地西他濱的凍幹製劑及其製備方法與流程
2023-12-09 01:36:01 2
本發明屬於醫藥製劑領域，具體涉及一種含地西他濱的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
地西他濱是一種胞嘧啶類似物，屬於dna甲基轉移酶抑制劑，磷酸化後直接與dna結合抑制dna甲基轉移酶，引起dna低甲基化和細胞分化凋亡。
由於地西他濱在水溶液中極不穩定，水溶液環境中的水分子對其5-雜氮胞嘧啶環進行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環發生斷裂，降解為其α型無活性同分異構體。因此，按常規用水做溶劑製備不出穩定合格的凍幹製劑。
為了提高溶液穩定性，現有公知技術提出了多種解決該問題的技術方案，多採用先將地西他濱利用有機溶劑溶解，再和水混溶形成製劑水溶液的製備工藝，利用此製備工藝製備地西他濱凍幹製劑會帶來多方面的問題及安全隱患。首先有機溶劑的引入會造成成品製劑中含有較多的有機溶劑殘留，而有機溶劑對人體毒性很大，會造成一系列的身體毒性；其次，凍幹前製劑溶液中含有有機溶劑，會對凍幹設備造成較大損害，而且在凍幹過程中會導致主藥隨有機溶劑帶出，影響藥物製劑的成型性。
中國專利cn101361718、cn102106831、cn10231922等專利提供了多種地西他濱凍幹製劑製備的工藝，但是均使用了有機溶劑，用量從0.3～4.0％至5～80％不等，有機溶劑的使用給人體帶來極大的副作用及身體毒害，不適宜於臨床安全使用。中國專利cn101623267提供一種地西他濱與其他輔料直接分裝的無菌粉末，但是由於地西他濱在水中溶解困難，臨床使用時不能及時溶解，造成使用困難。
中國專利cn101637458提供了一種通過ph調節劑調整到適宜的ph，並控制適宜的凍幹溫度，提高了地西他濱在製劑穩定性的製備工藝。中國專利cn102688199通過在極低溫條件下控制地西他濱有關物質增長。溫度控制對生產操作和人員提出了更高的要求，增加工藝的風險。此外，地西他濱在水中的溶解度較小，過低的溫度更不利於地西他濱的溶解。
技術實現要素：
為解決上述問題，本發明旨在提供一種未使用有機溶劑的地西他濱凍幹製劑，並且配製過程無需溫度控制，工藝簡單，易於操作。
本發明提供一種穩定的地西他濱凍幹製劑，包括地西他濱、葡甲胺、磷酸二氫鉀及氫氧化鈉。
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，地西他濱和葡甲胺的質量比為1:1～1.5。
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，地西他濱和磷酸二氫鉀的質量比為1:1.2～1.5。
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，地西他濱和氫氧化鈉的質量比為1:0.2～0.5。
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，各組分的重量百分比如下：
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，地西他濱的單位劑量為10mg和50mg。
根據本發明的地西他濱凍幹製劑，各組分的重量如下：
本發明的地西他濱凍幹製劑，在製備過程中不需控制溶液的溫度，在室溫下製備即可，降低了工藝難度。此外，本發明製備的地西他濱凍幹製劑具有良好的穩定性，經復溶後的樣品在室溫條件下放置8小時，或在2～8℃條件下放置16小時，仍滿足用藥要求，無需即配即用。
另外，本發明提供了地西他濱凍幹製劑的製備方法，包括以下步驟：
(1)量取80％的注射用水，加入磷酸二氫鉀、氫氧化鈉，攪拌使其溶解；
(2)加入活性炭，脫炭，得緩衝鹽溶液，濾液備用；
(3)量取20％的注射用水，依次加入葡甲胺、地西他濱，攪勻，超聲，得混懸液。
(4)將製備的緩衝鹽溶液加至混懸液中，邊加邊攪拌，至藥物完全溶解後，灌裝、凍幹，得地西他濱凍幹製劑。
本發明還提供了地西他濱凍幹工藝：
預凍階段：-45℃保溫6～8小時；
一次升華：-35℃保持24小時，-30℃保持10～15小時，0℃保持3～6小時；
二次乾燥：30℃保持10～16小時；
保溫階段：30℃保持5小時。
具體實施方式
以下實施例進一步描述本發明的技術方案。本發明實施例是為了說明本發明而做出，而不是對本發明的限制，所以在本發明的方法前提下對本發明的技術方案進行修改或等同替換均屬於本發明的保護範圍。
實施例1
製備方法：
室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然後加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑。其中冷凍乾燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫7小時，-35℃保溫24小時；一次升華：-30℃保持11小時，0℃保持5小時；二次乾燥：30℃保持15小時；保溫階段：30℃保持5小時。
實施例2
製備方法：
室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水，加入65.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然後加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。
實施例3
製備方法：
室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水，加入30.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然後加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。
實施例4
製備方法：
室溫條件下，68.0磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。
實施例5
製備方法：
室溫條件下，60.0g磷酸二氫鉀、10.0g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然後加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。
實施例6
製備方法：
室溫條件下，70.0g磷酸二氫鉀、15.0g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml注射用水，加入50.0g葡甲胺，攪拌至溶解，然後加入50.0g地西他濱，超聲，製備混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。
對比實施例
製備方法：
室溫條件下，68.0g磷酸二氫鉀、11.6g氫氧化鈉溶於4000ml注射用水中，攪拌使其溶解，注入裝有活性炭25g配置袋中，攪拌15分鐘，脫炭，得緩衝鹽溶液。取1000ml無水乙醇，加入50.0g地西他濱，超聲，製備有機混懸液。將緩衝鹽溶液加入地西他濱混懸液中，攪拌至溶解，得中間體藥液，控制溶液溫度至約-10℃；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，並快速分裝5ml至注射劑瓶中，冷凍乾燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍乾粉針劑，凍幹工藝如製備實施例1。