利奈唑胺中間體的晶型的製作方法

2023-06-22 02:30:26

專利名稱：：利奈唑胺中間體的晶型的製作方法利奈唑胺中間體的晶型相關申請的交叉引用本申請案要求2005年2月24日提交的臨時申請序號60/656,778,2005年2月24日提交的第60/656,646號，和2005年6月14日提交的序號60/690,822的利益，這些以引用的方式併入本文。發明領域本發明涉及利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺的固態化學。發明背景利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-嗯唑烷基]曱基]乙醯胺]是一種抗菌劑。利奈唑胺是一種嗨唑烷酮，具有實驗式C16H2QFN304，和如下結構(I):在默克索引(第13版，專論號05526，CAS登記號:165800-03-3)中，將利奈唑胺描述為白色結晶，具有熔點181.5至182.5。C。在美國專利第5，688，792號(實施例5)、歐洲專利笫"T738號、以色列專利笫110,802號、加拿大專利笫2,168,560號，和國際專利公開第WO95/07271號中公開了利奈唑胺及其製備方法。在美國專利第6,559,305號中公開了利奈唑胺的晶型II。利奈唑胺是Pfizer,Inc.以ZYVOX⑧為名，作為注射劑、片劑和口服懸浮劑在美國上市的。它的主要適應症是醫院性肺炎、皮膚和皮膚-結構感染，以及耐萬古黴素的屎腸球菌(enterococcusfaecium)感染。美國專利第5,688,792號要求^f呆護利奈唑胺及其治療細菌感染的用途。這個發明也公開了但沒有要求保護以下製備方法formulaseeoriginaldocumentpage5Bricker等，在J.Med.Chem.,39673-679(1996)中,也公開了這個製備方法，其中描述到上迷路線避免使用光氣來製備嚼唑烷酮環的氨基甲酸酯前體。作者也/>開了通過使用鄰苯二曱醯亞胺鉀，然後用曱基胺水溶液解除鄰苯二甲醯亞胺，這樣可避免使用NaN3。在上面描述的合成中，中間體胺S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶唑烷基-曱基胺(n)未經分離，作為油狀物，或者在溶液中，與乙酸酐反應，生成乙醯胺，即利奈唑胺(I)。然後是分離利奈唑胺的步驟，如美國專利第5,688,792號第15欄，11.22-28所述(所需部分的層析和分離，然後是蒸發和研碎產物以獲得純的利奈唑胺)。在上面描述的合成中，在乙酸乙酯溶劑中，通過使用氫氣和4a/碳催化劑的氬化，將中間體疊氮化物R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-疊氮基曱烷(III)還原為其相應的胺，即S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)。這些反應條件導致生成不合意水平的反應副產物，CH2NH2而且，導致在中間體胺(II)乙醯化成為利奈唑胺(I)之後，得到不合意的高水平的雙利奈唑胺(iv)。4本發明涉及利奈唑胺中間體5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的固態物理性質。通過控制S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11)固體的獲得條件，可影響這些性質。一種重要的固態性質是它在水流體中的溶解速度，或其壓縮行為，及其貯存穩定性。這些實用的物理性質受單位晶胞內分子構象和取向的影響，晶胞內分子的構象和取向確定了物質特定的多晶型。多晶型會產生不同於其無定形或另一種晶型的熱4亍為。熱行為在實驗室中可通過諸如毛細管法熔點測定、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術進行測量，可用於區分一些多晶型。特定的多晶型還會產生獨特的光i普性質，這些性質可通過粉末X-射線晶體學、固態^CNMR波_潛測定法和紅外光語測定法進4於4企測。發明概要本發明基於，發現可獲得利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II)至少三種不同的晶型A型、B型和C型。在一實施方案中，本發明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)，這裡稱作A型，其特徵在於，其粉末X國射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2，14.8±0.2，15.1±0.2，和25.0士O.2。20處具有峰或基本如圖1所示。在一實施方案中，本發明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),這裡稱作B型，其特徵在於，其粉末X畫射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2,19.2±0.2，22.5±0.2,和24.3士0.2。2e處具有峰或基本如圖2所示。在一實施方案中，本發明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)國2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),這裡稱作C型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在5,8±0.2，11.5±0.2,19.6±0.2，和26.3士0.2。2e處具有峰或基本如圖3所示。發現這些新的晶型是化學純的(通過高效液相，HPLC)，且發現是單晶型(通過粉末X-射線衍射)。每種晶型包含少於約5%的其他晶型的中間體胺(II)，且包含少於約5%的中間體疊氮化物(III)。附1顯示了利奈唑胺中間體胺(II)A型的粉末X-射線衍射鐠圖。圖2顯示了利奈唑胺中間體胺(II)B型的粉末x-射線衍射語圖。圖3顯示了利奈唑胺中間體胺(n)c型的粉末x-射線衍射i瞽圖。發明詳述本發明基於，發現可獲得利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)至少三種不同的晶型A型、B型和C型。因此，本發明提供了S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)新的固體晶型，這裡被稱作A型、B型和C型。所述晶型A、B和C，可以通過它們各自的粉末X-射線衍射(PXRD)圖區分。晶型的特徵粉末X-射線衍射(PXRD)的峰位範圍是2至40°29。晶型A、B和C可通過這些特徵峰位來鑑別，而且還能對它們的結晶雜質進行定性和定量。在一實施方案中，本發明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)畫2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(11),這裡稱作A型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2,和25.0土0.2°20處具有峰。A型進一步的特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)在3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2，和23.0±0.2。26處具有峰，基本如圖1所示。在一實施方案中，本發明提供了晶體3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11),這裡稱作B型，其特徵在於，其粉末X誦射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2,和24.3±0.2。20處具有峰。B型進一步的特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2,和23.0±0.2029處具有峰，基本如圖2所示。在一實施方案中，本發明提供了晶體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(11),這裡稱作C型，其特徵在於，其粉末X誦射線衍射(PXRD)圖在5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2，和26.3士0.2。2e處具有峰。C型進一步的特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2,23.0±0.2，和23.8±0.2。20處具有峰，基本如圖3所示。表1顯示了中間體胺(II)新的晶型的特徵粉末X-射線衍射(PXRD)峰，用粗體標出最特徵峰。表1特徵性PXRD峰，以。2e表示tableseeoriginaldocumentpage10就所含其他晶型而言，本發明中S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的晶型A、B和C,可以是基本純的，也就是說，新的晶型所含有的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶峻烷基-甲基胺(II)的其他晶型少於約10%重量，優選少於約5%重量，而且甚至更優選少於約1%重量。在某些實施方案中，新晶型包含的無定形3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)少於約10%重量，優選少於約5%重量，而且甚至更優選少於約1%重量。本發明不打算包括S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的真溶液，在真溶液裡會喪失新晶型A、B和C的晶體結構和區分本發明新晶型的性質。因此，本發明優選的晶型是晶型A、B和C的固體形態的晶型。然而在本發明的涵蓋範圍裡，也考慮使用新的晶型製備溶液(例如，以提供轉化為利奈唑胺(I)的材料)。已用某些優選的實施方案描述了本發明，從本說明書考慮，其它實施方案對本領域的技術人員將是顯而易見的。本發明進一步通過以下實施例來說明，這些實施例詳細地描述了該成分的製備和本發明的使用方法。對本領域技術人員顯而易見的是，對於材料和方法都可進行許多變化，而不脫離本發明的範圍。高效液相色i普法tableseeoriginaldocumentpage11粉末x-射線衍射通過本領域周知的方法，採用配有固態檢測器的SCINTAG⑧粉末X-射線衍射儀XTRA⑧型，獲得粉末X-射線衍射數據。使用了1.5418A的銅放射線。使用了帶有圓形零背景石英盤的圓形鋁的樣品架，具有25(直徑)*0.5(深度)毫米的空腔。獲得特徵峰的範圍在2至40°26。實施例實施例1一中間體胺(II)B晶型的製備在1升的反應器裡，放入6克R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代國5-嗨唑烷基-疊氮基曱烷(m)和150毫升乙酸乙酯，然後放入0.6克10%4G/碳。該體系用氮氣衝洗三次且用氫氣衝洗三次。將氫氣的壓力i殳置在1.5大氣壓。室溫下攪拌該反應混合物，然後用薄層色譜法(TLC)或者高效液相色語法(HPLC)追蹤該反應情況，直至完成。通過C鹽(celite)過濾該反應混合物，並蒸發溶液以獲得4.6克白色固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)。用粉末X-射線衍射(PXRD)來分析晶體，表明是中間體胺(II)新的晶型(B型，總純度為91.7%，用HPLC測定)。實施例2—中間體胺(II)C晶型的製備在10升的反應器裡，放入150克11-1^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-疊氮基曱烷(m)，然後放入含15g把/碳的5升曱苯。最後加入500毫升氫氧化銨。該體系用氮氣沖洗三次且用氫氣衝洗三次。將氫氣的壓力設置在1.5大氣壓。在室溫下攪拌該反應混合物，然後用薄層色i普法(TLC)或者高效液相色語法(HPLC)追蹤該反應情況，直至完成。通過C鹽過濾該反應混合物。^^置和/或冷卻，沉澱出白色固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)，過濾，在5(TC下乾燥過夜。獲得的晶體通過粉末X-射線衍射(PXRD)分析，表明是中間體胺(II)新的晶型(C型，總純度為98.6%,用HPLC測定)。實施例3—中間體胺(II)A晶型的製備在三頸燒瓶中，放入6.4克R-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-疊氮基曱烷(m)，然後加入2.5克曱酸銨、23毫升乙醇和2.6克鋅粉。室溫下攪拌該反應混合物，且用薄層色語法(TLC)或者高效液相色譜法(HPLC)追蹤該反應，直至完成。然後加入60毫升丙酮。過濾該反應混合物，蒸發，獲得固體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)。獲得的晶體通過粉末X-射線衍射(PXRD)分析，表明是中間體胺(II)新的晶型(A型，總純度為96.5%,用HPLC測定)。權利要求1.一種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2和25.0±0.2°2θ處具有峰。2.權利要求1的5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)晶型，其進一步的特徵在於，其PXRD圖在3.0土0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2和23.0±0.2026處具有峰。3.權利要求1或2的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少於5%重量的3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。4.權利要求1的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基國曱基胺(II)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖1所示。5.—種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2和24.3士0.2。2e處具有峰。6.權利要求5的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)晶型，其進一步的特徵在於，其PXRD圖在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2和23.0士0.2。26處具有峰。7.權利要求5或6的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少於5%重量的3-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)的其他晶型。8.權利要求5的5-^(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖2所示。9.一種S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-Pl唑烷基-曱基胺(11)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在5.8士0.2、11.5±0.2、19.6±0.2和26.3±0.2°20處具有峰。10.權利要求9的5-]^-(4曙嗎啉基-3隱氟苯基)國2畫氧代畫5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其進一步的特徵在於，其PXRD圖在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2020處具有峰。11.權利要求9或10的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少於5%重量的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。12.權利要求9的S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特徵在於，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖基本如圖3所示。全文摘要本發明涉及利奈唑胺中間體S-N-(4-嗎啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的新晶型，這裡稱作A型、B型和C型。文檔編號C07D263/00GK101119979SQ200680005333公開日2008年2月6日申請日期2006年2月24日優先權日2005年2月24日發明者S·法恩,T·尼達姆,T·科爾泰,V·布勞德申請人:特瓦製藥工業有限公司