N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲醯胺的製備方法
2024-03-04 22:56:15 1
專利名稱：N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備式(I)的N，N』-取代的5-氨基-1，3-苯二甲醯胺的新方法， 其中R代表2，3-二羥基-1-丙基或1，3-二羥基-2-丙基。
在X射線造影劑例如碘帕醇(R＝-CH(CH2OH)2)和碘海醇或碘佛醇(R＝-CH2-CH(OH)-CH2OH)的製備中，化合物(I)可用作中間體。
例如，US-A-4,001,323描述了一種通過碘化其中R表示-CH(CH2OH)2基團的化合物(I)並隨後通過適當選擇的手性醯化試劑醯化5-氨基製備碘帕醇(II)的方法 碘帕醇(II)。
另一方面，US-A-4,250,113公開了一種通過碘化其中R表示-CH2-CH(OH)-CH2OH的化合物(I)，乙醯化5-氨基並N-烷基化所得5-乙醯胺基以生成化合物(III)而製備碘海醇(III)的類似方法 碘海醇(III)
在該文獻中，上述式(I)的化合物通過如下步驟由5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯開始製備 使用2-氨基-1，3-二羥基丙烷(式H2N-CH(CH2OH)2的化合物，公知為絲氨醇)或使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷(具有式H2N-CH2-CHOH-CH2OH，公知為異絲氨醇)將酯基醯胺化，隨後將如此得到的其中R如上所定義的N，N』-雙取代的5-硝基-1，3-苯二甲醯胺(IV)的5-硝基還原成5-氨基 生成所需的產物(I)。
在上述方法中的醯胺化反應典型的是在質子有機溶劑如低級鏈烷醇的存在下在約65-150℃的溫度下使用至少化學計算量的絲氨醇或異絲氨醇(即每摩爾5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯至少使用2摩爾的絲氨醇或異絲氨醇)進行。
然後分離中間產物(IV)並在合適的氫化催化劑如鈀/碳的存在下氫化得到產物(I)。
最近，WO 00/29372公開了對上述通用方法的改進。其中描述的方法包括在強鹼性催化劑的存在下，在有機溶劑(典型的是低級脂族醇)中對5-硝基-1，3-苯二甲酸低級烷基酯進行醯胺化反應，以及然後在不分離中間體N，N』-取代的5-硝基-1，3-苯二甲醯胺(IV)的情況下催化氫化反應溶液，得到所需產物(I)。此外，在該情況下報導的5-硝基衍生物的醯胺化溫度依據使用的溶劑類型為約65-150℃。
然而，已經發現通過使用2-氨基-1，3-二羥基丙烷或使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷對5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯進行醯胺化而得到的產物，即式(IV)的化合物，因為其特有的不穩定性而必須非常小心地處理。事實上，特定的差示掃描量熱法(DSC)測試已經證明即使保存在溶液中這些化合物在高溫下也不穩定。更具體而言，所述DSC測試已經顯示出溫度在120℃時，式(IV)化合物開始分解並放出煙霧。5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯(IV)在高溫下不良的穩定性嚴重限制了尤其在工業規模中需要嚴格地控制以防止可能發生的安全和汙染問題的反應條件的選擇。這也會對在整個方法中理論上可得到的產率產生負面影響。
因此，需要一種可以允許在工業方法中能容易應用並且不會引起穩定性問題的反應條件下以高產率獲得中間體化合物(I)的改進方法。
根據本發明的方法滿足了所述需要。
事實上已經發現，通過直接醯胺化5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯也可以以高產率獲得式(I)的化合物，並且不會發生與5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯或與5-氨基-N，N』-雙取代的1，3-苯甲醯胺(I)有關的穩定性問題，因而允許該反應在工業上在寬泛變化的條件下進行。
R1優選選自直鏈(C1-C4)烷基，即甲基、乙基、正丙基和正丁基。在最優選的實施方案中，R1代表正丁基。由於兩個R1具有相同意義的式(V)起始化合物更加容易獲得，所以兩個R1基團通常是相同的，但原則上它們也可以不同，例如每個都可以獨自地選自直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。
根據本發明的醯胺化反應可以在有機溶劑的存在下進行，或在沒有有機溶劑的存在下進行，即使用過量的熔融態2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷作為反應介質在熔融狀態下以本體反應進行。
當該反應在沒有單獨的有機溶劑存在下進行時，2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷典型地是相對於化學計算量過量至少50％，且該反應在分別高於2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷的熔點的溫度下進行。典型地，在這種情況下該反應在超過100℃的溫度，通常在100℃-150℃的溫度，優選在100℃-130℃下進行。由於式(I)的化合物和起始的5-氨基-1，3-苯二甲酸酯(V)一樣被證明在溫度高達150℃的溫度下完全穩定，所以不會發生穩定性的問題。
如果使用單獨的有機溶劑，其通常選自C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚以及偶極非質子有機溶劑。在這種情況下，特別優選的有機溶劑是C1-C4直鏈鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇，如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇和3-甲氧基丙醇，C1-C4直鏈或支鏈烷基醚，如乙基醚、丙基醚和1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙醯胺，N，N-二甲基甲醯胺，N-甲基-2-吡咯烷酮以及類似的溶劑。不論怎樣，該反應優選在至少稍微過量，典型的是相對於化學計算量過量約5-20％摩爾的1-氨基-2，3-二羥基丙烷或2-氨基-1，3-二羥基丙烷存在下進行。
在最優選的實施方案中，所述醯胺化反應在強鹼性催化劑如鹼金屬醇鹽，典型的是鹼金屬C1-C4直鏈或支鏈脂族醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類似鹼性催化劑的存在下進行。事實上已經證明，意想不到的是甚至在強鹼性催化劑的存在下也不會發生5-氨基的副反應，而且醯胺化反應幾乎以定量產率進行。
催化劑可以直接加入反應混合物中，或者可以通過向適當選定的溶劑就是相應的醇的反應混合物中添加鹼金屬(或通過向隨後用作反應溶劑的醇中添加鹼金屬)而就地生成。也可以使用其他強鹼性催化劑，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，但是為了避免起始酯(V)的水解，在這些情況下生成的水應優選在反應前例如通過共沸蒸餾除去。
如上所示，該反應可在約65-150℃的溫度下進行而不存在原料或所得產物的任何穩定性問題。
當反應完成(通常在數小時如1-4小時內)時，所需產物(I)可以通過常規的結晶程序分離，並根據從涉及這種中間體應用的文獻中得知的任何方法進一步加工以得到所需的造影劑，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普爾(iomeprol)。
另一方面，在醯胺化反應中使用的過量1-氨基-2，3-二羥基丙烷或2-氨基-1，3-二羥基丙烷可以根據需要通過例如將其適當地濃縮、將所述濃縮液通過陽離子交換樹脂並用氨溶液洗脫固定的產物而從所需產物(I)的結晶母液中回收。從該溶液中的回收和這些產物的提純可以例如如US-A-5,866,719或US-A-6,111,142所述進行。
式(V)的起始化合物可以市購或者可以通過相應的5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯的還原或5-氨基-1，3-苯二甲酸的酯化來製備。
在本發明方法的一個實施方案中，式(V)的起始化合物由相應的5-硝基-1，3-苯二甲酸二酯(VI) 其中R1的含義與上面相同，通過將5-硝基還原成氨基來製備。
文獻中已知的將芳族硝基還原成氨基的任何方法都可以採用，例如使用酸和金屬如鋅、錫或鐵在酸性條件下的化學還原，或者優選使用分子氫和例如典型地負載於碳上的鈀、鉑，或阮內鎳作為加氫催化劑的催化氫化。然而，優選的催化劑是鈀/碳，其中鈀佔催化劑的約5-10重量％。催化氫化通常在大氣壓力和約15-70℃的溫度下進行。該反應在有機溶劑如C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚或者任何其他惰性有機溶劑的存在下進行。每摩爾反應物任選可存在0.1-2摩爾的酸如鹽酸。
該氫化反應的完成時間通常為0.5-6小時。在反應結束時，通過過濾回收催化劑以及若需要的話，可以將其再循環。然後可以通過調節pH值至約7.5-10並通過過濾回收沉澱而將還原的式(V)產物從過濾的溶液中分離出來。但沒有必要從溶液中分離式(V)的化合物，因為醯胺化反應能夠直接以該溶液進行。在這種情況下，如果按照涉及使用強鹼性催化劑的優選實施方案進行醯胺化並在酸性條件下進行催化氫化，那麼必須首先通過例如共沸蒸餾除去任何可能存在的水，並隨後使用較大量的鹼性催化劑，因為部分鹼性催化劑將用於中和反應混合物中存在的酸。如果不進行式(V)化合物的分離，那麼用於催化氫化反應的溶劑優選為C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇，或者C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇，和甚至更優選C1-C4直鏈鏈烷醇，或C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇。
式(VI)化合物也可以市購或者可以根據已知的方法，例如通過5-硝基-1，3-苯二甲酸的酯化來容易地製備。
在本發明的另一實施方案中，式(V)的起始化合物通過在酸性催化劑如對甲苯磺酸的存在下用通常用作反應溶劑的相應醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸而製備。通過例如共沸蒸餾除去酯化中形成的水，該反應迅速且容易地進行。另外，在這種情況下沒有必要分離式(V)化合物，因為通過使用較大量的強鹼性催化劑使得醯胺化反應可以在反應混合物上直接進行。
如上所述，根據要求保護的方法得到的式(I)產物可以隨後根據從涉及這種中間體應用的文獻中得知的任何方法進一步加工以得到最終所需的造影劑，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普爾。
因此，本發明的另一具體的目的是一種包括使用式(I)的相應中間體化合物製備選自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普爾的產物的方法，所述方法的特徵在於通過使用至少化學計算量的式H2NR的胺(其中R代表1，3-二羥基-2-丙基或2，3-二羥基-1-丙基)直接醯胺化式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯而得到式(I)中間體 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。
本發明的另一具體的目的特別是碘帕醇的製備方法，該方法包括●通過本發明的新方法製備式(I)的中間體，其中R表示1，3-二羥基-2-丙基；
●適當地碘化苯環；和●在5-氨基上引入(S)-2-(乙醯氧基)丙醯基。
本發明又一具體的目的特別是碘海醇的製備方法，該方法包括●通過本發明的新方法製備式(I)的中間體，其中R代表2，3-二羥基-1-丙基；●適當地碘化苯環；和●N-乙醯化和適當地N-烷基化5-氨基。
下列實施例進一步說明本發明，但不必看作是對其範圍的限定。實施例15-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲醯胺向配備有機械攪拌器、溫度計和回流製冷器的1升容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(40.0克，191毫摩爾)和2-氨基-1，3-二羥基丙烷(104.5克，1.147摩爾)。加熱該懸浮液至105℃，並在該溫度下保持150分鐘以得到溶液。冷卻到50℃之後，加入甲醇(0.7升)並將得到的懸浮液在室溫下保持4小時。過濾分離出的固體，用甲醇(0.3升)洗滌，並在45℃的烘箱中乾燥4小時，生成標題化合物(56.3克，0.172摩爾，產率90％)。實施例25-氨基-N，N』-雙(2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲醯胺向5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(30.0克，143毫摩爾)在甲醇(0.2升)中的懸浮液中加入2-氨基-1，3-二羥基丙烷(27.4克，300毫摩爾)和甲醇鈉的1.5M甲醇溶液(14.3毫升，21.5摩爾)。加熱該反應混合物到回流溫度以得到溶液。回流2.5小時並在室溫下4小時之後，過濾反應混合物，用甲醇(40毫升)洗滌過濾器上的固體並乾燥，生成標題化合物(43.5克，133毫摩爾，產率93％)。實施例35-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲醯胺加熱2-氨基-1，3-二羥基丙烷(31克，340毫摩爾)和5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(20.0毫升，68.2毫摩爾)的混合物至125℃並保持3小時，同時蒸除形成的正丁醇。在冷卻該反應混合物至約70℃之後，用甲醇(0.35升)稀釋溶液，固體產物結晶出來。在室溫下4小時後，過濾該混合物，用甲醇(30毫升)洗滌過濾器上的固體並乾燥，生成標題化合物(21.4克，65.5毫摩爾，產率96％)。實施例45-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲醯胺向含有甲醇(7.5升)的10升反應容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(1148克，3.91摩爾)，並向其中加入甲醇鈉的1.5M甲醇溶液(0.39升，0.59摩爾)以及2-氨基-1，3-二羥基丙烷(820克，9.0摩爾)。然後加熱反應混合物至回流溫度並在該溫度下保持4小時。然後將該混合物濃縮至4升，冷卻到25℃並在室溫下一夜之後將其過濾。用甲醇(2×1.3升)洗滌過濾器上的固體並乾燥，生成標題化合物(1215克，3.71摩爾，產率95％)。實施例55-氨基-N，N』-雙(2，3-二羥基-1-丙基)-1，3-苯二甲醯胺按照基本與前一實施例相同的程序得到標題化合物，不同的是使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷代替2-氨基-1，3-二羥基丙烷。實施例65-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯的製備向含有甲醇(0.8升)和2M HCl(0.3升；0.6摩爾)且配備有溫度計和機械攪拌器的2升氫化容器中加入5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯(95.7克，0.4摩爾)和5％鈀/碳(8克)。持續機械攪拌得到的懸浮液並且用氮氣吹掃，然後在45-55℃的溫度下進行氫化反應。該反應在2小時內完成。然後將氮氣流通入反應容器中以清除掉任何氫氣，過濾催化劑並在真空下蒸發得到的溶液，生成固體殘餘物。將所得產物加入配備有機械攪拌器且含有去離子水(3升)及34％HCl(0.1升)的5升容器內。從得到的懸浮液濾出不溶性殘餘物，然後向濾液中加入2M NaOH直到pH為10。結晶出的固體產物通過過濾回收，用去離子水洗滌並在P2O5的存在下真空乾燥，生成標題化合物(77.0克，0.368摩爾，產率92％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。實施例75-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯的製備向10升反應容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸(632克，3.49摩爾)、正丁醇(7.5升)和對甲苯磺酸(860克，4.52摩爾)的混合物，並在約450毫巴的減壓下在攪拌下加熱至97℃，除去形成的共沸物正丁醇/水。加熱11小時之後，將反應混合物濃縮至2.4升，冷卻到60℃並通過加入5M NaOH(0.9升)中和。將該混合物進一步冷卻到約10℃並用水(3.4升)稀釋。在室溫保持15小時之後，固體通過過濾回收，用水(2×1升)洗滌並乾燥，生成5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(930克，3.17摩爾，產率91％)。實施例8碘帕醇的製備a)5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺向配備有機械攪拌器和溫度計的1升容器中加入實施例1的化合物(9.0克，27.5毫摩爾)、去離子水(0.75升)和1M HCl(15毫升)。在15分鐘內向其中加入NaICl2溶液(25.6％的碘溶液)(38.6克，0.078摩爾)，然後在室溫下將得到的溶液攪拌30分鐘並在50℃下攪拌5小時。
過濾沉澱出的固體產物，先用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，然後用去離子水洗滌，並在烘箱中真空乾燥，生成5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺中間體(14.5克，20.6毫摩爾，產率75％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。b)碘帕醇將通過按照上述步驟a)的程序得到的5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺中間產物(21克，29.8毫摩爾)加入N，N-二甲基乙醯胺(0.2升)中，並向其中鼓泡通入無水HCl(0.33克，9毫摩爾)。然後將該溶液冷卻至15℃並且在2小時內向其中滴入(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(31.4克，208毫摩爾)。在23℃下將該混合物攪拌48小時，將溶劑部分蒸發並且將殘餘物溶於去離子水(0.2升)中。將該溶液溫熱至55℃的溫度並在該溫度下保持2小時，以水解具有如下所示結構的所得噁唑烷化合物。 冷卻到40℃後，加入2M NaOH直至該混合物的pH達到10.5，並且保持該pH值直至乙酸酯基團水解完全。
然後將冷卻到25℃的該反應混合物分別加入陽離子和陰離子的離子交換樹脂柱系統中。收集洗出液，並濃縮，得到殘餘物，該殘餘物隨後用乙醇結晶。過濾固體，在過濾器上用乙醇洗滌並在烘箱中在45℃溫度下乾燥5小時，生成所需的碘帕醇(17.8克，22.9摩爾，產率77％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。實施例9碘帕醇的製備碘帕醇也可通過其中第一步，即5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺的製備按照如下進行的上述程序製備向含有去離子水(9.2升)和96％H2SO4(107克)的10升反應容器中加入實施例1的化合物(671克，2.05摩爾)，並加熱該溶液至70℃。逐漸滴加(約1小時)ICl(44％碘在14.5％HCl中的溶液)(1920克，6.65摩爾)並隨後在約70℃下將反應混合物另外保持9小時。在室溫下保持一夜後，通過過濾回收固體，在過濾器上用水(2×0.6升)洗滌並乾燥，生成5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(1300克，1.85摩爾，產率90％)。實施例10碘海醇的製備a)5-(乙醯胺基)-N，N』-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺將5-氨基-N，N』-雙[2，3-二羥基丙基]-1，3-苯二甲醯胺(44克，62毫摩爾)懸浮在乙酸酐(210毫升)中，並向其中加入濃硫酸(1.5毫升)。然後將該反應混合物溫熱至60℃並保持90分鐘，濃縮，用甲醇(120毫升)和去離子水(70毫升)的混合物溶解所得殘餘物並加熱到50℃，同時通過連續加入NaOH保持其pH為10.5。
一旦水解反應結束，就將該溶液冷卻到室溫並用HCl中和。
將所得溶液在室溫下攪拌18小時，然後通過過濾回收沉澱出的固體，用水洗滌和乾燥，生成中間體5-(乙醯胺基)-N，N』-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(32.0克，43毫摩爾，產率69％)。b)碘海醇將上面製備出的產物樣品(30克，40毫摩爾)溶於加入了4M甲醇鈉(15毫升，60毫摩爾)的丙二醇(100毫升)中，並升溫到50℃。將所得溶液部分濃縮並冷卻至室溫。然後向其中加入1-氯-2，3-二羥基丙烷(5.0毫升，60毫摩爾)，然後將該反應混合物持續攪拌32小時，並在真空下濃縮，得到固體殘餘物，將該殘餘物用甲醇溶解並過濾。將濾液濃縮得到殘餘物，將該殘餘物溶於水並通過離子交換樹脂從鹽中提純。濃縮該去離子溶液，得到殘餘物，並將所得產物用丁醇結晶，從而在過濾和乾燥時得到所需碘海醇(19.7克，24毫摩爾，產率60％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
權利要求
1.一種製備式(I)化合物的方法 其中R代表2，3-二羥基-1-丙基或1，3-二羥基-2-丙基，該方法包括使式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，與至少兩摩爾的式H2NR胺反應，其中R如上所定義。
2.權利要求1的方法，其中通過式(VI)的相應5-硝基-1，3-苯二甲酸二烷基酯的還原來獲得式(V)的起始化合物 其中R1如上所定義。
3.權利要求1的方法，其中通過用醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸來獲得式(V)的起始化合物。
4.權利要求1的方法，其中使用相對於反應需要的化學計算量過量的胺RNH2在選自C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚和偶極非質子有機溶劑的有機溶劑存在下，或在沒有單獨的有機溶劑的存在下使用過量處於熔融態的該胺作為反應介質，在約65-150℃的溫度下進行該反應。
5.權利要求4的方法，其中該反應在有機溶劑和強鹼性催化劑的存在下進行。
6.權利要求5的方法，其中有機溶劑選自C1-C4直鏈或支鏈鏈烷醇和C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇，並且強鹼性催化劑是鹼金屬C1-C4直鏈或支鏈脂族醇鹽。
7.權利要求2或3的方法，其中不分離式(V)化合物。
8.權利要求1的方法，其中R1是正丁基。
9.一種包括使用式(I)的相應中間體化合物製備選自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普爾的產物的方法，所述方法的特徵在於通過前述權利要求1-8中任一項的方法獲得式(I)的中間體。
10.權利要求9的方法，用於製備碘帕醇，該方法包括●通過前述權利要求1-8中任一項的方法製備式(I)的中間體，其中R表示1，3-二羥基-2-丙基；●適當地碘化苯環；和●在5-氨基上引入(S)-2-(乙醯氧基)丙醯基。
11.權利要求9的方法，用於製備碘海醇，該方法包括●通過前述權利要求1-8中任一項的方法製備式(I)的中間體，其中R表示2，3-二羥基-1-丙基；●適當地碘化苯環；和●N-乙醯化和適當地N-烷基化5-氨基。
全文摘要
本發明涉及一種通過使用至少化學計算量的式H
文檔編號C07C237/42GK1478063SQ01819782
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月28日 優先權日2000年12月1日
發明者P·L·阿內利, M·布朗克查塔, G·盧克斯, E·卡佩萊蒂, P L 阿內利, 士瞬樗, 慫, 謇車 申請人:布雷克成像有限公司