雜環取代的二苯脲類衍生物及其用途的製作方法

2023-12-12 04:31:12 1

專利名稱：：雜環取代的二苯脲類衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及芳雜環取代的二苯脲類衍生物化合物及其製備方法。另外，本發明還涉及芳雜環取代的二苯脲類衍生物及其藥學上認可的鹽應用於腫瘤、白血病的治療。
背景技術：
：隨著對腫瘤分子機制的加深理解，對腫瘤分子耙向治療的研究已獲重大進展.蛋白激酶抑制劑是新近研發的靶向治療藥物之一,通過阻礙細胞內分子傳導通路,影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展。在Raf/MEK/ERK信號傳導通路中，Raf激酶發揮著至關重要的作用。儘管在正常組織中Raf激酶的功能尚未明朗，但現有的基礎及臨床研究結果均顯示，Raf基因的上調及其蛋白的過度表達存在於多種實體腫瘤之中，包括腎細胞癌、肝細胞癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌等。目前越來越多的針對Raf激酶的單靶點及多耙點治療藥的研製成功並應用於臨床，如索拉非尼、埃羅替尼等如取得了較好臨床效果，抗腫瘤治療己經進入"分子靶向治療"時代。
發明內容本發明的目的是提供一種具有藥用價值的芳雜環取代的二苯脲類衍生物，該類衍生物具有raf激酶抑制活性。這類化合物的作用機制是通過抑制raf激酶，中斷腫瘤細胞的ras蛋白信號傳導級聯，影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展；從而抑制了諸如惡性腫瘤(例如膀胱癌、肺癌、胰腺癌)、骨髓病(如髓性白血病)、或腺瘤(如結腸絨毛腺瘤)等實質瘤的生長。本發明的進一步目的在於提供上述化合物或其藥學上認可的鹽應用於腫瘤、白血病的治療。本發明雜環取代的二苯脲類衍生物用下述通式[l][2]表示。formulaseeoriginaldocumentpage6formulaseeoriginaldocumentpage7其中，A為單取代或多取代的除吡啶外的含氮雜環，本發明所述的含氮雜環是指含有一個或多個氮原子的五元雜環、六元雜環或稠雜環，如吡咯、噻唑、咪唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹哇啉、異喹啉、吲哚、嘌呤或吖啶，所述的取代基為滷素、烷基、卣代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氨基、滷代烷氨基、氨基或硝基，優選為滷素、d.5烷基、C卜5滷代垸基、Q.5垸氧基、Cw滷代浣氧基、Q.5垸氨基、C卜5滷代垸氨基、氨基或硝基，進一步優選為滷素、氨基、d.5垸基或Q.3烷氧基，本發明中特別優選Cl、Br、F、氨基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或特丁基。R,為烷基，進一步優選為Cw烷基，最優選為甲基、乙基、丙基、異丙基。R2選自氫、滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種；優選選自氫、滷素、C"5垸基、d.5垸氧基、Cw滷代垸基或Q.5滷代烷氧基中的一種或幾種；最優選為H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。R3選自氫、滷素、垸基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種，優選選自氫、滷素、5垸基、d-5烷氧基、Q-5滷代烷基或d.5滷代烷氧基中的一種或幾種，最優選為H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。本發明的化合物藥學上可接受的鹽，所述鹽選自a)無機酸和有機酸的鹼式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、l-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸等。b)有機和無機鹼的酸式鹽，所述陽離子選自鹼金屬陽離子、鹼土金屬陽離子、銨陽離子、脂族基取代的銨陽離子或芳香基取代的銨陽離子。[通式1化合物的製備]方法l:以取代雜環-2-羧酸為起始原料，經醯氯化、氨烷基化、兩步縮合以及成鹽反應得到目標化合物，路線如下式formulaseeoriginaldocumentpage8方法2:以取代雜環-2-羧酸為起始原料，經醯氯化、氨烷基化、縮合、成鹽得到目標化合物，路線如下式formulaseeoriginaldocumentpage8〔通式2化合物的製備]以滷取代雜環為起始原料，經兩步縮合反應、成鹽反應得到目標化合物，路線如下式A—cih2n、rohR2奴h2n'O、、AR"——R3》nh2\n=c=0acidR3hIIhr。『"《.acid以上各反應路線中的取代基A、R,、&和&的含義如前所述。本發明的有益效果-體內外的抑癌試驗結果顯示該類衍生物對小鼠S180肉瘤、人結腸癌HT-29裸小i^豐鶴的抑制作用優於或相當於陽性對照藥索拉非尼。試驗結果表明，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以應用於腫瘤或白血病的藥物治療。具體實施例方式熔點在電熱熔點儀測定，溫度計未經校正；元素分析儀為Foss-Heraeus型；質譜採用電噴霧質譜。A:根據方法1製備具備通式1的芳雜環取取代的二苯脲類衍生物H2N^vR2HO一A一COOHA、COCIci/A~cH2ONH-RlohR2';^^0/Conh-RiAh2nRe《《n=c=0實施例1:4-氯-6-甲氧基喹啉-2-碳醯氯的製備在三頸瓶中將4-羥基-6-甲氧基-2-喹啉甲酸50g、氯化亞碸100ml加熱回流反應17小時，反應結束。濾液加入甲苯減壓濃縮，得黃色固體，即4-氯-6-甲氧基喹啉-2-碳醯氯，乾重50g。實施例2:4-氯-7-氟喹唑啉-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由4-羥基-7-氟-2-喹唑啉甲酸製得。實施例3:4-甲氧基-5-氯嘧啶-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由4-甲氧基-5-羥基-2-嘧啶甲酸製得。實施例4:4-氯-7-氨基-異喹啉-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由4-羥基-7-氨基-2-喹唑啉甲酸製得。實施例5:5-甲基-4-氯吡咯-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由5-甲基鬥羥基-2-吡咯甲酸製得。實施例6:4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺的製備在0'C下將4-氯-6-甲氧基喹啉-2-碳醯氯10g(實例1製得)與2M甲胺乙醇溶液200ml反應36小時，反應結束。減壓蒸去溶劑，殘留物加入水攪拌均勻。加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去乙酸乙酯層，得4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺9g。實施例7:4-氯-7-氟-N-甲基-2-喹唑啉甲醯胺的製備參照實例6的方法，由4-氯-7-氟喹唑啉-2-碳醯氯製得。實施例8:4-甲氧基-5-氯-N-甲基-2-嘧啶甲醯胺的製備參照實例6的方法，由4-甲氧基-5-氯嘧啶-2-碳醯氯製得。實施例9:4-氯-7-氨基-N-甲基-2-異喹啉甲醯胺的製備參照實例6的方法，由4-氯-7-氨基異喹啉-2-碳醯氯製得。實施例10:5-甲基-4-氯-N-甲基-2-吡咯甲醯胺的製備參照實例6的方法，由5-甲基-4-氯吡咯-2-碳醯氯製得。實施例ll:4-(2-(>1-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺的製備將4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺(實例6製得)10g溶解於DMF中，加入叔丁醇鉀20g以及4-氨基苯酚10g，在氮氣保護下維持內溫7(TC反應8小時。反應結束，將反應液倒入250ml乙酸乙酯及250ml飽和食鹽水中，攪拌均勻，分液。水液再用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層，加飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，得4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺6g。實施例12:4-(2-(>1-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺的製備參照實例11的方法，由4-氯-7-氟-N-甲基-2-喹唑啉甲醯胺製得。實施例13:4-(2-(^甲基氨基甲醯萄-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺的製備參照實例11的方法，由4-甲氧基-5-氯-N-甲基-2-嘧啶甲醯胺製得。實施例14:4-(2-(1^-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯胺的製備參照實例11的方法，由4-氯-7-氨基-N-甲基-2-異喹啉甲醯胺製得。實施例15:4-(2-(>^甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧)-)苯胺的製備參照實例11的方法，由5-甲基-4-氯-N-甲基-2-吡咯甲醯胺製得。實施例16:異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成將4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20g與苯100ml混和，加入雙光氣20g，回流12小時。反應液加入甲苯，減壓蒸去溶劑，得產品異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。實施例17:異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成參照實例16的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺製備。實施例18:異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成參照實例16的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺製備。實施例19:化合物1的合成將4-(2-(!^-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺7g(由實例11製得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由實例16製得)以及二氯甲垸50ml在室溫攪拌反應24小時，結晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例20:化合物2的合成由4-(2-(^甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例21:化合物3的合成由4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例22:化合物4的合成由4-(2-(1^-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺(由實例12製得)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例23:化合物5的合成由4-(2-(^甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例24:化合物6的合成由4-(2-(1^-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例25:化合物7的合成由4-(2-(^甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺(由實例13製得)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'_(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例26:化合物8的合成由4-(2-(>1-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例27:化合物9的合成由4-(2-(>^甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例28:化合物10的合成由4-(2-(1^-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯胺(由實例14製得)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'_(4_(2_(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧).)苯基)脲。實施例29:化合物ll的合成由4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-異喹啉基氧)苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例30:化合物12的合成由4-(2-(1^-甲基氨基甲醯基)-4-異喹啉基氧傳胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例31:化合物13的合成由4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)鬥(5-甲基-吡咯氧))苯胺(由實例15製得)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例32:化合物14的合成由4_(2-(>^甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧))苯胺和異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例33:化合物15的合成由4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧))苯胺和異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例19的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-P比咯氧))苯基)脲。實施例34:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲.甲磺酸鹽的合成將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲游離鹼10g溶解於300ml乙醚中，在窒溫下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH-2，白色結晶析出，抽濾收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲.甲磺酸鹽。實施例35:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲.藥學上認可的鹽的合成參照實例34的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、對甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、蘋果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、檸檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥13珀酸/乙醇溶液、富馬酸/乙醇溶液、馬來酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水楊酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4_(2_(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、l-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、孚L酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸鹽。化合物2-15的藥學上可接受的鹽也可按上述方法合成。B:根據方法2製備具備通式1的芳雜環取取代的二苯脲類衍生物formulaseeoriginaldocumentpage14實施例36:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲的合成將異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(實例16製得)20g與15g4-氨基苯酚以及二氯甲烷500ml在室溫下攪拌反應2hr,結晶析出，抽濾收集結晶，並用二氯甲烷洗滌，真空乾燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基傳基)-N'-(4-羥基苯基)脲。實施例37:N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲的合成參照實例36，由異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(實例17製得)製得。實施例38:N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲的合成參照實例36，由異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯(實例18製得)製得。實施例39:N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲(化合物l)的合成。將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲10g(由實例36製得)與4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺8.2g(由實例6製得)以及二氯甲烷50ml在室溫攪拌反應24小時，結晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲12g。實施例40:化合物2的合成由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例41:化合物3的合成由N_(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-6-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氮基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例42:化合物4的合成由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氟-N-甲基-2-喹唑啉甲醯胺(由實例7製得)按實施例39的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例43:化合物5的合成由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氟-N-甲基-2-喹唑啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例44:化合物6的合成由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氟-N-甲基-2-喹唑啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹挫啉基氧))苯基)脲。實施例45:化合物7的合成由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-甲氧基-5-氯-N-甲基-2-嘧啶甲醯胺(由實例8製得)按實施例39的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例46:化合物8的合成由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-甲氧基-5-氯-N-甲基-2-嘧啶甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例47:化合物9的合成由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-N-甲基-2-嘧啶甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)_5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例48:化合物10的合成由N_(4-氯-3-(三氟甲萄苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氨基-N-甲基-2-異喹啉甲醯胺(由實例9製得)按實施例39的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧)彈基)脲。實施例49:化合物ll的合成由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氨基-N-甲基-2-異喹啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例50:化合物12的合成由N_(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與4-氯-7-氨基-N-甲基-2-異喹啉甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例51:化合物13的合成由N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與2-甲基-4-氯-N-甲基-2-吡咯甲醯胺(由實例IO製備)按實施例39的方法反應，製備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例52:化合物14的合成由N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與2-甲基-4-氯-N-甲基-2-吡咯甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例53:化合物15的合成由N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-羥基苯基)脲與2-甲基-4-氯-N-甲基-2-吡咯甲醯胺按實施例39的方法反應，製備N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。16C:根據方法3製備具備通式2的芳雜環取取代的二苯脲類衍生物A一ClH2N、ROHR2H2NW、^——》N=C=0、'、0一AacidR3、ah5rNoH11』一cN、,R2acid、0—A實施例54:4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺的製備將4-氯_6-甲氧基喹啉8g溶解於DMF中，加入叔丁醇鉀20g以及4-氨基苯酚10g，在氮氣保護下維持內溫7(TC反應8小時。反應結束，將反應液倒入250ml乙酸乙酯及250ml飽和食鹽水中，攪拌均勻，分液。水液再用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層，加飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，得4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺6g。實施例55:4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺的製備參照實例54的方法，由4-氯喹唑啉製得。實施例56:4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺製備參照實例54的方法，由5-氯-4-甲氧基嘧啶製得。實施例57:4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯胺製備參照實例54的方法，由4-氯-7-氨基異喹啉製得。實施例58:4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯胺的製備參照實例54的方法，由4-氯-2-甲基吡咯製得。實例594-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯胺參照實例54的方法，由4-氯-6-甲氧基-7-氟-喹啉製得。實例604-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯胺參照實例54的方法，由4-氯-6-甲基-7-氟-喹唑啉製得。實施例61:異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯的合成17將雙光氣100:111與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺20混和，回流12小時。反應液加入甲苯，減壓蒸去溶劑，得產品異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯。實施例62:異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成參照實例61的方法，由4-溴-3-(三氟甲基)苯胺製備。實施例63:異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯的合成參照實例61的方法，由4-氟-3-(三氟甲基)苯胺製備。實施例64:異氰酸4-氯-3-乙基苯酯的合成參照實例61的方法，由4-氯-3-乙基苯胺製備。實施例65:異氰酸4-乙基-3-三氟甲基的合成-參照實例61的方法，由4-乙基3-三氟甲基苯胺製備。實施例66:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-喹啉基氧)苯基)脲(化合物16)的合成將4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺4-(4-喹啉基氧)苯胺7g(由實例54製得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯5g(由實例61製得)以及二氯甲垸50ml在室溫攪拌反應24小時，結晶析出，抽濾收集，得到N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例67:化合物17的合成由4_(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例68:化合物18的合成由4_(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲。實施例69:化合物19的合成由4-(4_(7-氟喹唑啉基氧))苯胺(由實例55製得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成1^-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例70:化合物20的合成由將4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例71:化合物21的合成由4_(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例72::化合物22的合成由4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺(由實例56製得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例73:化合物23的合成由4_(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例74:化合物24的合成由4_(5_(4-甲氧基嘧啶基氧))苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲。實施例75:化合物25的合成由4_(7_氨基_異喹啉氧))苯胺(由實例57製得)與異氰酸4_氯_3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例76:化合物26的合成由4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例77:化合物27的合成由4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲。實施例78:化合物28的合成由4_(4-(2-甲基-P比咯氧))苯胺(由實例58製得)與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例79:化合物29的合成由4_(4_(5-甲基-吡咯氧))苯胺與異氰酸4-氟-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例80:化合物30的合成由4_(4_(5-甲基-吡咯氧))苯胺與異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯按實施例66的方法合成N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲。實施例81:化合物31的合成由4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯胺(由實例59製得)與異氰酸4-氯-3-乙基苯酯(由實例64製得)按實施例66的方法合成N-(4-氯-3-乙基苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯基)脲。實施例82:化合物32的合成由4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯胺(由實例5a製得)與異氰酸4-乙基-3-三氟甲基(由實例65製得)按實施例66的方法合成N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯基)脲。實施例83:化合物33的合成由4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯胺(由實例60製得)與異氰酸4-氯-3-乙基苯酯(由實例64製得)按實施例66的方法合成N-(4-氯-3-乙基苯基)-N'-(4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例84:化合物34的合成由4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯胺(由實例60製得)與異氰酸4-乙基-3-三氟甲基(由實例65製得)按實施例66的方法合成N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯基)脲。實施例85:4-氯-7-硝基喹啉-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由4-羥基-7-硝基-2-喹啉甲酸製得。實施例86:4-氯-7-三氟甲基喹唑啉-2-碳醯氯的製備參照實例1方法由4-羥基-7-三氟甲基-2-喹唑啉甲酸製得。實施例87:4-氯-7-硝基-N-乙基-2-喹啉甲醯胺的製備參照實例6方法由4-氯-7-硝基喹啉-2-碳醯氯(實例85製得)與2M乙胺乙醇溶液製得。實施例88:4-氯-7-三氟甲基-N-丙基-2-喹唑啉甲醯胺的製備參照實例6方法由4-氯-7-三氟甲基喹唑啉-2-碳醯氯(實例86製得)與2M丙胺乙醇溶液製得。實例89:2-甲基-4-(2-(^乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基喹啉基氧))苯胺的製備參照實例11方法由4-氯-7-硝基-N-乙基-2-喹啉甲醯胺(實例87製得)與3-甲基-4-氨基苯酚反應製得。實例卯2-甲氧基-4-(2-(^乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基喹啉基氧))苯胺的製備參照實例11方法由4-氯-7-硝基-N-乙基-2-喹啉甲醯胺(實例87製得)與3-甲氧基-4-氨基苯酚反應製得。實例91:2-氟-4-(2-(1^-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯胺的製備參照實例11方法由4-氯-7-三氟甲基-N-丙基-2-喹唑啉甲醯胺(實例88製得)與3-氟-4-氨基苯酚反應製得。實例92:2-三氟甲基-4-(2-(1^-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯胺的製備參照實例11方法由4-氯-7-三氟甲基-N-丙基-2-喹唑啉甲醯胺(實例88製得)與4-氨基-3-三氟甲基苯酚反應製得。實施例93:異氰酸4-氯-3-甲氧基苯酯的合成參照實例61的方法，由4-氯-3-甲氧基苯胺製備。實例94:化合物35的製備由2_甲基-4_(2-(]^-乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基喹啉基氧))苯胺(由實例89製得)與異氰酸4-氯-3-甲氧基苯酯(由實例93製得)按實施例19的方法合成N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-甲基-4-(2-(N-乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基-喹啉基氧))苯基)脲實例95:化合物36的製備由2-甲氧基-4-(2-(1^乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基喹啉基氧))苯胺(由實例90製得)與異氰酸4-氯-3-甲氧基苯酯(由實例93製得)按實施例19的方法合成N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-甲氧基-4-(2-(N-乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基-喹啉基氧))苯基)脲實例96:化合物37的製備由2-氟-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯胺(由實例91製得)與異氰酸4-氯-3-甲氧基苯酯(由實例93製得)按實施例19的方法合成N.(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-氟-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯基)脲實例97:化合物38的製備由2-三氟甲基-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯胺(由實例92製得)與異氰酸4-氯-3-甲氧基苯酯(由實例93製得)按實施例19的方法合成N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-三氟甲基-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯基)脲21實施例98:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲.甲磺酸鹽的合成將N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲游離鹼10g溶解於300ml乙醚中，在窒溫下滴加甲磺酸/乙醇溶液至pH-2，白色結晶析出，抽濾收集，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲.甲磺酸鹽。實施例99:N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲藥學上認可的鹽的合成參照實例85的方法滴加氟甲磺酸/乙醇溶液、苯磺酸/乙醇溶液、對甲苯磺酸/乙醇溶液、1-萘磺酸/乙醇溶液、2-萘磺酸/乙醇溶液、乙酸/乙醇溶液、三氟乙酸/乙醇溶液、蘋果酸/乙醇溶液、酒石酸/乙醇溶液、檸檬酸/乙醇溶液、乳酸/乙醇溶液、草酸/乙醇溶液、琥珀酸/乙醇溶液、富馬酸/乙醇溶液、馬來酸/乙醇溶液、苯甲酸/乙醇溶液、水楊酸/乙醇溶液、苯基乙酸/乙醇溶液或杏仁酸/乙醇溶液，以合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4_(4-喹啉基氧)苯基)脲的三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、l-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸鹽。化合物17-38的藥學上可接受的鹽也可按上述方法合成。表1-14中的化合物是根據以上實例所述方法製備的，特徵參見表格。表l:取代喹啉類衍生物H3C-0A=喹啉基(取代基為6-甲氧基)R,甲基，&=氫化合物tableseeoriginaldocumentpage23表3:取代嘧啶類衍生物tableseeoriginaldocumentpage24表5:取代吡咯類衍生物tableseeoriginaldocumentpage25formulaseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage26formulaseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage26表9:取代異喹啉類衍生物formulaseeoriginaldocumentpage27八=異喹啉(取代基為7-氨基)，&=氫tableseeoriginaldocumentpage27表10:取代吡咯類衍生物formulaseeoriginaldocumentpage27八=吡咯(取代基為2-甲基)，R「氫tableseeoriginaldocumentpage27表ll:多取代喹啉類衍生物H3C「A-喹啉(取代基為6-甲氧基-7-氟)，&=氫化合物—tableseeoriginaldocumentpage28表13:取代喹啉類衍生物ftableseeoriginaldocumentpage29表14:取代喹唑啉類衍生物tableseeoriginaldocumentpage29抑瘤活性的測定1.本發明的化合物對raf激酶的抑制活性。[試驗方法]化學發光法Raf-1抑制劑篩選westernblot電泳儀搖床區[試驗材料]Raf-l(truncated),Magnesium/ATPCocktail，MEK1unactive[受試樣品]化合物1-38[陽性對照藥]索拉非尼陰性對照組灰度值——加藥組灰度值抑制率％=-X100%陰性對照組灰度值閨果表13:化合物1-16以及陽性對照藥對raf激酶的抑制tableseeoriginaldocumentpage30表14:化合物17-38以及陽性對照藥對raf激酶的抑制tableseeoriginaldocumentpage31化合物對raf激酶的抑制活性測試結果顯示本發明化合物對raf激酶的抑制活性優於或相當於陽性對照藥索拉非尼。試驗結果表明，這類化合物可以通過抑制raf激酶，中斷腫瘤細胞的ras蛋白信號傳導級聯，影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展。具有應用於腫瘤及的血病治療的潛力。2.本發明的化合物對小鼠S180肉瘤的實驗治療作用[試驗材料]試驗動物ICR小鼠，18-25g瘤種小鼠S180肉瘤由中科院上海藥物研究所提供。陽性對照藥索拉非尼受試樣品化合物1-38[試驗方法選用18-25克雌性ICR小鼠及生長良好的7-11天的小鼠肉瘤S180瘤種，接種於ICR小鼠右側腋部皮下。接種24小時後隨機分籠，口服給藥60mg/kg，給藥9天。第10天處死動物，稱體重、瘤重，計算各組平均瘤重，按下公式求出腫瘤抑制率並進行T檢驗。空白對照組平均瘤重一治療組平均瘤重腫瘤生長抑制率=-X100%空白對照組平均瘤重試驗動物雌性BALB/cA裸小鼠，日齡35-40天，體重18-22g瘤種人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤，由人結腸癌HT-29細胞株接種於裸小鼠皮下而建立。陽性對照藥索拉非尼受試樣品化合物1-38試驗方法I取生長旺盛期的瘤組織剪切成1.5mi^左右，在無菌條件下，接種於裸小鼠右側腋窩皮下。裸小鼠移植瘤用遊標卡尺測量移植瘤直徑，待腫瘤生長至100300mm3後將動物隨機分組。使用測量瘤徑的方法，動態觀察被試物抗腫瘤的效應。腫瘤直徑的測量次數為每周3次,每次測量同時還需稱鼠重。索拉非尼及受試藥品灌胃給藥60mg/kg，連續9次。溶劑對照灌胃給藥，連續9次。陰性對照組同時給等量CONTROL。腫瘤體積(tumorvolume,TV)，計算公式為TV=1/2XaXb2，其中a、b分別表示長寬。相對腫瘤體積(relativetumorvolume,RTV),計算公式為RTV=TVt/TVo。其中TV。為分籠給藥時(即do)腫瘤體積，TV,為每一次測量時的腫瘤體積。相對腫瘤增殖率T/C(%),計算公式為TrtvT/C(%)=-X100Cr丁VTRTV:治療組RTV;CRTV:陰性對照組RTV。試驗結果以相對腫瘤增殖率T/C(%)作為抗腫瘤活性的評價指標。33體內抗腫瘤活性評價T/C%評價》60(-)無活性60—50(+/-)邊緣活性50—40(+)中等強度活性40—10(++)高強度活性《10(+++)特強活性[測定結果表19:化合物1-3以及索拉非尼對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的實驗治療劑量動物數體重(g)TVT/C組別開最RTVmg/kgd0d13d0d13(o/o)始後control6618.8±1.119.6±0.9133±60626±2265.07±1.39溶劑對照6619.7±0.620.8±0.8133±32547±1724.15±0.9381.85索拉非尼606619.9±1.120.4±1.4133±33308±862.36±0.5746.48**化合物l606619.5±1.020.5±1.1128±34359±1082.81±1.0555.42+本化合物2606619.9±0.821.0±0.8133±23265±1002.00±0.4139.45林化合物3606619.1±1.019.7±1.4133±18322±1292.40±0.6747,34水承表20:化合物1-10以及索拉非尼對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的相對腫瘤增殖率T/C(y。)12345678910索拉非尼人結腸癌55.4239.4547.3433.1538.2439.5840.137.635.278.946.48HT-29裸鼠移植瘤表21:化合物11-20以及索拉非尼對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的相對腫瘤增殖率T/C(%)tableseeoriginaldocumentpage352體內外的試驗結果表明，這類化合物的作用機制是通過抑制raf激酶，中斷腫瘤細胞的ras蛋白信號傳導級聯，影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展；從而抑制了諸如惡性腫瘤(例如膀胱癌、肺癌、胰腺癌)、骨髓病(如髓性白血病)、或腺瘤(如結腸絨毛腺瘤)等實質瘤的生長。體內外的抑癌試驗結果顯示該類衍生物對小鼠S180肉瘤、人結腸癌HT-29裸小f遊豐聽的抑制作用優於或相當於陽性對照藥索拉非尼。試驗結果表明，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用於腫瘤或白血病的藥物治療。權利要求1、一種通式[1]或[2]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A為單取代或多取代的除吡啶外的含氮雜環，所述的取代基為滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氨基、滷代烷氨基、羰基、醯胺基、氨基或硝基R1為C1-5烷基；R2選自氫、滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種；R3選自氫、滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種。2、根據權利要求1所述的化合物，其中A為單取代或多取代的吡咯、噻唑、咪唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹唑啉、異喹啉、吲哚、嘌呤或吖啶，所述的取代基為滷素、d.5烷基、d.5滷代烷基、C,.5烷氧基、C卜5滷代垸氧基、d.5烷氨基、C,.5滷代烷氨基、氨基或硝基。3、根據權利要求2所述的化合物，其中A為單取代或多取代的喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡咯或嘧啶，所述的取代基為滷素、Cl5院基、Cw滷代烷基、Cw烷氧基、d.5滷代烷氧基、氨基或硝基。4、根據權利要求1所述的化合物，其中R,為甲基或乙基、丙基、異丙基。5、根據權利要求1所述的化合物，其中R2選自氫、滷素、d.5烷基、d.5烷氧基或Cw滷代烷基中的一種或幾種。6、根據權利要求5所述的化合物，其中R2選自H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。7、根據權利要求1所述的化合物，其中R3選自氫、滷素、C,.5烷基、d.5烷氧基或Q.5滷代烷基中的一種或幾種。8、根據權利要求7所述的化合物，其中R3選自H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。9、根據權利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述鹽選自a)無機酸和有機酸的鹼式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、l-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸等；b)有機和無機鹼的酸式鹽，所述陽離子選自鹼金屬陽離子、鹼土金屬陽離子、銨陽離子、脂族基取代的銨陽離子或芳香基取代的銨陽離子。10、根據權利要求19中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物選自以下N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲以下N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-氯，3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7_氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲以下N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲以下N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N，-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲—N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氮基甲醯基)-4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲以下N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-(5-甲基-吡咯氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4吡咯氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4吡咯氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4吡咯氧))苯基)脲以下N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3_(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氟-3_(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基喹啉基氧))苯基)脲以下N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氟喹唑啉基氧))苯基)脲-(5-甲基--(5-甲基--(5-甲基-以下N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(5-(4-甲氧基嘧啶基氧))苯基)脲以下N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(7-氨基-異喹啉氧))苯基)脲以下N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(2-甲基-吡咯氧))苯基)脲以下取代喹啉衍生物N-(4-氯-3-乙基苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯基)脲N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲氧基-7-氟-喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-甲基-4-(2-(N-乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基-喹啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-甲氧基-4-(2-(N-乙基氨基甲醯基)-4-(7-硝基-喹啉基氧))苯基)脲以下取代喹唑啉衍生物N-(4-氯-3-乙基苯基)-N'-(4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-乙基-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(4-(6-甲基-7-氟-喹唑啉基氧))苯基)脲N隱(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-氟-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯基)脲N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N'-(2-三氟甲基-4-(2-(N-丙基氨基甲醯基)-4-(7-三氟甲基喹唑啉基氧))苯基)脲。11、權利要求19中任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療腫瘤或白血病藥物方面的用途。全文摘要本發明公開了一種雜環取代的二苯脲類衍生物及其用途，即通式[1]或[2]的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為單取代或多取代的除吡啶外的含氮雜環，所述的取代基為滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、烷氨基、滷代烷氨基、羰基、醯胺基、氨基或硝基；R1為C1-5烷基；R2選自氫、滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種；R3選自氫、滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基或滷代烷氧基中的一種或幾種。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用於治療腫瘤或白血病。文檔編號C07D217/24GK101671301SQ200910026748公開日2010年3月17日申請日期2009年5月5日優先權日2009年5月5日發明者吳雲登,張愛華,沈義鵬,紀安成,袁勝濤申請人:江蘇省藥物研究所有限公司