3)測定施用後的炎性分子的水平；(4)將步驟(1)中的炎性分子水平與步驟(3)中的炎性分子水平比較，其中炎性分子水平沒有增加或炎性分子水平減小指示抑制了炎症應答。在另一方面，本發明提供了治療受其中IL-31起作用的炎性疾病折磨的哺乳動物的方法，所述的方法包括施用IL-31拮抗劑給哺乳動物，這樣炎症得以減輕，其中所述的拮抗劑選自特異性結合IL-31(SEQIDNO:2)的多肽或多肽片段的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑。在一個實施方案中，治療受炎性疾病折磨的哺乳動物的方法是如上面公開的，其中所述的疾病是慢性炎性疾病。在另一個實施方案中，治療受炎性疾病折磨的哺乳動物的方法是如上面公開的，其中所述的疾病選自炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、特應性皮炎、溼滲和銀屑病的慢性炎性疾病。在另一個實施方案中，治療受炎性疾病折磨的哺乳動物的方法是如上面公開的，其中所述的疾病是急性炎性疾病。在另一個實施方案中，治療受炎性疾病折磨的哺乳動物的方法是如上面公開的，其中該疾病選自內毒素血症、敗血病、中毒性休克症候群和傳染性疾病的急性炎性疾病。在另一實施方案中，治療受炎性疾病折磨的哺乳動物的方法是如上面公開的，其中所述抗體另外含有放射性核素、酶、底物、輔助因子、螢光標記、化學發光標記、肽標籤、磁性顆粒、藥物或毒素。在另一方面，本發明提供了用於檢測患者中的炎症的方法，該方法包括從患者體內獲取組織或生物樣品；在其中IL-31結合分子或IL-31拮抗劑可結合組織或生物樣品中它的互補性多肽的條件下，將該組織或生物樣品與如在此公開的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑一起孵育；顯影組織或生物樣品中結合的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑；以及將來自患者的組織或生物樣品中結合的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的水平與正常對照組織或生物樣品中結合的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的水平比較，其中相對於正常的對照組織或生物樣品，結合患者的組織或生物樣品的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑水平增加指示患者中的炎症。本發明進一步通過下面的非限制性實例來說明。實施例實施例1可變區的確定以下列方法測定輕鏈和重鏈可變區的序列RNA的提取/5，RACEReadycDNA的產生在IXPBS中清洗後通過離心收集雜交瘤細胞系(大約4.5x106個細胞)。按照廠商說明書，使用Qiagen，sRNeasyminipurification試劑盒純化RNA。將所得的RNA展示在1，2%E-凝膠上以進行驗證。使用提供5，RACEReadycDNA的BDBiosciencesBDSMARTRACEcDNAAmplification試劑盒進行第一鏈cDNA的合成。輕鏈和重鏈可變區序列的擴增5'RACEreadyc腿用作用於BDBiosciencesBDSMARTRACEcDNAAmplification試劑盒中所述的PCR的模板。重鏈和輕鏈PCR擴增都使用由試劑盒以5，PCR寡核苷酸形式提供的10XUPM(通用引物混合物)。3，PCR寡核苷酸如下；小鼠k(zc54289:5,-CGACTGAGCCACCTCCAGATGTTAACTGCTCAC-3，SEQIDNO:28)小鼠IgGl(zc54983:5，-CAGGGGCCAGTGGATAGACAGATGGGGG-3，SEQIDNO:29)小鼠IgG2a(zc55640:5，-CAGGGGCCAGTGGATAGACCGATGGGG-3，SEQIDNO:30)使用GEHealthcareillustraGFXtmPCR駆和GelBandPurification試劑對輕鏈和重鏈可變區序列的PCR產生進行純化，然後通過InvitrogenTOPOTACloning試劑盒進行克隆。通過使用M13R和M13F試劑盒引物的集落PCR篩選每可變區每雜交瘤8個單個的集落，然後將其進行測序。使用ABIPRISMBigDyeTerminatorv3.0CycleSequencing試劑盒(AppliedBiosystems，FosterCity,CA)進孑亍測序。使用EdgeBioSystemsCentriflexGelFiltrationCartridges(GaUhersburg,MD)純化測序反應物,然後在ABIPRISM377DNA測序儀(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)是進行測序。使用Sequencherv4.1軟體(GeneCodesCorporation,AmiArbor,MI.)拼接和編輯所得的序列數據。表1顯示可變區的序列的SEQIDNO:，其進一步描述於圖1至4。表1:可變輕鏈和可變生鏈區的序列列表編號tableseeoriginaldocumentpage91表2顯示可變區的序列的SEQIDNO:，其進一步在圖1至4中進行描述。200780036666.0轉溢*被80/89到tableseeoriginaldocumentpage92[237]雜交瘤292.12.3.1和292.84.1.6表達相互之間共有廣泛的序列同一性的輕鏈和重鏈。292.12.3.1和292.84.1.6的輕鏈和重鏈可變區的胺基酸序列比對示於圖2中。高度的共有序列同一性表明輕鏈可變區來源於相同的輕鏈可變區胚系基因，同時重鏈可變區也來源於相同的重鏈可變區胚系基因。此外，在整個輕鏈和重鏈CDR3以及FR4上的同一性表明相同JL在輕鏈上的使用以及相同JH和D區以及N和P核苷酸的添加在重鏈CDR3的使用。兩種雜交瘤292.12.3.1和292.84.1.6都表達K輕鏈，但292.12.3.1表達IgGl重鏈而292-84s1,6表達IgG2a重鏈。這兩種雜交瘤似乎都是相同初始B細胞免疫球蛋白基因座重排事件的衍生物，292.84.1.6似乎是隨後至IgG2a重鏈的類別轉換的結果。在類別轉換之前或之後，292.12.3.1和292.84.1.6的差異在於包含另外的體細胞突變，所述體細胞突變導致輕鏈中的單個氨酸相異和重鏈中的4個胺基酸相異。實施例2氨基末端蛋白質序列的測定[238]N-末端蛋白質測序用於測定重鏈和輕鏈抗體序列。使用或不使用吡咯(型)穀氨酸氨基肽酶(PGAP)處理來處理抗體。未處理的樣品通過加入100皮摩(pmol)蛋白質和水來進行處理。PGAP處理的樣品通過加入100pmol蛋白質、水、0.03%SDS、5XPGAP緩衝液(TakaraBioInc.,Japan)和IXPGAP緩衝液中的PGAP酶(lmU)來進行處理。將PGAP反應在95'C下進行IO分鐘。該酶促處理除去N末端封閉吡咯穀氨酸基團。向未處理的和PGAP處理的樣品中加入還原性SDSPAGE緩衝液，然後將樣品在沸水浴中加熱5分鐘。將樣品在SDSPAGE梯度凝膠上跑膠。將凝膠轉移至PVDF膜並且用考馬斯藍染色。對於每一個樣品觀察到具有明顯的的50kDa和25kDa的SDSPAGE分子量的兩條可見條帶。切取每一條帶並且將其經歷N末端蛋白質測序。進行20個序列循環以測定序列。實施例3通過使用腺病毒STAT/SRE報告基因的瞬時轉染對人轉化上皮細胞系進行的螢光素酶測定法可通過焚光素酶測定法測量IL-31活性的抑制、減少和/或中和。例如，可將人轉化細胞系以10，000個細胞/孔於對於各細胞類型指明的常規培養基中接種在96孔平底板中。第二天，用腺病毒報告構建體KZ136以5000的複合感染來感染細胞。KZ136報告基因除了血清應答元件外還包含STAT元件。使用含有2mML-穀氨醯胺(GibcoBRL)、1mM丙酮酸鈉(GibcoBRL)和lx胰島素-轉鐵蛋白-硒補充物(GibcoBRL)的DMEM(在下文中稱為無血清培養基)，總體積為100ul/孔。將細胞培養過夜。第二天，取出培養基，然後用100pl誘導培養替換。誘導培養基是以100ng/ml，50ng/ml、25ng/ml、12.5ng/ml、6.25ng/ml、3.125ng/ml和1.56ng/ml在無血清培養基中稀釋的人IL-31。20%FBS的陽性對照用於驗證測定和確保通過腺病毒的感染是成功的。誘導細胞，進行5小時，此時吸出培養基。然後在50inl/孔PBS中清洗細胞，然後在3Gpl/孔的IX細胞裂解緩沖液(Promega)中對細胞進行裂解。在室溼下溫育10分鐘後，將25pl/孔的裂解物轉移至不透明的白色96孔板中。然後通過使用5秒的與40pl/孔的注射的螢光素酶底物(Promega)的混合，在發光計上讀板。實施例4IL-31的生物學檢定[241]將使用hzCYT0R17(IL-31RA)、hOSMRB和KZ134轉染的BAF3細胞培養至5xl(^和lxl(^個細胞/mL。將細胞用測定培養基(RPMI1640、10%FBS、L-穀氨醯胺、丙酮酸鈉和Pen/Strep(全都來自Gibco))清洗並且以3xl(T個細胞/mL重懸浮於測定緩沖液中。在96孔不透明板中，通過IOOj^L/孔，1:2系列稀釋以一式兩份重複從測定培養基中的600pg/mL至9.38pg/mL滴定hIL-31標準。以一式兩份以100中350pg/mL和35pg/mL向板中加入質量控制標準。受試樣品通常以1:2或1:4進行稀釋，並且以一式兩份加入樣品孔。以3xl(T個細胞/孔的終濃度向各孔中加入100)iL清洗過的BAF3細胞。將板在+37。C下在5%0)2的溫箱中溫育16至24小時。以1200RPM將板離心5分鐘，彈掉培養基，向各孔中加入25juL/孔裂解緩衝液(Promega)。10分鐘後，在光度計(Berthold)上讀板。光度計加入40inL/孔的螢光素酶底物混合物(Proniega)並且混合發光物，？進行4秒的時間。將發光值輸出至表格程序，在該表達程序中對其進行分析和將其轉化成IL-31的皮克/106個細胞/mL體積。實施例5IL-31參與體內起始和維持接觸性過敏反應方法I用於FACS和/或ELISA分析的全部血液和血清在處死小鼠之前採集並且釆集耳用於組織學。方法II(誘導Th2應答)[244]在第1、2天和第8天，用吸管操縱器將1:1丙酮/酞酸丁酯(MSDS可獲得)溶液中的100jaLO.5%的FITC(異硫氰酸螢光素)塗於BALB/c小鼠的剃了毛的背部中部。在第13天，將小鼠在吸入室中用異氟烷麻醉，並用工程測微計(Mitutoyo)測量實驗動物和對照動物的兩個耳廓以獲得基線測量值。通過施用25jaL0.5%的FITC(在l:1的丙酮/酞酸二丁酯中)至每隻耳朵的背側來攻擊小鼠。在24小時和48小時後測量接觸性過敏反應作為右耳(受刺激)和左耳(未受刺激)之間的不同。所有的測量用工程測微計完成。通過首次接受試驗的小鼠的受刺激和未受刺激的耳之間的耳腫脹的不同來測定背景值。用於FACS和/或ELISA分析的全部血液和血清在處死小鼠之前採集並且採集耳用於組織學。方法III(誘發Thl應答)用吸管操縱器將25yL2%的oxazalone(在4:1的丙酮/橄欖油中)塗於BALB/c小鼠的剃了毛的背部中部。在第7天，將小鼠在吸入室中用異氟烷麻醉，並用工程測微計(Mitutoyo)測量實驗動物和對照動物的兩邊耳廓以獲得基線測量值。通過施用8juLoxazalone至每隻耳朵的背側來攻擊小鼠。在24小時和48小時後測量接觸性過敏反應作為右耳(受刺激)和左耳(未受刺激)之間的不同。所有的測量用工程測微計完成。通過首次接受試驗的小鼠的受攻擊和未受攻擊的耳之間的耳肺脹的不同來測定背景值。用於FACS和/或ELISA分析的全部血液和血清在處死小鼠之前採集並且採集耳用於組織學。在實驗的致敏階段和攻擊階段，用在此描述的IL-31結合分子或IL-31拮抗劑檢測了起始和永存化接觸性過敏反應中IL-31的參與。實施例6體內特應性皮炎中IL-31的參與方法I(NC/Nga小鼠的致敏)將4周大的雄性NC/Nga小鼠(CRL,Japan)在SPF檢疫條件下圏養4周以適應新環境。在抗原致敏開始時小鼠約10-11周大。將小鼠用異氟烷麻醉並用電動剪給背部剃毛。在5至6周內，每周3次在頸部背麵皮內注射約10jug的屋塵蟎(Dp)(IndoorBiotechnologies,特別訂購)提取物直到小鼠發生了皮膚病患。對照動物每周接受10juLPBS皮內注入3次。所述Dp提取物根據Matsuoka及其同事(MatsuokaH.，等，Allergy:58，139(2003))的方法製備。簡而言之，將595mg低壓凍幹的Dp耗盡培養提取物(spentcultureextract)溶解於12mL的無菌PBS(Gibco)中。將Dp在振蕩器上的50mLFalcon試管中混合30分鐘。將該提取物以2000rpm離心10分鐘，收集上清液並等分進lmL的冷凍管中並在-20'C下保存。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的作用通過搔抓、搔癢和/或皮炎的抑制來測量。方法II(D011.10小鼠的致敏)D011.10轉基因小鼠由室內群體繁殖並在抗原致敏開始時為9.5至14周大。在表皮致敏前24小時，將小鼠用異氟烷麻醉並用電動剪給小鼠的整個軀千(背部和腹部)剃毛。然後用Elastin外科帶(Johnson和Johnson)在小鼠的背部進行膠帶剝脫。將lcn^無菌紗布片用500卵清蛋白(Calbiochem32467)或無菌PBS(Gibco)弄溼，並用DuoDermExtraThin敷料(ConvaTec187932)將其粘貼在小鼠的背部左側。然後，讓布片和敷料覆蓋於Elastin外科帶的軀體包裹中以便小鼠不會移動或破壞該布片。讓布片粘貼7天並除去。讓小鼠在進行另一輪表皮致敏之前休息2周。小鼠受到總共為三次一周的致敏。IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的作用通過搔抓、搔癢和/或皮炎的抑制和/或表皮角質細胞中IL-31RA的表達的減少在來測量。實施例7在AD小鼠模型中TARC和MDC響應抗IL-31抗體的減少方法i將6周大的雄性NC/Nga小鼠(CRLJapan)每周三次用50jag粉塵蟎提取物(D.pteronyssinus，IndoorBiotechnologies)在背部通過皮內致敏，並對類似AD病患打分。在致敏5周後，對小鼠實施安樂死，並且切離右耳並置於補充有RPMI+2%FBS(GIBC0Invitrogen)的48孔培養皿(Corning)的單個孔中。將平板置於5%c02的溼度控制保溫箱中。在24小時後收集上清液並在-20'C下冷凍直到進一步分析。方法II將12周大的雌性NC/Nga小鼠(CRLJapan)每周3次用10jugSEB(ToxinTechnology)在耳內和背上通過皮內致敏。對小鼠類似AD的病患打分。在致敏5周後，讓小鼠安樂死，並從每隻小鼠接受注射的耳朵取出6mm活檢穿孔器提取物並置於補充有RPMI+2%FBS的48孔培養皿的單個孔中。將平板置於5%0)2的溼度控制保溫箱中。在24小時後收集上清液並在-20C下冷凍直到進一步分析。在1至2周的致敏作用後開始，每周兩次用IL-31結合分子或IL-31拮抗劑腹膜內處理兩個研究中的小鼠組。U5"24-小時上清液樣品中的TARC和MDC濃度通過常規的ELISA(R&DSystems)測量。實施例8IL-31中和抗體的施用[255]將約8-12周大的正常雌性BALB/c小鼠(CRL)皮下植入遞送1mg/天的mIL-31的14-天滲透泵(Alzet，#2002)。從IL-31遞送前1周開始，數組小鼠每周兩次接受腹膜內(i.p.)注射lOmg/kg(200Mg/小鼠)的大鼠抗-小鼠IL-31單克隆抗體。小鼠對照組以相同給藥方案，接受i.p.注射的栽體(PBS/0.1%BSA)。採用下列標準每天給小鼠的脫毛和搔癢打分0-無搔癢行為，動物表現正常；1=小範圍內毛髮變稀疏，觀察到搔抓行為；2=不嚴重的脫毛(小塊)，搔抓行為；3-中度脫毛，搔抓行為；以及4-嚴重脫毛，過度的搔抓行為。通過大約5至7天的症狀的延遲發生以及脫毛和搔癢的更低的總體打分來測量IL-31結合分子或IL-31拮抗劑的作用。實施例9重組嵌合抗人IL-31單克隆抗體的表達[257]通過PCR獲得來自兩個獨立的小鼠抗人IL31單克隆抗體292.12.3.1和292.63.5.3的重鏈和輕鏈可變區序列。測定DNA序列，使用人恆定區DNA序列產生表達構建體。輕鍊表達構建體由指導融合至人免疫球蛋白k恆定區的嵌合小鼠抗人IL31可變區的表達的雜種MPSV/CMV啟動子/增強子組成。重鍊表達構建體由指導融合至人免疫球蛋白IgG4的恆定區(在鉸鏈區具有胺基酸置換，絲氨酸228轉變成脯氨酸)的嵌合小鼠抗人IL31可變區的表達的雜種MPSV/CMV啟動子/增強子組成。將編碼來自各雜交瘤的嵌合輕鏈和重鏈的輕鏈和重鍊表達構建體共轉染入HEK293F細胞。在4天後收穫條件化培養基。蛋白印跡分析在非還原SDS-PAGE上顯示預期大小的完整嵌合抗體。嵌合抗體的抗原結合能力通過基於ELISA的方案，測量表觀EC50(在固定濃度上，結合50%的抗原的有效濃度)來進行測定。測定版式使用固定的山羊抗人Fc以從未處理的細胞培養物條件化培養基中捕獲人單克隆抗體的固定的山羊抗人Fc固定。生物素化的IL31的稀釋系列檢測導致以ng/mL或nM的IL31表示的表觀kd(或EC50)的4-參數擬合的"C"參數。測定的靈敏性高至足以可評估稀釋的單克隆抗體或嵌合抗體細胞培養物條件化的培養基。通過該方法測定的Kd通常接近對使用Biacore測量的純化的、均一的單克隆抗體測量的Kd。兩種嵌合抗-IL31抗體顯示與表3中顯示的對照"親本"小鼠雜交瘤單克隆抗體292.63.5.3相比，相似的EC50值。99表3tableseeoriginaldocumentpage100來自一式兩份重複測量的平均數根據上述內容，將理解，儘管本發明的特定實施方案在此描述僅為了舉例說明，但可進行多種修飾而背離本發明的精神和範圍。因此，本發明除了由所述的權利要求限制外，不受其他限制。權利要求1.競爭對包含SEQIDNO2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO25的胺基酸序列的重鏈可變區；和j)包含SEQIDNO26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO27的胺基酸序列的重鏈可變區以及其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。2.用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的炎症的方法，所述方法包括對哺乳動物施用單克隆抗體或抗體片段，所述單克隆抗體或抗體片段爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；和j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人igG4Fc分子結合使用。3.權利要求2的方法，其中對哺乳動物施用抗體減少、阻斷、抑制或中和促炎趨化因子的產生。4.權利要求2的方法，其中促炎趨化因子是TARC或MDC。5.用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的搔癢症的方法，所述方法包括對哺乳動物施用單克隆抗體或抗體片段，所述抗體或抗體片段竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；和j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。6.權利要求5的方法，其中施用單克隆抗體或抗體片段減少、阻斷、抑制或中和皮炎。7.權利要求5的方法，其中皮炎是特應性皮炎或結節性癢滲。8.用於減少、阻斷、抑制或中和哺乳動物的搔抓的方法，所述方法包括對哺乳動物施用單克隆抗體或抗體片段，所述抗體或抗體片段竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；h)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；i)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；和j)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。9.權利要求1的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段抑制、阻斷或中和IL-31(SEQIDNO:2)與IL-31RA(SEQIDNO:5)的相互作用。10.權利要求2、5或8的方法，其中所述單克隆抗體或抗體片段抑制、阻斷或中和IL-31(SEQIDNO:2)與IL-31RA(SEQIDNO:5)的相互作用。11.權利要求1的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段選自(a)鼠單克隆抗體或抗體片段；(b)人源化抗體或抗體片段；和(c)人單克隆抗體。12.權利要求2、5或8的方法，其中所述單克隆抗體或抗體片段選自(a)鼠單克隆抗體或抗體片段；(b)人源化抗體或抗體片段；和(c)人單克隆抗體。13.權利要求1的單克隆抗體或抗體片段，其中所述抗體還包括PEG化。14.權利要求2、5或8的方法，其中所述抗體還包括PEG化。15.權利要求1的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含輕鏈可變區和重鏈可變區，其中所述單克隆抗體或抗體片段選自a)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包舍SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和ii)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；ii)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；iii)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；iv)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；v)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；vi)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；vii)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和vii)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。16.權利要求2、5或8的方法，其中所述單克隆抗體或抗體片段包舍輕鏈可變區和重鏈可變區，其中所述單克隆抗體或抗體片段選自a)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和ii)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合的單克隆抗體或抗體片段，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區i)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；ii)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；iii)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；iv)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；v)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；vi)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；vii)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和vii)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。17.權利要求15或16的單克隆抗體或方法，其中所述單克隆抗體或抗體片段竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:8的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:9的胺基酸序列的重鏈可變區；和b)包含SEQIDNO:26的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:27的胺基酸序列的重鏈可變區。18.權利要求15或16的單克隆抗體或方法，其中所述單克隆抗體或抗體片段竟爭對包含SEQIDNO:2的胺基酸序列的多肽的特異性結合，其中所述單克隆抗體或抗體片段包含選自下列區域的輕鏈可變區和重鏈可變區a)包含SEQIDNO:10的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:11的胺基酸序列的重鏈可變區；b)包含SEQIDNO:12的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:13的胺基酸序列的重鏈可變區；c)包含SEQIDNO:14的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:15的胺基酸序列的重鏈可變區；d)包含SEQIDNO:16的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:17的胺基酸序列的重鏈可變區；e)包含SEQIDNO:18的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:19的胺基酸序列的重鏈可變區；f)包含SEQIDNO:20的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:21的胺基酸序列的重鏈可變區；g)包含SEQIDNO:22的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:23的胺基酸序列的重鏈可變區；和h)包含SEQIDNO:24的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQIDNO:25的胺基酸序列的重鏈可變區；並且其中將單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合使用。19.結合人IL31的分離的抗體，其中所述抗體是來源於由美國典型菌種保藏中心保藏的具有選自下列ATCC專利保藏名稱的雜交瘤產生的單克隆抗體的人源化抗體a)ATCC專利保藏名稱PTA-6815、b)ATCC專利保藏名稱PTA-6816、c)ATCC專利保藏名稱PTA-6829、d)ATCC專利保藏名稱PTA-6830、e)ATCC專利保藏名稱PTA-6831、f)ATCC專利保藏名稱PTA-6871、g)ATCC專利保藏名稱PTA-6872、h)ATCC專利保藏名稱PTA-6875,和i)ATCC專利保藏名稱PTA-6873，並且其中所述抗體包含重鏈免疫球蛋白恆定結構域，所述抗體為人IgG4。在一個實施方案中，人IgG4恆定結構域是在溶液中穩定的突變形式，其具有少量或無補體激活活性。在特別的實施方案中，重鏈免疫球蛋白恆定區結構域是在位置241(Kabat編號)上具有Ser至Pro突變的人IgG4恆定結構域。20.權利要求19的分離的抗體，其中所述免疫球蛋白輕鏈恆定區結構域選自k或A人免疫球蛋白輕鏈的恆定區。21.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:51組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:52或SEQIDNO:57組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:53組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:54組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:55組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:56組成的第三CDR序列。22.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:51組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:58組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:59組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:60組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:61組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:62組成的第三CDR序列。23.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:63組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:64組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:65組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:66組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:67組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:68組成的第三CDR序列。24.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:69組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:70或SEQIDNO:79組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:71組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:72組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:73組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:74組成的第三CDR序列。25.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:75組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:76組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:65組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:77組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:78組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:68組成的第三CDR序列。26.此處公開的分離的抗體，其中a)重鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:80組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:81組成的第二CDR序列、以及由SEQIDN0:82組成的第三CDR序列；和b)輕鏈可變結構域包含由胺基酸序列SEQIDNO:83組成的第一CDR序列、由SEQIDNO:84組成的第二CDR序列、以及由SEQIDNO:85組成的第三CDR序列。全文摘要提供了來源於具有對於IL-31的親和力的免疫球蛋白的抗原結合位點的新型組合物。組合物展示能夠特異性結合人IL-31的抗體分子的免疫結合特性。提供了來源於相同或不同免疫球蛋白部分的CDR區域。還提供了其中VH和VL結構域相連接的單鏈多肽。sFv分子可包括可具有生物活性或提供其他有用部分的附著位點的輔助多肽部分。組合物用於特異性結合測定、親和純化方案、藥物或毒素靶向、成像以及用於炎性疾病的遺傳或免疫治療。因此本發明提供了新的多肽、編碼此類多肽的DNA、包含此類DNA的表達盒以及誘導所述多肽產生的方法。本發明還提供了單克隆抗體的可變區的胺基酸序列和這些單克隆抗體或抗體片段與人IgG4Fc分子結合的用途。文檔編號C07K16/24GK101522713SQ200780036666公開日2009年9月2日申請日期2007年9月4日優先權日2006年9月1日發明者A·W·西亞戴克,J·比爾斯伯勒,S·萊納申請人:津莫吉尼蒂克斯公司