用作腫瘤壞死因子－α抑制劑的稠合三環化合物的製作方法

2023-12-02 15:36:21

專利名稱：用作腫瘤壞死因子－α抑制劑的稠合三環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑的新型稠合三環化合物，並涉及其製備方法、包含其的藥物組合物及其在治療和預防由TNF-α活性增強引起的病症例如炎症的藥物中的用途。
背景技術：
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是多效性細胞因子，其主要由巨噬細胞產生，但是其也由其它類型的細胞產生。TNF-α表現出有益性和病理活性。除了自我調節以外，它同時具有生長刺激作用和生長抑制性能。TNF-α的有益功能包括通過調節身體的晝夜節律維持體內平衡，啟動對細菌、病毒、真菌和寄生蟲感染的免疫反應，通過刺激成纖維細胞生長置換或重建損傷的組織以及，如名稱所表明的，殺死某些腫瘤。
TNF-α被表明為炎症性腸疾病、炎症、類風溼性關節炎、幼年型類風溼關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、頑固性類風溼性關節炎、慢性非類風溼性關節炎、骨質疏鬆症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、內毒素休克、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷、冠心病、血管炎、澱粉樣變、多發性硬化、敗血症、慢性再發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性結腸炎、惡病質、銀屑病、漿細胞瘤、子宮內膜異位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽腫病、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易變免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外傷和移植排斥反應、成人呼吸窘迫綜合症、肺纖維化、再發性卵巢癌、淋巴增生性疾病、頑固性多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、腦膜炎、強直性脊柱炎、皮膚延遲型過敏病、阿爾茨海默(Alzheimer’s)病、系統性紅斑狼瘡和過敏性哮喘中的介質。已經進行許多研究以研究TNF-α和抗-TNF-α療法的效果。在癌症領域的研究已經表明使用TNF-α療法時，平衡潛在候選藥物的細胞毒性和全身毒性是重要的。
炎症是組織對可由寄生蟲入侵、缺血、抗原-抗體反應引起的損傷或其它形式的物理或化學損傷的反應。其特徵在於增加組織的血流，引起發熱、發紅、腫脹、和疼痛。每種刺激引發常見主題的特徵反應。炎症發生在3個不同的階段1.急性短暫階段，其特徵在於局部血管擴張和毛細血管透過性增加；2.亞急性階段，其特徵在於白細胞和吞噬細胞浸潤；和3.慢性增生階段，其特徵在於組織變性和纖維化。炎性細胞向損傷部位的募集包括幾種類型介質的協同相互作用。
幾種細胞因子，尤其是IL-1(白細胞介素-1)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)在炎症過程中起到重要的作用。IL-1和TNF-α都來源於單核細胞和巨噬細胞並且反過來引起多種有助於炎症過程的基因表達。TNF-α合成/釋放的增加是炎症過程中的普遍現象。炎症是多種疾病狀態例如類風溼性關節炎、Crohn′s病、感染性休克綜合症、動脈粥樣硬化、以及其它臨床病症的固有部分。
類風溼性關節炎(RA)-自身免疫性疾病，是未知病因學的慢性、全身性、關節炎症疾病。在RA中，關節的薄滑膜襯被炎性的、高度血管化的、侵入性纖維膠原酶組織(血管翳)，其對軟骨和骨都是破壞性的。可被感染的區域包括手、手腕、頸、頜、肘、足和踝的關節。RA中的軟骨破壞與被感染關節中異常的細胞因子和生長因子的表達有關。
最常見的類風溼性關節炎療法包括使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)減輕症狀。然而，儘管廣泛使用NSAIDs，但是許多個體不能耐受治療病症所需的長期的劑量。此外，NSAIDs僅僅治療病症的症狀而不是病因。
當患者響應NSAIDs失敗，可使用其它藥物例如甲氨喋呤(methotrexate)、金鹽、D-青黴胺和潑尼松。這些藥物也具有顯著的毒性並且其作用機制仍是未知的。
TNF-α被認為是促炎細胞因子級聯的頂點。通過抗-TNF-α處理降低升高的循環TNF-α水平和其它促炎性介質的表達，表明該處理可提供可能的有益作用。可在合成、釋放和受體水平幹擾TNF-α活性。抗-TNF-α單克隆抗體、可溶性受體或受體融合蛋白將靶向TNF-α受體/結合。TNF-α的合成還可被藥物/藥劑例如環孢黴素A、糖皮質激素或白細胞介素-10所抑制。
幾種小分子能抑制炎性細胞因子的產生，並且已證實在類風溼性關節炎動物模型中具有活性。小分子的潛在優點是它們能方便用於慢性問題、能便於組織滲透、能與其它抗炎治療聯合使用。這樣的分子處於臨床前的和臨床開發的各種階段(Nature Reviews，2003，2，736-746)。
US 2003/0171585記載了用作抗炎劑的三環化合物(三苯基丙醯胺)。
JP 08-119920記載了用作甾體5α-還原酶抑制劑的三環化合物(N-醯苯胺衍生物)，用於治療前列腺癌、脫髮和梅毒。
JP 11-130772記載了用作白細胞活化抑制劑的含氮三環化合物，用於治療炎性疾病和變態反應病。
JP 90-40662記載了為P物質和緩激肽拮抗劑的三環化合物，並且用於治療許多疾病包括炎症。
J.Med.Chem.，1970，Vol 3，no.4，713-722記載了5，11-二氫二苯並[b，e][1，4]氧氮雜(oxazepine)衍生物，其顯示抗焦慮和CNS抑制活性。
單克隆抗體藥物例如英夫單抗、依那西普(Etanercept)和阿達木單抗(Adalimumab)用作抗炎劑，但是具有例如施用途徑(僅僅胃腸外)、高成本、誘導變態反應、激活潛伏性結核病、增加癌症風險和充血性心臟病的缺點。
需要改進的和替代的藥物來預防和治療TNF-α活性增高引起的炎性疾病。

發明內容
本發明涉及通式1或1』(如下提供的)的新型稠合三環化合物，及其前藥、互變異構形式、立體異構體、藥物可接受的鹽或溶劑化物或多晶型物，其抑制TNF-α活性。通式1或1』的化合物用於治療和預防由TNF-α活性增高引起的疾病，例如類風溼性關節炎、Crohn′s病、感染性休克綜合症和動脈粥樣硬化。
本發明還涉及目標稠合三環化合物，其抑制白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)的活性。所述化合物用於治療和預防白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)活性增高引起的疾病例如類風溼性關節炎、骨關節炎和其它自身免疫性病症。
本發明進一步涉及藥物組合物，其包含目標稠合三環化合物，其作為本文所述的TNF-α活性增高引起的醫學病症、尤其是炎性疾病的活性成分。
本發明還進一步涉及生產通式1或1』的目標稠合三環化合物的方法。
本發明的詳細說明本發明提供處於所有立體異構和互變異構形式的下述通式1代表的新型三環化合物及其所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、環烷基、烯基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-環烷基、-S(O)2-NH-雜環基、-S(O)2-NH-雜芳基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-環烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜環基、-NH-S(O)2-雜芳基、-(CH2)nC(O)R9、-C(O)NR11R12、-NR11R12、肼和N＝R』；n是0、1或2的整數；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、芳烷基、三氟甲基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜環基、雜芳基、-(CH2)nC(O)R9、烷基氨基和環烷基氨基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；R』是雜環基或環烷基；其中烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、羧基、乙醯氧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基芳基、芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基氨基烷基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；
雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基；U是O；V是CH2、CHCH3或C(CH3)2或NH；W是S(O)m；以及m是0、1或2的整數。
本發明提供處於所有立體異構和互變異構形式的下述通式1』代表的新型三環化合物及其所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、環烷基、烯基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-環烷基、-S(O)2-NH-雜環基、-S(O)2-NH-雜芳基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-環烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜環基、-NH-S(O)2-雜芳基、-(CH2)HC(O)R9、-C(O)NR11R12、-NR11R12、肼和N＝R』；n是0、1或2的整數；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、芳烷基、三氟甲基、芳烷基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳烷基、芳基或雜環基；
R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜環基、雜芳基、-(CH2)nC(O)R9、烷基氨基和環烷基氨基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；R』選自雜環基或環烷基；U是C(O)、CR13R14或NR15；R13是H、烷基、環烷基或烯基；R14是H、OH、OR13或OCOR13；R15是H、烷基、環烷基、烯基、C(O)R13、C(O)OR13或烷氨基羰基；其中烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、羧基、乙醯氧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基芳基、芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、雜環烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基氨基烷基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基；V是CH2、CHCH3或C(CH3)2或NH；W是S(O)m；以及
m是0、1或2的整數；條件是(i)當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)NR11R12時，那麼R11或R12是除了被雜芳基取代的烷基以外的基團；和(ii)當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)NR11R12，其中R11或R12中的一個是H或烷基並且另一個是取代的芳基，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數；和(iii)當U是NR15，其中R15是H或取代的烷基時，那麼至少一個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)R9或C(O)NR11R12，和(iv)當U是CR13R14，其中R13是被-NH-烷芳基或羥基取代的烷基或是烯基以及R14是氫或烷氧基時，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數；(v)當U是C(O)時，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數。
下面列舉的是適用於整個說明書和所附權利要求中所用術語的定義(除非另外在特殊情況下限定)，或單獨地或作為較大基團的一部分。
這些廣義或優選的定義既適用於式(1)或(1』)(上述)和式(1a)或(1a』)(如下提供)的最終產品，並且相應地，適用於製備中每種情況所需的原材料和中間體。這些定義不應當被解釋為字面意思，這是由於它們不是一般性定義並且僅僅涉及本申請。
本文所用的術語「烷基」無論單獨使用或作為取代基的一部分使用時，指飽和脂肪族基團，包括直鏈或支鏈烷基。而且，除非另外指出，術語「烷基」包括未取代的烷基以及被一個或多個不同的取代基取代的烷基。在優選實施方案中，直鏈或支鏈烷基的骨架中具有20個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C1-C20，對於支鏈為C3-C20)，並且更優選15個或更少的碳原子。含有1到20個碳原子的烷基殘基的實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基、所有這些殘基的正異構體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、2，3，4-三甲基己基、異癸基、仲丁基、或叔丁基。優選的烷基殘基實例含有1到6個碳原子，更優選1到4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和異丁基。
術語「環烷基」指含有特定數碳原子的飽和的單環、雙環或多環體系。優選的環烷基在它們的環結構中具有3到10個碳原子，並且更優選在它們的環結構中具有3、4、5、6或7個碳原子。含有3、4、5、6或7個環碳原子的環烷基殘基的實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。而且，除非另外指出，術語「環烷基」包括未取代的環烷基和被一個或多個相同或不同的選自下述烷基的任何取代基的基團包括烷基、烯基、氨基烷基、羰基取代的烷基、氟代烷基例如-CF3等取代。環烷基包含環內不含有任何雙鍵的飽和環烷基環體系以及環內含有一個或多個，優選一個、兩個或三個雙鍵的部分不飽和環烷基環體系，條件是所得體系是穩定的並且所述雙鍵不位於得到芳環體系的位置。
除非另外指出，並且無論任何特定取代基連接到在式(1)或(1』)(上述)和式(1a)或(1a』)(下述)的化合物定義中指明的烷基，烷基通常是未取代的或被一個或多個(例如1、2、3、4或5)相同或不同取代基取代。只要取代不導致不穩定的分子，存在於取代烷基殘基上的任何類型的取代基可存在於任何需要的位置。取代的烷基是指其中一個或多個例如1、2、3、4或5個氫原子被例如滷素、羥基、羰基、烷氧基、環烷基、酯、醚、氰基、氨基、醯氨基、亞氨基、巰基、烷基硫基、硫代酯、磺醯基、硝基、疊氮基、醯氧基、雜環基、芳烷基、或芳基或雜芳基的取代基取代。烷基的碳骨架可含有雜原子，例如氧、硫或氮。取代的非環烷基的實例是羥甲基、羥乙基、2-羥乙基、氨基乙基或嗎啉乙基。
本領域技術人員應當理解如果適當，烴鏈上被取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基、亞氨基、醯胺基、磺醯基(包括磺酸酯和磺醯胺)以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、氟代烷基例如-CF3、氰基等。
術語「烯基」和「炔基」指長度類似的不飽和脂肪族基團並且可能取代到上述烷基，但是分別包含至少一個雙鍵或三鍵，例如1、2或3個雙鍵和/或三鍵，條件是所述雙鍵不以得到芳香體系的方式位於環烷基內。烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
此外，除非另外指出，術語「烯基」和「炔基」包括未取代的烯基和炔基以及被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)相同或不同的上述烷基的基團例如氨基烯基、氨基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯氧基或烷氧基取代。
本文所用的術語「烷氧基」或「烷氧」指連接有氧基的烷基，其中烷基定義如上。因此，術語包括被一個或多個相同或不同的上述烷基的基團取代的烷氧基或烷氧基團。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的術語「醯基」指連接於羰基的任何基團或有機基團例如烷基(其可進一步被烷基、烷氧基、環烷基氨基、羥基或滷素取代)或環烷基，其中烷基和環烷基定義如上。
本文所用的術語「芳基」指具有最多14個環碳原子，優選最多10個環碳原子的單環或多環烴基，其中存在至少一個具有共軛π電子體系的碳環。(C6-C14)-芳基殘基的適當實例包括苯基、萘基、聯苯基、芴基或蒽基，尤其是苯基和萘基。除非另外指出，並且無論任何取代基連接到在式(1)或(1』)(上述)和式(1a)或(1a』)(下述)的化合物定義中指明的芳基上，芳基殘基例如苯基、萘基或芴基通常可任選地被一個或多個取代基取代，優選被最多5個相同或不同的選自滷素、烷基、烯基、炔基、氟代烷基例如CF3、羥基、芳氧基、氨基、取代的氨基、氰基、硝基、硫醇、亞氨、醯胺、羰基(例如羧基、甲酸酯、碳醯二胺、酯、酮或醛)、巰基、烷基硫基、甲矽烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磺醯基、胺基酸酯和飽和的或部分不飽和的雜環基、或芳香基的取代基取代。芳基殘基可通過任何需要的位置連接，並且在被取代的芳基殘基中，所述取代基可位於任何需要的位置。例如，在單取代的苯基殘基中，所述取代基可位於2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基帶有兩個取代基，它們可位於2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。
本文所用的術語「雜原子」指除了碳或氫以外的任何元素。優選的雜原子是氮、氧和硫。應當指出假定具有不飽和的化合價的任何雜原子具有氫原子以滿足化合價。
術語「雜環基」、「雜環」和「雜環基」指飽和的、部分不飽和的或芳香單環或多環雜環體系，其含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子，其中1、2、3或4個是相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。所述雜環基例如可在環中具有1或2個氧原子和/或1或2個硫原子和/或1到4氮原子。在單環基團中，雜環優選是3元、4元、5元、6元或7元環，更優選5元或6元環。這些雜環基的適當實例是哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基和嗎啉基。在多環基團中，雜環基可包含其中兩個或多個碳被兩個相鄰環共有的稠環，或其中環通過非相鄰原子連接的橋環。在多環基團中，雜環優選包括兩個稠環(雙環)，其中一個是5元或6元雜環，和另外一個是5元或6元雜環。示例性雙環和三環雜環基包括苯並唑基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、吲哚基、異吲哚基、吩嗪基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並二唑基和苯並呋咱基。
如果所得的雜環體系是本領域公知的並且是穩定的並且適於作為藥物物質中的子基團，那麼環雜原子可以以任何需要的個數和關於彼此以任何位置存在。優選的是雜環基具有1個或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。這些雜環基的實例是吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、氮雜基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、內醯胺、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基等。
雜環基團可通過任何環碳原子相結合，並且在氮雜環情況下通過任何適當的環氮原子相結合。因此，例如，吡咯基殘基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基殘基可以是1-吡咯烷基(＝吡咯烷基)、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，並且咪唑基可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基。
如果所得體系是穩定的，雜環基包含環內不含任何雙鍵的飽和雜環體系，以及環內含有一個或多個，優選最多5個雙鍵的不飽和雜環體系。不飽和環可以是非芳香的或芳香的。芳香雜環基團還可以稱為常規術語「雜芳基」，其中可以運用所有上述和下述相關雜環的定義和解釋。
除非另外指出，並且不管任何取代基連接在式(1)或(1』)(上述)和式(1a)或(1a』)(下述)的化合物定義中指明的雜環基上，雜環基可以是未取代的或在環碳原子上被一個或多個取代基取代，優選最多5個相同或不同的取代基。雜環基中每個適當的環氮原子可獨立於其它的為未取代的，即具有氫原子，或可為取代的。環碳原子和環氮原子取代基的適當實例是(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基、烷氧基、滷素、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基例如羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、烯基、炔基、氟代烷基例如CF3、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫醇、亞氨、醯胺或羰基(例如羧基、甲酸酯、碳醯二胺、酯、酮或醛)、甲矽烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磺醯基、胺基酸酯、雜環基、芳基等。如果得到穩定的分子，所述取代基可以存在於一個或多個位置。
本文所用的術語「芳烷基」指被芳基或雜芳基取代的烷基，其中術語烷基、芳基和雜芳基與上述定義相同。示例性芳烷基包括-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-吡啶基、-(CH2)p-咪唑基、-(CH2)p-苯硫基和-(CH2)p-呋喃基，其中p是1到3的整數。
術語「滷素」指氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴。
本文所用的術語「單取代氨基或二取代氨基」指被一個或兩個可以相同或不同的基團取代的氨基。例如，單取代氨基指僅僅一個氫原子被取代基取代的氨基。雙取代氨基指兩個氫原子被相同或不同的取代基取代的氨基。氨基上的取代基可獨立地選自烷基、滷代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、醯基、滷醯基、雜環基烷基、雜芳基烷基、氨基烷基、烷氧基芳烷基等。本領域技術人員應當理解如果適當，氨基上的部分本身可被取代。
應當理解「取代」或「取代有」包括暗示的條件，即這些取代基符合取代的原子和取代基的允許的化合價，以及表示不容易進行例如重排、環化或消除的轉換的穩定化合物。
在一個實施方案中，本發明提供上式1代表的新型三環化合物，其中R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；其中n、R9、R10、R11和R12如上定義。
在另一個實施方案中，本發明提供處於所有立體異構和互變異構形式的上式1』代表的新型三環化合物及其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥，其中R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；其中n、R9、R10、R11和R12如上定義，條件是(i)當R7是C(O)NR11R12時，那麼R11或R12是除了被雜芳基取代的烷基以外的基團；和(ii)當R7是C(O)NR11R12，其中R11或R12中的一個是H或烷基並且另一個是取代的芳基時，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數；和(iii)當U是CR13R14，其中R13或R14是被-NH-烷芳基或羥基取代的烷基或是烯基以及R14是氫或烷氧基時，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數；(v)當U是C(O)時，那麼W是S(O)m，其中m是1或2的整數。
在另一個實施方案中，本發明提供處於所有立體異構和互變異構形式的上式1a代表的新型三環化合物及其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(O)2-NH-雜環基、-S(O)2-NH-雜芳基、磺醯胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-環烷基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-環烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜環基、-NH-S(O)2-雜芳基、-(CH2)HC(O)R9、-NR11R12、肼和N＝R』；R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、三氟甲基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nC(O)R9和環烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；R』是雜環基或環烷基；n是0、1或2的整數；其中烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷基羧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、羥烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基；W是S(O)m；以及m是0、1或2的整數。
式1或1a的化合物的一個實施方案中，術語「烷基」、「環烷基」、「烷氧基」、「烯基」和「芳基」被其各自的碳含量限制如下「烷基」單獨使用時是「C1-C12烷基」並且當用作取代基的一部分時是「C1-C4烷基」，「環烷基」是「C3-C6環烷基」，「烷氧基」是「C1-C4烷氧基」，「烯基」是「C2-C6烯基」，以及「芳基」是「C6-C10芳基」。
式(1)或(1a)的化合物的另外的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基團可彼此獨立地具有下述定義。因此，一個或多個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基團可具有下述優選的定義。
R1是氫、C1-C4烷基或滷素；R2是氫、滷素、氨基、硝基、氰基、雜環基、雜環基C1-C4烷基雜環基、氨基C1-C4烷基雜環基、芳基C1-C4烷基雜環基、雜芳基苄基C1-C4烷基雜環基、雜芳基C1-C4烷基雜環基、二(C1-C4烷基)苄基雜環基、C3-C6環烷基雜環基、C3-C6環烷基雜芳基、雜芳基羰基雜環基、雜環基磺醯基、-S(O)2-NH-雜環基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、-NR11R12、NHR16或N＝雜環基；R3是氫、NR11R12或NHR16；R4和R5各自獨立地選自氫、滷素、C1-C4烷基、硝基、氨基、滷素C1-C4烷基氨基和雜環基C1-C4烷基氨基；R6和R8各自獨立地選自氫、C1-C4烷基和滷素；R7是羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、甲醯基、-(CH2)nC(O)OR10或CONHR16；
R10是氫、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基、芳基、雜芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、滷素C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、雜環基或雜芳基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成6元或7元雜環，任選地具有一個或多個另外的N或O雜原子；R16是甲醯基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、雜環基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、雜芳基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、滷素C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羧基(C1-C4)烷基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基羰基、C3-C6環烷基氨基C1-C4烷基羰基、滷素C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、苄氧羰基、滷素羰基C1-C4烷基羰基、氨基羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷羰氧基C1-C4烷基羰基或雜環基C1-C4烷基羰基；n是0、1或2的整數；其中雜環基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、C1-C4烷氧基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4烷基雜芳基、C3-C10環烷基雜芳基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基羰基、C3-C10環烷基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、-S(O)2-C6-C10芳基、C1-C4烷基雜芳基、C3-C10環烷基雜芳基、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、氨基、單C1-C4烷基氨基或雙C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基和C6-C10芳基C1-C4烷基；和雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、硝基和氨基。
在另外的實施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，其中R2是氫、滷素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、嗎啉基、[1，4]二氮雜環庚烷基、4-環丙基-2-氧代-哌嗪基、哌嗪基、N-甲醯基哌嗪基、C1-C4烷基羰基哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、羥基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺醯基哌嗪基、C3-C6環烷基哌嗪基、苄基哌嗪基、C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基羰基哌嗪基、氨基C1-C4烷基哌嗪基、取代的苯基C1-C4烷基哌嗪基、咪唑基苄基C1-C4烷基哌嗪基、C3-C6環烷基噻二唑基哌嗪基、吡咯基羰基哌嗪基、呋喃基C1-C4烷基哌嗪基、二甲基氨基苄基哌嗪基、噻吩基C1-C4烷基哌嗪基、嗎啉基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺醯基、哌嗪基磺醯基、異唑基氨基磺醯基、甲醯基氨基、C1-C4烷基氨基、二甲基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、二甲氨基C1-C4烷基羰基氨基、C3-C6環烷基氨基C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、嗎啉基C1-C4烷基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、哌嗪基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基、苯基烷基氨基、咪唑基氨基C1-C4烷基氨基、咪唑基C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基、異丁基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基、C3-C6環烷基C1-C4烷基氨基、氯C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、羥基C1-C4烷基氨基、二(羥基C1-C4烷基)氨基、氯C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、苄氧基羰基C1-C4烷基氨基、NR11R12或吡咯烷-2亞基；R11和R12各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、嗎啉基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、C6-C10芳基、雜環基和雜芳基；其中雜環基被C1-C4烷基取代；和芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和單取代的氨基或二取代的氨基；R3是氫、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；R4是氫或滷素；R5是氫或C1-C4烷基；和R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)O C1-C4烷基、CH2C(O)OH、甲醯基、羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或-C(O)NH C3-C6環烷基。
在另外的實施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，其中R2是氨基、甲醯基氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、二(羥基C1-C4烷基)氨基、乙醯胺、丙醯胺、嗎啉基、[1，4]二氮雜環庚烷基、未取代的哌嗪基或被至少一個選自以下的基團取代的哌嗪基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被至少一個選自以下的基團取代的C6-C10芳基羰基C1-C4烷基C1-C4烷氧基、滷素和三氟甲基；R3是氫；R4是滷素；R5是C1-C4烷基；和R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)C1-C4烷基或CH2C(O)OH。
在又一個實施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，其中R1和R2是氫；
R3是氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；R4是氯、溴或氟；R5是甲基或乙基；R6和R8是氫；和R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH。
在又一個實施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，其中R1是氫；R2是未取代的哌嗪基或被下述基團取代的哌嗪基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基羰基；R3是氫；R4是氯、溴或氟；R5是甲基或乙基；和R6和R8是氫。
在又一個實施方案中，式(1)或(1a)的化合物是其中W是SO2的化合物。
在另一個實施方案中，本發明提供處於所有立體異構和互變異構形式的上式1a』代表的新型三環化合物及其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥
其中R2是氫、滷素、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、-(CH2)nC(O)R9或NR11R12；R4和R5各自獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基；R7是-(CH2)nC(O)R9；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、芳烷基、三氟甲基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nC(O)R9和環烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；U是C(O)、CR13R14或NR15；R13是H、烷基、環烷基或烯基；R14是H、OH、OR13或OCOR13；R15是H或烷基；和n是0、1或2的整數；當烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷基羧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基。
在式1』或1a』的化合物的一個實施方案中，術語「烷基」、「環烷基」、「烷氧基」、「烯基」和「芳基」被其各自的碳含量限制如下「烷基」單獨使用時是「C1-C12烷基」並且當用作取代基部分時是「C1-C4烷基」，「環烷基」是「C3-C6環烷基」，「烷氧基」是「C1-C4烷氧基」，「烯基」是「C2-C6烯基」，以及「芳基」是「C6-C10芳基」。
在式(1』)或(1a』)的任何化合物的實施方案中，R2、R4、R5、R7和U基團可以各自獨立地具有下述限定。因此，一個或多個R2、R4、R5、R7和U基團可具有下述優選的限定R2是氫、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基或甲醯基氨基；R4是氫或氯；R5是氫或甲基；R7是C(O)OC1-C4烷基或C(O)OH；U是NH、CO、CHOH或CH2。
在甚至進一步優選的實施方案中，本發明提供選自以下的三環化合物
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽；4-氯-2-(2-氯-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-(2-羥基-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(2-乙醯氧基-乙醯氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙醯氨基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸乙酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯；2-[雙-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；
2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11H-5-氧雜-10-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲磺酸鹽；4-氯-2-(4-甲醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲醯基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；
4-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯；4-氯-2-(4-環丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯；4-氯-2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-2-嗎啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；3-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-甲醛；[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基]-甲醇；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸環丙醯胺鹽酸鹽；2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；
5-10，10-三氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；5-羥基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；和10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；本發明的所有化合物還包括其所有的立體異構形式及其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物。而且，本發明的所有化合物都是處於前藥和其它衍生物形式例如其酯和醯胺形式的本發明的目標。
根據本發明另外的特徵，提供了合成本發明通式(1)或(1』)，尤其是通式(1a)或(1a』)的化合物的方法。
一種製備式(1a)或(1a』)化合物的這樣的方法 其中U是O並且W是SO2、SO或S(式(1a)或U是NH以及W是SO2(式(1a』))；R2、R3、R4、R5和R7如上定義，包括使用現有技術已知的任何標準方法硝化式E的化合物 其中U是O並且W是SO2、SO或S(式(1a)或U是NH以及W是SO2(式(1a』)；R4、R5和R7如上定義，以得到通式E1(主要組分)或E1』(次要組分)的硝基衍生物 其中U是O或NH，並且W、R4、R5和R7如上定義。
使用本領域技術人員公知的任何常規還原方法還原所得的通式E1或E1』的硝基衍生物，以分別得到通式E2或E2』的氨基衍生物 其中U是O或NH，並且W、R4、R5和R7如上定義。
在上述方法中，W優選是SO2。
通過對通式E2或E2』的氨基衍生物進行一系列反應，可以在伯胺基上和/或位於所述化合物的任何其它位置的氨基上對其進行進一步的功能化/衍生，以得到多種衍生物，其也包括於通式(1)或(1』)中。所得的化合物可被轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
還可鹼性水解其中R7代表烷基羧酸酯的通式E2或E2』的氨基衍生物或式1、1』、1a或1a』的任何其它化合物，以得到酸，然後可與胺反應以形成取代的或未取代的醯胺。所得的化合物可任選轉化成藥物可接受的鹽。
還可按照標準的還原反應水解其中R7代表烷基羧酸酯的通式E2或E2』的氨基衍生物或式1、1』、1a或1a』的任何其它化合物，以形成-CH2OH衍生物，其可進一步被氧化成-CHO。所得化合物可任選地被轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
還可對其中R7代表-CH2OH的通式E2或E2』的氨基衍生物或式1、1』、1a或1a』的任何其它化合物進行標準的反應，以使R7轉化成-CH2Cl，其可進一步轉化成-CH2CN，其又通過水解轉化成-CH2COOH，並且可進一步酯化以形成酯例如-CH2COOC1-C4烷基。所得化合物可任選地被轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
通過或者a)還原式D的化合物， 其中W是SO2、SO或S，並且R4、R5和R7如上定義，L是NO2或NH2，並且X是滷素，以在其中L是NO2時將NO2轉化成NH2，然後環化以得到通式E的環狀化合物(其中R4、R5和R7如上定義；並且U是NH)，或者b)對通式D的化合物(其中R4、R5和R7如上定義，L是被保護的羥基，並且X是滷素)脫保護，以得到相應的羥基化合物，使所述羥基化合物環化以得到通式E的化合物(其中R4、R5和R7如上定義；並且U是O)，製備式E(上述)的化合物。
在優選的實施方案中，上述式D化合物中的W是SO2。
可如下得到式D的化合物(上述)通過用式B的適當取代的1-滷甲基-2-(被保護的)羥基苯或1-滷甲基-2-硝基苯烷基化式A的適當取代的鄰滷代巰基苯甲酸，其中式A中
其中X是滷素，R7是烷基羧酸酯，R5如上定義，以及式B中 其中X是滷素，L或是被保護的羥基或是硝基，R4如上定義，以得到式C的硫烷化合物 其中X是滷素並且L是被保護的羥基，例如叔丁基-二甲基甲矽氧基或硝基，R7是烷基羧酸酯，R4和R5如上定義；並且任選地將式C的化合物氧化成其亞碸或磺醯基衍生物。
可使用技術人員熟知的方法以多種方式製備本發明的化合物。下面描述製備本發明化合物的方法實例，並且在方案I中舉例說明，但是並不限於此。本領域技術人員應當理解在本文描述的某些方法內，可以改變所用合成步驟的順序，並且其中取決於以下因素例如特定底物中存在的官能團的性質和待使用的基團保護策略。很明顯，這些因素還影響合成步驟中待用試劑的選擇。
下述方法中所用的試劑、反應物和中間體或是可商業得到的或是可根據本領域公知的標準文獻步驟製備的。用於合成本發明化合物的初始化合物和中間體用一般符號即A、A-i、A-ii、A-iii、A-iv、B、B-i、B-ii、C、D、E、E1、E1』、G-i、P、Q、Q1、Q2、E2和E2』表示，其中被命名為A、B、C、D、E、E1、E1』、P、Q、Q1、Q2、Q3、E2和E2』的化合物是關鍵的中間體。所述關鍵的中間體B、C、D、E、E1、E1』、E2和E2』可表示取決於U基團定義的一種以上類型的化合物。例如1.在通式B、C和D的中間體中，取代基L可代表選自氨基、硝基和被保護羥基的基團，其中保護基可選自叔丁基-二甲基矽烷基(TBDMS)、乙醯基等；2.在通式E、E1、E1』、E2和E2』的中間體中，U基團可選自O或NH。
整個方法描述中，在代表初始化合物和中間體的多種式中相應的取代基具有與式(1a)或(1a』)的化合物相同的含義，除非另外指出。
合成本發明化合物的一般途徑包括用適當取代的(2-滷甲基苯氧基)叔丁基二甲基甲矽烷(B)烷基化適當取代的鄰溴巰基苯甲酸(A)，隨後將所得的硫烷衍生物(C)氧化成其磺醯基衍生物(D)。然後對得到的磺醯基衍生物(D)進行甲矽烷基醚基團的脫保護，隨後進行原位環化和一系列反應步驟(本領域技術人員了解)對功能團進行適當地修飾，以得到所需的本發明化合物，更具體而言是通式(1a)或(1a』)的化合物。作為替代，可通過本領域技術人員公知的標準步驟對硫烷衍生物(C)進行一系列反應，包括去甲矽烷基和環化反應，隨後進行可導致環硫原子部分氧化成其亞碸(Q1)的硝化反應，所述亞碸(Q1)可轉化成所需的本發明化合物，更具體而言是通式(1a)或(1a』)的化合物。
作為替代，可使用適當取代的1-滷甲基-2-硝基苯(B)烷基化適當取代的鄰溴代巰基苯甲酸(A)，以得到硫烷衍生物(C)，然後將其氧化成其磺醯基衍生物(D)。可使用適當的還原劑還原其中L是NO2的所得磺醯基衍生物(D)，以將硝基轉化成氨基，隨後進行環化和一系列反應步驟(本領域技術人員了解)對功能團進行適當地修飾，以得到所需的本發明化合物，更具體而言是通式(1a)或(1a』)的化合物。
下述方案I中闡述製備本發明化合物的優選方法方法1通式E2或E2』的關鍵中間體的製備步驟(i)製備通式C的化合物在非質子溶劑中的鹼存在下，在0.5小時到10小時的時間，在0℃到室溫的溫度範圍內，在存在或不存在使用例如N2、Ar、He氣體的惰性氣氛下，可用通式B的化合物(其中R4如上定義；X代表滷素，優選Br；並且L代表被保護的羥基例如叔丁基-二甲基甲矽氧基)對通式A的硫醇化合物(其中R5如上定義，R7是烷基羧酸酯，X是滷素，優選Br)進行親核取代，更具體而言進行S烷基化，並用本領域技術人員公知的方法處理，以得到硫烷衍生物，一種通式C的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；X代表滷素，優選Br；並且L代表被保護的羥基例如叔丁基-二甲基甲矽氧基)。當用通式B(其中L代表NO2)的化合物烷基化通式A的硫醇化合物時，得到式C的關鍵中間體(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；X代表滷素，優選Br；並且L代表NO2)。
上述取代反應中所用的鹼可以是有機鹼或無機鹼。所述有機鹼可選自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或其混合物。所述無機鹼可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氰化鉀、氨基鈉、正丁基鋰。所用鹼量可以是通式A的初始化合物的1到5當量，優選1到3當量。
可在其中進行上述取代反應的非質子溶劑可選自烴例如己烷、苯、甲苯、二甲苯；或滷代烴例如二氯乙烷、氯仿；或醚例如四氫呋喃(THF)、二烷、二乙醚、叔丁基甲醚；或任何其它適合進行取代反應的溶劑例如DMF或DMSO。
步驟(ii)將式C的化合物轉化成式D的化合物可使用選自過氧化氫、間氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸鉀或OXONETM，優選m-CPBA的氧化劑，在選自滷代烴例如二氯甲烷和質子溶劑例如甲醇、乙醇等的有機溶劑存在下，在0℃到回流的溫度範圍內，在1小時到8小時的時間，氧化如上述步驟(i)中得到的通式C的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且L代表叔丁基-二甲基甲矽氧基或NO2；並且X代表滷素，優選Br)，並進一步用本領域技術人員公知的方法處理，以得到相應的磺醯基衍生物，一種通式D的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽氧基或NO2；並且X代表滷素，優選Br)。
可用適當的還原劑還原式D的化合物(其中L代表NO2)，以得到其相應的胺衍生物，一種式D的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；L代表NH2；並且X代表滷素，優選Br)。
可使用本領域公知的多種還原方法進行還原反應，例如，通過在催化劑例如Raney鎳、鈀碳、鉑碳、銠碳等存在下進行催化加氫。也可使用其它的還原方法，例如包括使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、錫-鹽酸(Sn-HCl)或鐵-鹽酸(Fe-HCl)的那些方法進行所述還原反應。然而，包括使用Raney鎳作為催化劑的催化加氫反應的還原方法是優選的方法。
用於進行所述還原反應的有機溶劑可選自二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二烷；並且DMF是優選的溶劑。
步驟(iii)將式D的化合物轉化成式E的化合物如上述步驟(ii)中得到的通式D的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；L代表NH2；並且X代表滷素，優選Br)，可在無機鹼例如氫化鈉存在下進行環化反應。可在非質子溶劑例如DMF中，在存在或不存在惰性氣氛下，在0℃到100℃的溫度範圍內，在2小時到24小時的時間，進行所述環化反應以得到環狀中間體，一種通式E的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且U代表NH)。
R2、R3、R4、R5、R7、U和W如1a或1a』中所述方案I作為替代，使用適當的脫保護試劑例如四烷基氟化銨，可將通式D的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽氧基；並且X代表滷素，優選Br)進行甲矽烷基醚基團的脫保護，以得到相應的羥基化合物，其還可經歷原位環化以得到環狀中間體，一種通式E的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且U代表O)。
步驟(iv)將式E的化合物轉化成式E1或E1』的化合物根據本領域公知的任何標準硝化步驟，使用硝酸-硫酸硝化如上述步驟(ii)中得到的通式E的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯)。例如，可在0℃到40℃的溫度範圍內，在1小時到20小時的時間，進行硝化反應以得到相應的硝基衍生物，一種通式E1(其中R4和R5如上定義；R2代表NO2；並且R7是烷基羧酸酯)或E1』的化合物(其中R4和R5如上定義；R3代表NO2；並且R7是烷基羧酸酯)。
步驟(v)將式E1或E1』的化合物轉化成式E2或E2』的化合物使用適當的還原劑，在有機溶劑中和室溫下，可還原如上述步驟(iv)中得到的通式E1或E1』的化合物(其中R4和R5如上定義；R2或R3代表NO2並且R7是烷基羧酸酯)中的硝基，並且以本領域技術人員公知的方法處理，以得到相應的氨基衍生物，一種通式E2(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；並且R7是烷基羧酸酯)或E2』的化合物(其中R4和R5如上定義；R3代表NH2；並且R7是烷基羧酸酯)。
可使用本領域公知的多種還原方法進行所述還原反應，例如，通過在催化劑例如Raney鎳、鈀碳、鉑碳、銠碳等存在下進行催化加氫。也可使用其它的還原方法，例如包括使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、錫-鹽酸(Sn-HCl)或鐵-鹽酸(Fe-HCl)的那些方法進行所述還原反應。然而，包括使用Raney鎳作為催化劑的催化加氫反應的還原方法是優選的方法。
用於進行所述還原反應的有機溶劑可選自二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚、二烷；並且DMF是優選的溶劑。
方法2通式P、Q、Q1、Q2、Q3和E2的關鍵中間體的製備步驟(1)通式P的關鍵中間體的製備通過用適當的脫保護試劑，在適當的有機溶劑中，在存在或不存在用例如氮氣的惰性氣氛下，在0℃到回流的溫度範圍內，在0.5小時到3小時的時間處理如方法1-步驟(i)中得到的通式C的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且L代表叔丁基-二甲基甲矽氧基；並且X代表滷素，優選Br)，可對所述化合物進行甲矽烷基醚基團的脫保護(如Tetrahedron，1985，41，3257中報導的)，以得到羥基中間體，一種通式P的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且X代表滷素，優選Br)。
上述步驟中所用的脫保護試劑可選自化學選擇性試劑例如四烷基滷化銨，優選四烷基氟化銨，以及任何其它適當的脫保護試劑例如氟化氫(HF)、HF-吡啶、乙酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸。
在其中進行所述脫保護(脫甲矽烷基)反應的有機溶劑可選自四氫呋喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和任何其它適當的溶劑。
步驟(ii)將式P的化合物轉化成式Q的化合物可在鹼例如碳酸鉀存在下，對如上述步驟(i)中得到的通式P的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯；並且X代表滷素，優選Br)進行環化反應。可在非質子溶劑例如DMF中，在存在或不存在惰性氣氛下，在0℃到100℃的溫度範圍內，在2小時到24小時的時間，進行所述環化反應以得到環狀中間體，一種通式Q的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯)。
步驟(iii)將式Q的化合物轉化成式Q1的化合物可根據本領域公知的任何標準硝化步驟，使用硝酸-硫酸硝化如上述步驟(ii)中得到的通式Q的化合物(其中R4和R5如上定義；R7是烷基羧酸酯)。例如，可在0℃到40℃的溫度範圍內，在1小時到20小時的時間，進行硝化反應以得到相應的硝基衍生物，一種通式Q1的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NO2；並且R7是烷基羧酸酯)。該反應可導致環硫原子部分氧化成其亞碸。
步驟(iv)將式Q1的化合物轉化成式Q2的化合物通過使用適當的還原劑在有機溶劑中和室溫下，可還原如上述步驟(iii)中得到的通式Q1的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NO2；並且R7是烷基羧酸酯)中的硝基，並且以本領域技術人員公知的方法處理，以得到相應的氨基衍生物，一種通式Q2的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；並且R7代表烷基羧酸酯)。
可使用本領域公知的多種還原方法進行所述還原反應，例如，通過在催化劑例如Raney鎳、鈀碳、鉑碳、銠碳等存在下進行催化加氫。還可使用其它的還原方法，例如包括使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、錫-鹽酸(Sn-HCl)或鐵-鹽酸(Fe-HCl)的那些方法進行所述還原反應。然而，包括使用Raney鎳作為催化劑的催化加氫反應的還原方法是優選的方法。
用於進行所述還原反應的有機溶劑可選自二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚、二烷；並且DMF是優選的溶劑。
步驟(v)將式Q2的化合物轉化成式Q3的化合物使用標準的步驟還原如上述步驟(i)中得到的通式Q2(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；並且R7是烷基羧酸酯；W是SO)，以得到通式Q3的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；並且R7是烷基羧酸酯；W是S)。
步驟(vi)將式Q2的化合物轉化成式E2的化合物可使用選自過氧化氫、間氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸鉀和OXONETM，優選m-CPBA的氧化劑，在選自滷代烴例如二氯甲烷和質子溶劑例如甲醇、乙醇等的有機溶劑存在下，在0℃到回流的溫度範圍內，在1小時到8小時的時間，氧化如上述步驟(i)中得到的通式Q2的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；R7代表烷基羧酸酯)，並進一步用本領域技術人員公知的方法處理，以得到相應的磺醯基衍生物，一種通式(1a)或(1a』)的化合物(其中R4和R5如上定義；R2代表NH2；並且R7代表烷基羧酸酯)。
方法3將式E、E1、E1』、Q2、Q3、E2和E2』的關鍵中間體轉化成各自的酸使用酸性條件或鹼性條件，更優選使用鹼例如氫氧化鈉，在溶劑或溶劑混合物例如THF-水中，在0℃到60℃的溫度範圍內，在0.5小時到10小時的時間，可水解所述關鍵中間體，如根據上述方法得到的通式E、E1、E1』、Q2、Q3、E2和E2』的化合物(其中R2、R3、R4、R5和U如上定義；R7代表羧酸酯基例如烷基羧酸酯或環烷基羧酸酯或取代的環烷基羧酸酯基，優選甲基羧酸酯)，並進一步用本領域技術人員公知的方法處理，以得到通式E、E1、E1』、Q2、Q3、E2和E2』代表的相應羧酸(其中R2、R3、R4、R5和U如上定義；R7代表-COOH)。
方法4式Q2、Q3、E2和E2』的關鍵中間體的衍生本領域技術人員應當理解在一些情況下，可官能化落入通式Q2、Q3、E2和E2』內的化合物，以得到其它的衍生物。
通過對方案I中通式Q2、Q3、E2和E2』代表的任何一種化合物(其中R4和R5如上定義；R2或R3代表NH2；R7代表羧酸或烷基羧酸酯基；U是O或NH)經歷一系列文獻中公知的反應，可在伯胺基(R2或R3)對其進一步功能化/衍生，以得到通式(1a)或(1a』)代表的多種衍生物。
通過與適當的胺反應，可進一步功能化/衍生方案I中通式Q2、Q3、E2和E2』代表的化合物(其中R4和R5如上定義；R2或R3代表NH2；R7代表羧酸；U是O或NH)和氨基衍生物(上述)，以得到取代的或未取代的醯胺。
可水解其中R7表示烷基羧酸酯的通式Q2、Q3、E2和E2′表示的化合物和在上述步驟中得到的衍生物，然後進行標準還原反應形成-CH2OH衍生物，又氧化該衍生物以得到甲醯基衍生物。
其中R7表示-CH2OH的上述步驟得到的衍生物可通過標準還原反應形成-CH2Cl，可進一步使用NaCN轉化為-CH2CN，其通過水解進一步轉化成-CH2COOH，並通過酯化反應轉化為-CH2COOC1-C4烷基。
通過在例如乙酸乙酯、二烷、二乙醚、甲醇、乙醇等乾燥溶劑或其它任何適當溶劑中，通過用甲烷磺酸處理，並以本領域技術人員公知的方法處理，可隨後將這些衍生物轉化成其有機或無機鹽，例如甲磺酸鹽。
方法5通式A的硫醇化合物的製備步驟(i)通式A-i和A-ii化合物的製備根據標準方法，在40℃到140℃的溫度範圍內，用氯磺酸處理適當取代的芳基滷，優選通式A-i的適當取代的4-滷素-苯甲酸(其中R5為上述定義基團；R7表示COOH；X表示滷素，優選Br)4h到24h，以得到相應的氯磺醯基衍生物，一種通式A-ii的化合物(其中R5為上述定義基團；R7表示COOH；和X表示滷素，優選Br)。
式A-i的化合物或可商業得到或通過對適當取代的4-硝基-苯甲酸進行一系列的反應即還原、重氮化和Sandmeyer反應來得到。例如，通過在催化劑例如Pd、Pt、Pd-C、Raney-Ni的存在下，在有機溶劑例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或其混合物中，用甲酸銨的催化氫化或氫轉移，可將4-硝基苯甲酸中的硝基還原為相應的胺。該還原反應亦可通過本領域公知的常規方法進行，例如包括Zn和HCl或CoCl2(Ind.J.Chem.，1994，33B，758)或NaBH4的使用的那些。然後對所得的氨基化合物進行重氮化隨後進行Sandmeyer反應，以得到通式A-i的所需化合物(其中R5如上定義；R7表示COOH；和X表示滷素，優選Br)。
步驟(ii)將式A-ii化合物轉化為式A-iii的化合物可在酸性條件下還原如在上述步驟(i)中得到的通式A-ii化合物(其中R5為上述定義基團；R7表示COOH；和X表示滷素，優選Br)，優選使用在攪拌的HCl-H2O(4∶1，v/v)中的冰乙酸-氯化亞錫，在80℃反應1h進行所述還原反應，以得到通式A-iii的硫醇化合物(R5為上述定義基團；R7表示COOH；和X表示滷素，優選Br)。在該反應過程中，得到二硫化物作為主要的副產物，其可按照文獻報導方法(Synthesis，59，1974)或通過本領域技術人員公知的方法，通過使用三苯基膦的甲醇水溶液將其還原裂解而轉化成其式A-iii的硫醇化合物。
步驟(iii)將式A-iii化合物(及其二硫化物)轉化為式A的化合物(及式A-iv的化合物)可通過與適當醇例如甲醇在無機酸例如硫酸或鹽酸存在下回流，或者通過本領域技術人員公知的任何其它標準方法例如用亞硫醯氯和適當的醇例如甲醇處理式A-iii的化合物，酯化上述步驟(ii)中得到的式A-iii的硫醇化合物(其中R5如上定義；R7表示COOH；和X表示滷素，優選Br)及其二硫化物，以得到相應的通式A的酯(其中R5為上述定義基團；R7表示烷基羧酸酯；和X表示滷素，優選Br)以及通式A-iv的二聚體酯。最優選的方法可包括在例如甲醇的溶劑中，在回流下滴加15％MeOH-濃度的H2SO4混合物，並攪拌6h到24h，來處理式A-iii的化合物及其二聚體。
通式A-iv的芳基二硫化物酯可使用報導的方法(Synthesis，59，1974)轉化成通式A的化合物，其更具體涉及使用三苯基膦或硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等，在室溫條件下，在質子溶劑混合物例如甲醇∶水(4∶1v/v)中攪拌15h，進行進行式A-iv化合物的還原，其可以以本領域技術人員公知的方式進一步處理。
方法6-1通式B化合物的製備步驟(i)式B-ii化合物的製備可使用本領域公知的標準方法對適當取代的通式B-i(其中R4為上述定義基團)的鄰甲酚的羥基基團進行保護。因此，通式B-i化合物可以用適當的羥基保護試劑處理，以得到相應的通式B-ii(其中R4為上述定義基團)的羥基保護衍生物。羥基保護試劑的適當實例為乙醯氯、乙酸酐、苯甲醯氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、六甲基二矽氮烷、三甲基甲矽烷基氯、叔丁基二甲基甲矽烷基氯等。本發明的保護基團優選為乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基，更優選叔丁基二甲基甲矽烷基。因此，可根據本領域公知的方法，用叔丁基二甲基甲矽烷基氯處理式B-i的化合物，以得到通式B-ii的叔丁基二甲基甲矽烷氧基衍生物(其中R4為上述定義基團)。
步驟(ii)將式B-ii的化合物轉化為式B的化合物可用本領域公知的常規滷化劑處理如在上述步驟i中得到的式B-ii的化合物(其中R4為上述定義基團)，使得式B-ii化合物中的甲基轉化成甲基滷基團。因此，可根據本領域公知方法對式B-ii化合物進行滷化反應，所述方法包括用適當的滷化劑，例如N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)，在例如CCl4的溶劑中，在氧化劑例如過氧化苯甲醯或2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)存在下，處理所述化合物2h到24h，以得到通式B的化合物(其中R4為上述定義基團；X表示滷素，優選Br，和L表示叔丁基二甲基甲矽烷氧基團)。
方法6-2從式G-i化合物製備式B化合物通式B化合物(其中R4為上述定義基團；X表示滷素，優選Br；和L表示NO2)也可通過以類似於在方法6-1-步驟(ii)中描述的方式使適當取代的通式G-i化合物(其中R4為上述定義基團)滷化來合成。
方法7通式(1a′)化合物的製備 其中U為C(O)、CHOH或CH2；R2、R4、R5和R7定義如上，包括使用本領域公知的任何標準方法氧化式M的化合物 其中R2、R4、R5和R7如上定義。化合物M可使用報導的方法製備(J.Med.Chem.，21，10，1035，(1978))。可對得到的化合物進行標準還原過程得到式(1a′)的化合物，其中U為CHOH或CH2；R2、R4、R5和R7為上述定義基團。
對於本領域技術人員而言顯而易見，本發明的化合物也可以以它們藥物可接受的鹽或其溶劑化物的形式利用。本發明化合物的藥物可接受的鹽尤其是非毒性或生理學可用的鹽。
因此，當由通式(1)或(1′)表示的本發明化合物，尤其是由通式(1a)或(1a′)表示的化合物包含一個或多個鹼性基團，即可質子化的基團，它們可與非毒性無機或有機酸形成加成鹽。適合的無機酸實例包含硼酸、高氯酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領域技術人員公知的其它無機酸。適合的有機酸實例包含乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、苯基乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、酮戊二酸、甘油磷酸、天冬氨酸、苦味酸、月桂酸、棕櫚酸、膽酸、泛酸、褐藻酸、萘甲酸、扁桃酸、鞣酸、樟腦酸和本領域技術人員公知的其它有機酸。
因此，當由通式(1)或(1′)表示的本發明的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物包含酸性基團時，它們可與適當的鹼形成加成鹽。例如，本發明化合物的此類鹽可包含它們的鹼金屬鹽，例如Li、Na和K鹽，或鹼土金屬鹽，例如Ca、Mg鹽，或鋁鹽，或銨鹽，或有機鹼例如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽鹼、氨基丁三醇的鹽。
本發明藥學可接受的鹽可通過常規化學方法從包含酸性或鹼性部分的目標化合物合成。通常通過如下的製備所述鹽使游離鹼或酸與化學計量的量的或與過量的形成鹽所需的無機或有機酸或鹼在適當的溶劑或分散劑中接觸，或通過陽離子或陰離子交換從其它鹽製備。適當的溶劑為，例如乙酸乙酯、醚、醇、酮、THF、二烷或這些溶劑的混合物。
本發明進一步包含通式(1)或(1′)化合物的所有溶劑化物，尤其是式(1a)或(1a′)的，例如水合物，以及與其它結晶溶劑形成的溶劑化物，例如醇、醚、乙酸乙酯、二烷、DMF或低烷基酮，例如丙酮，或其混合物。
本發明還包含通式(1)或(1′)化合物的所有衍生物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，例如酯、前藥和其它生理學可接受的衍生物。
構成本發明一部分的通式(1)或(1′)化合物的各種多晶型物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，可在不同條件下通過式E2、(1)、(1′)、(1a)或(1a′)化合物的結晶來製備。不同的條件為，例如使用不同的常規使用的溶劑或它們的混合物來進行結晶；在不同溫度下進行結晶；結晶期間的各種冷卻模式，從非常快到非常慢的冷卻。也可通過加熱或熔化化合物然後逐漸或快速冷卻來得到多晶型物。可以使用IR光譜法、固體探針NMR波譜法、示差掃描量熱法、粉末X-衍射或此種其它技術來確定多晶型物的存在。
對於式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物，本發明還包含所有立體異構形式及其以所有比例的混合物和它們藥物上可接受的鹽。
本發明的化合物為TNF-α抑制劑，可用於治療與不正常的TNF-α活性有關的病症，包含炎症性腸疾病、炎症、類風溼性關節炎、幼年型類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、頑固性類風溼性關節炎、慢性非類風溼性關節炎、骨質疏鬆症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、內毒素休克、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷、冠心病、血管炎、澱粉樣變、多發性硬化、敗血症、慢性再發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性結腸炎、惡病質、銀屑病、漿細胞瘤、子宮內膜異位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽腫病、腦膜炎、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易變免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外傷和移植排斥反應、成人呼吸窘迫綜合症、肺纖維化、再發性卵巢癌、淋巴增生性疾病、頑固性多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、強直性脊柱炎、皮膚延遲型過敏病、阿爾茨海默(Alzheimer)病、系統性紅斑狼瘡、變應性哮喘。
本發明的化合物還是白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)抑制劑，可用於治療與不正常的白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)活性有關的病症，包含類風溼性關節炎、骨關節炎和其它自體免疫性疾病。
此處使用的術語「治療」包括預防性的(預防疾病的)和減輕的治療。
「藥物可接受的」是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與製劑中的其它成分相容，並且對其受體無害。
屬於「前藥」是指作為藥物前體的化合物，其在施用後，在體內通過一些化學或生理過程釋放出藥物，例如前藥處於生理pH中或通過酶作用轉化成期望的藥物形式。
本發明的主要方面是通過向哺乳動物施用治療有效量的通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其前藥、或化合物或前藥的藥物可接受的鹽，來治療具有潛在涉及TNF-α的疾病或狀況的哺乳動物(例如人)的方法。
本發明的另一個方面是涉及通過向受疾病侵襲的哺乳動物(例如女性或男性人類)施用治療有效量的通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其前藥、或化合物或前藥的藥物可接受的鹽，來預防和/或最小化由於不正常TNF-α活性導致的損傷的方法。
在本發明的另一個方面，局部施用通式(1a)或(1a′)的化合物。
本發明還涉及通式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)化合物，其前藥，或化合物和前藥的藥物可接受的鹽與其它藥物活性化合物的用途。例如，包含通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其藥物可接受的鹽或其前藥的藥物組合物，可與已知用於治療上述病症中的一種的任何其它TNF-α抑制劑或任何其它藥學活性化合物一起，以彼此的混合物形式或以藥物製劑的形式施用於哺乳動物，尤其是人。
本發明進一步涉及一種藥物組合物，其除常規藥物可接受的載體外，還包含有效量的通式(1)或(1′)的至少一種化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，和/或其生理可耐受的鹽和/或其前藥，本發明還涉及生產藥物的方法，其中包含使用藥學上合適的和生理學上可耐受的賦形劑和，如果適當，其它適合的活性化合物、添加劑或佐劑，將至少一種通式(1a)或(1a′)的化合物製成適當的施用形式。
本發明還涉及製備用於治療或預防與增加的TNF-α活性有關的病症的藥物的方法，其特徵在於將至少一種通式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物用作藥物活性物質。
本發明的化合物尤其適用於抗炎劑。因此本發明涉及通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)化合物在製備用於預防或治療炎症的藥劑中的用途，其中式(1′)中的條件(ii)和(iii)不適用。
本發明的化合物也可有效用於治療類風溼性關節炎。因此本發明涉及通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物在製備預防或治療類風溼性關節炎、青少年類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、頑固性類風溼性關節炎、慢性非類風溼性關節炎、骨質疏鬆/骨再吸收的藥物中的用途。
在使用上述藥物組合物的治療方法中，下列為優選的施用途徑、模式等。
藥物以例如丸劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑、顆粒劑或酏劑的形式口服施用。然而，也可以例如以栓劑的形式經直腸施用，或者以可注射的無菌溶液或懸浮液的形式，通過例如靜脈內、肌肉內或皮下的胃腸外方式施用，或者以例如溶液或透皮貼劑的形式局部施用，或者以例如氣霧劑或鼻噴劑形式的其它方式施用。
以本身公知並為本領域技術人員所熟知的方式製備本發明的藥物製劑。除通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物、和/或其(它們的)生理可耐受的鹽和/或其(它們的)前藥外，還可使用藥物可接受的惰性無機和/或有機載體和/或添加劑。對於丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊的生產，可能使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、阿拉伯膠、氧化鎂或葡萄糖等。軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如脂肪、蠟、天然或硬化油等。生產溶液例如注射液，或乳劑或糖漿劑的適當載體是例如水、生理氯化鈉溶液或醇例如乙醇、丙醇或丙三醇，糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或所提及的各種溶劑的混合物。
藥物製劑以重量計通常包含約1％到99％，優選約5％到70％，更優選約10％到約30％的式(1a)或(1a′)的化合物、和/或它們生理可耐受的鹽和/或它們的前藥。在藥物製劑中，式(1a)或(1a′)的活性成分、和/或其的生理可耐受的鹽和/或它的前藥的含量通常從約5毫克到500毫克。本發明化合物的施用劑量能覆蓋較寬的範圍。選擇每天的施用劑量以適於期望的效果。每個患者每天優選施用約20到1,000mg。式(1a)或(1a′)的化合物或其前藥的優選劑量為約0.001到100mg/kg/天。式(1a)或(1a′)的化合物、及其前藥、或化合物或前藥藥物可接受的鹽的特別優選劑量為約0.01到50mg/kg/天。如果需要，也可以施用較高或較低的每天劑量。本發明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可發生變化，以得到活性成分的量，該量對於特定患者、組合物和施用模式能夠有效得到期望的治療反應，並且不會對患者產生毒性。
選擇的劑量水平將取決於一系列的因素，包括應用的本發明特定化合物(或其酯、鹽或醯胺)的活性、施用途徑、施用時間、所應用特定化合物的排洩速率、治療持續時間、與所應用特定化合物組合施用的其它藥物、化合物和/或材料、待治療患者的年齡、性別、體重、狀況、綜合健康和以前的病史和醫藥領域眾所周知的類似因素。
除通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的活性成分、和/或它們生理可耐受的鹽和/或前藥和載體物質外，藥物製劑可包含添加劑例如填料、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。它們還可包含兩種或多種通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物，和/或它們的生理可耐受的鹽和/或它們的前藥。此外，除至少一種通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物、和/或其生理可耐受的鹽和/或其前藥外，藥物製劑還包含一種或多種其它治療或預防的活性成分。
不言而喻，基本不會影響本發明各種實施方案活性的改變包括在此處公開的發明中。因此，下列實施例意圖用於舉例說明，但並不局限本發明。
在下列實施例中詳細說明了本發明，但不應將其解釋為限制本發明的範圍不言而喻，基本不會影響本發明各種實施方案活性的改變包括在此處公開的發明中。因此，下列實施例意圖用於舉例說明，但並不局限本發明。
在下列實施例中詳細說明了本發明，但不應將其解釋為限制本發明的範圍此處使用下列的縮寫DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸THF四氫呋喃Pet.ether石油醚HBr溴化氫HCl鹽酸實施例12-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二酮-10，11-二氫-5-氧代-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將實施例1j化合物(38g，0.75mol)的DMF(500mL)溶液加到活化的Raney Ni(22g)的DMF(50mL)懸浮液中，進行加氫(100psi的壓力和25℃)4h。反應混合物通過硅藻土床過濾，真空濃縮。攪拌下向剩餘物中加入氯仿(400mL)。過濾所得到的結晶固體，用氯仿洗，乾燥得到標題化合物。產率29g，(92.45％)；mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，5.07(s，2H，CH2)，5.64(s，2H，NH2)，6.61(d，2H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)368(M+1)；元素分析C16H14ClNO5S計算值C，52.25，H，3.84，N，3.81，Cl，9.64，S 8.72；測定值C，52.37，H，3.75，N，3.26，Cl，9.87，S 8.95％。
實施例1a4-氨基-3-甲基-苯甲酸向3-甲基-4-硝基-苯甲酸(100g，0.55mol)的DMF(500mL)溶液中加入活化的Raney Ni(50g)的DMF(50mL)懸浮液，進行加氫(200psi的壓力和25℃)6h。反應混合物通過硅藻土床過濾，並濃縮至總體積的1/3。將反應混合物傾入水(1300mL)中，並攪拌。過濾出固體，用水洗，乾燥得到標題化合物。產率70g(84％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.03(s，3H，CH3)，5.60(s，2H，NH2)，6.56(d，1H，Ar)，7.46(d，1H，Ar)，7.49(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)150(M-1)。
實施例1b4-溴-3-甲基-苯甲酸將實施例1a化合物(73g，0.483mol)在水(411mL)和47％HBr(486mL)中的懸浮液在25℃攪拌1h，然後將反應混合物冷卻至-2℃。將硝酸鈉(32g，0.463mol)的水(100mL)溶液在15分鐘加到反應混合物中，維持溫度在-1℃到-2℃。反應混合物在-1℃到-2℃攪拌1.5h。將反應混合物緩慢加到溴化銅(I)的(73g，0.508mol)的水(73mL)和HBr(73mL)的懸浮水溶液中。反應混合物在25℃攪拌1h，然後在70℃加熱1h。過濾固體，用水洗直至濾液的pH為7，乾燥，得到標題化合物。產率94g(90％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.37(s，3H，CH3)，7.64(m，2H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)214(M-1)。
實施例1c4-溴-3-氯磺醯基-5-甲基-苯甲酸在0℃將氯磺酸(150mL，2.18mol)緩慢加到實施例1b的化合物(74g，0.344mol)中。反應混合物回流4.5h，然後在攪拌下傾入冰冷水(1500mL)中。過濾固體，用水洗直至濾液為中性，乾燥，得到標題化合物。產率72.40g(66.8％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(s，3H，CH3)，7.80(S，1H，Ar)18.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)315(M-1)。
實施例1d4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸的二聚體在80℃下，在20分鐘，將氯化亞錫(196g，0.86mol)的濃鹽酸(250mL)和水(55mL)溶液加到攪拌的實施例1c化合物(68g，0.217mol)的乙酸(580mL)溶液中。反應混合物在80℃攪拌4h。冷卻反應混合物，攪拌下傾入水(500mL)中，並在80℃加熱30分鐘。過濾固體，用水洗直至濾液為中性，乾燥，得到標題化合物。產率48g(90％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(s，3H，CH3)，7.70(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)491(M-1)。
實施例1e4-溴-3-硫基-5-甲基-苯甲酸甲酯的二聚體在0℃下將亞硫醯氯(130mL，1.82mol)緩慢加到實施例1d的化合物(48g，0.198mol)中。反應混合物回流18h。從反應混合物中蒸餾出過量的亞硫醯氯。反應混合物冷卻至0℃，在15分鐘緩慢加入甲醇(200mL)。反應混合物回流1h。減壓從反應混合物中除去甲醇，加入水(500mL)攪拌15分鐘。過濾沉澱的固體，用水洗並乾燥得到標題化合物。產率47g(93％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.42(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，7.78(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)；MSm/e(El)520(M+)。
實施例1f4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸甲酯將三苯基膦(34g，0.126mol)加到實施例1e化合物(47g，0.09mol)在甲醇(1000mL)和水(300mL)中的懸浮液中。在25℃攪拌反應混合物2h。減壓除去甲醇，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。用水(300mL)和鹽水(200mL)洗合併的有機層，乾燥，並通過柱色譜(矽膠，1％乙酸乙酯的石油醚溶液，60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率43g(92％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.07(S，1H，SH)，7.63(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)260(M-1)。
實施例1g
4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-氯-苄基硫烷基]-5-甲基-苯甲酸甲酯在5℃下20分鐘將三乙胺(36mL，0.263mol)加到(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷(72g，0.214mol)[製備方法將6-氯甲酚的羥基基團用叔丁基二甲基矽烷保護，然後使用N-溴代丁二醯亞胺進行溴化]和實施例1f化合物(43g，0.164mol)的氯仿(600mL)溶液中。反應混合物在25℃攪拌30min。用水(2×200mL)和鹽水(100mL)洗反應混合物。減壓除去溶劑，攪拌下向得到的油狀物中加入甲醇(300mL)。過濾得到的結晶固體，用甲醇洗，乾燥，得到標題化合物。產率70g，(83％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.28(s，6H，2CH3)，1.03(s，9H，3CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.19(S，2H，CH2)，6.89(t，1H，Ar)，7.24(t，1H，Ar)，7.32(d，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)，7.69(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)515(M-1)。
實施例1h4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-氯-苯基甲磺醯基]-5-甲基-苯甲酸甲酯在15℃將鄰氯苯甲酸(127g，0.33mol)分三份每份間隔10分鐘加入到實施例1g化合物(70g，0.135mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中，並另外在25℃攪拌16h。過濾反應混合物。減壓除去濾液中的溶劑，剩餘物在飽和碳酸氫鹽溶液(2×200mL)中攪拌。過濾固體，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率72.8g(97％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.22(s，6H，2CH3)，0.99(s，9H，3CH3)，2.56(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.75(s，2H，CH2)，6.81(t，1H，Ar)，7.13(d，1H，Ar)，7.26(d，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；MSm/e(Cl)549(M+1)。
實施例1i4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在氮氣保護下5℃，在25分鐘的時間內將四丁基氯化銨(90g，0.283mol)的四氫呋喃(250mL)溶液滴加到實施例1h化合物(72g，0.135mol)的四氫呋喃(350mL)溶液中。反應混合物在5℃攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，加入水(250mL)。過濾固體，用水(2000mL)洗。粗產品用快速層析法(矽膠，甲醇氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物，產率37.0g(87％)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.71(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.72(S，2H，CH2)，7.25(d，1H，Ar)，7.33(d，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MSm/e(El)352(M+)。
實施例1j4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二酮-10，11-二氫-5-氧代-10λ*6*-硫代-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在5℃將濃硫酸(240mL，4.2mol)加到實施例1i化合物(37g，0.105mol)的濃硝酸(1100mL，17.34mol)溶液中。在5℃攪拌反應混合物25分鐘，然後在40℃攪拌4.5h。反應混合物以冰水(2500mL)終止反應，過濾沉澱的固體，用水洗直至濾液為中性pH，乾燥，得到標題化合物。產率38g(90.91％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.7(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.79(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.38(s，1H，Ar)，8.48(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)396(M-1)。
實施例22-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將氫氧化鈉(0.32g，7.13mmol)的水(5mL)溶液加到實施例1化合物(1g，2.71mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在60℃攪拌反應混合物1.5h，真空除去溶劑，加入水(20mL)。反應混合物用10％鹽酸水溶液酸化至pH為3。過濾沉澱，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率0.85g，(89％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.61(s，3H，CH3)，5.66(s，2H，CH2)，6.64(d，2H，Ar)，8.03(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)352(M-1)。
實施例32-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽將氫氧化鈉(0.018g，0.47mmol)的水(0.2mL)溶液加到實施例2(0.167g，0.47mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在25℃攪拌15分鐘。真空除去溶劑，乾燥，得到標題化合物。產率0.16g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.55(s，3H，CH3)，4.92(s，2H，CH2)，5.57(s，2H，NH2)，6.60(m，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)352(M-Na)；元素分析C15H11ClNNaO5S·2H2O計算值C，43.75，H，3.67，N，3.40，Cl，8.61，S，7.79；測定值C，44.20，H，3.34，N，3.49，Cl，9.25，S，8.36％。
實施例44-氯-2-(2-氯-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在20℃將氯乙醯氯(3.3mL，40.8mmol)加到實施例1化合物(5g，13.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。加入吡啶(6.6mL，81.6mmol)，攪拌反應混合物2h。真空除去溶劑，加入水(200mL)。過濾得到的固體，用水洗，並在回流條件下的乙酸乙酯(200mL)中攪拌30分鐘進行純化。過濾固體，乾燥，得到標題化合物。產率4.86g(80.1％)；mp292-293℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.27(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.67(s，1H，Ar)，7.88(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)445(M+1)；元素分析C18H15Cl2NO6S計算值C，48.66，H，3.40，N，3.15，Cl，15.96，S，7.22；測定值C，48.09，H，3.37，N，3.38，Cl，16.37，S，7.72％。
實施例54-氯-2-(2-羥基-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(A)2-(2-乙醯氧基-乙醯氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(B)25℃下將乙酸鈉(0.054g，0.658mmol)的水(5mL)溶液加到實施例4化合物(0.18g，0.405mmol)的DMF(5mL)溶液中，然後在80℃攪拌反應混合物6h。真空除去溶劑，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，粗產品通過柱色譜(矽膠)純化，得到標題化合物(B)(1％甲醇的氯仿溶液)和化合物(A)(2％甲醇的氯仿溶液)。
化合物(A)產率0.05g；mp276-278℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，OCH3)，4.0(d，2H，CH2)，5.28(s，2H，CH2)，5.68(t，1H，OH)，7.90(s，1H，Ar)，7.96(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.08(s，1H，NH)；MSm/e(ES-)424(M-1)；元素分析C18H16ClNO7S計算值C，50.77，H，3.79，N，3.29，Cl，8.33，S，7.53；測定值C，49.86，H，3.80，N，3.23，Cl，8.72，S，7.12％。
化合物(B)產率0.030g；mp180-182℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.09(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.64(s，2H，CH2)，5.29(s，2H，CH2)，7.67(d，1H，Ar)，7.83(s，1H，Ar)，8.09(d，1H，Ar)，8.14(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)468(M+1)；元素分析C20H18ClNO8S計算值C，51.34，H，3.88，N，2.99，Cl，7.58，S，6.85；測定值C，49.30，H，3.79，N，2.80，Cl，7.63，S，6.40％。
實施例64-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙醯氨基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將乙二醯氯(0.17mL，2.03mmol)和丙酸(0.15mL，2.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液攪拌1h。將實施例1化合物(0.5g，1.35mmol)的DMF(5mL)溶液加到25℃的反應混合物中，攪拌18h。真空除去溶劑，加入水(25mL)，過濾沉澱的固體。粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.28g，(60％)；mp226-228℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.06(t，3H，CH3)，2.33(q，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.66(d，1H，Ar)，7.88(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.26(s，1H，NH)；MSm/e(El)423(M+)；元素分析C19H18ClNO6S計算值C，53.66，H，4.28，N，3.30，Cl，8.32，S，7.56；測定值C，53.38，H，4.27，N，3.48，Cl，8.64，S，7.75％。
實施例74-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將甲酸鈉(0.308g，4.58mmol)加到實施例2化合物(0.8g，2.26mmol)的85％甲酸(8mL)溶液中，回流2h。用水(20mL)稀釋反應混合物，過濾得到的固體，用水洗，乾燥。產品用DMF/甲醇進行結晶純化，得到標題化合物。產率0.78g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64(s，3H，CH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.31(s，1H，CHO)，10.57(s，1H，NH)；MSm/e(ES-)380(M-1)；實施例8
4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽將氫氧化鈉(0.0108g，0.27mmol)的水(0.1mL)溶液加到實施例7(0.104g，0.27mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在25℃攪拌15分鐘，除去溶劑，乾燥，得到標題化合物。產率0.11g，(100％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.58(s，3H，CH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.69(d，1H，Ar)，7.87(d，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO)，10.78(s，1H，NH)；MSm/e(ES-)380(M-Na)；元素分析C16H11ClNNaO6S·2H2O計算值C，43.70，H，3.44，N，3.81，Cl，8.06，S，7.29；測定值C，42.88，H，3.19，N，3.04，Cl，8.69，S，7.67％。
實施例94-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將甲酸鈉(7.29g，0.108mol)加到實施例1化合物(20g，0.054mol)的甲酸(200mL)懸浮液中，回流1.5h。冷卻反應混合物，傾入冰水(800mL)中。過濾沉澱的固體，用水洗，乾燥。粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率18g，(83％)；mp 258-262℃(已分解)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，5.25(s，2H，CH2，反式次要異構體)，5.33(s，2H，CH2，順式主要異構體)，7.33(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.50(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.69(d，1H，Ar，順式主要異構體)，7.86(d，1H，Ar，順式主要異構體)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO，順式主要異構體)，8.80(d，1H，CHO，反式次要異構體)，10.40(d，1H，NH，反式次要異構體)，10.57(s，1H，NH，順式主要異構體)；MSm/e(ES-)394(M-1)；元素分析C17H14ClNO6S計算值C，51.54，H，3.56，N，3.54，Cl，8.96，S，8.10；測定值C，51.96，H，3.63，N，3.60，Cl，9.43，S，8.50％。
實施例104-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸乙酯將甲酸鈉(0.075g，1.1mmol)加到2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸乙酯(0.420g，1.1mmol)[通過水解實施例1的化合物，然後與乙醇/H2SO4進行酯化反應製備]的甲酸(25mL)懸浮液中，回流1.5h。冷卻反應混合物，傾入冰水(100mL)中。過濾沉澱的固體，用水洗，乾燥。粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.21g(47％)；mp202-204℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.31(t，3H，OCH2CH3)，2.64(s，3H，CH3)，4.31(q，2H，OCH2CH3)，5.25(s，2H，CH2，反式次要異構體)，5.33(s，2H，CH2，順式主要異構體)，7.34(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.50(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.69(d，1H，Ar，順式主要異構體)，7.86(d，1H，Ar，順式主要異構體)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.31(s，1H，CHO，順式主要異構體)，8.80(d，1H，CHO，反式次要異構體)，10.43(d，1H，NH，反式次要異構體)，10.57(s，1H，NH，順式主要異構體)；MSm/e(ES-)408(M-1)；元素分析C18H16ClNO6S計算值C，52.75，H，3.93，N，3.42，Cl，8.65，S，7.82；測定值C，52.47，H，3.86，N，3.36，Cl，8.81，S，7.67％。
實施例114-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯將甲酸鈉(0.040g，0.581mmol)加到2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯(0.23g，0.581mmol)[水解實施例1的化合物，然後使用異丙醇/H2SO4酯化製備]的甲酸(20mL)懸浮液中，回流1.5h。冷卻反應混合物，傾入冰水(100mL)中。過濾沉澱的固體，用水洗，乾燥。粗產品以乙酸乙酯/石油醚在60-80℃結晶，得到標題化合物。產率0.12g(48％)；mp212-215℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.30(d，6H，OCH(CH3)2)，2.64(s，3H，CH3)，5.12(m，1H，OCH(CH3)2)，5.25(s，2H，CH2，反式次要異構體)，5.32(s，2H，CH2，順式主要異構體)，7.33(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.50(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.69(d，1H，Ar，順式主要異構體)，7.86(d，1H，Ar，順式主要異構體)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO，順式主要異構體)，8.80(d，1H，CHO，反式次要異構體)，10.40(d，1H，NH，反式次要異構體)，10.57(s，1H，NH，順式主要異構體)；MSm/e(ES-)422(M-1)；元素分析C19H18ClNO6S計算值C，53.84，H，4.28，N，3.30，Cl，8.36，S，7.56；測定值C，54.27，H，4.45，N，2.94，Cl，8.76，S，7.77％。
實施例12
2-[雙-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯在氮氣保護下，在10℃將硼氫化鈉(2.90g，0.072mol)滴加到攪拌的氯乙酸(12.08g，0.12mol)的苯(300mL)和乾燥四氫呋喃(30mL)溶液中。攪拌反應混合物1h，直至觀察到不再產生氫氣為止。實施例1化合物(4.7g，0.012mol)加到反應混合物中，混合物回流3h。向反應混合物中加入10％碳酸氫鈉溶液(100mL)，並用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，用乙酸乙酯/己烷結晶得到的粗產品，得到標題化合物。產率3.30g(52％)；mp190-191℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.80(s，3H，CH3)，3.82(s，8H，4CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)492(M+1)；元素分析C20H20Cl3NO5S計算值C，48.75，H，4.09，N，2.84，Cl，21.58；S，6.51；測定值C，48.75，H，3.93，N，2.58，Cl，21.85；S，6.73％。
實施例132-[雙-(2-羥基-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在-70℃，在1h將環氧乙烷(120mL)加到攪拌的實施例1化合物(4.5g，12.26mmol)的乙酸(50mL)、水(50mL)和THF(20mL)混合物的溶液中，然後在25℃攪拌14h。冷卻反應混合物；用10％碳酸氫鈉水溶液調節pH為7。以乙酸乙酯(3×250mL)萃取反應混合物。用鹽水(2×100mL)洗合併的有機層，用硫酸鈉乾燥。除去溶劑，得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率4g(72％)；mp199-201℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.62(s，3H，CH3)，3.40(t，4H，2CH2)，3.51(t，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.80(t，2H，2OH)，5.11(s，2H，CH2)，6.76(s，1H，Ar)，6.83(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)456(M+1)。
實施例144-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11H-5-氧雜-10-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物A)實施例15
4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物B)將氨水溶液(25％，30mL)加到2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸(3.2g，6.9mmol)[通過實施例15e化合物的鹼性水解製備而成]的甲醇(120mL)溶液中。在氮氣保護下將反應混合物密封，在110℃保持9h，冷卻並打開密封。濃縮反應混合物，除去溶劑和氨，並與甲苯共沸一次。產物轉移到甲醇HCl溶液(45mL)中，在90℃攪拌4h。冷卻反應混合物。過濾分離的固體，用甲醇洗並真空乾燥，得到粗產品。將粗產品溶於氯仿，用碳酸鈉水溶液處理，得到游離鹼，通過柱色譜(矽膠，5％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到化合物A的游離鹼(產率0.3g)和化合物B的游離鹼(產率0.25g)。
使用甲醇HCl將化合物A的游離鹼和化合物B的游離鹼轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物A(實施例14)和標題化合物B(實施例15)。
化合物AMp256-259℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.53(s，3H，CH3)，3.14(s，4H，2CH2)，3.40(s，4H，2CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，7.02(s，2H，Ar)，7.57(s，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)和9.18(s，2H，NH HCl)；MSm/e(ES+)405(M+1，游離鹼)。
化合物BMp＞320℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.58(s，3H，CH3)，3.19(s，4H，2CH2)，3.42(s，4H，2CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.73(d，2H，CH2)，7.16(s，2H，Ar)，8.01(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)和9.18(s，2H，NH HCl)；MSm/e(ES+)421(M+1，游離鹼)。
實施例15a4-溴-3-(3-氯-2-羥基-苄基硫烷基)-5-甲基-苯甲酸甲酯在氮氣保護下，在5℃將四丁基氟化銨(42.8g，0.13mol)的THF(350mL)溶液滴加至實施例1g化合物(35g，0.068mol)的THF(150mL)溶液中，並攪拌30min。從反應混合物中除去溶劑，加入冰水(200mL)。過濾分離的固體，用水洗(3×100mL)。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率24g，(88％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.26(s，2H，CH2)，6.81(t，1H，Ar)，7.20-7.26(m，2H，Ar)，6.81(t，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)；MSm/e(El)401(M+)。
實施例15b4-氯-6-甲基-11H-5-氧雜-10-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將氫化鈉(1.65g，0.068mol)分步加入實施例15a化合物(23g，0.057mol)的DMF(600mL)溶液中，並在80℃攪拌10h。除去溶劑，加入氯仿(300mL)。有機層用10％HCl(2×80mL)隨後用水(100mL)和鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑，得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率9g，(49％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.50(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.21(s，2H，CH2)，7.05(m，2H，Ar)，7.28(d，1H，Ar)，7.60(d，2H，Ar)；MSm/e(El)320(M+)。
實施例15c4-氯-6-甲基-2-硝基-10-氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃下將實施例15b化合物(4.1g，12.8mmol)加到硝化混合物的溶液(硝酸200mL和硫酸20mL)中，並攪拌18h。攪拌下將反應混合物緩慢傾入冰水(200mL)中。過濾分離的固體，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率2.5g，(52％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.57(s，2H，CH2)，8.16(d，2H，Ar)，8.35(d，2H，Ar)；MSm/e(ES-)380(M-1)。
實施例15d2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將實施例15c化合物(3.7g，9.7mmol)的DMF(100mL)溶液加到活化的Raney Nickel(3.7g)的DMF(10mL)懸浮液中，並在50psi的壓力在25℃下加氫反應6h。用硅藻土床過濾反應混合物，除去溶劑。得到粗產品通過柱色譜(矽膠，甲醇/氯仿)進行純化，得到標題化合物。產率2.5g，(74％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.56(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.61(q，2H，CH2)，5.5(s，2H，NH2)，6.61(s，2H，Ar)，7.97(s，1H，Ar)；MSm/e(El)351(M+)。
實施例15e2-[雙-(2-氯乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烷-8-羧酸甲酯在氮氣保護下，在10℃攪拌將硼氫化鈉(1.48g，39.22mmol)分份加到攪拌的氯乙酸(7.41g，78.45mmol)的苯(200mL)和乾燥THF(20mL)溶液中。反應混合物攪拌1.5h(直至觀察到再沒有氫氣產生為止)，加入實施例15d化合物(2.3g，6.54mmol)，反應混合物回流6h。向反應混合物中加入10％碳酸氫鈉(100mL)水溶液，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗合併的有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑，得到的粗產品以乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物。產率2.6g(80％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.62-3.66(m，4H，2CH2)，3.72-3.76(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.35(d，J＝12.3Hz，1H，CHAHBSO)，4.62(d，J＝12.3Hz，1H，CHAHBSO)，6.51(d，J＝2.98Hz，1H，Ar)，6.66(d，J＝3.05Hz，1H，Ar)，8.02(d，J＝1.47Hz，1H，Ar)，8.33(d，J＝1.78Hz，1H，Ar)；MSm/e(ES-)492(M-1)。
實施例164-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽將氨水溶液(25％，300mL)加到2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸(52g，0.109mol)[由實施例12化合物的鹼性水解製備而成]的甲醇溶液(100mL)中。在氮氣保護下將反應混合物密封，在110℃保持9h，冷卻，打開密封。濃縮反應混合物除去溶劑和氨，與甲苯共沸。產物轉移到甲醇HCl溶液(300mL)，在70℃攪拌9h。冷卻反應混合物，過濾分離的固體，用甲醇洗，真空乾燥，得到粗產品。將粗產品溶解於氯仿，用碳酸鈉水溶液處理，得到游離鹼，並通過柱色譜(矽膠，5％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率32g(68％)。使用甲醇HCl將其轉化成鹽酸鹽。mp277-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H，CH3)，3.19(m，4H，2CH2)，3.40(m，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)和8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)437(M+1，游離鹼)；元素分析C20H22Cl2N2O5S計算值C，50.75，H，4.68，N，5.92，Cl，14.98，S，6.77；測定值C，50.85，H，4.62，N，6.14，Cl，15.30，S，6.80％。
實施例174-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸鹽在25℃下將甲烷磺酸(0.023mL，0.3612mmol)的甲醇(1mL)溶液加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.15g，0.344mmol)的甲醇(10mL)溶液中，攪拌15min。過濾得到的沉澱，用甲醇洗，得到標題化合物。產率0.13g，(71％)；mp279-281℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.30(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.22(s，4H，2CH2)，3.39(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，CH2)，7.18(S，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.72(s，2H，NH2)；MSm/e(ES+)437(M+1，游離鹼)；元素分析C21H25ClN2O8S2計算值C，47.32，H，4.73，N，5.26，Cl，6.65，S，12.03；測定值C，47.80，H，4.93，N，5.44，Cl，7.07，S，11.75％。
實施例184-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將氫氧化鈉(0.22g，5.49mmol)的水(15mL)溶液加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.88g，1.83mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。在40℃攪拌反應混合物4h，真空除去溶劑。用10％鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH為4-5。過濾得到的沉澱，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率0.84g，(98％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.26(s，4H，2CH2)，3.43(s，4H，2CH2)，5.16(s，2H，CH2)，7.20(s，2H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)421(M-1)；元素分析C19H19ClN2O5S·2H2O計算值C，49.73，H，5.05，N，6.10；Cl，7.73；S，6.99；測定值C，50.27，H，5.12，N，6.12，Cl，7.47，S，6.92％。
實施例194-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲磺酸鹽在25℃下將甲烷磺酸(0.058mL，0.852mmol)的甲醇(1mL)溶液加到實施例18化合物(0.3g，0.710mmol)的甲醇(10mL)溶液中，過濾。溶液攪拌1h，過濾沉澱的固體，用甲醇洗，乾燥，得到標題化合物。產率0.244g，(66％)；mp278-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.31(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，3.21(s，4H，2CH2)，3.38(s，4H，2CH2)，5.16(s，2H，CH2)，7.19(s，1H，Ar)，7.19(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)18.80(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)423(M+1，游離鹼)；元素分析C20H23ClN2O8S2計算值C，46.29，H，4.47，N，5.40，Cl，6.83，S，12.36；測定值C，46.75，H，4.26，N，5.37，Cl，7.33，S，12.58％。
實施例204-氯-2-(4-甲醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將甲酸鈉(0.1g，1.37mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.3g，0.68mmol)的甲酸(85％，5mL)溶液中，並在90℃攪拌15h。反應混合物用水稀釋(10mL)，以乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗。除去溶劑，得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，1.5％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.11g，(35％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.62(s，3H，CH3)，3.17-3.24(m，4H，2CH2)，3.47(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.13(s，1H，Ar)，7.17(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，CHO)，8.08(t，1H，Ar)，8.14(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)465(M+1)；元素分析C21H21ClN2O6S·0.5H2O計算值C，53.23，H，4.64，N，5.91，Cl，7.49，S，6.75；測定值C，53.82，H，4.48，N，5.42，Cl，8.07，S，7.17％。
實施例212-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將乙醯氯(0.15mL，2.06mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.3g，0.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，並在20℃攪拌10min。向該混合物中加入吡啶(0.33mL，4.12mmol)，混合物再攪拌18h。從混合物中除去溶劑，加入水(15mL)。用鹽酸水溶液(10％)調節反應混合物的pH為3。過濾得到的固體，並通過柱色譜(矽膠，2％甲醇氯仿溶液)純化，得到標題化合物。產率0.3g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.02(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.15(s，2H，CH2)，3.17(s，2H，CH2)，3.55(s，4H，2CH2)，3.85，(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.09(d，1H，Ar)，7.15(d，1H，Ar)，8.08(t，1H，Ar)，8.15(t，1H，Ar)；MSm/e(ES+)479(M+1)。
實施例224-氯-2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯向2-[雙-(2-氯乙基)氨基]-4-氯-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸[由實施例12化合物的水解製備而成，0.5g，1.044mmol]的甲醇(8mL)溶液中加入氨基乙醇(0.25mL，4.17mmol)，並在密閉反應器中加熱至120℃反應4h。冷卻反應混合物，減壓除去溶劑。向剩餘物中加入甲醇HCl(20mL)，回流3h。除去溶劑，用碳酸鈉溶液將反應混合物鹼化至pH為8，並用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水和鹽水溶液洗有機層，濃縮，粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.317g，(67.13％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.4(t，2H，CH2)，2.48(s，4H，2CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.17(s，4H，2CH2)，3.41(t，2H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.44(t，1H，OH)，5.15(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，Ar)，7.12(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)481(M+1；元素分析C22H25ClN2O6S計算值C，54.94，H，5.24，N，5.82，Cl，7.37，S，6.67；測定值C，54.78，H，5.34，N，5.7，Cl，7.87，S，6.88％。
實施例232-(4-苯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將碳酸銫(0.33g，0.82mmol)和苄基氯(0.1mL，0.82mmol)的混合物加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.3g，0.68mmol)的DMF(10mL)溶液中，在80℃加熱5h。濃縮反應混合物，加入水(10mL)並過濾固體。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，1％到3％的甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.11g，(30.4％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.62(s，3H，CH3)，3.18(s，4H，2CH2)，3.31(s，4H，2CH2)，3.50(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.14(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，Ar)，7.11(S，1H，Ar)，7.3-7.32(m，5H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)528(M+1)；元素分析C27H27ClN2O5S計算值C，61.53，H，5.16，N，5.32，Cl，6.73，S，6.08；測定值C，61.22，H，4.99，N，4.82，Cl，6.91，S，6.15％。
實施例244-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲醯基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將羰基二咪唑(0.074g 0.55mmol)加到2-甲基苯甲酸(0.111g，0.67mmol)的DMF(3mL)溶液中，並在22℃攪拌1h。向該混合物中加入4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.2g，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液，並在22℃攪拌1h。除去溶劑，加入冰水(5mL)。過濾分離的固體，用水洗。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率0.093g(53％)；mp201-204℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ2.23(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.15(s，2H，CH2)，3.28(s，2H，CH2)，3.34(s，2H，CH2)，3.39(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.12(S，1H，Ar)，7.16(s，1H，Ar)，7.20(m，4H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)555(M+1)。
實施例254-氯-2-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將甲磺醯氯(0.16mL，2.059mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.3g，0.687mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，並在20℃攪拌10min。向該混合物中加入吡啶(0.3mL，4.12mmol)，另外攪拌反應混合物5h。反應混合物用10％鹽酸水溶液(15mL)、水然後用鹽水溶液洗。除去溶劑，得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.14g，(38.45％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.63(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，3.22(s，4H，2CH2)；3.31(s，4H，CH2)；3.85(s，3H，OCH3)；5.16(s，2H，CH2)，7.13(d，1H，Ar)，7.18(s，1H，Ar)，8.09(t，1H，Ar)，8.15(d，1H，Ar)；MSm/e(ES+)515(M+1)；元素分析C21H23ClN2O7S2·H2O計算值C，47.32，H，4.73，N，5.26，Cl，6.65，S，12.03；測定值C，46.86，H，4.18，N，4.96，Cl，7.11，S，12.57％。
實施例264-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯將羰基二咪唑(0.34g，0.021mmol)加到苄醇(0.2g，0.014mmol)的DMF(3mL)溶液中，在22℃攪拌1h。向該混合物中滴加4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯(實施例16的游離鹼，0.228g，0.016mmol)的DMF(2mL)溶液，並在22℃攪拌1h。除去溶劑，加入冰水(5mL)。過濾分離的固體，用水洗。粗產品以乙酸乙酯結晶，得到標題化合物。產率0.093g(53％)；mp170-173℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)52.47(s，3H，CH3)，3.25(s，4H，2CH2)，3.52(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.09(s，2H，CH2)，5.15(s，2H，CH2)，7.09(s，1H，Ar)，7.14(s，1H，Ar)，7.32(m，5H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)572(M+1)。
實施例274-氯-2-(4-環丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽在氮氣保護下，將環丙胺(0.082g，14mmol)加到攪拌的實施例27a(0.3g，5.9mmol)的乾燥二甲基甲醯胺(5mL)溶液中。在80℃攪拌反應混合物2h。除去部分溶劑，反應混合物用水(50mL)稀釋。過濾分離的固體，用水洗並乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，1％甲醇/氯仿)進行純化，然後用甲醇HCl轉化成其鹽酸鹽，得到標題化合物。產率0.18g(58.06％)；mp205℃分解；1H NMR(DMSOd6，300MHz)δ0.79-0.81(m，2H，CH2)，1.07(bs，2H，CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.89(bs，1H，CH)，3.65-3.70(m，4H，2CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，5.37(s，2H，CH2)，7.61(s，1H，Ar)，7.68(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)490(M+1，游離鹼)。
實施例27a4-氯-2-[(2-氯-乙醯基)-(2-氯-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯在室溫下將4-氯-2-(2-氯-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯(按照實施例29a或實施例29b中描述的方法製備，1.9gm，4.4mmol)加到氯乙醯氯(6mL)中。然後反應混合物在90℃攪拌1h。冷卻反應混合物，用冰水(100mL)稀釋。過濾分離的固體，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率1.85g，(83％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H，CH3)，3.67(t，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.99(t，2H，CH2)，4.27(bs，2H，CH2)，5.31(s，2H，CH2)，7.66(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)505(M+1)。
實施例284-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯鹽酸鹽在90℃下將濃硫酸(1mL)滴加至攪拌的實施例18化合物(0.5g，1.18mmol)的乾燥異丙醇(50mL)溶液中。反應混合物在90℃攪拌2h。除去溶劑，剩餘物轉移到氯仿(100mL)中，用碳酸鈉溶液(10％)中和。用水和鹽水洗氯仿層，硫酸鈉乾燥。除去溶劑，得到的產品用異丙醇/乙醚-HCl轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物。產率0.4g(67.79％)；mp262-64℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.29(d，6H，2CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.18(bs，4H，2CH2)，3.44(bs，4H，2CH2)，5.11(s，1H，CH)，5.17(s，2H，CH2)，7.19(s，2H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，9.45(bs，2H，NH，HCl)；MSm/e(ES+)465(M+1，游離鹼)。
實施例294-氯-2-[1，4]二氮雜環庚烷-1基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽將氨溶液(25％，4mL)加到攪拌的4-氯-2-[(2-氯-乙基)-3-(氯-丙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸(1.0g，2.1mmol)[通過實施例29b化合物的水解而得到]的甲醇(10mL)溶液中。在氮氣保護下將反應混合物密封，並在110℃攪拌6.5h。除去溶劑，得到的固體用甲苯(20mL)進行共沸。將得到的剩餘物懸浮於甲醇HCl中，回流過夜(18h)。除去溶劑，加入氯仿(100mL)。使用碳酸鈉溶液(10％)中和該溶液。用水和鹽水洗氯仿層，用硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，4％甲醇/氯仿)進行純化，然後以甲醇HCl轉化成其鹽酸鹽，得到標題化合物。產率0.275g(29.25％)；mp270℃分解；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.06(bs，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.09(bs，2H，CH2)，3.19(bs，2H，CH2)，3.70(t，2H，CH2)，3.85(bs，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，Ar)，6.99(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，9.06(bs，1H，NH)；MSm/e(ES+)451(M+1，游離鹼)。
實施例29a4-氯-2-(3-氯丙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃將磨成粉的硼氫化鈉(0.93g，24mmol)分份加到氯丙酸(5.32g，49mmol)的THF(13mL)和苯(210mL)溶液中。反應混合物升溫至室溫，攪拌1h，加入實施例1化合物(3.0g，8.17mmol)中。反應混合物回流3h。冷卻反應混合物，使用碳酸氫鈉溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取。有機層用水(100mL)和鹽水(50mL)洗。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率3.7g(99％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.96(q，2H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，3.11(q，2H，CH2)，3.72(t，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.12(s，2H，CH2)，6.29(s，1H，Ar)，6.31(s，1H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)；MSm/e(El)443(M+)。
實施例29b4-氯-2-[(2-氯-乙基)(3-氯-丙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃將磨成粉的硼氫化鈉(0.33g，8.6mmol)分份加到氯乙酸(1.68g，17mmol)的THF(6mL)和苯(90mL)溶液中。反應混合物升溫至室溫，攪拌1h，並加入實施例29a化合物(1.3g，2.9mmol)。反應混合物回流3h。冷卻反應混合物，用碳酸氫鈉溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取。有機層用水(100mL)和鹽水(50mL)洗。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率1.25g(87％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(t，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.66(t，2H，CH2)，3.69-3.80(m，6H，3XCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，6.74(s，1H，Ar)，6.85(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)；MSm/e(El)506(M+)。
實施例304-氯-6-甲基-2-嗎啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將催化量的對甲苯磺酸(PTSA)加到攪拌的實施例13化合物(1g，2.19mmol)的二甲苯(50mL)溶液中。反應混合物在Dean-Stark裝置中回流6h，蒸餾除去二甲苯。反應混合物用50mL水稀釋，用10％碳酸氫鈉溶液中和，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用鹽水(2×10mL)洗，用硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率0.32g，(33％)；mp＞320℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.68(s，3H，CH3)，3.15(s，4H，2CH2)，3.74(s，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.76(s，1H，Ar)，6.88(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.44(s，1H，Ar)；MSm/e(El)437(M+)。
實施例313-(2-氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物A)實施例324-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽(化合物B)4-氯-6-甲基-3-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯是在實施例1j的放大合成中得到的次要成分，其中，使用實施例1和實施例12中描述的方法處理時，產生3-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯和3-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯的混合物。將這些酯水解得到相應的酸。
將氨水(2mL)加到攪拌的含有3-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸和3-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸混合物[(比率98∶2)，0.7g，1.46mmol)]的甲醇(10mL)溶液中。在氮氣保護下將反應混合物密封，並在120℃攪拌6.5h。冷卻反應混合物，除去溶劑。得到固體用甲苯進行共沸，然後懸浮於甲醇HCl(20mL)中，回流2h。除去溶劑，將剩餘物懸浮於氯仿(50mL)中，以碳酸鈉溶液(10％)中和。用水和鹽水洗氯仿層，並以硫酸鈉乾燥。得到粗產品通過柱色譜(矽膠，2％甲醇氯仿)進行純化，得到化合物A的游離鹼和化合物B的游離鹼。
使用甲醇HCl將化合物A的游離鹼和化合物B的游離鹼轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物A(實施例31)和標題化合物B(實施例32)。
化合物A產率0.085g；mp202℃分解；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H，CH3)，2.99(bs，2H，CH2)，3.39(bs，2H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，5.21(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，NH2)，6.66(d，1H，Ar)，7.33(d，1H，Ar)，7.98(bs，2H，NH，HCl)，8.10(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)411(M+1，游離鹼)。
化合物B產率0.29g；mp235-37℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H，CH3)，3.08(bs，4H，2CH2)，3.33(bs，4H，2CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.31(d，1H，Ar)，7.64(d，1H，Ar)18.15(s，2H，Ar)，9.05(bs，2H，NH，HCl)；MSm/e(ES+)437(M+1)；元素分析C20H22Cl2N2O5S·H2O計算值C，48,84，H，4.88，N，5.69，Cl，14.44，S，6.51；測定值C，48.94，H，4.97，N，5.73，Cl，14.62，S，6.63。
實施例33(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸甲酯鹽酸鹽將氨水(5mL)加到攪拌的{2-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基}-乙酸(0.4g，0.88mmol)[通過實施例33h化合物的水解得到]的甲醇(20mL)溶液中。氮氣保護下將反應混合物密封，並在120℃攪拌6h。冷卻反應混合物，除去溶劑。得到的剩餘物與甲苯共沸，然後懸浮於甲醇-HCl(20mL)中，回流3h，除去溶劑。得到的剩餘物懸浮於氯仿(50mL)中，用碳酸鈉溶液(10％)中和。用水和鹽水洗氯仿層，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，2％甲醇氯仿)進行純化，得到化合物，並用甲醇HCl將其轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物。產率0.23g(58％)；mp280℃分解；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.56(s，3H，CH3)，3.19(bs，4H，2CH2)，3.41(bs，4H，2CH2)，3.59(s，3H，OCH3)，3.74(s，2H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，7.17(s，2H，Ar)，7.43(s，1H，Ar)，7.56(s，1H，Ar)，9.17(bs，2H，NH，HCl)；MSm/e(ES+)451(M+1).元素分析C21H24Cl2N2O5S計算值C，51.75，H，4.96，N，5.74，Cl，14.55，S，6.58；測定值C，51.47，H，4.76，N，6.04，Cl，14.96，S，6.89。
實施例33a4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)甲醇在氮氣保護下，在10℃將硼烷二甲基硫醚配合物(28mL，0.292mol)加到攪拌的4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸(19.75g，0.058mol)[通過1i的水解得到]的乾燥THF(200mL)溶液中。在60℃攪拌反應混合物3h。冷卻反應混合物，用甲醇終止反應，除去溶劑。將剩餘物懸浮於乙酸乙酯(200mL)中，用水和鹽水洗，硫酸鈉乾燥。濃縮有機層得到標題化合物。產率19g(100％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H，CH3)，4.46(d，2H，CH2)，5.17(s，2H，CH2)，5.38(t，1H，OH)，7.31(t，1H，Ar)，7.47(s，1H，Ar)，7.55-7.60(m，3H，Ar)；MSm/e(El)324(M+)。
實施例33b4-氯-8-氯甲基-6-甲基-11-H-5氧雜-10-硫雜二苯並-[a，d]環庚烯-10，10-二氧化物將亞硫醯氯(80mL)滴加至實施例33a化合物(12g，37mmol)的溶液中。反應混合物在室溫(22℃)下攪拌2h。蒸餾除去亞硫醯氯，將剩餘物懸浮於氯仿中，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗，硫酸鈉乾燥。濃縮有機層得到標題化合物。產率11.77g(93％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.61(s，3H，CH3)，4.79(S，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.34(t，1H，Ar)，7.58(d，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.64(s，1H，Ar)，7.76(s，1H，Ar)；MSm/e(El)342(M+)。
實施例33c4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙腈將水(30mL)中的硫酸鎂(0.113g，0.94mmol)加到實施例33b化合物(3.24g，9.4mmol)的DMF(200mL)溶液中，然後加入氰化鈉(1.024g，20.8mmol)。在室溫(22℃)下攪拌反應混合物過夜(18h)。加入氯化鐵溶液終止反應，真空除去DMF。將剩餘物懸浮於乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗，硫酸鈉乾燥。濃縮有機層得到標題化合物。產率2.7g(85.44％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.61(s，3H，CH3)，4.08(s，2H，CH2)，5.23(s，2H，CH2)，7.35(t，1H，Ar)，7.53-7.60(m，3H，Ar)，7.67(s，1H，Ar)；MSm/e(El)333(M+)。
實施例33d4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸將實施例33c化合物(2.5g，0.0074mol)懸浮於乙酸(25mL)和正磷酸(25mL)的混合溶液中。反應混合物回流1.5h，冷卻，用10％碳酸氫鈉溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。水層用稀HCl酸化，並以乙酸乙酯萃取。有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，甲醇-氯仿)進行純化，得到標題化合物。產率1.98g，(75.57％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.58(s，3H，CH3)，3.63(s，2H，CH2)，5.11(s，2H，CH2)，7.32-7.60(m，5H，Ar)；MSm/e(El)352(M+)。
實施例33e4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸甲酯在回流溫度下將濃硫酸(0.66mL)加到攪拌的實施例33d化合物的乾燥甲醇(100mL)溶液中。回流反應6h。除去溶劑，粗產品懸浮於乙酸乙酯中。用10％碳酸氫鈉溶液(50mL)、水(100mL)洗有機層，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，甲醇-氯仿)進行純化，得到標題化合物。產率3.5g，(67.43％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.56(s，3H，CH3)，3.56(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.32(t，1H，Ar)，7.48(s，1H，Ar)，7.51-7.57(m，3H，Ar)；MSm/e(El)366(M+)。
實施例33f(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸在0℃將冷硫酸(6mL)加到實施例33e化合物(2g，5.4mmol)的濃硝酸(30mL)溶液中。反應混合物升溫至室溫(22℃)，攪拌1.5h。將反應混合物緩慢傾入冷水(100mL)中，以乙酸乙酯萃取。有機層用水(50mL)洗，用硫酸鈉乾燥。濃縮有機層，得到標題化合物。產率1.62g，(72.32％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.57(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH2)，5.39(s，2H，CH2)，7.38(s，1H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(El)397(M+)。
實施例33g(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸甲酯將活化的Raney鎳(1.6g)加到(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫代-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-基)乙酸甲酯(1g)的DMF(50mL)溶液中[通過實施例33f化合物的酯化得到]。反應混合物在45psi持續加氫3h。通過硅藻土床過濾除去催化劑，用DMF洗，濃縮以減少一半體積。反應混合物用水稀釋，過濾得到的固體，用水洗，乾燥，得到標題化合物。產率0.4g(67.79％)；mp262-64℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.54(s，3H，CH3)，3.58(s，3H，OCH3)，3.73(S，2H，CH2)，5.03(s，2H，CH2)，6.7-6.8(m，2H，Ar)，7.5-7.6(m，2H，Ar)；MSm/e(ES+)381(M+1)。
實施例33h{2-[雙-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基}-乙酸甲酯在氮氣保護下，在0℃下將磨成粉的硼氫化鈉(0.258g，7.1mmol)分份加到攪拌的氯乙酸(1.37g，14mmol)的苯(20mL)和THF(2.5mL)溶液中。反應混合物升溫至室溫(22℃)，攪拌1.5h。向該混合物中中加入實施例33g的化合物(0.5g，1.19mmol)。回流反應混合物3.5h，冷卻，用10％碳酸氫鈉溶液終止反應，以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有機層用水(100mL)和鹽水(50mL)洗，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，石油醚-氯仿)進行純化，得到標題化合物。產率0.46g(76.66％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.63(s，3H，CH3)，3.58(s，2H，CH2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.61-3.65(m，8H，4XCH2)，4.64(s，2H，CH2)，6.52(s，1H，Ar)，6.66(s，1H，Ar)，7.34(s，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)508(M+1)。
實施例34[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基]-甲醇在氮氣保護下，在10℃將硼烷二甲基硫醚配合物(0.85mL，8.7mmol)加到攪拌的2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸(0.8g，1.7mmol)[通過實施例21化合物的水解得到]的乾燥THF(70mL)溶液中。反應混合物在60℃攪拌2h。冷卻反應混合物，用甲醇終止反應，除去溶劑。將固體懸浮於乙酸乙酯(100mL)中，用水和鹽水洗，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，2％甲醇-氯仿)進行純化，得到標題化合物。產率0.5g(67.74％)；mp230-32℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.88(t，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.86(t，2H，CH2)，2.88-2.91(m，4H，2CH2)，3.31-3.41(m，4H，2CH2)，4.45(d，2H，CH2)，5.04(s，2H，CH2)，5.37(t，1H，OH)，7.07(s，1H，Ar)，7.13(s，1H，Ar)，7.43(s，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)437(M+1)。
實施例354-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-甲醛在-70℃將DMSO(2.6mL，37.5mmol)加到乙二醯氯(0.46mL，37.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反應混合物攪拌5分鐘，然後向其中加入(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-基)-甲醇(0.489g，1.19mmol)[按照實施例34描述的方法得到]的二氯甲烷(5mL)溶液。攪拌反應混合物5分鐘，並向其中加入三乙胺(8.4mL，62.5mmol)。反應混合物升溫至室溫(22℃)，攪拌0.5h。用二氯甲烷(200mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)和鹽水(50mL)洗，硫酸鈉乾燥。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，乙酸乙酯-石油醚)進行純化，得到標題化合物。產率0.2g(42％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64(s，3H，CH3)，3.20(s，4H，2CH2)，3.20(s，4H，2CH2)，5.15(s，2H，CH2)，7.14(d，2H，Ar)，8.03(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，9.97(s，1H，CHO)；MSm/e(El)406(M+)。
實施例364-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸環丙基醯胺鹽酸鹽在氮氣保護下，在25℃將1，1′-羰基二咪唑(0.172g，11mmol)加到攪拌的實施例18化合物(0.3g，7mmol)的乾燥DMF(10mL)溶液中。反應混合物攪拌2h，加入環丙胺(0.06mL，8.4mmol)。反應混合物在25℃攪拌2h。除去部分溶劑，用水(50mL)稀釋反應混合物。過濾分離的固體，用水洗，乾燥。使用甲醇HCl將產品轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物。產率0.15g(42.5％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.56(S，2H，CH2)，0.66(d，2H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.82(bs，1H，CH)，3.20-3.36(m，8H，4CH2)，5.11(s，2H，CH2)，7.14(d，1H，Ar)，7.66(d，1H，Ar)，8.01(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，NH)；MSm/e(ES+)462(M+1，游離鹼)。
實施例372-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫代-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯將活化的Raney鎳(0.06g)加到實施例37f化合物(0.3g，0.75mmol)的DMF(50mL)溶液中。對反應混合物進行加氫(30psi的壓力)1h。濾除催化劑，用二甲基甲醯胺洗，濃縮以減少一半體積。反應混合物加入水稀釋，過濾得到的固體，用水洗，真空乾燥，得到標題化合物。產率0.176g，(63％)；mp278-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，5.60(s，1H，NH)，6.70(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，NH)，7.95(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(El)366(M+).元素分析C16H15ClN2O4S計算值C，52.39，H，4.12，N，7.64，Cl，9.67，S，8.75；C，52.29，H，4.17，N，7.07，Cl，9.92，S，9.02％。
實施例37a1-溴甲基-3-氯-2-硝基苯將N-溴代丁二醯亞胺(4.67g，26.23mmol)加到攪拌的6-甲基-2-氯-1-硝基苯(4.5g，26.23mmol)的蒸餾的四氯化碳溶液中。將過氧化苯甲醯(0.01g)加到反應混合物中，回流混合物8h。過濾分離的固體。濃縮濾液，得到粗產品，再通過柱色譜(矽膠，石油醚60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率2.69g，(41％)；MSm/e(Cl)253(M+1)。
實施例37b4-溴-3-(3-氯-2-硝基-苄基硫烷基)-5-甲基-苯甲酸甲酯將三乙胺(1.16mL，8.61mmol)加到攪拌的實施例37a化合物(2.87g，11.78mmol)和實施例1f化合物(1.5g，5.74mmol)的乾燥二氯甲烷(75mL)溶液中。在0℃攪拌反應混合物20分鐘，傾入水(100mL)中，以氯仿(2×50mL)萃取。用水(50mL)和鹽水(50mL)洗合併的萃取液，真空濃縮得到粗產品，再通過柱色譜(矽膠，5％乙酸乙酯的石油醚溶液，60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率1.93g，(77.82％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.55(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.25(s，2H，CH2)，7.45(s，1H，Ar)，7.50-7.60(m，2H，Ar)，7.75(s，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)；MSm/e(ES-)431(M-1)。
實施例37c4-溴-3-(3-氯-2-硝基-苯基甲磺醯基)-5-甲基苯甲酸甲酯將間氯過苯甲酸(0.9g，5.6mmol)分份加到攪拌的實施例37b化合物(0.484g，1.12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。反應混合物在25℃攪拌2h，濃縮除去溶劑。得到的半固體用10％碳酸氫鈉溶液(100mL)攪拌。過濾得到的固體，用水(100mL)洗。得到的粗產品通過柱色譜(矽膠，15％的乙酸乙酯的石油醚溶液60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率0.48g，(92.30％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.60(d，1H，Ar)，7.70(t，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)463(M+1)。
實施例37d3-(2-氨基-3-氯-苯基甲磺醯基)-4-溴-5-甲基苯甲酸甲酯將活化的Raney-Nickel加到實施例37c化合物(1.50g，3.46mmol)的二甲基甲醯胺(100mL)溶液中。對反應混合物進行加氫(25psi的壓力)2h。濾除催化劑，用二甲基甲醯胺洗，濃縮得到粗產品，再通過柱色譜(矽膠，30％乙酸乙酯的石油醚溶液60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率0.785g，(56.07％).MSm/e(ES+)433(M+1)。
實施例37e4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫代-5-氮雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃下將氫化鈉(0.234g，5.07mmol)分份加到攪拌的實施例37d化合物(0.785g，1.69mmol)的乾燥二甲基甲醯胺(10mL)溶液中。反應混合物攪拌0.5h。用甲醇(5mL)消耗掉過量的氫化鈉。用冷水(100mL)稀釋反應混合物，過濾分離的固體，並用乙酸乙酯/石油醚60-80℃進行結晶，得到標題化合物。產率0.409g，(64.10％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，7.85(s，1H，NH)，8.05(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(El)351(M+)。
實施例37f4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫代-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃將冷硫酸(1mL)加到實施例37e化合物(0.3g，0.85mmol)的濃硝酸(10mL)溶液中。反應混合物在0℃攪拌1.5h。將反應混合物緩慢傾入冷水(100mL)中，過濾得到的固體，用水洗直至pH為中性。得到的固體以乙酸乙酯/石油醚60-80℃進行結晶，得到標題化合物。產率0.31g，(91.70％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，NH)，8.55(s，2H，Ar)；MSm/e(El)396(M+)。
實施例38
4-氯-2-甲醯基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10-λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯將甲酸鈉(0.074g，0.108mmol)加到實施例37(0.20g，0.547mmol)的甲酸(2mL)懸浮液中，回流1.5h。冷卻反應混合物，傾入冰水(50mL)中。過濾沉澱的固體，用水洗，乾燥。通過與氯仿/甲醇(3∶1)研磨純化粗產品，得到標題化合物。產率0.18g(84％)；mp280-282℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.48(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.91(s，2H，CH2，反式次要異構體)，4.97(s，2H，CH2，順式主要異構體)，7.30(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.47(d，1H，Ar，反式次要異構體)，7.56(s，1H，Ar，順式主要異構體)，7.63(s，1H，Ar，順式主要異構體)，7.89(s，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，CHO，順式主要異構體)，8.29(s，1H，NH)，8.78(d，1H，CHO，反式次要異構體)，10.40(d，1H，NH，反式次要異構體)，10.46(s，1H，NH，順式主要異構體)；MSm/e(ES+)395(M+1)；元素分析C17H14ClNO6S計算值C，51.72H，3.83，N，7.10，Cl，8.98，S，8.12；測定值C，51.24，H，3.80，N，6.79，Cl，9.22，S，7.84％。
實施例395-10，10-三氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯在0℃下將間氯過苯甲酸(1.96g，11.4mmol)分兩份加到實施例39a化合物(0.65g，2.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在25℃攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物，用碳酸氫鈉溶液(50mL)處理，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用水和鹽水洗，乾燥，濃縮，並通過快速色譜(矽膠，1％甲醇的氯仿溶液)進行純化，得到標題化合物。產率0.6g(83％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.00(s，3H，CH3)，4.82(s，2H，CH2)，7.29(t，1H，Ar)，7.59(m，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，8.02(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)，8.71(s，1H，Ar)；MSm/e(El)316(M+)。
實施例39a5-氧代-5，11-二氫-10-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯使用報導的方法合成標題化合物(J.Med.Chem.，21，10，1035，(1978))。產率55％；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.93(s，3H，OCH3)，4.08(s，2H，CH2)，7.27(d，1H，Ar)，7.36(t，1H，Ar)，7.49(t，1H，Ar)，7.6(d，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)；MSm/e(El)284(M+)。
實施例405-羥基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將氧化鉑(0.015g，10％w/w)加到實施例39化合物(0.15g，0.47mmol)的乙醇(50mL)和乙酸(20mL)溶液中。對反應混合物在100psi的氫壓力下在65℃加氫11h。冷卻至30℃，通過高流量床(high flow bed)過濾。濃縮混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用10％碳酸氫鈉溶液(15mL)、水及鹽水洗合併的有機層，濃縮，並用乙酸乙酯/石油醚60-80℃結晶，得到標題化合物。產率125mg(82％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.87(s，3H，OCH3)，5.23(d，1H，CH3)，5.53(d，1H，CH3)，6.49(d，1H，CHb)，6.49(d，1H，CHb)，7.33(m，2H，Ar)，7.48(d，1H，Ar)，7.57(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.17(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(Cl)319(M+1)。
實施例4110，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將Pd/C(0.015g，10％w/w)和催化量的高氯酸加到實施例40化合物(0.11g，0.3mmol)的乙酸(60mL)溶液中。反應混合物在100psi氫壓力下在65℃加氫6.5h。冷卻反應混合物至25℃，以高流量床過濾。濾液濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗合併的有機層，濃縮，並通過快速色譜(矽膠，乙酸乙酯和石油醚60-80℃)進行純化，得到標題化合物。產率0.05g(47％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)7.38(m，5H，Ar)，8.09(d，1H，Ar)，8.61(s，1H，Ar)；MSm/e(Cl)303(M+1)。
可通過本領域公知的許多藥理學試驗來確定本發明化合物抑制TNF-α活性的有效性，並描述如下。使用本發明化合物及其鹽進行了示例性的藥理學試驗。
體外篩選確定TNF-α抑制劑實施例42初步篩選-全血細胞培養試驗根據Wilson等描述的方法(J.Immunol.Methods，139233-240，1991)測定全血中脂多糖(LPS)的TNF-α產生。簡言之，從健康供體中採集血液於EDTA鉀的真空採血管(potassium EDTA cavutainer tubes)(VacutestPlast/Becton Dickinson)中，並用RPMI 1640培養基(Gibco BRL，Pasley，UK)稀釋，該培養基中包含100U/mL的青黴素和100μg/mL鏈黴素，(100X溶液，Sigma Chemical Co.St Louis，MO)，不加血清。將白細胞計數調整到1×106細胞/mL，將稀釋血液以100μl/孔轉移到96孔培養板上。平板接種孔之後，取79μl培養基和1μl溶於DMSO(二甲亞碸，Sigma，MO，USA)的受試化合物(最終濃度為1μM)加到孔中。將DMSO的最終濃度調節為0.5％。使用1μl載體(0.5％DMSO)作為對照。咯利普蘭(Rolipram，100μM)用作標準化合物。在5％CO2氣氛中將培養板在37℃培養30分鐘。最後，每孔加入20μl(10μg/mL)LPS(大腸埃希氏菌(Escherchia coli)0127B8，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，使其最終濃度為1μg/mL。在5％CO2氣氛中將板在37℃培養4.5h。收穫上清液，按照生產商(RD Systems，MN)描述的ELISA法或通過L929細胞細胞毒性生物分析法測定TNF-α。計算相對於對照的TNF-α釋放的抑制百分率。結果示於表1。
表1

結果表明本發明的化合物具有對TNF-α釋放的抑制作用。
實施例43二級篩選-外周血單核細胞(PBMCs)根據Henry等描述的方法(J.Bioorg.Med.Chem.Lett.，83335-3340，1998)測定外周血單核細胞(PBMC)中LPS的TNF-α產生。簡言之，從健康供體中採集血液於EDTA鉀的真空採血管(Vacutest Plast/BectonDickinson)中。在Ficoll-Paque溶液(Pharmacia)中使用梯度離心分離PBMC。將分離的PBMC懸浮於RPMI 1640培養基(Gibco BRL，Pasley，UK)，該培養基中包含10％的胎牛血清(FBS)(Hyclone，Utah，USA)、100U/mL的青黴素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)和100μg/mL鏈黴素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)。將細胞濃度調至1×106細胞/mL。通過錐蟲藍染色排除法測定的生存力均≥98％。將細胞懸浮液(100μl)加到96孔培養板的孔中。平板接種孔之後，取79μl培養基和1μl溶於DMSO(二甲亞碸，Sigma，MO，USA)的8個不同濃度的受試化合物(終濃度為0.03、0.1、0.3、1、3、10、30和100μM)加到孔中。將DMSO的最終濃度調整為0.5％。使用適當濃度的DMSO作為對照。咯利普蘭(30μM)用作標準化合物。在5％CO2氣氛中將培養板在37℃培養30分鐘。最後，每孔加入20μl(10μg/mL)LPS(大腸埃希氏菌(Escherchia coli)0127B8，SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)，最終濃度為1μg/mL。在5％CO2氣氛中將培養板在37℃培養4.5h。為測定受試化合物的細胞毒性，在4.5h的培養後，使用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺醯基)-2H-四唑)試劑(Promega)評價細胞活力。收穫上清液，按照生產商(RD Systems，MN，BD Biosciences Pharmingen)描述的ELISA法或通過L929細胞細胞毒性生物分析法測定TNF-α。使用GraphPad軟體(Prism3.03)通過非線性回歸方法，計算50％抑制濃度(IC50)值。
結果示於表2。
表2

結果表明本發明的化合物具有對TNF-α釋放的抑制作用，並具有最小的毒性。
實施例44對得自類風溼性關節炎(RA)患者體內的滑膜細胞產生的促炎症細胞因子的影響根據Brennan，F.M.等描述的方法(The Lancet.July 29244-247，1989)測定得自經歷膝蓋置換手術的類風溼性關節炎(RA)患者體內的滑膜細胞的細胞因子產生。將滑膜組織置於DMEM(Gibco)中加熱，其中DMEM包含10％FBS、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素、4mg/mLI型膠原酶(Worthington)、1.5μg/mL I型脫氧核糖核酸酶(Sigma)和15U/mL肝素，並在37℃培養3小時。培養結束後，將加熱的組織通過70微米的濾膜過濾，細胞以完全培養基(含10％FBS的DMEM)洗3次。將滑膜細胞以1×106細胞/mL的濃度在存在/不存在受試化合物的情況下培養10小時。離心收穫上清液，使用ELISA測定細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的水平。為評價受試化合物的細胞毒性作用，使用MTS試劑進行細胞活力試驗。
結果發現本發明的化合物抑制得自RA患者體內的滑膜細胞產生促炎細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)。
實施例45對LPS-激活的hPBMCs釋放的促炎細胞因子的影響使用在初步篩選試驗[如實施例42中所描述的]中產生的上清液測定活性分子對促炎症細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-8(IL-8)的影響。使用生產商描述的ELISA法(OptiEIAELISA試劑盒，BD Biosciences，Pharmingen)評估這些細胞因子的水平。使用GraphPad軟體(Prism 3.03)通過非線性回歸方法，計算50％抑制濃度(IC50)值。
結果發現本發明的化合物抑制由LPS-激活的hPBMCs釋放促炎細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-8(IL-8)。
體內研究實施例46在BALB/c小鼠體內的脂多糖(LPS)-誘導的腫瘤壞死因子(TNF)-α的釋放遵照Fukuda T.等描述的實驗方案(Eur.J.Pharmacol.，391317-320，2000)。將BALB/c小鼠分組，每組5到10隻小鼠。受試化合物懸浮於吐溫80-0.5％羧甲基纖維素(CMC)中，如有必要加入數滴吐溫80作為溼潤劑，小鼠口服(經口)施用。1小時後，以1mg/kg的劑量腹腔注射(i.p.)施用溶解於無菌無熱原生理鹽水的LPS。陰性對照組腹腔內注射施用生理鹽水，而其它所有組均施用LPS.咯利普蘭(30mg/kg)用作標準藥物。1.5小時以後，在肝素抗凝下採集血樣。在室溫下13000rpm(HeraeusBiofuge Pico Centrifuge)分離血漿，分成若份，儲存於-70℃直至分析。
使用ELISA分析血樣中TNF-α的水平，並計算相對於對照組的TNF-α釋放的％抑制。
結果示於表4。
表4

*標準偏差**試驗中所用BALB/c小鼠的數量結果表明本發明的化合物表現出良好的體外和體內TNF-α抑制活性。
權利要求
1.處於所有的立體異構和互變異構形式的通式(1a)的化合物和其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(O)2-NH-雜環基、-S(O)2-NH-雜芳基、磺醯胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-環烷基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-環烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-雜環基、-NH-S(O)2-雜芳基、-(CH2)nC(O)R9、NR11R12、肼和N＝R』；R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、三氟甲基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nC(O)R9、和環烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；R』是雜環基或環烷基；n是0、1或2；其中烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷基羧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、羥烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、甲醯基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基；W是S(O)m；以及m是0、1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫、C1-C4烷基或滷素；R2是氫、滷素、氨基、硝基、氰基、雜環基、雜環基C1-C4烷基雜環基、氨基C1-C4烷基雜環基、芳基C1-C4烷基雜環基、雜芳基苄基C1-C4烷基雜環基、雜芳基C1-C4烷基雜環基、二(C1-C4烷基)苄基雜環基、C3-C6環烷基雜環基、C3-C6環烷基雜芳基、雜芳基羰基雜環基、雜環基磺醯基、-S(O)2-NH-雜環基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、-NR11R12、NHR16或N＝雜環基；R3是氫、NR11R12或NHR16；R4和R5各自獨立地選自氫、滷素、C1-C4烷基、硝基、氨基、滷素C1-C4烷基氨基和雜環基C1-C4烷基氨基；R6和R8各自獨立地選自氫、C1-C4烷基和滷素；R7是羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、甲醯基、-(CH2)nC(O)OR10或CONHR16；R10是氫、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基、芳基、雜芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、滷素C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、雜環基或雜芳基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成6元或7元雜環，任選地具有一個或多個另外的N或O雜原子；R16是甲醯基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、雜環基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、雜芳基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、滷素C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羧基(C1-C4)烷基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基羰基、C3-C6環烷基氨基C1-C4烷基羰基、滷素C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、苄氧羰基、滷素羰基C1-C4烷基羰基、氨基羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基或雜環基C1-C4烷基羰基；n是0、1或2；其中雜環基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、C1-C4烷氧基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、羥基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、雜環基C1-C4烷基、雜芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4烷基雜芳基、C3-C10環烷基雜芳基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基羰基、C3-C10環烷基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、-S(O)2-C6-C10芳基、C1-C4烷基雜芳基、C3-C10環烷基雜芳基、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基氨基、雜芳基C1-C4烷基和C6-C10芳基C1-C4烷基；和雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、硝基和氨基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2是氫、滷素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、嗎啉基、[1，4]二氮雜環庚烷基、4-環丙基-2-氧代-哌嗪基、哌嗪基、N-甲醯基哌嗪基、C1-C4烷基羰基哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、羥基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺醯基哌嗪基、C3-C6環烷基哌嗪基、苄基哌嗪基、C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基羰基哌嗪基、氨基C1-C4烷基哌嗪基、取代的苯基C1-C4烷基哌嗪基、咪唑基苄基C1-C4烷基哌嗪基、C3-C6環烷基噻二唑基哌嗪基、吡咯基羰基哌嗪基、呋喃基C1-C4烷基哌嗪基、二甲基氨基苄基哌嗪基、噻吩基C1-C4烷基哌嗪基、嗎啉基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺醯基、哌嗪基磺醯基、異唑基氨基磺醯基、甲醯基氨基、C1-C4烷基氨基、二甲基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、二甲氨基C1-C4烷基羰基氨基、C3-C6環烷基氨基C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、嗎啉基C1-C4烷基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、哌嗪基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基、苯基烷基氨基、咪唑基氨基C1-C4烷基氨基、咪唑基C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基、異丁基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、嗎啉基C1-C4烷基氨基、C3-C6環烷基C1-C4烷基氨基、氯C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、羥基C1-C4烷基氨基、二(羥基C1-C4烷基)氨基、氯C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、苄氧基羰基C1-C4烷基氨基、NR11R12或吡咯烷-2亞基；R11和R12各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、嗎啉基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C3-C6環烷基C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、C6-C10芳基、雜環基和雜芳基；其中雜環基被C1-C4烷基取代；和芳基被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和單取代的或二取代的氨基；R3是氫、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；R4是氫或滷素；R5是氫或C1-C4烷基；和R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)O C1-C4烷基、CH2C(O)OH、甲醯基、羥基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或-C(O)NH C3-C6環烷基。
4.前述權利要求1到3的任一項的化合物，其中R2是氨基、甲醯基氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、羥基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、二(羥基C1-C4烷基)氨基、乙醯胺、丙醯胺、嗎啉基、[1，4]二氮雜環庚烷基、未取代的哌嗪基或被至少一個選自以下的基團取代的哌嗪基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被至少一個選自以下的基團取代的C6-C10芳基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素和三氟甲基；R3是氫；R4是滷素；R5是C1-C4烷基；和R7是C(O)O C1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)OC1-C4烷基或CH2C(O)OH。
5.前述權利要求1到3任一項的化合物，其中R1和R2是氫；R3是氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；R4是氯、溴或氟；R5是甲基或乙基；R6和R8是氫；和R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH。
6.前述權利要求1到4任一項的化合物，其中R1是氫；R2是未取代的哌嗪基或被下述基團取代的哌嗪基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、甲醯基、C1-C4烷基羰基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基羰基；R3是氫；R4是氯、溴或氟；R5是甲基或乙基；和R6和R8是氫。
7.前述權利要求1到6任一項的化合物，其中W是SO2。
8.前述權利要求1到7任一項的化合物，其選自2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽；4-氯-2-(2-氯-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-(2-羥基-乙醯氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(2-乙醯氧基-乙醯氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙醯氨基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸鈉鹽；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸乙酯；4-氯-2-甲醯氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯；2-[雙-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11 H-5-氧雜-10-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲磺酸鹽；4-氯-2-(4-甲醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲醯基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；4-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯；4-氯-2-(4-環丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸異丙酯；4-氯-2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-2-嗎啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；3-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基)-乙酸甲酯鹽酸鹽；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-甲醛；[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基]-甲醇；4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸環丙醯胺鹽酸鹽；
9.處於所有的立體異構和互變異構形式的通式(1a』)的化合物和其以所有比例的混合物，和其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物和前藥 其中R2是氫、滷素、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、雜環基、雜芳基、-(CH2)nC(O)R9或NR11R12；R4和R5各自獨立地選自氫、滷素、羥基、三氟甲基、烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基；R7是-(CH2)nC(O)R9；R9是氫、滷素、烷基、環烷基、三氟甲基、OR10、芳基或雜環基；R10是氫、烷基、環烷基、三氟甲基、芳基或雜環基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)nC(O)R9和環烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同與它們相連的N原子一起形成5元、6元、7元或8元雜環，任選地具有一個或多個另外的選自O、N和S的雜原子；U是C(O)、CR13R14或NR15；R13是H、烷基、環烷基或烯基；R14是H、OH、OR13或OCOR13；R15是H或烷基；和n是0、1或2；其中烷基或環烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷基羧基、氨基、環烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、環烷基氨基、環烷基烷基氨基、雜環基烷基氨基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、雜芳基和雜環基；雜環基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、烷氧基、氧代、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳烷基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基雜芳基、環烷基雜芳基、烷基氨基和烷基雜芳基氨基；芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、雜芳基烷基和芳烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、烷基、環烷基、硝基和氨基。
10.權利要求9的化合物，其中R9是氫、滷素、烷基、環烷基、三氟甲基或OR10，其中R10是氫、烷基、環烷基或三氟甲基；並且在每種情況下烷基和環烷基是未取代的。
11.權利要求9或10的化合物，其中U是NH、CO、CHOH或CH2。
12.權利要求9到11任一項的化合物，其中R2是氫、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基或甲醯基氨基，R4是氫或氯，R5是氫或甲基，並且R7是C(O)OC1-C4烷基或C(O)OH。
13.權利要求9到12任一項的化合物，選自2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；4-氯-2-甲醯基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a，d]-環庚烯-8-羧酸甲酯；5，10，10-三氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；5-羥基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；和10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯；14.一種製備通式(1a)或(1a』)的化合物的方法 其中U是O並且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a』))，並且R2、R3、R4、R5和R7如前述權利要求1到13任一項中定義的，其包括a)硝化通式E的化合物 其中U是O並且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a』))，並且R4、R5和R7如上定義，以得到通式E1或E1』的硝基化合物 其中U是O或NH，並且W、R4、R5和R7如上定義；b)還原上述通式E1或E1』的硝基化合物，以分別得到相應的通式E2或E2』的氨基化合物 其中U是O或NH，並且W、R4、R5和R7如上定義；c)對上述通式E2或E2』的氨基化合物進行一個或多個另外的本領域公知反應，以將式E2化合物中的伯氨基轉化成如前述權利要求任一項定義的R2基團，或將式E2』化合物中的伯氨基轉化成如前述權利要求任一項定義的R3基團，並且，任選地，將所得的化合物轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
15.一種製備通式(1a)或(1a』)的化合物的方法 其中U是O並且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a』))；並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前述權利要求1到13任一項中定義的，其包括水解其中R7是烷基羧酸酯的式(1a)或(1a』)的化合物，以使羧酸酯基團R7轉化成酸基團(-亞烷基COOH或-COOH)，以及，或者將所得的化合物與胺反應以將酸基團R7轉化成取代的或未取代的醯胺，或對所得的化合物進行標準還原以將酸基團R7轉化成-亞烷基OH基團，以及或(i)氧化所得的化合物以將-亞烷基OH基團轉化成-亞烷基CHO或甲醯基；或(ii)使所得的其中R7是-亞烷基OH的化合物與氯化物反應，以形成其中R7是-亞烷基Cl的式(1a)或(1a』)的化合物；使其中R7是-亞烷基Cl的化合物與氰化物反應以形成其中R7是-亞烷基CN的式(1a)或(1a』)的化合物；對其中R7是-亞烷基CN的化合物進行水解以形成其中R7是-亞烷基COOH的式(1a)或(1a』)的化合物；和任選地，對其中R7是-亞烷基COOH的化合物進行酯化以形成其中R7是-亞烷基COOC1-C4烷基的式(1a)或(1a』)的化合物；並且任選地，將步驟(i)和(ii)中得到的任何一種所得化合物轉化成藥物可接受的鹽或前藥。16.權利要求14的方法，其中通過以下製備通式E的化合物，或者a)環化式D的化合物， 其中W是SO2、SO或S，並且R4、R5和R7如上定義，L是NH2，並且X是滷素，以得到通式E的環狀化合物(其中R4、R5和R7如上定義，並且U是NH)，或b)對通式D的化合物(其中R4、R5和R7如上定義，L是保護的羥基，並且X是滷素)進行脫保護，以得到相應的羥基化合物，環化所述羥基化合物以得到通式E的化合物(其中R4、R5和R7如上定義，並且U是O)。
17.一種製備通式E2的化合物的方法 其中R4、R5和R7如前述權利要求1到13任一項中定義的，其包括氧化通式Q2的化合物 其中R4、R5和R7如上定義，並且，任選地，將所得的式E2的化合物轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
18.一種製備通式(1a)的化合物的方法 其中W是S；R2、R4、R5和R7如前述權利要求1到13任一項中定義的，其包括還原上述通式(1a)的化合物，其中W是SO。
19.一種製備通式(1a』)的化合物的方法 其中U是CHOH或CH2，並且R2、R4、R5和R7如前述權利要求9到13任一項中定義的，其包括a)還原通式M的化合物 其中R2、R4、R5和R7如上定義，以得到式(1a』)的化合物，其中U是CHOH，並且R2、R4、R5和R7如上定義；並且，任選地，將所得的化合物轉化成藥物可接受的鹽或前藥；或b)還原其中U是CHOH，並且R2、R4、R5和R7如上定義的通式(1a』)的化合物，以得到式(1a』)的化合物，其中U是CH2並且R2、R4、R5和R7如上定義；並且，任選地，將所得的化合物轉化成藥物可接受的鹽或前藥。
20.一種藥物組合物，其包含治療有效量的前述權利要求1到13任一項的通式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥，以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
21.一種藥物組合物，其包含治療有效量的前述權利要求1到13任一項的通式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥，以及至少一種另外的藥物活性化合物，以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
22.一種生產藥物組合物的方法，其包括使得前述權利要求1到13任一項的至少一種式(1a)或(1a』)的化合物和/或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或前藥，與藥物上適當並生理可耐受的賦形劑，以及如果適當，另外的適當的活性化合物、添加劑或輔劑成為適當的施用形式。
23.前述權利要求1到13任一項的式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥在製備用於抑制TNF-α活性的藥物中的用途。
24.前述權利要求1到13任一項的式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥在製備用於治療或預防哺乳動物中與不正常TNF-α活性相關病症的藥物中的用途。
25.權利要求24的用途，其中所述與不正常TNF-α活性相關的病症包括炎症性腸疾病、炎症、類風溼性關節炎、幼年型類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、頑固性類風溼性關節炎、慢性非類風溼性關節炎、骨質疏鬆症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、內毒素休克、動脈粥樣硬化、缺血-再灌注損傷、冠心病、血管炎、澱粉樣變、多發性硬化、敗血症、慢性再發性葡萄膜炎、C型肝炎病毒感染、瘧疾、潰瘍性結腸炎、惡病質、銀屑病、漿細胞瘤、子宮內膜異位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽腫病、腦膜炎、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易變免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外傷和移植排斥反應、成人呼吸窘迫綜合症、肺纖維化、再發性卵巢癌、淋巴增生性疾病、頑固性多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、強直性脊柱炎、皮膚延遲型過敏病、阿爾茨海默病、系統性紅斑狼瘡、變應性哮喘。
26.前述權利要求1到13任一項的式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥在製備用於治療和預防哺乳動物中與不正常TNF-α活性相關炎性病症的藥物中的用途。
27.權利要求26的用途，其中所述炎性病症包括炎症性腸疾病、炎症、類風溼性關節炎、幼年型類風溼關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎、頑固性類風溼性關節炎、慢性非類風溼性關節炎、Crohn′s病、骨質疏鬆症/骨重吸收或變應性哮喘。
28.前述權利要求1到13任一項的式(1a)或(1a』)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物可接受的多晶型物或前藥在製備用於治療或預防哺乳動物中與不正常TNF-α活性相關病症的藥物中的用途，其中所述藥物和至少一種其它藥物活性化合物或依次施用或同時施用。
全文摘要
本文公開了式(1)的化合物，其中V是CH
文檔編號C07D411/04GK101076525SQ200580042660
公開日2007年11月21日 申請日期2005年11月8日 優先權日2004年11月10日
發明者班西·拉爾, 索梅什·夏爾馬, 烏莎·高希, 斯瓦蒂·巴爾-滕貝, 圖爾西達斯·莫爾, 普拉溫·加加雷, 蘇尼爾·賈達夫, 沙希坎特·帕蒂爾, 阿沙·庫爾卡尼-阿爾梅達, 沙普那·帕裡克, 拉達·帕尼克, 阿納哈·當雷, 拉溫德拉·古普特 申請人:尼古拉斯皮拉馬爾印度有限公司