由α,β-不飽和化合物立體選擇性製備醇的方法

2023-11-04 10:23:27

專利名稱：：由α,β-不飽和化合物立體選擇性製備醇的方法由a,(3-不飽和化合物立體選擇性製備醇的方法
技術領域：
：本發明涉及製備(R或S)-2-烷基-3-雜環基-l-丙醇的立體選擇性方法和在工藝階段中獲得的新型中間體。WO2005/090305Al公開了表現出腎素抑制性質並且可用作藥物組合物中的抗高血壓藥劑的5-氨基-羥基-ca-(雜環基)鏈烷羧醯胺。其中公開的製備方法經由作為關鍵步驟的雜環基-金屬實體偶聯到醛上來進行，其不適用於工業方法，特別是考慮到在一些情況下不令人滿意的收率。在一種新方法中，原材料是2,7-二烷基-8-雜環基-4-辛烯醯胺，其雙4建同時在5位^皮卣化並在4位在內酯化作用下^皮氫化，隨後面素祐:疊氮化物替代，內酯被醯胺化，且隨後將疊氮化物轉化成胺基團。在這種新方法中以明顯更高的總收率獲得所需鏈烷羧醯亞胺。按照P.Herold在JournalofOrganicChemistry,巻54(1989),第1178-1185頁中所述的方法進行卣代內酯化、疊氮化和疊氮化物還原。2,7-二烷基-8-雜環基-4-辛烯醯胺可以例如對應於式A,其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接4定合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、C廣Q-烷基、卣素、多卣代-C廣CV烷氧基、多卣代-C廣Cs-烷基、d-Cs-烷氧基、CrC8-烷氧基-CrCV烷基或CrC8-烷氧基-C廣C8-烷氧基，R、和R，2不同時代表H,R，3代表C廣Q-烷基，R，4是C廣CV烷基，R、代表d-CV烷基或CrCs-烷氧基，R、代表d-Q-烷基或R，5和R，6—起構成四亞甲基、五亞曱基、3-氧雜-l,5-亞戊基或-CH2CH20-C(0)-，其任選被d-C4-烷基、苯基或卡基取代，且其中與R，3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的。式A的化合物可以通過使式B的化合物與式C的化合物在石成金屬或鹼土金屬存在下反應來獲得(B),(C)，其中Het、R、至R'4、R、和R，6具有上文給出的含義，Y代表Cl、Br或I且Z代表C1、Br或I,且其中與R，3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的。Y和Z優選代表Br或Cl，特別優選為Cl。式c的化合物可以通過相應的羧酸酯、羧醯胺或羧酸卣的醯胺化製備。S.M.Weinreb在OrganicSyntheses,59,第49-53頁(1980)中描述了在卣化三烷基鋁或二烷基鋁，例如氯化三曱基鋁或二甲基鋁存在下由羧酸酯和胺形成羧醯胺。該羧酸酯可以通過反式-l,3-二卣代丙烯(例如反式-l,3-二氯丙烯)與適當的羧酸酯在強鹼，例如鹼金屬氨化物存在下的反應獲得。式B化合物的立體選擇性製備是未知的。已經發現，令人驚訝地，2-烷基-3-雜環基-l-丙醇(Y的含義為OH的式B的化合物；隨後被描述為式I的化合物)可以僅在四個或五個工藝階段中以高收率立體有擇地製備；如果與WO02/02487Al中所公開的方法類似地，使適當取代的不飽和的雜環基醛與羧酸酯縮合產生2-烷基-3-羥基-3-(雜環基)羧酸酯，就以高收率獲得非對映產物。已經發現，令人驚訝地，在2-烷基-3-羥基-3-(雜環基)羧酸酯的情況下，所得非對映體有利地不分離，因為在將羥基轉化成離去基團然後鹼引發清除後，以高的立體選擇性形成(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸酯。該(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸酯是所述方法的重要中間體。以這些(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸酯為原料，可以通過三種方法變體獲得2-烷基-3-雜環基-l-丙醇1)由粗製3-雜環基-2-烷基丙烯酸，在皂化和結晶後，以高收率獨佔性(exclusively)獲得(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸。該(E)-3畫雜環基-2-烷基丙烯酸可以在特定催化劑存在下氫化產生幾乎對映異構純的2-烷基-3-雜環基-l-丙酸，其可以通過還原轉化成式I的2-烷基-3-雜環基-l-丙醇。2)由粗製3-雜環基-2-烷基丙烯酸，在皂化和結晶後，以高收率獨佔性獲得(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸。該(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸可以還原產生烯丙醇；所得烯丙醇又在特定催化劑存在下氬化以產生幾乎對映異構純的式I的2-烷基-3-雜環基-l-丙醇。3)可以將(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸酯還原產生烯丙醇。所得烯丙醇又在特定催化劑存在下氫化以產生幾乎對映異構純的式I的2-烷基-3-雜環基-l-丙醇。在方法變體1)和2)中，直到(E)-3-雜環基-2-烷基丙烯酸之前的所有工藝步驟有利地在不提純中間體的情況下進行，這對工業規模製備而言構成顯著優點(例如，節省成本)。方法變體3)少了一個工藝階段，其同樣有利於工業規模製備。由此獲得的下示式I的2-烷基-3-雜環基-l-丙醇可以隨後以本身已知的方式，例如4艮據J.Maibaum在TetrahedronLetters,巻41(2000)，第10085-10089頁中所述的方法，通過卣化轉化成式B的化合物。本發明的主題是式I的化合物的製備方法其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、d-Q-烷基、卣素、多卣代-C廣Q-烷氧基、多卣代-C廣Cs-烷基、C廣Q-烷氧基、d-C8-烷氧基-d-CV烷基或d-C8-烷氧基-C廣CV烷氧基，R、和R，2不同時代表H,R，3代表C廣Cr烷基，且其中與R'3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的，其特徵在於a)使式II的化合物其中Het、R、和R，2具有上文給出的含義,與式III的化合物反應，(III)，其中R，3具有上文給出的含義，從而產生式IV的非對映體混合物，(IV),其中R，7是C廣d2-烷基、C3-Q-環烷基、苯基或卡基，b)將式IV的非對映體混合物的OH基團轉化成離去基團，並在強鹼存在下清除該離去基團以產生式V的丙烯酸酯，COOR'，(V)'方法變體1該方法變體的特4正在於lc)通過皂化將式V的丙烯酸酯轉化產生式VI的化合物Id)將式VI的酸在氫和催化量的作為不對稱氫化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式VII的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage12(VII),且le)將式VII的酸還原以產生式I的化合物。方法變體2該方法變體的特徵在於2c)通過皂化轉化式V的丙烯酸酯以產生式VI的化合物,2d)將式VI的酸還原以產生式VIII的化合物formulaseeoriginaldocumentpage12(VIII)，且2e)將式VIII的醇在氫和催化量的作為不對稱氫化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式I的化合物。方法變體3該方法變體的特徵在於3c)將式v的丙烯酸酯還原產生式vni的化合物(vm),且3d)將式VIII的醇在氫和催化量的作為不對稱氬化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式I的化合物。R、和R，2,作為CrQ-烷基，可以是直鏈或支鏈的並優選包含1至4個碳原子。實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。R、和R'2，作為多卣代-d-Q-烷基，可以是直鏈或支鏈的並優選包含1至4個，特別優選1或2個碳原子。實例是氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氯曱基、二氯曱基、三氯曱基、2-氯乙基和2,2，2-三氟乙基。R、和R，2，作為多卣代-d-Cs-烷氧基，可以是直鏈或支鏈的並優選包含1至4個，特別優選1或2個碳原子。實例是氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氯曱氧基、二氯曱氧基、三氯曱氧基、2-氯乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。R、和R，2,作為滷素，可包括多滷代-d-CV烷基和多滷代-C廣CV烷氧基中的囟代，代表F、Cl或Br,F和C1是優選的。RVR，2和R，5,作為C!-Q-烷氧基，可以是直鏈或支鏈的並優選包含1至4個碳原子。實例是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。R、和R，2,作為d-Q-烷氧基-d-C8-烷基，可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優選包含1至4個，特別是1或2個碳原子，且烷基優選包含l至4個碳原子。實例是甲氧基曱基、l-曱氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、l-曱氧基丁-4-基、曱氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基曱基，1-乙氧基乙-2-基、l-乙氧基丙-3-基、l-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基曱基、l-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。R，和R'2，作為C廣C8-烷氧基-C廣Cs-烷氧基，可以是直鏈或支鏈的。一個烷氧基優選包含l至4個，尤其是1或2個碳原子，另一烷氧基優選包含1至4個碳原子。實例是曱氧基曱氧基、2-曱氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、4-曱氧基丁氧基、曱氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基曱氧基、丁氧基曱氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。在一個優選實施方案中，R，i代表曱氧基-或乙氧基-C1-C4烷基，且R，2優選代表甲基、乙基、曱氧基或乙氧基。非常特別優選的是R、代表3-曱氧基丙基或4-曱氧基丁基且R，2代表曱基或甲氧基時的式I的化合物。R，3、R，4、R，5和R'6，作為C廣Cs-烷基，可以是直鏈或支鏈的並優選包含1至4個碳原子。實例是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。在優選實施方案中，在式I的化合物中，R，3代表異丙基且與R，3基團鍵合的碳原子表現出(R)構型。Het,作為經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，包含具有1至4個氮原子和/或1或2個硫或氧原子的不飽和雙環雜環基團，具有一個或兩個氮原子的基團是優選的。優選的雙環在每種情況下由5元和/或6元環構成。Het的實例是苯並噻哇基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯並[b]噻吩基、異苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、二氫苯並呋喃基、四氬喹喔啉基、3，4-二氫-2H-苯並[l，4]噁嗪基、1H-吡咯裡秦(pyrrolizinyl)、酞嗪基、二氫-2H-苯並[l，4]噻嗪基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、咪唑並[l，5-a]吡咬基、苯並噁唑基、2,3-二氫吲哚基、吲唑基或苯並呋喃基。Het特別優選代表1H-吲哚-6-基或lH-巧l唑-6-基。特別優選的式I的化合物是，其中被R'i和R、取代的Het代表l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基、3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基咪唑並[l，5-a]吡啶-6-基或l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基且R，3代表異丙基。R'7，作為C3-Cs-環烷基，可以代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。R，7優選代表CrCV烷基，特別優選CrCr烷基；一些實例是曱基、乙基、正丙基和正丁基。工藝階段a)中所用的式II和III的原料化合物是已知的或可以與已知方法類似地製備。式II的化合物以本身已知的方式由WO2005/090305Al中公開的不飽和雙環雜環基溴經由卣素/金屬交換和隨後與N,N-二曱基曱醯胺的反應製備。工藝階段a)的反應有利地在例如-40至0。C的低溫下在至少當量強鹼存在下進行。該反應還可以在溶劑中進行，醚，例如二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷特別合適。合適的強鹼特別是鹼金屬醇鹽和鹼金屬仲氨化物，例如二異丙基氨基化鋰。式IV的兩種非對映體的混合物以幾乎定量收率獲得。非對映體混合物有利地不經提純即用在下一工藝階段中。在工藝階段b)中OH基團向離去基團的轉化是本身已知的。與羧酸或磺酸或醯基氯或其酸肝的反應(醯化)特別合適。羧酸或磺酸的一些實例是甲酸、乙酸、丙酸、苯曱酸、苯磺酸、曱苯磺酸、曱基磺酸和三氟曱基磺酸。乙酸酐在催化量的4-二曱基氨基吡啶存在下的使用經證實特別合適。這種清除可以在強》威存在下進行，》威金屬醇鹽，例如^又丁醇鉀特別合適。溶劑，例如醚的存在是可取的。反應有利地在例如O"C至4(TC的低溫下進行。清除反應有利地直接在工藝階段a)的反應混合物中進行。這種清除令人驚訝地選擇性產生式V的丙烯酸酯的所需E異構體。式V的丙烯酸酯在工藝階段lc)和2c)中的皂化有利地在達到完全清除(工藝階段b))後和在溶劑濃縮後通過添加例如氫氧化鉀溶液並在8CTC至100。C的溫度下攪拌來直接進行。所得式VI的酸高度結晶並且可以相應地通過萃取和結晶以簡單方式分離而不會大量損失。收率高於60%。令人驚訝地，僅獲得所需E異構體。與式VI的a,(3-不飽和羧酸的工藝階段ld)和與式VIII的a,(3-不飽和醇的工藝階段2e)和3d)類似地，使用均相不對稱氫化催化劑的不對稱氫化是本身已知的並且如J.M.Brown在E.Jacobsen,A.Pfaltz和H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAsymmetricCatalysis,ItoIII,SpringerVerlag,1999,第121-182頁，和X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069頁中所述。釕、銠和銥催化劑特別有效。式VI的a,(3-不飽和羧酸的不對稱氫化通常可優選使用如J.M.Brown在E.Jacobsen,A.Pfaltz和H.Yamamoto(Eds.),ComprehensiveAsymmetricCatalysis,ItoIII,SpringerVerlag，1999,第163-166頁,W.Weissensteiner和F.Spindler在AdvancedSynthesis和Catalysis,Vol.345(2003),第160-164頁和T.Yamagishi在JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1，(1997),第1869-1873頁中所述的釕或銠催化劑進行。作為銠和釕的配體，通常使用手性二叔雙膦(ditertiarybispohsphine)。例如，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069頁中描述了這種手性二^k雙膦。具有二茂鐵基主鏈(backbone)的配體通常特別適用於a,P-不飽和羧酸的不對稱氬化。F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004)，第2299-2306頁中描述了其實例。例如Walphos、Josiphos、Mandyphos和Taniaphos類西己體。〈列^(口，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003),第3029-3069頁，以及P.K畫hel在Chemistry,aEuropeanJournal,巻8(2002),第843-852頁，H.畫U.Blaser在TopicsinCatalysis,巻19(2002),第3-16頁和F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004),第2299-2306頁中描述了這些類型的配體。已經令人驚訝地發現，銠金屬絡合物——其配體屬於具有二茂鐵基主鏈的手性二叔雙膦類——特別適用於式VI的a,(3-不飽和羧酸的不對稱氬化。在下述式IX和IXa的金屬絡合物中使用上述二茂鐵基配體類，可以獲得高對映異構純度，這對工業規模製備而言構成顯著優點(例如，節省成本)。(IX),[LMY]+E一(IXa),其中M代表銠；Y是兩個烯烴或二烯；Z代表C1、Br或I;E—代表含氧酸或絡合酸的陰離子；且L是選自二di雙膦的手性配體。當Y是指烯烴時，可以涉及CVd2-烯經，優選C2-C6-烯烴，特別優選C2-Q-烯烴。實例是丙烯、丁烯，特別是乙烯。二烯可以包含5至12個，優選5至8個碳原子，可以涉及開鏈的、環狀的或多環的二烯。二烯的兩個烯烴基團優選通過一個或兩個CH2基團連接。實例是l,3-戊二烯、環戊二烯、1,5-己二烯，1,4-環己二烯、1,4-或1,5-庚二烯、1，4-或1，5-環庚二烯、1,4-或1，5-辛二烯、1,4-或1，5-環辛二烯和降冰片二烯。優選地，Y代表兩個乙烯或1,5-己二烯、1，5-環辛二烯或降冰片二烯。在式IX中，Z優選代表Cl或Br。E一的實例是C104—、CF3S03_、CH3S03_、HSCV、BF4_、B(苯基)4畫、BARF(B(3，5-雙(三氟曱基)苯基)4隱)、PF6_、SbCV、AsFf或SbF6_。在工藝階段ld)中，以式VI的a，P-不飽和羧酸為原料，相應地可以特別使用式IX和IXa的金屬絡合物，其配體屬於具有二茂鐵基主鏈的手性二^又雙膦類。這類配體優選對應於式X或Xa，其中Ri可以是C3-CV環烷基或芳基，且112可以是CrCs-環烷基或芳基。W在QrC8-環烷基含義內的實例是環己基和2-降水片基。R!在芳基含義內的實例是任選被1或2個曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。f在C3-Q-環烷基含義內的實例是環己基。R"在芳基含義內的實例是任選被1、2或3個曱基、甲氧基或三氟曱基取代的苯基。特別優選的是W代表芳基且W代表芳基的式X和Xa的配體，以及W代表芳基且f代表C3-Q-環烷基的式X和Xa的配體。非常特別優選的是R1代表3,5-雙(三氟曱基)苯基且R2代表環己基或R1代表3,5-雙(三氟曱基)苯基且R2代表苯基或R1代表3，5-雙(三氟曱基)苯基且R"代表4-甲氧基-3,5-二曱基苯基的式X和Xa的配體。此外，已經發現，銥金屬絡合物——其配體屬於具有二茂鐵基主鏈的手性二^又雙膦類——令人驚訝地同樣適用於式VI的a,P-不飽和羧酸的不對稱氬化。在下述式XI和XIa的金屬絡合物中使用上述二茂鐵基配體類，可以獲得顯著高的對映異構純度，使用銥代替銠對工業規模製備而言構成顯著優點(例如，節省成本)。(XI),[LM，Y]+E-(XIa)，其中M，代表銥；Y是兩個烯烴或二烯；Z代表Cl、Br或I;E-代表含氧酸或絡合酸的陰離子；且L是選自二叔雙膦的手性配體。當Y是指烯烴時，可以涉及C2-Q2-烯烴，優選C2-C6-烯烴，特別優選C2-Cr烯烴。實例是丙烯、丁烯，特別是乙烯。二烯可以包含5至12個，優選5至8個碳原子，可以涉及開鏈的、環狀的或多環的二烯。二烯的兩個烯烴基團優選通過一個或兩個CH2基團連接。實例是l,3-戊二烯、環戊二烯、1,5-己二烯，1,4-環己二烯、1，4-或1,5-庚二烯、1,4-或1，5-環庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1,4-或1，5-環辛二烯和降冰片二烯。優選地，Y代表兩個乙烯或1,5-己二烯、1,5-環辛二烯或降冰片二烯。在式IX中，Z優選代表Cl或Br。E-的實例是ClCXr、CF3S03_、CH3S03_、HS04—、BF4—、B(苯基)4一、BARF(B(3,5畫雙(三氟曱基)苯基V)、PF6_、SbCV、AsF^或SbF"在工藝階段ld)中，以式VI的a,p-不飽和羧酸為原料，相應地可以例如使用式XI和XIa的金屬絡合物，其配體屬於具有二茂鐵基主鏈的手性二^又雙膦類。這類配體優選對應於式X或Xa，其中W和f具有上文給出的含義。特別優選的是W代表芳基且R"代表芳基的式X和Xa的配體，以及Ri代表芳基且112代表C3-Q-環烷基的式X和Xa的配體。非常特別優選的是R1代表3，5-雙(三氟甲基)苯基且R2代表環己基的式X和Xa的配體；或對應於式XII或XIIa,R"是二曱基氨基，R4可以是C3-Q-環烷基或芳基，R5可以是C3-Q-環烷基或芳基。R"和115在C3-CV環烷基含義內的實例是環己基。R"和RS在芳基含義內的實例是任選被1、2或3個曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。特別優選的是尺4和W代表苯基的式XII和XIIa的配體；或對應於式formulaseeoriginaldocumentpage19XIII或Xformulaseeoriginaldocumentpage19IIIa,formulaseeoriginaldocumentpage19(XIIa)其中RS是二曱基氨基，R7可以是C3-Cs-環烷基或芳基，R8可以是C3-CV環烷基或芳基。W和RS在C3-CV環烷基含義內的實例是環己基。R7和RS在芳基含義內的實例是任選被1、2或3個曱基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基。特別優選的是117和118代表芳基的式XIII和XIIIa的配體。非常特別優選的是W和118代表4-甲氧基-3,5-二甲基苯基的式XIII和XIIIa的配體。式VIII的a,(3-不飽和醇的工藝階段2e)或3d)的不對稱氫化可以優選4吏用々口M.B3nziger和T.Troxler在Tetrahedron:Asymmetry,巻14(2003),第3469-3477頁、R.Gilbertson在TetrahedronLetters,巻44(2003),第953-955頁、P.G.Andersson在theJournaloftheAmericanChemicalSociety,巻126(2004)，第14308-14309頁、A.Pfaltz在OrganicLetters,巻6(2004),第2023-2026頁和F.Spindler在Tetrahedron:Asymmetry,巻15(2004)，第2299-2306頁中所述的釕、銥和銠催化劑進行。作為對於銠和釕的配體，通常使用手性二^又雙膦。例如，X.Zhang在ChemicalReviews,巻103(2003)，第3029-3069頁中描述了這種手性二^又雙膦。作為銥的配體，通常<吏用手性膦-"惡唑啉配體或次膦酸鹽(phosphinite)-p惡p坐淋酉己體。侈寸i口A.Pfaltz在AdvancedSynthesis和Catalysis,巻345(2003)，第33-43頁中描述了這種手性膦-喝唑啉配體或次膦酸鹽-嗜唑啉配體。已經令人驚訝地發現，銠金屬絡合物——其配體屬於手性二叔雙膦類——特別適用於式VIII的a，(3-不飽和醇的不對稱氫化。在下述式IX和IXa的金屬絡合物中使用上述手性二叔雙膦，可以實現高對映異構純度，這對工業規模製備而言構成顯著優點(例如，節省成本)。(IX),[LMY]+E-(IXa),其中M、Y、Z、E一和L具有上文給出的含義和優選。在工藝階段2e)和3d)中，以式VIII的a，P-不飽和醇為原料，相應地可以例如使用式IX和IXa的金屬絡合物，其配體屬於具有二茂鐵基主鏈的手性二叔雙膦類。這類配體優選對應於式XIV或XIVa,其中119可以是d-Q-烷基、C3-Q-環烷基或芳基，且R"可以是d-CV烷基、C3-Q-環烷基或芳基。尺9在d-CV烷基含義內的實例是叔丁基。R9在C3-Q-環烷基含義內的實例是環己基。R"在芳基含義內的實例是任選被1或2個曱基取代的苯基。R"在d-CV烷基含義內的實例是乙基和叔丁基。R"在C3-CV環烷基含義內的實例是環己基。R"在芳基含義內的實例是任選被1、2或3個甲基、曱氧基或三氟甲基取代的苯基，以及2-呋喃基和l-萘基。特別優選的是119代表CrCV烷基且R"代表芳基的式XIV和XIVa的配體以及W代表芳基且R"代表C廣CV烷基的式XIV和XIVa的配體。非常特別優選的是R9代表苯基且R^代表叔丁基的式XIV和XIVa的配體；或對應於式XV、XVI或XVIIm和p在各種情況下彼此獨立地為0或1至4的整數(XV)或0其中或者1或2的整數(XVI),且R"和R"代表氫或選自d-Cr烷基和(VCr烷氧基的相同或不同取代基；且乂3和X4彼此獨立地代表仲膦基。對於配體XV,取代基優選在6位或6，6，位鍵合。R"和R12,作為烷基，優選包含1或2個碳原子。直鏈烷基是優選的。R"和RU在烷基含義內的實例是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。曱基和乙基是優選的，曱基特別優選。RU和R12,作為烷氧基,，優選包含1或2個碳原子。直鏈烷氧基是優選的。R"和R^在烷氧基含義內的實例是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。曱氧基和乙氧基是優選的，甲氧基特別優選。X3和X4基團可以不同，或優選相同，並對應於式PR13R14，其中R"和R"相同或不同並且是支鏈C3-Q-烷基、C3-CV環烷基、未取代苯基或被1至3個d-Cr烷基、d-Cr烷氧基或-CF3基團取代的苯基。特別優選的是乂3和X4代表PR"R"基團的式XV的配體，其中1113和R"各自代表環丁基、環戊基、環己基、苯基或被1或2個曱基、曱氧基或CF3基團取代的苯基。同樣特別優選的是X3和X4代表PR13R14基團且其中R13和R14代表苯基的式XV、XVI和XVII的配體。非常特別優選的是其中RH和R^代表甲氧基且m和p代表3的式XV的配體。同樣非常特別優選的是其中R"和RU代表曱基且m和p代表2的式XVI的配體。現在同樣令人驚訝地發現，銥金屬絡合物——其配體屬於手性二叔雙膦類——特別適用於a,(3-不飽和醇的不對稱氫化。在下述式XI和XIa的金屬絡合物中使用這些二茂鐵基配體類，可以獲得高的對映異構純度，其與通常標準使用銠的情況相比，對工業規模製備而言構成顯著優點(例如，節省成本)。(XI)，[LM，Y]+E-(XIa),其中M，、Y、Z、E一和L具有上文給出的含義。在工藝階段2e)和3d)中，以式VIII的a,(3-不飽和醇為原料，相應地可以例如^f吏用式XI和XIa的金屬絡合物，其配體屬於具有二茂鐵基主糹連的手性二^又雙膦類。這類配體優選對應於式XIV或XIVa，其中R11和R12以及X3和X4具有上文給出的含義和優選；R"和R"代表曱氧基且m和p代表1且R"和R"取代基在6，6，位置的式XV的配體同樣非常特別優選。用作工藝階段ld)、2e)和3d)中的催化劑的金屬絡合物可以作為單獨製成的分離的化合物添加或也可以在反應之前原位形成，然後與要氫化的底物混合。有利的是，在使用分離的金屬絡合物的反應中另外添加配體，或在原位製備中使用過量配體。基於用於該製備的金屬化合物，這種過量可以例如多達IO摩爾，且優選為0.001至5摩爾。工藝階段ld)、2e)和3d)可以在標準壓力或優選在超壓下進行。壓力可以例如為105至2x107Pa(帕斯卡)。在工藝階段ld)、2e)和3d)中用於氫化的催化劑優選以要氫化的化合物的0.0001至10摩爾％,特別優選0.001至10摩爾％，尤其優選O.Ol至5摩爾％的量使用。催化劑的製備以及工藝階段ld)、2e)和3d)和其它工藝階段可以在不存在或存在惰性溶劑的情況下進行，可以使用溶劑或溶劑混合物。合適的溶劑是，例如，脂族、脂環族和芳族烴(戊烷、己烷、石油醚、環己烷、曱基環己烷、苯、甲苯、二曱苯)、脂族閨化烴(二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、其中119和R"具有上文給出的含義和優選;或對應於式XV(XV)醚(二乙醚、二丁基、詐又丁基甲基醚、乙二醇二曱醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二曱醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二乙二醇單曱醚或單乙醚)、酮(丙酮、甲基異丁基酮)、羧酸酯和內酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯、戊內酯)、N-取代內醯胺(N-曱基吡咯烷酮)、羧醯胺(二曱基甲醯胺)、丙烯酸脲(二曱基咪唑啉)、亞碸和碸(二曱亞碸、二曱石風、四亞曱基亞石風、四亞甲基石風)、醇(曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇單曱醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單曱醚)和水。溶劑可以單獨使用，或在至少兩種溶劑的混合物中使用。工藝階段ld)、2e)和3d)的反應可以在助催化劑，例如滷化季銨(石典化四丁銨)存在下進行，和/或可以在質子酸，例如無機酸存在下進行。階段le)和2d)的方法優選在例如-40。C至0。C的低溫下且有利地在溶劑中進行。合適的溶劑是，例如，醚(四氫呋喃或二氧雜環己烷)。至少等摩爾量的金屬氫化物適用於該還原，例如BH3*S(CH3)2、LiAlH4、NaBH4+TiCl4、NaBH4+AlCl3、NaBH4+BF3*Et20、LiAlH(OMe)3或A1H3,以及烷基金屬氫化物，例如氫化二異丁基鋁。工藝階段3c)優選在例如-40。C至0。C的低溫下且有利地在溶劑中進行。合適的溶劑是，例如，烴(戊烷、環己烷、曱基環己烷、苯、甲苯和二曱苯)。至少等摩爾量的金屬氬化物適用於該還原，例如NaBH4、LiAlH4或AlH3，以及烷基金屬氫化物，例如氫化二異丁基鋁和氫化三丁基錫。由於本發明的區域專一性或區域選擇性和對映選擇性方法，經過所有工藝階段，可以以高收率製備用於製備式(B)的化合物的中間體。高的總收率使該方法適用於工業用途。本發明的另一主題是下式的化合物(中間體)式Vformulaseeoriginaldocumentpage24式VIformulaseeoriginaldocumentpage24formulaseeoriginaldocumentpage25(VII)formulaseeoriginaldocumentpage25式VIIformulaseeoriginaldocumentpage25式VIII其中Het、RVR，2、R、和R，7具有上文給出的含義，且其中對於式VII,與R'3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的。本發明的另一主題是式IV的化合物(中間體)，formulaseeoriginaldocumentpage25(IV)其中Het、R1'R2'R3'和R7'具有上文給出的含義。上述實施方案和優選情況適用於Het、R、、RVR，3和R'7。下列實施例更詳細解釋本發明。在HypersilBDSC-18(5pm);柱4x125毫米上的HPLC梯度(I)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在5分鐘+2.5分鐘(1.5毫升/分鐘)內(II)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在40分鐘(0.8毫升/分鐘)內在SynergiPolar-RP歸(Phenomenex)(4—;柱4.60x100毫米上的HPLC梯度(III)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在5分鐘+2.5分鐘(1.5毫升/分鐘)內(IV)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*在40分鐘(0.8毫升/分鐘)內*包含0.1%三氟乙酸實施例A)(R)畫2-[l畫(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]國3-甲基丁-1-醇(A6)的製備方法實施例Al:l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-曱醛(carbaldehyde)的製備將10,0克6-溴-1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-1H-吲唑(WO2005/090305Al)在70毫升四氳呋喃中的溶液冷卻至-78。C並用3.76毫升N-曱基嗎啉處理。再冷卻至-78。C並逐滴加入23毫升正丁基鋰(1.6M在己烷中)以使內部溫度不升至-70。C以上。在-70。C下再攪拌2分鐘。隨後，逐滴加入5.18毫升N,N-二曱基-曱醯胺以使內部溫度不升至-7(TC以上。在-70。C下再攪拌5分鐘。向反應混合物中加入70毫升1M氯化銨水溶液並將該反應混合物加熱至環境溫度。將反應混合物用50毫升水稀釋，隨後用叔丁基甲醚(2x100毫升)萃取。將有機相用鹽水溶液(1x100毫升)洗滌。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發。由剩餘物獲得黃色油狀的粗製標題化合物Al。含量(NMR):90%(包含10%l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-1H國P引唑)。(7.80克，90.4%)。Rf=0.27(乙酸酯(aceticester)/庚烷1:1);Rt-3.67(梯度I)。實施例A2:2-(羥基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱基)-3-曱基丁酸乙酯的製備將2.628毫升二異丙基胺和20毫升四氫呋喃的溶液冷卻至-20。C並經7分鐘逐滴加入11.508毫升正丁基鋰(1.6M在己烷中)。在-20。C下再攪拌10分鐘。隨後在-20。C下經10分鐘逐滴加入2.62毫升異戊酸乙酯在15毫升四氫呋喃中的溶液。在另外5分鐘後，逐滴加入3.60克l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-曱醛(Al)在15毫升四氫呋喃中的溶液並在-20。C下再攪拌30分鐘。然後逐滴加入30毫升飽和氯化銨水溶液並隨後用四丁基曱基醚(2x100毫升)進行萃取。有機相相繼用0.5N鹽酸(1x100毫升)和鹽水溶液(1x50毫升)洗滌。將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發。由剩餘物獲得白色固體狀的粗製標題化合物A2(4.98克，89.6%,順式(syn):反式(anti)=67:33)。Rf=0.08(乙酸塱/庚烷1:2);Rt=15.96，16.75(梯度n)。實施例A3:2-[l-[l—(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁酸乙酯的製備將2.80克2-《羥基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱基}-3-曱基丁酸乙酯(A2)和47毫克4-二甲基氨基吡啶在20毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C。經2分鐘逐滴加入0.79毫升乙酸酐並將反應混合物在0。C下攪拌1小時。然後在0。C下經1小時逐滴加入2.63克叔丁醇鉀在20毫升四氫呋喃中的溶液，隨後在0。C下攪拌1小時。將反應混合物倒在100毫升冰冷的水上並用叔丁基曱基醚(2x80毫升)萃取。有機相相繼用80毫升水和80毫升鹽水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發。通過快速色譜法(SiO260F，乙酸酯/己烷1:6)由剩餘物獲得淺黃色油狀的純淨標題化合物A3(1.83克，70%)。Rf=0.28(乙酸酯/庚烷1:2);Rt=22.42(梯度II)。實施例A4:2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲-(E)-亞基]-3-甲基丁酸的製備將2.80克2-(羥基[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲基)-3-甲基丁酸乙酯(A2)和47毫克4-二曱基氨基吡啶在20毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C。經2分鐘逐滴加入0.79毫升乙酸酐並將反應混合物在0。C下攪拌1小時。然後在0。C下經1小時逐滴加入2.63克叔丁醇鉀在20毫升四氫呋喃中的溶液，隨後在0。C下攪拌1小時。經1分鐘將10毫升水冷的水逐滴添加到反應混合物中並在旋轉蒸發器上蒸發四氫呋喃。該水乳液用28毫升乙醇和3.8毫升2M氫氧化鉀水溶液處理並在回流下加熱13.5小時。在旋轉蒸發器(35°C)上從反應混合物中蒸發乙醇。將所得水溶液用叔丁基曱基醚(2x15毫升)洗滌。水相用10毫升2M鹽酸水溶液酸化並用叔丁基曱基醚(2x30毫升)萃取。有機相相繼用15毫升水和15毫升鹽水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發。通過從熱乙酸酯/庚烷混合物中結晶的方式，由剩餘物獲得白色晶體狀的純淨標題化合物A4(1.44克，60.1%)。Rf=0.27(乙酸瞾/庚烷3:l);Rt=16.41(梯度II)。實施例A5:(R)-2-[1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸通過2-[1-[1-(3-曱氧基丙基)畫3畫曱基-lH-吲哇畫6畫基]甲畫(E)-亞基]-3-甲基丁酸(A4)的催化不對稱氫化和剩餘物的快速色譜法(Si0260F,乙酸酯)提純，獲得白色晶體形式的標題化合物。Rf-0.32(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.03(梯度I)。在Symyx開發的全自動高輸出篩選裝置中進行2-[l-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁酸(A4)的不對稱氫化。<吏用下述HPLC方法研究反應混合物的轉化率和對映體過量。為此，將80微升該反應溶液溶解在1000微升乙醇中。獲得下列結果tableseeoriginaldocumentpage31條件:41.66微摩爾2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲《E)-亞基]-3-曱基丁酸(A4);500微升溶劑；每當量金屬1.2當量配體；p(H2):20巴；T:環境溫度；反應時間16小時*在其它方面相同的條件下，用對映異構配體獲得具有(R)構型的產物。HPLC條件儀器柱改性劑出口壓力SFCBergerInstrumentsCHIRALPAK畫AD(250mm*0.46cm)乙醇100巴梯度15%EtOH8，，60%/min40%,2，40%，60%/min15%,15%6，,總17，流速1.5毫升/分鐘.才企測UV(210nm)溫度40。C樣品濃度2毫克產物在1.0毫升MeOH中注射體積5.0微升loop運4t時間12分鐘停留時間-(S)-(A5)-(R)畫(A5)-(A4)4.7分鐘5.8分鐘8.5分鐘實施例A6:(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁-l-醇a)由(R)-2-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸(A5)為原料製備將8.55克(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁酸(A5)在85毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C並用81.4毫升硼烷-四氫呋喃絡合物(1M在四氫呋喃中)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0。C並隨後用100毫升曱醇緩慢處理。將混合物在旋轉蒸發器上蒸發並在高真空下乾燥。由剩餘物通過快速色譜法獲得無色油狀的純淨標題化合物A6(SiO260F,乙酸酯/己烷2:1)(8.05克，98%)。Rf=0.28(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.13(梯度I)。formulaseeoriginaldocumentpage33實施例A6:(R)-2-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-3-曱基丁-l-醇b)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7)為原料製備通過2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7)的催化不對稱氫化和剩餘物的快速色譜法(Si0260F:乙酸酯)提純，獲得淺粉色油狀的標題化合物。Rf=0.32(乙酸酯/庚烷2:1);Rt=4.13(梯度I)。在Symyx開發的全自動高輸出篩選裝置中進行2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基一lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7)的不對稱氫化。條件41.66微摩爾底物;500微升溶劑；每當量金屬1.2當量配體。使用下述HPLC方法研究反應混合物的轉化率和對映體過量。為此，將80微升該反應溶液溶解在IOOO微升乙醇中。獲得下列結果tableseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35條件41.66微摩爾2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲一(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7);500微升溶劑；每當量金屬1.2當量配體；p(H2):80巴；T:40°C;反應時間14小時*在其它方面相同的條件下，用對映異構配體獲得具有(R)構型的產物。HPLC條件儀器SFCBergerInstruments柱CHIRALPAK-AD(250mm*0.46cm)改性劑乙醇出口壓力100巴梯度15%EtOH8，，60%/min40%,2'40%,60%/min15%,15%6，:A17，'"、流速1.5毫升/分鐘.檢測UV(210nm)溫度40。C樣品濃度2毫克產物在1.0毫升MeOH中注射體積5.0微升loop運行時間12分鐘停留時間-(S)-(A6)-(R)隱(A6)國(A7)6.1分鐘7.5分鐘8.2分鐘以更大規模實施反應的代表性描述在Schlenk管中製備1.65毫摩爾2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基—1H-吲唑-6-基]甲-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7)在4毫升脫氣無水溶劑中的溶液並在環境溫度下攪拌IO分鐘。在第二Schlenk管中在氬氣氛下製備適量配體和金屬前體(每當量金屬1.05當量配體)在4毫升脫氣無水溶劑中的溶液，並將該混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。將這兩種溶液經空心針轉移到由專用不鏽鋼製成的50毫升高壓釜中，該高壓釜已經預先放置在氬氣氛下。關閉高壓釜並用氬氣吹掃(每次施加10-12巴壓力再每次釋放至1巴，4次)。隨後，用氬氣置換氬氣並用氫氣進行吹掃(每次施加10-12巴壓力再每次釋放至1巴，4次)。隨後將高壓釜用氫氣置於80巴壓力下並加熱至40°C。在20小時後，冷卻至環境溫度並移除壓力。使用上述HPLC方法研究反應混合物的轉化率和對映體過量。為此，將80微升該反應溶液溶解在1000微升乙醇中。獲得下列結果tableseeoriginaldocumentpage36條件3.306毫摩爾2-[l-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(￡)-亞基]-3-甲基丁-1-醇(A7);IO毫升溶劑;p(H2):80巴;T:40°C;反應時間17小時*在其它方面相同的條件下，用對映異構配體獲得具有(R)構型的產物。tableseeoriginaldocumentpage36條件:1.65毫摩爾2-[1-[1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-111-吲唑-6-基]曱-^)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7);IO毫升溶劑；p(H2):80巴；T:40°C;反應時間17小時*在其它方面相同的條件下，用對映異構配體獲得具有(R)構型的產物。或者，可以通過還原2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁酸(A4)產生2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基_111-。引唑-6-基]曱-(￡)-亞基]-3-曱基丁-1-醇(八7)和隨後催化不對稱氫化來獲得標題化合物(A6)。實施例A7:2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇a)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-甲基丁酸(A4)為原料製備將470毫克(2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁酸(A4)在2毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C並用56.4毫克氫化鋰鋁在2.5毫升四氫呋喃中的溶液處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌19小時。隨後在環境溫度下加入50.0毫克固體氫化鋰鋁並將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物用3毫升冰醋酸緩慢處理。將該混合物用酒石酸鉀鈉溶液洗滌，將水相用叔丁基曱基醚萃取並將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發，將剩餘物在高真空下乾燥。由剩餘物通過快速色譜法(SiO260F,乙酸酯/己烷2:1)獲得黃色固體狀的純淨標題化合物A7(252.7毫克，56%)。Rf=0.29(乙酸酉旨/庚烷2:1);Rt=3.96(梯度I)。或者，可以通過2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(￡)-亞基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)催化還原成2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁-l-醇(A7)和隨後的催化不對稱氫化，製備標題化合物(A6)。formulaseeoriginaldocumentpage38(A7)實施例A7:2_[1_[1_(3-曱氧基丙基)-3-甲基-111-吲唑-6-基]曱-(￡)-亞基]-3-曱基丁-1-醇b)由2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]甲-(E)-亞基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)為原料製備將19.68克2-[l-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基]曱-(E)-亞基]-3-曱基丁酸乙酯(A3)在433毫升曱苯中的溶液冷卻至-2(TC並用115.2毫升氫化二異丁基鋰溶液(1.7M在曱中)處理，溫度保持在-20。C。隨後將反應混合物加熱至環境溫度並在環境溫度下攪拌1小時。隨後，將反應混合物用1升1MHC1緩慢處理，溫度保持在低於30。C。分離相併將水相用二乙醚萃取(lxl升，2x300毫升)。合併的有機相相繼用各1升的水、飽和碳酸鈉水溶液和鹽水溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上蒸發，並將剩餘物在高真空下乾燥。由剩餘物通過快速色鐠法(Si0260F,二氯曱烷/曱醇/濃氨200:5:1)獲得黃色油狀的純淨標題化合物A7(14.24克，82%).Rf=0.29(二氯曱烷/曱醇/濃氨200:5:1);Rt=3.96(梯度I)。可以根據實施例A中所述的方法類似地製備下列化合物formulaseeoriginaldocumentpage39B)(RV2-「3-(3-曱氣基-丙基)-l-曱基-咪唑並n,5-al吡啶-6-基曱基l-3-曱基-丁-l-醇權利要求1.用於製備式I化合物的方法其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R』1和R』2取代，R』1和R』2彼此獨立地代表H、C1-C8-烷基、滷素、多滷代-C1-C8-烷氧基、多滷代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基，R』1和R』2不同時代表H，R』3代表C1-C8-烷基，且其中與R』3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的，其特徵在於a)使式II的化合物其中Het、R』1和R』2具有上文給出的含義，與式III的化合物反應，其中R』3具有上文給出的含義，從而產生式IV的非對映體混合物，其中R』7是C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、苯基或苄基，b)將式IV的非對映體混合物的OH基團轉化成離去基團，並在強鹼存在下清除該離去基團以產生式V的丙烯酸酯，隨後，根據方法變體11c)通過皂化將式V的丙烯酸酯轉化產生式VI的化合物，1d)將式VI的酸在氫和催化量的作為不對稱氫化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式VII的化合物，且1e)將式VII的酸還原以產生式I的化合物；或根據方法變體22c)通過皂化將式V的丙烯酸酯轉化產生式VI的化合物，2d)將式VI的酸還原以產生式VIII的化合物且2e)將式VIII的醇在氫和催化量的作為不對稱氫化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式I的化合物；或根據方法變體33c)將式V的丙烯酸酯還原產生式VIII的化合物且3d)將式VIII的醇在氫和催化量的作為不對稱氫化催化劑的金屬絡合物存在下氫化，該金屬絡合物包含與手性二齒配體鍵合的選自釕、銠和銥的金屬，以產生式I的化合物。2.根據權利要求1的用於製備式I化合物的方法，R、代表曱氧基-或乙氧基-C廣Cr烷基，且R，2代表曱基、乙基、曱氧基或乙氧基。3.根據權利要求1和2之一的用於製備式I化合物的方法，Het代表具有1至4個氮原子和/或l或2個硫或氧原子的不飽和雙環雜環基團，其在每種情況下由5元和/或6元環構成。4.根據權利要求1至3之一的用於製備式I化合物的方法，被R'i和R、取代的Het代表l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基或1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基且R'3代表異丙基。5.式V的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5(V),其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接4建合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、C廣Cs-烷基、卣素、多卣代-d-Cs-烷氧基、多面代-C廣C8-烷基、d-CV烷氧基、d-C8-烷氧基-CrCV烷基或CrC8-烷氧基-d-CV烷氧基，R、和R，2不同時代表H,R，3代表CrQ-烷基，且R，7是C廣d2-烷基、C3-Q-環烷基、苯基或千基。6.式VI的4匕合物，formulaseeoriginaldocumentpage5(VI)，其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、Q-Q-烷基、卣素、多卣代-CrQ-烷氧基、多卣代-C廣Cs-烷基、d-Q-烷氧基、d-Cs-烷氧基-CVCV烷基或CrC8-烷氧基-C廣CV烷氧基，R、和R，2不同時代表H，且R，3代表C廣CV烷基。7.式VII的化合物formulaseeoriginaldocumentpage5(VII)其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接4建合到剩餘分子上的環;陂R、和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、CrCV烷基、卣素、多卣代-d-CV烷氧基、多卣代-d-Q-烷基、d-CV烷氧基、CVQ-烷氧基-d-CV烷基或CVC8-烷氧基-d-C8-烷氧基，R、和R，2不同時代表H,R，3代表C廣CV烷基，且其中與R'3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的。8.式VIII的化合物formulaseeoriginaldocumentpage6其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R，！和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、Q-Q-烷基、卣素、多卣代-C廣Cs-烷氧基、多卣代-d-CV烷基、Q-CV烷氧基、d-CV烷氧基-CrC8-烷基或d-C8-烷氧基-C廣Cs-烷氧基，R、和R，2不同時代表H，且R，3代表C廣C8-烷基。9.式IV的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage6其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、C廣Cs-烷基、卣素、多卣代-C廣CV烷氧基、多卣代-C廣Cs-烷基、CrCV烷氧基、CrC8-烷氧基-CrQ-烷基或d-C8-烷氧基-C廣C8-烷氧基，R、和R，2不同時代表H，R，3代表C廣CV烷基，且R，7是C廣Cu-烷基、C3-Cs-環烷基、苯基或卡基。10.用於製備式A化合物的方法其中Het代表經碳原子連接到剩餘分子上的不飽和雙環雜環基，沒有直接鍵合到剩餘分子上的環被R，i和R，2取代，R，i和R，2彼此獨立地代表H、C廣Cs-烷基、卣素、多卣代-C廣Cs-烷氧基、多卣代-C廣Cs-烷基、CrQ-烷氧基、CrC8-烷氧基-Cr(V烷基或d-Q-烷氧基-C廣CV烷氧基，R、和R，2不同時代表H,R、代表C廣Cs-烷基，R，4是C廣C8-烷基，R、代表Q-Q-烷基或d-Q-烷氧基，R、代表C廣Cs-烷基或R'5和R'6—起構成四亞曱基、五亞曱基、3-氧雜-1,5-亞戊基或-CH2CH20-C(0)-，其任選被d-Q-烷基、苯基或千基取代，且其中與R，3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的，其特徵在於使式B的化合物與式C的化合物在鹼金屬或鹼土金屬存在下反應其中Het和R、至R，6具有如上給出的含義，Y代表C1、Br或I且Z代表Cl、Br或I,且其中與R'3基團鍵合的碳原子表現出(R)或(S)構型，(R)構型是優選的，式B的化合物通過根據權利要求1製成的式I的化合物的卣化製備。全文摘要本發明涉及使用式(V)的化合物作為中間體合成式(I)化合物的方法。文檔編號C07D231/56GK101374816SQ200780003777公開日2009年2月25日申請日期2007年1月29日優先權日2006年1月30日發明者A·斯託賈諾維克,D·貝恩克,E·巴帕特,F·斯平德勒,I·洛蒂爾,P·赫羅爾德,R·馬,S·斯圖茨申請人:斯皮德爾實驗股份公司