大麻素受體配體及其應用的製作方法

2023-12-09 01:08:16

專利名稱：大麻素受體配體及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為大麻素受體配體，特別是CB1受體拮抗劑的取代的吡唑並噠嗪和咪唑並噠嗪化合物，及其用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的應用。
背景技術：
肥胖是主要的公共健康問題，因為它的流行性和相關的健康風險在增加。肥胖和超重一般由與總身體脂肪有關和評價疾病的相對風險的體重指數(BMI)定義。BMI由以千克為單位的體重除以以平方米為單位的身高來計算(kg/m2)。超重一般定義為BMI為25-29.9kg/m2，而肥胖一般定義為BMI為30kg/m2。例如參見National Heart，Lung，andBlood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Healthand Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。
肥胖增加成為問題是因為肥胖與過度的健康風險有關，包括冠心病、中風、高血壓、II型糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫停、骨關節炎、膽囊病、抑鬱和某些形式的癌症(例如子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌)。肥胖的負面健康後果使其成為美國第二大可預防死亡的原因，並對社會造成明顯的經濟和心理影響。參見McGinnis M，Foege WH.，″Actual Causes of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)。
肥胖現已被認定為需要治療以減少其相關的健康風險的慢性疾病。雖然體重降低是重要的治療結果，肥胖治療的一個主要目標是改善心血管和代謝值，以降低與肥胖有關的發病率和死亡率。已表明體重降低5-10％可以顯著地改善代謝值，例如血糖、血壓和脂質濃度。因此，據信有意降低5-10％的體重可以減少發病率和死亡率。
目前可獲得的治療肥胖的處方藥一般通過誘發飽腹感或減少膳食脂肪吸收來減輕體重。通過增加去甲腎上腺素、5-羥色胺或二者的突觸水平來實現飽腹感。例如，刺激5-羥色胺受體亞型1b、1d和2c以及1-和2-腎上腺素能受體，通過調節飽腹感來減少食物攝入。參見Bray GA，″The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatmentof ObesitySymposium Overview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。腎上腺素能活性劑(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、馬吲哚和芬特明)通過促進兒茶酚胺釋放以調節中樞去甲腎上腺素和多巴胺受體起作用。有力地參與多巴胺途徑的較老的腎上腺素能減體重藥物(例如安非他明、甲基苯丙胺和苯甲嗎啉)由於其濫用的風險而不再被建議使用。芬氟拉明和右芬氟拉明，都是5-羥色胺能活性劑，用於調節食慾，不再可獲得使用。
更為最近地，CB1大麻素受體拮抗劑/反激動劑已被提出作為潛在的食慾抑制劑。例如參見Arnone，M.等人，″Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors，″Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.等人，″Appetite Suppression andWeight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716，″LifeSci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.等人，″SR141716，a CB1Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces SweetFood Intake in Marmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；和Chaperon，F.等人，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。關於大麻素CB1和CB2受體調節劑的綜述，參見Pertwee，R.G.，″Cannabinoid ReceptorLigandsClinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。
雖然研究正在進行，仍然需要更有效和安全的治療，用於減少或防止體重增加。
除了肥胖之外，對酒精濫用進行治療的需求仍未滿足。酒精中毒在美國影響大約1090萬男性和440萬女性。每年大約100,000例死亡歸因於酒精濫用或依賴。與酒精中毒有關的健康風險包括運動控制和決策受損、癌症、肝病、先天缺陷、心臟病、藥物/藥物相互作用、胰腺炎和人際問題。研究表明內源性大麻素調節在酒精攝入的控制中起重要的作用。已表明內源性CB1受體拮抗劑SR-141716A阻斷大鼠和小鼠的自願酒精攝入。參見Arnone，M.等人，″Selective Inhibitionof Sucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist ofCentral Cannabinoid(CB1)Receptors，″Psychopharmacol，132，104-106(1997)。關於綜述，參見Hungund，B.L和B.S.Basavarajappa，″Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in EthanolTolerance？A Review of the Evidence，″Alcohol Alcoholism.35(2)126-133，2000。
目前對酒精濫用或依賴的治療一般遭受不依從或潛在的肝毒性問題，因此對於更有效地治療酒精濫用/依賴的需求在很大程度上未得到滿足。
發明概述本發明提供用作大麻素受體配體(特別是CB1受體拮抗劑)的式(I)或(II)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物
其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基(優選R1為取代的苯基，更優選被1-3個獨立地選自以下的取代基取代的苯基滷素(優選氯或氟)、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基(優選氟代烷基)和氰基，最優選R1為2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基(優選R2為取代的苯基，更優選被1-3個獨立地選自以下的取代基取代的苯基滷素(優選氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基，滷代(C1-C4)烷基(優選氟代烷基)和氰基，最優選R2為4-氯苯基或4-氟苯基)；R3為氫、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基或芳基；R4為(i)具有式(IA)或式(IB)的基團 其中R4a為氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b′與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d和R4d』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或者4-6元內醯胺環，其中該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代或者R4f或R4f』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；(ii)具有式(IC)的基團 其中R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，而R7為任選取代的(C1-C4)烷基-或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的任選取代的4-6元部分或完全飽和的雜環，或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元內酯、4-6元內醯胺或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，其中該內酯、該內醯胺和該雜環任選被一個或多個取代基取代；或者(iii)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的氨基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代。
在本發明的另一個實施方案中，提供式(III)或(IV)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物 其中R1a、R1b、R2a和R2b各自獨立地為滷素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基或氰基；n和m各自獨立地為0、1或2；R3為氫、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基或芳基；而R4為(i)具有式(IA)或式(IB)的基團 其中R4a為氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被-個或多個取代基取代，或者R4b或R4b′與R4e、R4e′、R4f或R4f』-起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d和R4d』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或者4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代或者R4f或R4f』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；(ii)具有式(IC)的基團 其中R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，而R7為(C1-C4)烷基-、滷代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，或者R5和R6或R7一起形成5-6元內酯、4-6元內醯胺或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，其中該內酯、該內醯胺和該雜環任選被一個或多個取代基取代；(iii)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的氨基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；或者(iv)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨磺醯基、二((C1-C3)烷基)氨磺醯基、醯氧基、部分或完全飽和的雜環和部分或完全飽和的碳環，其中該化學部分任選被一個或多個取代基取代。
優選的本發明的化合物為式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物，其中R4為式(IA)的基團。優選R4b和R4b』各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b』與R4e、R4e』、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c與R4e、R4e』、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，而R4c』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c』與R4e、R4e』、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，而R4d』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d′一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加的雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，而R4e』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e』與R4b、R4b′、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f』各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4f或R4f』與R4b、R4b′、R4b′、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
優選R4b為氫、任選取代的(C1-C3)烷基或者與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4b′為氫、任選取代的(C1-C3)烷基或者與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f為氫、任選取代的(C1-C3)烷基或者與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；而R4f』為氫、任選取代的(C1-C3)烷基或者與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，進一步更優選R4b、R4b′、R4f和R4f′都為氫。
如果Y為-NR4d」，則R4d」優選為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨基磺醯基、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(更優選R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨基磺醯基、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨基磺醯基、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基、醯基和(C1-C6)烷基-O-C(O)-任選被1-3個氟取代，而雜芳基任選被1-2個獨立選自氯、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基和氟取代的(C1-C3)烷基的取代基取代)；X為-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和Z為-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫、H2NC(O)-或選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
如果Y為-C(R4d)(R4d』)-，則R4d為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選R4d為氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)環烷基氨基、醯基氨基、芳基(C1-C4)烷基氨基-或雜芳基(C1-C4)烷基氨基，更優選R4d為氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)環烷基氨基)，和R4d』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選R4d』為(C1-C6)烷基、H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-或芳基，更優選R4d』為H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-)，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加的雜原子；X為鍵或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自為氫；和Z為鍵或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自為氫。
在另一個優選的化合物實施方案中，Y為-(C(R4d)(R4d′)-，R4b、R4b′、R4f和R4f』都為氫，R4d為氫、羥基、氨基或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選R4d為氫、羥基、氨基或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷氧基、醯基、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-)；和R4d』為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選R4d′為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基和芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代)。在此實施方案中，X優選為-C(R4c)(R4c』)-，其中R4c和R4c′各自獨立地為氫或任選取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c′與R4e或R4e』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優選R4c和R4c′各自為氫，或者R4c或R4c′與R4e或R4e』一起形成鍵)；和Z優選為-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e和R4e′各自獨立地為氫或任選取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e』與R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優選R4e和R4e′各自為氫，或者R4e或R4e』與R4c或R4c′一起形成鍵)。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的另一個優選的實施方案中，Y為-C(R4d)(R4d′)-、R4b、R4b′、R4f和R4f′都為氫；而R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環或該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加的雜原子(優選R4d和R4d』一起形成5-6元內醯胺環，其中該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代且任選包含選自氮或氧的附加的雜原子)。在此實施方案中，X優選為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自獨立地為氫或任選取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c′與R4e或R4e』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(更優選X為鍵或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自為氫)；和Z優選為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫或任選取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e′與R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(更優選Z為鍵或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自為氫)。
本發明的另一個實施方案是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物，其中R4為式(IB)的基團，其中R4a如以上定義，R4b為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，R4b』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b』與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c與R4e、R4e』、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，而R4c′為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c′與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優選X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自獨立地為氫或(C1-C6)烷基)；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d′)-，其中R4d為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被-個或多個取代基取代，而R4d』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加的雜原子，或者Y為-NR4d″，其中R4d″為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代(優選Y為-NR4d″-，其中R4d″為氫或選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被-個或多個取代基取代)；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e與R4b、R4b』、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，而R4e′為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e′與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優選Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自獨立地為氫或(C1-C6)烷基)；R4f為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被-個或多個取代基取代；和R4f』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4f或R4f』與R4b、R4b′、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
本發明的另一實施方案是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物，其中R4為式(IC)的基團，其中R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，而R7為(C1-C4)烷基-、滷代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元內酯、4-6元內醯胺或含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，其中該內酯、該醯胺和該雜環任選被一個或多個取代基取代。優選R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，而R7為(C1-C4)烷基。
優選的式(I)或(III)的化合物包括1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-環己基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；4-苄基-1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-環己基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基J-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；8-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；8-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；2-(2-氯-苯基)-7-(2，5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-乙基-哌啶-4-醇；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；1-(1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；1-[2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；1-[2-(2-氯-苯基)-3-對甲苯基-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；1-{1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；和1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或鹽的水合物或溶劑化物。
更優選的式(I)或(III)的化合物包括1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；1-{1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；和1-{1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或鹽的水合物或溶劑化物。
優選的式(II)或(IV)的化合物包括1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-(1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-乙基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-7-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4、5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-7-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；和8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或鹽的水合物或溶劑化物。
更優選的式(II)或(IV)的化合物包括1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；和8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；其藥學上可接受的鹽或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物。
本文所述的某些化合物可以包含一個或多個手性中心；因此本領域技術人員將認識到本文所例示和討論的化合物的所有立體異構體(例如對映異構體和非對映異構體)在本發明的範圍內。此外，該化合物的互變異構形式也在本發明的範圍內。本領域技術人員將認識到化學部分如α-氨基醚或α-氯胺可能太不穩定而不能分離，因此這些部分不構成本發明的部分。
在本發明的另一實施方案中，提供一種藥物組合物，該組合物包含(1)本發明的化合物；和(2)藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。優選該組合物包含治療有效量的本發明的化合物。該組合物還可以包含至少一種附加的藥劑(本文所述)。優選的藥劑包括菸鹼受體部分激動劑、類阿片拮抗劑(例如納曲酮和納美芬)、多巴胺能活性劑(例如阿撲嗎啡)、注意渙散多動症(ADHD)藥劑(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和抗肥胖劑(本文下述)。
在本發明的另一個實施方案中，一種用於治療動物的由大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法包括給需要這種治療的動物施用治療有效量的本發明的化合物(或其藥物組合物)的步驟。
由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙包括進食障礙(例如狂飲性進食障礙、厭食症和貪食症)、體重減輕或控制(例如卡路裡或食物攝入減少和/或食慾抑制)、肥胖、抑鬱、非典型性抑鬱、雙相性精神障礙、精神病、精神分裂症、行為成癮、獎勵相關行為的抑制(例如條件性位置逃避，例如對古柯鹼和嗎啡誘導的條件性位置偏愛的抑制)、物質濫用、成癮性障礙、衝動行為、酒精中毒(例如酒精濫用、成癮和/或依賴，包括治療戒酒、渴望減少和酒精攝入復發預防)、菸草濫用(例如抽菸成癮、停止和/或依賴，包括用於渴望減少的治療和抽菸的復發預防)、痴呆(包括記憶喪失、阿爾茨海默氏病、衰老性痴呆、血管性痴呆、輕度認知缺損、與年齡有關的認知衰退和輕度神經認知障礙)、男性性功能障礙(例如勃起困難)、癲癇發作障礙、癲癇症、炎症、胃腸病(例如胃腸運動或腸推進功能障礙)、注意缺陷障礙(ADD/ADHD)、帕金森病和II型糖尿病。在一個優選的實施方案中，該方法用於治療體重減輕、肥胖、貪食症、ADD/ADHD、帕金森病、痴呆、酒精中毒和/或菸草濫用。
本發明的化合物可以與其它藥學試劑聯合給藥。優選的藥學試劑包括菸鹼受體部分激動劑、類阿片拮抗劑(例如納曲酮(包括納曲酮儲庫)、安塔布司和納美芬)、多巴胺能活性劑(例如阿撲嗎啡)、ADD/ADHD藥劑(例如鹽酸哌甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)、阿託莫西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和抗肥胖劑，例如apo-B/MTP抑制劑、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD1型)抑制劑、肽YY3-36或其類似物、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑素細胞-刺激激素受體類似物、5-HT2c受體激動劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、來普汀、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、促生長激素神經肽受體拮抗劑、脂肪酶抑制劑、蛙皮素受體激動劑、神經肽-Y受體拮抗劑(例如NPY-5受體拮抗劑，例如本文以下所述的那些)、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子、人刺鼠相關蛋白拮抗劑、葛瑞林受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑和神經介素U受體激動劑等等。
該聯合治療可以作為以下形式施用(a)包含本發明的化合物、至少一種本文所述的附加的藥劑和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的單一藥物組合物；或者(b)包括以下的兩種單獨的藥物組合物(i)包含本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第一組合物，和(ii)包含至少一種本文所述的附加的藥劑和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第二組合物。所述藥物組合物可以同時或序貫並以任何順序給藥。
在本發明的另一方面，提供一種由消費者使用以治療動物的由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的藥物試劑盒。該試劑盒包括a)包含本發明的化合物的適宜劑型；和b)描述使用該劑型治療由大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法的說明。
本發明的另一個實施方案為包含以下的藥物試劑盒a)包含以下的第一劑型(i)本發明的化合物和(ii)藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b)包含以下的第二劑型(i)本文所述的附加的藥學試劑和(ii)藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c)容器。
定義本文所用的術語「烷基」指通式CnH2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈。例如，術語「(C1-C6)烷基」指含有1-6個碳原子的一價、直鏈或支鏈脂族基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。類似地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部份(即烷基部分)具有如上述的相同定義。當指出是「任選取代的」時，烷基或烷基部分可以未被取代或者被一個或多個取代基取代(通常一至三個取代基，除了滷素取代基的情況，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基獨立地選自以下在關於「取代的」的定義中所列的取代基。「滷代烷基」指被一個或多個滷原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。當被取代時，烷烴基團或烷基部分優選被1-3個氟取代基或者1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、氯、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧基)，更優選1-3個氟基團，或者1個選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C6)芳基、6元-雜芳基、3-6元雜環、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。
術語「部分或完全飽和的碳環」(也稱為「部分或完全飽和的環烷基」)指部分或完全氫化的非芳香環，並可以作為單環、雙環或螺環存在。除非另外指出，該碳環一般為3-8元環。例如，部分或完全飽和的碳環(或環烷基)包括諸如以下的基團環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、降冰片基(二環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、二環[2.2.2]辛基等。如果指示為「任選取代的」，則該部分飽和或完全飽和的環烷基可以未被取代或者被一個或多個獨立地選自以下在關於「取代的」的定義中所列的取代基的取代基取代(一般為一個至三個取代基)。取代的碳環還包括其中碳環與苯環稠合的基團(例如茚滿基)。該碳環基團可以通過碳環系統內的任一碳原子連接到化學實體或部分。當被取代時，該碳環基團優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧基)，更優選1或2個獨立地選自以下的取代基(C1-C2)烷基、3至6元雜環、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。類似地，基團(例如環烷基烷基、環烷基氨基等)的任何環烷基部分具有如上述相同的含義。
術語」部分飽和或完全飽和的雜環環「(還稱為」部分飽和或完全飽和的雜環「)指部分或完全氫化並可以作為單環、雙環或螺環存在的非芳香環。除非另外指出，該雜環一般為含有1-3個獨立地選自硫、氧或氮的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至6元環。部分飽和或完全飽和的雜環包括諸如以下的基團環氧基、氮丙啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1，1-二氧化物等。如果指示為「任選取代的」，則該部分飽和或完全飽和的雜環基可以未被取代或者被一個或多個獨立地選自以下在關於「取代的」的定義中所列的取代基的取代基(通常為1-3個取代基)取代。取代的雜環包括其中雜環與芳環或雜芳環稠合的基團(例如2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二氫吲哚基、2，3-二氫苯並噻吩基、2，3-二氫苯並噻唑基等)。當被取代時，該雜環基優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C4)鏈烯基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮(氧基)，更優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C6)芳基、6元雜芳基、3至6元雜環或氟。該雜環基可以通過雜環系統內的任一環原子與化學實體或部分連接。類似地，基團(例如雜環取代的烷基、雜環羰基等)的任何雜環部分具有與以上相同的定義。
術語「芳基」或「芳香碳環」指具有單一(例如苯基)或稠合的環系統(例如萘、蒽、菲等)的芳香部分。典型的芳基為6至10元芳香碳環。如果指示為「任選取代的」，則該芳基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自以下在關於「取代的」的定義中所列的取代基的取代基取代(優選不超過3個取代基)。取代的芳基包括芳香部分的鏈(例如聯苯、三聯苯、苯基萘基等)。如果被取代的話，該芳香部分優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、溴、氯、氟、碘、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更優選1或2個獨立地選自以下的取代基(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基或(C1-C4)烷氧基。該芳基可以通過芳環系統內的任一碳原子與化學實體或部分連接。類似地，芳醯基、芳醯氧基(即(芳基)-C(O)-O-)、芳基取代的烷基等的芳基部分(即芳香部分)具有與以上相同的定義。
術語「雜芳基」或「雜芳環」指在5-10元芳環系統內含有至少一個雜原子(例如氧、硫、氮或其組合)的芳香部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並噁唑基等)。雜芳香部分可以由單一或稠合的環系統組成。典型的單一雜芳環為含有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環，而典型的稠合的雜芳環為含有1-4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的9-10元環系統。如果指示為「任選取代的」，則該雜芳基可以未被取代或者被一個或多個獨立地選自以下在「取代的」的定義中所列的取代基的取代基(優選不超過3個取代基)取代。如果被取代的話，該雜芳香部分優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3至6元雜環、溴、氯、氟、碘、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更優選被1或2個獨立地選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。該雜芳基可以通過芳環系統內的任一原子與化學實體或部分連接(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。類似地，雜芳醯基(即(雜芳基)-C(O)-O-)或雜芳基取代的烷基等的雜芳基部分(即雜芳香部分)具有與以上相同的定義。
術語「醯基」指烷基、部分飽和或完全飽和的環烷基、部分飽和或完全飽和的雜環、芳基和雜芳基取代的羰基。例如，醯基包括諸如以下的基團(C1-C6)烷醯基(例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、叔丁基乙醯基等)、(C3-C6)環烷基羰基(例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、雜環羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氫呋喃基羰基等)、芳醯基(例如苯甲醯基)和雜芳醯基(例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯並[b]噻吩基-2-羰基等)。此外，醯基的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基部分可以是在以上各定義中所述的任一基團。如果指示為「任選取代的」，則該醯基可以未被取代或者任選被一個或多個獨立地選自以下在關於「取代的」的定義中所列的取代基的取代基取代(通常1-3個取代基)，或者醯基的烷基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基部分可以分別如以上在關於取代基的優選的和更優選的列舉中所述被取代。
術語「取代的」具體預期和允許一種或多種現有技術中常見的取代。但是，通常本領域技術人員認識到應該如此選擇取代基以致於不會不利地影響化合物的藥理學特性或不利地幹擾藥物的應用。關於以上定義的任何基團的適宜的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基(alkylidenyl)、芳基、雜芳基、3至6元雜環、滷素、(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、巰基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、季銨鹽、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨基甲醯基、酮(氧基)、醯基、(C1-C6)烷基-CO2-、乙醇醯基、甘氨醯基、肼基、脒基、氨磺醯基、磺醯基、亞硫醯基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-及其組合。在取代的組合，例如「取代的芳基(C1-C6)烷基」的情況下，芳基或烷基可以被取代，或者芳基和烷基都可以被一個或多個取代基(通常為1-3個取代基，除了全滷代情況)取代。芳基或雜芳基取代的碳環或雜環基可以是稠環(例如茚滿基、二氫苯並呋喃基、二氫吲哚基等)。
術語「溶劑化物」指式(I)、(II)、(III)或(IV)代表的化合物(包括前藥及其藥學上可接受的鹽)與一個或多個溶劑分子形成的分子複合物。這些溶劑分子是常用於藥學領域的那些，它們已知對接受者無害，例如水、乙醇等。術語「水合物」指溶劑分子為水的複合物。
術語「保護基」或″Pg″指常用於在化合物上的其它官能團反應時封閉或保護特定的官能團的取代基。例如，「氨基保護基」是封閉或保護該化合物中的氨基官能團的與氨基連接的取代基。適宜的氨基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」指封閉或保護羥基官能團的羥基的取代基。適宜的保護基包括乙醯基和甲矽烷基。「羧基保護基」指封閉或保護羧基官參團的羧基的取代基。常見的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基、硝基乙基等。關於保護基和它們的應用的一般性描述，參見T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley Sons，New York，1991。
短語「治療有效量」意指如下的本發明的化合物的量(i)治療或預防特定的疾病、病症或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定的疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或者(iii)預防或延遲本文所述特定的疾病、病症或障礙的一種或多種症狀發生。
術語「動物」指人(男性或女性)、伴侶動物(例如狗、貓和馬)、食源性動物、動物園動物、海產動物、鳥和其它類似的動物物種。「可食用動物」指食源性動物，例如牛、豬、羊和家禽。
術語「藥學上可接受的」指該物質或組合物必須與其它構成配方的成分，和/或以其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容。
術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」包括預防性(即預防疾病的)和減輕性治療。
術語「由大麻素受體調節的」或「大麻素受體的調節」指大麻素受體的激活或失活。例如，配體可以用作激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
本文所用的術語「拮抗劑」包括完全拮抗劑和部分拮抗劑，以及反激動劑。
術語「CB-1受體」指G-蛋白偶聯的1型大麻素受體。
術語「本發明的化合物」(除非另外特別指出)指式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物(包括式II-A、IV-A、II-B和IV-B的化合物)，其前藥，該化合物和/或前藥的藥學上可接受的鹽，和該化合物、鹽和/或前藥的水合物或溶劑化物，以及所有的立體異構體(包括非對映異構體和對映異構體)、互變異構體和同位素標記的化合物。
發明詳述本發明提供用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的化合物及其藥物製劑。
本發明的化合物可以通過包括與化學領域中已知的那些類似的方法的合成路線，特別是根據本文所含的說明來合成。原料一般可得自商業來源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者可以用本領域技術人員已知的方法容易地製備(例如通過以下文獻所述的方法製備Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagent for OrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或BeilsteinHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附錄(還可以通過Beilstein在線資料庫獲得))。
為例示的目的，下述的反應方案提供用於合成本發明的化合物以及關鍵中間產物的潛在路線。為更為詳細描述各反應步驟，參見以下實施例部分。本領域技術人員將認識到可以用其它合成路線合成本發明化合物。雖然特定的原料和試劑在該方案中作了描述並在以下作了討論，其它原料和試劑可以容易地替代以提供多種衍生物和/或反應條件。此外，許多由下述的方法製備的化合物可以進一步根據本說明書公開內容用本領域技術人員已知的常規化學方法來修飾。
在本發明的化合物的製備中，中間產物的遠端官能團(例如伯或仲胺)的保護可能是必需的。對這種保護的需要將隨遠端官能團的性質和製備方法的條件而變。適宜的氨基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基-亞甲氧基羰基(Fmoc)。對這種保護的需要由本領域技術人員容易地確定。有關保護基和它們的應用的一般性描述，參見T.W.Greene.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley Sons，New York，1991。
以下方案I例示用於製備式(I)或(III)的本發明化合物的方法。
方案I如上述，所期望的肼鹽酸鹽可以首先與二乙基乙炔二羧酸酯在極性溶劑(例如乙醇)中在回流條件下反應以產生吡唑酮中間產物(1a)。適宜的肼化合物可商購得到或者可以容易地用本領域技術人員已知的方法製備。吡唑酮衍生物可以用與Acta Chemica Hunqarica，122(3-4)，211-15(1986)所述類似的方法合成。然後可以用在極性溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中的三氯氧化磷處理吡唑酮(1a)以產生氯代醛(1b)。可以用與Journal of Heterocytic Chemistry，27(2)，2434-5(1990)所述類似的方法合成氯代醛衍生物。可以使該氯代醛(1b)與烷基或芳基有機金屬試劑，例如二烷基鋅、烷基氯化鎂或烷基溴化鎂和芳基氯化鎂或芳基溴化鎂反應得到中間產物醇，可以用氧化試劑，例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、CrO3、swern氧化條件和本領域中的化學工作者已知的其它試劑將該醇氧化成酮(1c)。用於加入有機金屬試劑的條件如在Heterocycles，53(2)，381-386(2000)中所述。氧化條件如在Heterocycles，29(10)，381-386(1989)中所述。然後可以通過用與在Pharmazie，54(2)，106-111(1999)所述的類似的方法使該氯代醛(1b)或酮(1c)與受保護的肼反應而由氯代醛(1b)或酮(1c)形成腙(1d)。優選的保護基包括叔丁基氨基甲醯基、苄基、苄氧基氨基甲醯基、乙醯基等。優選使用叔丁基氨基甲醯基，因為它容易在環化期間脫保護。然後可以將腙(1d)在酸性溶劑如乙酸、HCl或在DMF、二噁烷或甲苯中的pTsOH中加熱至60-100℃，以得到噠嗪酮(1e)。然後可以使該噠嗪酮(1e)與適宜的芳基硼酸，根據Tetrahedron，56，5499(2000)所述的方法，用四三苯膦作為催化劑反應，以得到目標芳基取代的噠嗪酮(1f)。還可以將其它Suzuki反應條件用於製備芳基噠嗪酮(1f)(例如參見Chem.Rev.2457(1995)及其參考文獻)。
可以通過在三氯氧化磷(純)或在某些適宜溶劑如二氯乙烷中加熱噠嗪酮(1f)而將噠嗪酮(1f)容易地轉化成氯化噠嗪(1g)。可以將在文獻中已知的其它滷化試劑(例如POBr3和SOCl2)用於製備滷代噠嗪(1f)。其它離去基團如磺酸基團(例如三氟甲磺酸和甲磺酸)也可以用本領域技術人員已知的方法製備，並用於製備上述方案中的最終化合物。例如，可以根據Indian Journal of Chemistry.Section BOrganic Chemistry Including MedicinalChemistry，29B(10)，966-9(1990)製備氯化物(1f)。
最後，可以使該氯代噠嗪與胺親核試劑在鹼存在下，在適宜的溶劑中，在25℃至100℃反應得到目標氨基噠嗪(I)或(III)。可以將多種鹼用於此反應。適宜的鹼包括三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氟化鉀等。適宜的溶劑包括乙醇、DMF、DMSO、甲苯等。
以下方案II例示式(II)或(IV)的本發明化合物的一種製備方法，其中R3為氫。
L1和L2＝離去基團 (II-A)或(IV-A)方案II可以通過以下方法製備中間產物(2a)在惰性氣氛條件下用三甲基鋁處理具有所需的R2基團的適宜的胺，然後與具有所需的R1基團的適宜的氰化物縮合。適宜的胺包括取代的苯基胺(例如4-氯苯基胺、4-氟苯基胺、4-溴苯基胺、4-碘苯基胺、4-氰基苯基胺等)吡啶-2-基胺、吡啶-3-基胺、吡啶-4-基胺、取代的吡啶基胺(例如2-二甲基氨基吡啶-5-基胺、2-甲氧基吡啶-5-基胺、5-氯吡啶-2-基胺、5-甲基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基胺、3-氯吡啶-4-基胺、2-N-嗎啉基吡啶-5-基等)和其它可商購得到的或者容易合成的取代的或未取代的芳基和雜芳基胺。適宜的氰基化合物包括取代的苄腈(例如2-氯苄腈、2-氟苄腈、2-甲氧基苄腈、2-甲基苄腈、2，4-二氯苄腈、2，4-二氟苄腈、2-氯-4-氟苄腈、2-氯-4-甲基苄腈、2，4-二甲氧基苄腈、2-甲基-4-氯苄腈等)、氰基-取代的吡啶(例如4-氰基-3-氯吡啶)和其它可商購得到的或容易合成的取代或未取代的芳基或雜芳基腈。
然後可以用與Khanna，I.K.等人在J.Med.Chem.，40，1634(1997)所述的類似的方法使將中間產物(2a)與3-溴-2-氧代-丙酸酯縮合產生環化的4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑酯I-b。例如，將脒中間產物(2a)在極性溶劑(例如異丙醇)中，在弱鹼(例如碳酸氫鈉)存在下回流。一般來說，該反應(即環化，然後脫水)直接進行得到目標咪唑酯中間產物(2c)。在某些情況下，可能需要用酸催化劑(例如在回流甲苯中的甲苯磺酸)將甲醇縮合產物2b脫水得到目標咪唑酯(2c)。
可以用本領域技術人員已知的標準脫水方法由4-羥基-4，5-二氫中間產物(2b)製備咪唑酯(2c)。例如，可以用在回流甲苯中的對甲苯磺酸一水合物處理中間產物(2b)。作為可替代的選擇，可以在鹼(例如三乙胺)存在下用甲磺醯氯處理中間產物(2b)。
可以用滷化試劑如溴、N-溴代琥珀醯亞胺、碘、N-碘代琥珀醯胺，在適宜的質子溶劑如冰醋酸或三氟乙酸或質子惰性溶劑如乙腈、乙醚或THF中，在35℃-100℃的反應溫度下，由咪唑酯(2c)合成中間產物(2d，其中L1為滷素)。在一個優選的實例中，用在冰醋酸中的溴於室溫下處理中間產物(2c)。用烷基鋰鹼，優選n-BuLi或叔丁基鋰，或烷基格林試劑如MeMgBr或EtMgBr，在極性質子惰性溶劑如二乙醚、二噁烷或THF中，在-100℃至-78℃的反應溫度下進行(2d)的金屬轉移，然後用甲醯基等價物如DMF、甲醯基哌啶或甲酸乙酯進行處理，得到醛衍生物(2e)。作為可替代的選擇，可以由(2c)直接製備(2e)，通過用POCl3或POBr3在溶劑如DMF中於35℃-100℃的反應溫度下處理，然後進行水解，或者在質子惰性溶劑如CH2Cl2或二氯乙烷中製備數當量的Vilsmeier試劑(在DMF中的POC13或POBr3)，然後水解。
還可以通過以下方案III所示的可替代選擇的路線合成醛中間產物(2e) 方案III可以使中間產物(2a)與4-羥基取代基上有適宜的保護基的3-溴-4-羥基-2-氧代-丁酸烷基酯衍生物縮合以產生環化中間產物(3b)，該產物可以如前述脫水得到咪唑醯基中間產物(3c)。然後可以通過本領域技術人員已知的標準方法除去中間產物(3c)的5-羥基甲基上的保護基(Pg)。然後可以用與Tett.Lett.，35，9391-4(1994)或J.Het.Chem.，39，841-844(2002)所述的類似的氧化方法將中間產物(3d)轉化成(2e)。例如，用草醯氯、DMSO和叔胺鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺，在滷化溶劑如CH2Cl2或CHCl3中處理5-羥基甲基咪唑基衍生物(3d)。作為可替代的選擇，用在極性或非極性溶劑如MeOH、丙酮、二噁烷、乙醚、CH2Cl2或CHCl3中的MnO2氧化中間產物(3d)。
1，5-二氫-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-酮雜環如(2g)可以由中間產物如(2e)使用類似於Chem.Pharm.Bull.，50，754-759(2002)或J.Org.Chem.，57，3776-80(1992)所述的方法製備。在一個優選的實施例中，在適宜的酸催化劑如乙酸或硫酸存在下，在非極性溶劑如苯、甲苯、二甲苯或氯苯中，於50℃至130℃的溫度下用含水肼處理醛中間產物(2e)。有時分離該亞肼基甲基中間產物(2f)並通過在非極性溶劑如苯、甲苯、二甲苯或氯苯中，在酸催化劑如乙酸存在下，在80℃至130℃的溫度下進行環化而將其轉化成目標中間產物(2g)。可以在最初的縮合反應中使用一保護的肼衍生物如叔丁基肼基甲酸酯代替肼，但必須使用標準方法除去叔丁基保護基。
可以通過用滷化試劑(例如SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr3或PPh3/NBS)，在存在或不存在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺)的情況下，在惰性溶劑如甲苯、二甲苯、二噁烷中，在-40℃至200℃的溫度下進行處理而完成1，5-二氫-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-酮中間產物(2g)至4-滷代-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪中間產物(2h)的轉化。滷化劑如果過量使用的話，可以用作溶劑。在一個優選的實施例中，可以用POCl3在回流條件下處理中間產物(2g)。
關於R4為式(IA)的氨基或被一個或多個上述的取代基取代的氨基的本發明的化合物，可以通過中間產物(2h)和相應的氨基化合物(R4-H)之間的偶合反應引入R4以產生最終的化合物。例如，一般將中間產物(2h)與期望的胺(R4-H)一起攪拌。該胺可以用作溶劑(例如丁基胺、嗎啉、吡咯烷)，或者可以加入溶劑(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺)以有助於溶解反應物，和/或提供一種具有適宜的回流溫度以完成取代的介質。可以將反應反應加熱以加速該過程。適宜的反應溫度範圍為大約-40℃至100℃，並優選在大約30℃下進行。此外，可以用適宜的鹼(例如三乙胺、二異丙基乙基胺)終止在此過程中產生的酸。適宜的氨基化合物可以商購得到，或者容易地用本領域技術人員已知的標準方法製備。優選的氨基化合物(R4-H)包括如下述的4-烷基氨基哌啶-4-甲醯胺(方案V)和3-烷基氨基吖丁啶-3-甲醯胺。
R3＝烷基或芳基的式(II)或(IV)的化合物可以通過方案IV所示的路線製備。
方案IV可以由(2d)的中間產物(如上述製備)的鋰陰離子和適宜的醯基化試劑如酯、醯胺或醯基氯衍生物，在極性質子惰性溶劑如THF、乙醚或二噁烷中，在-100℃至0℃的溫度下製備中間產物(4e)。然後可以通過與以上方案II關於式(II)或(IV)的化合物(其中R3＝H，即式II-A或IV-A的化合物)的製備所述的相同方法將中間產物(4e)轉化成R3＝烷基或芳基衍生物的式(II-B)或(IV-B)的化合物。
可以用本領域技術人員已知的標準方法將R4為伯或仲胺的本發明的化合物烷基化、磺化和/或醯基化得到另外的衍生物(例如烷基胺、二烷基胺、磺醯胺、醯胺、氨基甲酸酯、脲等)。
許多式(IA)的胺化合物可以得自商業來源，或者由本領域技術人員容易得到的已知方法製備。式(IA)的胺化合物的代表性製備在以下實施例中例示。式(IA)的4-氨基哌啶-4-甲醯胺基團和式(IA)的4-氨基-4-氰基哌啶基團以及它們的苄基保護的前體的製備如P.A.J.Janssen在美國專利3,161,644，C.van de Westeringh等人在J.Med.Chem.，7，619-623(1964)和K.A.Metwally等人在J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)中所述，其中以上4-氨基為未被取代、一取代、二取代或雜環的一部分。相關的二環衍生物如K.Frohlich等人在Tetrahedron，54，13115-13128(1998)及其所含的參考資料中所述。式(IA)的螺取代的哌啶如P.A.J.Janssen在美國專利3,155,670，K.A.Metwally等人在J.Med Chem.，41，5084-5093(1998)中，T.Toda等人在Bull.Chem.Soc.Japan，44，3445-3450(1971)中，以及W.Brandau和S.Samnick在WO 9522544中所述。3-氨基吖丁啶-3-甲醯胺的製備如A.P.Kozikowski和A.H.Fauq在Synlett，783-784(1991)中所述。優選的式(IA)的4-烷基氨基-哌啶-4-甲醯胺基團的製備如以下方案V所述。相應的3-烷基氨基吖丁啶-3-甲醯胺和3-烷基氨基吡咯烷-3-甲醯胺可以類似的方式製備。螺取代的衍生物可以通過類似於以上參考文獻所含的方法得到。
n和m＝0或1方案V首先保護4-哌啶酮的氨基得到中間產物(5a)。有用的保護基為苄基。4-哌啶酮及其衍生物可以商購自多種來源(例如InterchemCorporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co..St.Louis，MO)；然後使哌啶酮(5a)與目標烷基胺和氰化鉀在水性HCl/乙醇溶劑混合物中於大約0℃至大約30℃反應產生氰基中間產物(5b)。用酸和水將該氰基轉化成對應的醯胺。然後對於所用的特定保護基用常規方法除去保護基。例如，可以通過在Pd/C存在下進行氫化而除去苄基-保護基。
對於R4為未被取代或取代的烷氧基的本發明的化合物，可以用所需的醇在鹼(例如叔丁醇鉀)和質子惰性溶劑(例如THF)存在下處理中間產物(2h或4h)。適宜的醇可以商購得到或者容易地用本領域技術人員已知的標準方法製備。
可以用本領域技術人員已知的常規的分離和純化的方法和/或技術分離本發明的化合物，以及與其相關的多種中間產物。這些技術是本領域技術人員已知的，例如可以包括所有類型的色譜法(高壓液相色譜法(HPLC)、使用普通吸附劑如矽膠的柱色譜法和薄層色譜法)、重結晶法和差別性(即液-液)萃取技術。
本發明的化合物可以以其本身或者以它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式被分離和使用。術語「鹽」指本發明的化合物的無機和有機鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間現場製備，或者通過單獨分開地使該化合物或前藥與適宜的有機或無機酸或鹼反應，並分離如此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、硼酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等。優選的本發明的化合物的鹽為鹽酸鹽。鹽可以包括基於鹼金屬和鹼土金屬如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的陽離子，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺等。例如參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術語「前藥」意指在體內轉化得到式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物。該轉化可以通過多種機理發生，例如通過在血液中水解。關於前藥的使用討論由以下文獻提供T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers，Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發明的化合物包含羧酸官能團，則前藥可以包含通過用諸如以下的基團替代酸基團的氫原子而形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果本發明的化合物包含醇官能團，則可以通過用諸如以下的基團替代醇基團的氫原子來形成前藥(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基和α-氨基醯基或α-氨基醯基-α-氨基醯基，其中各個α-氨基醯基選自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通過除去半縮醛形式的糖的羥基得到的基團)。
如果本發明的化合物引入胺官能團，則可以通過用諸如以下的基團替代胺基團中的氫原子來形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或者R-羰基為天然α-氨基醯基或天然α-氨基醯基-天然α-氨基醯基、-C(OH)C(O)OY′，其中Y』為H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1，其中Y0為(C1-C4)烷基，而Y1為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y2)Y3，其中Y2為H或甲基，而Y3為一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本發明的化合物可以包含不對稱或手性中心，因此存在不同的立體異構體形式。意圖使本發明的化合物的所有立體異構體形式及其混合物，包括外消旋混合物，構成本發明的組成部分。此外，本發明包括所有的幾何和位置異構體。例如，如果本發明的化合物引入雙鍵或稠環，則順式和反式形式以及混合物包括在本發明的範圍內。由雜芳環氮進行N-氧化得到的單一的位置異構體和位置異構體的混合物也在本發明的範圍內。
非對映異構體混合物可以基於它們的物理化學差異，通過本領域技術人員已知的方法，例如色譜法和/或分級結晶法，分離成為它們的單獨的非對映異構體。可以通過與適宜的旋光化合物(例如手性助劑如手性醇或Mosher醯氯)反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體，並將單獨的非對映異構體轉化(例如水解)成為相應的純對映異構體，而分離對映異構體。而且，本發明的某些化合物可以是阻旋異構體(例如取代的聯芳基)，且它們被認為是本發明的部分。對映異構體還可以通過使用手性HPLC柱來分離。
本發明的化合物可以非溶劑化和與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化物的形式存在。本發明意在包括溶劑化物和非溶劑化物形式。
本發明的化合物還可以不同的互變異構體形式存在，且所有這些形式包含在本發明的範圍之內。例如，所有互變異構體形式的三嗪酮部分包括在本發明的範圍內。而且，例如所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式的化合物包含在本發明的範圍內。
本發明還包括同位素標記的與本文所述的相同的本發明的化合物，除了一個或多個原子被原子量或質量數不同於在自然界通常發現的原子量或質量數的原子替代之外。可以引入本發明化合物的同位素的實例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素標記的本發明的化合物(例如用3H和14C標記的那些)用於化合物和/或底物組織分布試驗。特別優選氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因為它們容易製備和檢測。而且，較重的同位素如氘(即2H)進行取代可以提供由較大的代謝穩定性導致的某些治療優點(例如體內半衰期增加或劑量需求減小)，因而在某些情況下可能是優選的。正電子發射同位素，例如15O、13N、11C和18F用於正電子發射體層攝影術(PET)研究，以檢查底物受體佔用率。同位素標記的本發明的化合物一般可以遵循類似於在方案和/或下文實施例中所公開的方法，通過用同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑來製備。
本發明的另一方面是一種治療動物的由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的動物施用治療有效量的本發明的化合物或含有有效量的本發明的化合物與藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
該方法特別可用於治療由大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障礙由大麻素受體拮抗劑調節進食障礙(例如狂飲性進食障礙、厭食症和貪食症)、體重減輕或控制(例如卡路裡或食物攝入減少和/或食慾抑制)、肥胖、抑鬱、非典型性抑鬱、雙相性精神障礙、精神病、精神分裂症、行為成癮、獎勵相關行為的抑制(例如條件性位置逃避，例如對古柯鹼和嗎啡誘導的條件性位置偏愛的抑制)、物質濫用、成癮性障礙、衝動行為、酒精中毒(例如酒精濫用、成癮和/或依賴，包括治療戒酒、渴望減少和酒精攝入復發預防)、菸草濫用(例如抽菸成癮、停止和/或依賴，包括用於渴望減少的治療和抽菸的復發預防)、痴呆(包括記憶喪失、阿爾茨海默氏病、衰老性痴呆、血管性痴呆、輕度認知缺損、與年齡有關的認知衰退和輕度神經認知障礙)、男性性功能障礙(例如勃起困難)、癲癇發作障礙、癲癇症、炎症、胃腸病(例如胃腸運動或腸推進功能障礙)、注意缺陷障礙(ADD，包括注意渙散多動症(ADHD))、帕金森病和II型糖尿病。因此，本文公開的本發明的化合物用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙。因此，本發明的化合物(包括其中所用的組合物和方法)可以用於製備用於本文所述治療應用的藥物。
大麻素受體拮抗劑可對其有效的其它疾病、病症和/或障礙包括經前症候群或黃體晚期症候群、偏頭痛、驚恐性障礙、焦慮、創傷後症候群、社會恐怖症、非痴呆個體的認知缺損、非記憶缺失性輕度認知缺損、手術後認知衰退、與衝動行為有關的障礙(例如分裂行為障礙(例如焦慮/抑鬱、執行功能改善、抽動障礙、品行障礙和/或對立違抗性障礙)、成人人格障礙(例如邊緣人格障礙和反社會性人格障礙)、與衝動行為有關的疾病(例如物質濫用、性慾例錯和自殘)和衝動控制障礙(例如間歇性暴發性障礙、偷竊狂、縱火癖、病理性賭博和拔毛狂))、強制性障礙、慢性疲乏症候群、男性性功能障礙(例如旱洩)、女性性功能障礙、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)、孤獨癖、緘默症、神經變性運動障礙、脊髓損傷、中樞神經系統損害(例如外傷)、中風、神經變性疾病或者中毒性或感染性CNS疾病(例如腦炎或腦膜炎)、心血管疾病(例如血栓形成)和糖尿病。
因此，本文所述的本發明的化合物用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙。因此，本發明的化合物(包括其中所用的組合物和方法)可以用於製備用於本文所述治療應用的藥物。
本發明的化合物可以大約0.7mg至大約7,000mg每天的劑量水平施用於患者。對於體重為大約70kg的正常成人而言，大約0.01mg至大約100mg每千克體重的劑量通常是足夠的。但是，可能需要根據被治療的受試者的年齡和重量、目標給藥途徑、被施用的特定化合物等對常規劑量範圍進行某些變化。特定患者的劑量範圍和最佳劑量的確定在受益於本說明書的本領域技術人員的能力範圍之內。還要指出的是本發明的化合物可以用於持續釋放、控制釋放和延時釋放製劑，所述劑型對本領域技術人員來說也是已知的。
本發明的化合物還可以與用於治療本文所述的疾病、病症和/或障礙的其它藥物試劑聯合使用。因此，還提供包括將本發明的化合物與其它藥物試劑聯合給藥的治療方法。可以與本發明的化合物聯合使用的適宜的藥物試劑包括抗肥胖劑，例如載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD 1型)抑制劑、肽YY3-36或其類似物、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經藥、β3-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、黑素細胞-刺激激素受體類似物、5HT2c激動劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、來普汀(OB蛋白)、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如tertrahydrolipstatin，即奧利斯特)、厭食藥(例如蛙皮素激動劑)、神經肽-Y受體拮抗劑(例如NPY Y5受體拮抗劑，例如在以下文獻中所述的螺化合物美國專利6,566,367；6,649,624；6,638,942；6,605,720；6,495,559；6,462,053；6,388,077；6,335,345；和6,326,375；美國公開2002/0151456和2003/036652；和PCT公開WO 03/010175、WO03/082190和WO 02/048152)、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子(例如可購自RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter GambleCompany，Cincinnati，OH的AxokineTM)、人刺鼠相關蛋白(AGRP)、葛瑞林受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑、神經介素U受體激動劑等。其它抗肥胖劑，包括下述的優選的藥劑，是已知的，或對於本領域技術人員而言根據本說明書是顯而易見的。
特別優選選自以下的抗肥胖劑奧利斯特、西布曲明、溴隱亭、麻黃素、來普汀、偽麻黃素；肽YY3-36或其類似物；和2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺。優選本發明的化合物和聯合治療的給藥與鍛鍊和合理飲食相結合。
用於本發明的組合、藥物組合物和方法的代表性的抗肥胖劑可以用本領域技術人員已知的方法製備，例如西布曲明可以如美國專利4,929,629所述製備；溴隱亭可以如美國專利3,752,814和3,752,888所述製備；奧利斯特可以如美國專利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述製備；PYY3-36(包括類似物)可以如美國公開2002/0141985和WO 03/027637所述製備；而NPY Y5受體拮抗劑2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺可以如美國公開2002/0151456所述製備。其它有用的NPY Y5受體拮抗劑包括在PCT公開03/082190中所述的那些，例如3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶並[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[異苯並呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲醯胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[異苯並呋喃-1(3H)，[4′-哌啶]-1′-甲醯胺；反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[環己烷-1，1′(3′H)-異苯開呋喃]-4-甲醯胺；反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環己烷-1，1′(3′H)-異苯並呋喃]-4-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮雜異-苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯並呋喃-1，(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1′-環己烷]-4′-甲醯胺；和它們的藥學上可接受的鹽和酯。所述上述的美國專利和公開在本文被引用以供參考。
可以與本發明的化合物聯合給藥的其它適宜的藥學試劑包括設計用於治療菸草濫用的藥劑(例如菸鹼受體部分激動劑、安非拉酮鹽酸鹽(還已知商品名為ZybanTM)和菸鹼替代治療劑)、用於治療勃起功能障礙的藥劑(例如多巴胺能活性劑，例如阿撲嗎啡)、ADD/ADHD藥劑(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和用於治療酒精中毒的藥劑，例如類阿片拮抗劑(例如納曲酮(還已知商品名為ReViaTM)和納美芬)、雙硫侖(還已知商品名為AntabuseTM)和阿坎酸(還已知商品名為CampralTM))。此外，用於減輕酒精戒斷症候群的藥劑也可以共同給藥，例如苯二氮草、β-阻滯劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林和加巴噴丁(NeurontinTM)。酒精中毒的治療優選與包括如下組成的行為療法聯合施用動機增強治療、認知行為治療，並被治療安排至自助小組，包括酒精匿名(AA)。
可以使用的其它藥物試劑包括抗高血壓劑；抗炎劑(例如COX-2抑制劑)；抗抑鬱劑(例如鹽酸氟西汀(ProzacTM))；認知改善劑(例如鹽酸多奈哌齊(AirceptTM)和其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；神經保護劑(例如美金剛)；抗精神病藥(例如齊拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)和奧氮平(ZyprexaTM))；胰島素和胰島素類似物(例如LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(胰島託品)和GLP-1(7-36)-NH2；磺醯脲和其類似物氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸；雙胍二甲雙胍、苯乙福明、丁福明；α2-拮抗劑和咪唑啉咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰島素促分泌素利諾格列、A-4166；格列酮環格列酮、Actos(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、達格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；β-激動劑BRL 35135、BRL37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制劑L-386,398；降脂劑苯氟雷司氟苯丙胺；釩酸鹽和釩複合物(例如Naglivan)和過氧化釩複合物；胰島澱粉樣多肽拮抗劑；胰高血糖素拮抗劑；糖原異生抑制劑；生長激素釋放抑制激素類似物；抗脂解劑煙酸、阿西莫司、WAG994、普蘭林肽(SymlinTM)、AC 2993、納格列奈、醛糖還原酶抑制劑(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換劑1型(NHE-1)抑制劑和/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑(例如阿伐他汀或其半鈣鹽)或HMG-CoA合酶抑制劑，或者HMG-CoA還原酶或合酶基因表達抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸螯合劑、貝特類、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、抗氧劑或煙酸。本發明的化合物還可以與用於降低血漿膽固醇水平的天然存在的化合物聯合給藥。這種天然存在的化合物通常稱為營養製品，且包括例如大蒜提取物、Hoodia植物提取物和煙酸。
附加的藥物試劑(例如抗肥胖劑)的劑量一般也取決於多種因素，包括被治療的受試者的健康、期望的治療程度、同時治療的性質和種類(如果有的話)和治療的頻率以及目標效果的性質。一般地，抗肥胖劑的劑量範圍為大約0.001mg至大約100mg每千克個體體重每天，優選為大約0.1mg至大約10mg每千克個體體重每天。但是，一般還可能需要根據被治療的受試者的年齡和體重、期望的給藥途徑、施用的特定抗肥胖劑等對常規劑量範圍作一些變化。特定患者的劑量範圍和最佳劑量的確定也在受益於本說明書的本領域技術人員的能力範圍內。
如上述，本發明的化合物用於治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症和/或障礙；因此本發明的另一個實施方案是包含治療有效量的本發明的化合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。作為可替代的選擇，本發明的化合物可以與至少一種也優選以藥物組合物的形式給藥的附加的藥劑聯合給藥(本文稱為「組合」)。本發明的化合物或組合可以任何常規的口服、直腸、透皮、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(例如粉劑、軟膏或滴劑)或口含或鼻用劑型給藥。在本發明的組合方面，可以將本發明的化合物和至少一種其它藥物試劑(例如上述的抗肥胖劑)單獨地或者在包含二者的藥物組合物中給藥。通常優選這種給藥為口服。但是，如果被治療的受試者不能吞咽，或者口服有障礙或不理想，則腸胃外或透皮給藥可能是適宜的。
當施用組合時，這種給藥可以在時間上序貫的或者同時的，通常優選同時的方法。對於序貫給藥，該組合可以任何順序給藥。通常優選這種給藥為口服，特別優選這種給藥為口服和同時給藥。如果該組合為序貫給藥，則本發明的化合物和附加的藥物試劑的給藥可以採用相同或不同的方法。
一種典型的製劑通過將本發明的化合物與賦形劑、稀釋劑或載體混合來製備。適宜的賦形劑、稀釋劑和載體對本領域技術人員來說是已知的，包括諸如以下的材料糖、蠟、水溶性和/或可膨脹的聚合物、親水或疏水材料、明膠、油、溶劑、水等。所用的特定賦形劑、稀釋劑或載體將取決於應用本發明化合物的方式和目的。一般在本領域技術人認為對哺乳動物給藥安全(GRAS)的溶劑的基礎上選擇溶劑。通常安全的溶劑是無毒的水性溶劑，例如水和在水中可溶解或可混溶的其它無毒性溶劑。適宜的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。製劑還可以包含一種或多種緩衝劑、緩衝劑、表面活性劑、溼潤劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、調味劑和其它已知的添加劑，以提供精緻的藥物(即本發明的化合物或其藥物組合物)形式，或者有助於製備藥品(即藥物)。
可以用常規的溶解和混合方法製備製劑。例如，在一種或多種上述的賦形劑存在下，將填充藥物(即本發明的化合物或穩定形式的化合物(例如與環糊精衍生物或其它已知的絡合試劑形成的複合物)溶於適宜的溶劑。
適於腸胃外注射的組合物一般包括藥學上可接受的無菌水性或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液。該組合物一般包含用於重組成無菌注射溶液或分散液的無菌賦形劑、稀釋劑或載體。
適宜的水性或非水賦形劑、稀釋劑或載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它們的適宜混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯如油酸乙酯。例如可以通過使用包衣，例如卵磷脂，在分散液的情況下通過保持所需的粒徑，並通過使用表面活性劑，來保持適宜的流動性。
這些組合物還可包含助劑，例如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。可以用多種抗細菌和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來防止組合物的微生物汙染。還期望包含等滲試劑，例如糖、氯化鈉等。可以通過使用能夠延長吸收的試劑，例如一硬脂酸鋁和明膠使可注射的藥物組合物的吸收延長。
用於口服的固體劑型包括膠囊、片劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將本發明的化合物或組合與至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合。適宜的賦形劑、稀釋劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或者(a)填充劑或膨脹劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、矽酸等)；(b)粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠等)；(c)溼潤劑(例如甘油等)；(d)崩解劑(例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些複合矽酸鹽、碳酸鈉等)；(e)溶解延緩劑(例如石蠟等)；(f)吸收加速劑(例如季銨化合物等)；(g)溼潤劑(例如鯨蠟醇、甘油一硬脂酸酯等)；(h)吸附劑(例如高嶺土、膨潤土等)；和/或(i)潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等)。在膠囊和片劑的情況下，劑型還可包括緩衝劑。
類似類型的固體組合物還可以用作使用賦形劑如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的軟或硬填充明膠膠囊的填充物。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑可以用包衣和外殼，例如腸衣和本領域中已知的其它包衣來製備。它們還可以包含遮光劑，且還可以是以延時的方式釋放本發明的化合物和/或附加的藥物試劑的組合物。可以使用的包埋組合物的實例為聚合物質和蠟。該藥物還可以是微膠囊化形式，如果合適的話，含有一種或多種上述賦形劑。
用於口服的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了本發明的化合物或組合之外，該液體劑型可以包含賦形劑、稀釋劑或載體。適宜的賦形劑、稀釋劑或載體包括添加劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺，油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。其它適宜的添加劑(即賦形劑、稀釋劑或載體)包括溼潤劑、乳化劑和助懸劑、增甜劑、調味劑和芳香劑。
除了本發明的化合物或組合之外，懸浮液還可包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠或這些物質的混合物等。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選包括栓劑，它可以通過將本發明的化合物或組合與適宜的非刺激性賦形劑、稀釋劑或載體混合而製備，如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在普通的室溫下為固體但在體溫下為液體，從而在直腸或陰道腔內熔化，藉此釋放活性組分。
用於本發明的化合物和本發明的化合物與抗肥胖劑的組合的局部給藥的劑型可以包括軟膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑。將藥物在無菌條件下與藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑相混合。眼用製劑、眼膏、粉劑和溶液也期望包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物或組合一般製成藥物劑型，以提供容易控制的藥物劑量，並給患者提供精緻和容易操作的產品。然後可以根據給藥方法以不同的方式包裝所用的藥物組合物(或製劑)。一般而言，用於分發的物品包括其中已存放適宜形式的藥物製劑的容器。適宜的容器對本領域技術人員而言是已知的，它包括諸如以下的材料例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑膠袋、金屬柱體等。該容器還可包括用於防止不小心觸及包裝內容物的防幹擾裝置。此外，該容器上存在描述容器內容物的標籤。該標籤還可包括適宜的警告。
以下的段落描述用於非人動物的例舉性製劑、劑量等。本發明的化合物或組合(即本發明化合物和至少一種附加的藥劑)可以口服給藥或非口服給藥(例如通過注射)。
施用一定量的本發明的化合物(或組合)使有效劑量被接受。一般而言，動物的口服日劑量為大約0.01至大約1,000mg/kg體重，優選大約0.01至大約300mg/kg體重。
本發明的化合物(或組合)可以方便地在飲用水中攜帶以使治療劑量的化合物與每目的水供應一起被攝入。可以直接量取該化合物至飲用水，優選為液體、水溶性濃縮物的形式(例如水溶性鹽的水溶液)。
還可以方便地將本發明的化合物(或組合)本身直接加到飼料，或者以動物飼料添加劑的形式(也稱為預混合物或濃縮物)加到飼料。該化合物與賦形劑、稀釋劑或載體的預混合物或濃縮物更常用於在飼料中包含藥劑。根據需要，適宜的載體為液體或固體，例如水、多種粗粉如苜蓿草粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻籽油粉、玉米棒子粉和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉和礦物混合物，例如其常用於家禽飼料中。一種特別有效的載體是各動物飼料本身；即小部分這種飼料。該載體促進化合物在摻有預混合物的最終飼料中均勻分布。優選將該化合物充分混入預混合物，然後混入飼料。在這方面，可以將該化合物分散或溶於適宜的油狀賦形劑，例如大豆油、玉米油、棉籽油等，或者溶於揮發性有機溶劑，然後與載體混合。可以認識到，濃縮物中的化合物的比例可以有寬變化，因為可以通過將適宜比例的預混合物與飼料混合來調節最終飼料中的化合物的量，以得到期望水平的化合物。
可以由飼料製造者如上述將高效濃縮物與蛋白質載體，例如大豆油粉和其它粗粉混合產生適於直接給動物餵飼的濃縮的添加物。在這些情況下，允許動物食用常規的膳食。作為可替代的選擇，可以直接將這些濃縮的添加劑加到飼料以產生含有治療有效水平的本發明的化合物的營養均衡的最終飼料。通過標準方法，例如在雙筒混合機中將混合物充分混合以確保均勻性。
如果將添加物用作飼料的頂肥，它同樣可以有助於確保該化合物均勻分配進入被覆蓋的飼料的頂部。
一般通過將本發明的化合物與足量的動物飼料混合來準備用於有效地增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪比率的飲用水和飼料，以在飼料或水中提供大約10-3至大約500ppm化合物。
優選的加藥的豬、牛、綿羊和山羊飼料一般包含大約1至大約400克的本發明的化合物(或組合)每噸飼料，對於這些動物的最佳量一般為大約50至大約300克每噸飼料。
優選的家禽和家養寵物飼料一般包含大約1至大約400克和優選大約10至大約400克的本發明的化合物(或組合)每噸飼料。
為進行動物的腸胃外給藥，可以將本發明的化合物(或組合)製成糊或丸的形式，並作為植入物，通常在動物的頭或耳皮膚下方給藥，在所述動物中尋求增加瘦肉存量，並改善瘦肉與脂肪的比率。
一般地，腸胃外給藥包括注射足量的本發明的化合物(或組合)，以給動物提供大約0.01至大約20mg/kg/天體重的藥物。優選的用於家禽、豬、牛、綿羊、山羊和家養寵物的劑量範圍為大約0.05至大約10mg/kg/天體重的藥物。
可以通過將藥物分散在藥學上可接受的油，例如花生油、芝麻油、玉米油等來製備糊劑。
含有有效量的本發明的化合物、藥物組合物或組合的丸劑可以通過將本發明的化合物或組合與稀釋劑如碳蠟、巴西棕櫚蠟等混合來製備，並可以加入潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改善制丸工藝。
當然已認識到可以給動物施用多於一個丸劑以獲得理想的劑量水平，從而使瘦肉存量增加，並改善期望的瘦肉與脂肪的比率。而且，還可以在動物治療期間周期性地作植入物以在動物體中保持合適的藥物水平。
本發明具有許多有利的獸醫學特徵。對於希望增加寵物的苗條程度和/或修整不期望的脂肪的寵物所有者或獸醫而言，本發明提供實現此目的的方法。對於家禽、牛和豬飼養者而言，使用本發明的方法產生更瘦的動物，這在肉類加工業中可以博得更高的銷售價格。
通過以下實施例例示本發明的實施方案。但是，應該理解本發明的實施方案不限於這些實施例的具體細節，因為其它變型對於本領域技術人員來說是已知的，或者根據本說明書是顯而易見的。
實施例除非另外指出，原料一般得自商業來源，例如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organic(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般實驗方法除非另外指出所有的操作在室溫或環境溫度下完成，即在18-25℃的範圍內；用旋轉蒸發儀在減壓下，採用至多60℃的浴完成溶劑蒸發；通過薄層色譜法(tlc)監測反應，而給出的反應時間僅用於例示；給出的熔點(m.p.)未校正(多晶現象可能導致不同的熔點)；通過至少一種以下的技術確定所有分離的化合物的結構和純度TLC(Merck矽膠60F-254預塗布板)、高效液相色譜(HPLC)、質譜法、核磁共振(NMR)或紅外光譜法(IR)。產率僅用於例示目的。
用Merck矽膠60(230-400目ASTM)完成快速柱色譜。在Automass120(JEOL)質譜儀上得到低分辯率質譜數據(EI)。在Hewlett Packard1100液相色譜/質量選擇性檢測儀(LC/MSD)上收集液相色譜數據。在尺寸為3.0×150mm的Luna C-18柱上完成分析。流速為0.425ml/分，運行梯度為15分鐘內50％ 0.1％甲酸水溶液和50％乙腈至100％乙腈。用於質譜儀的質量檢測儀的電離類型是碎片器電壓為50伏的正離子模式的常壓電霧化。
除非另外指出，在400MHz(Varian Enova 400Mhz分光計)下，用氘代氯仿(99.8％D)、甲醇(99.8％D)或二甲亞碸(99.9％D)作為溶劑，相對於作為內標的四甲基矽烷(TMS)，測定NMR數據，單位為百萬分之幾(ppm)；所用的常規縮寫為s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬峰等。
使用以下的縮寫THF四氫呋喃CH2Cl2二氯甲烷(DCM)NaHCO3碳酸氫鈉HCl氯化氫MgSO4硫酸鎂Na2SO4硫酸鈉DME二甲氧基乙烷n-BuLi正丁基鋰DMF二甲基甲醯胺DCE二氯乙烷製備關鍵中間產物製備中間產物5-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1a) 用固體碳酸鉀(20.7g，150mmol)處理在無水乙醇(200ml)中的2-二氯苯基肼鹽酸鹽(13.4g，75mmol)和二乙基乙炔二羧酸酯(12.0ml，75mmol)的混合物，並將所得的漿狀混合物加熱回流5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並濃縮至大約150ml。將1N HCl(～100ml)加到乙醇混合物以酸化混合物。加入另外300ml水以沉澱出固體產物，為一種橙色固體產物I-1a(17.4g，87％)，將其過濾分離，用水洗滌，並在烘箱中乾燥過夜。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.46(m，4H)，6.00(s，1H)，4.35(q，2H)，1.36(t，3H)；MS(m/z)267.3(M+)；HPLC(方法A)保留時間1.7分。
製備中間產物5-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1b) ～25℃(室溫)下將N，N-二甲基甲醯胺(5.14ml，4當量)緩慢加到吡唑酮中間產物I-1a(16.37g，61.38mmol)的三氯氧化磷(100ml)溶液。將所得的溶液在氮氣氛下回流24小時。將該反應混合物冷卻至室溫，濃縮到～50ml，用800ml冰水淬滅(注意熱和氣體產生)，並用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。將有機層乾燥，並濃縮得到粗產物。用15-20％丙酮己烷洗脫進行矽膠純化，得到目標產物I-1b(7.96g，41％)，為一種蠟狀黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.53(s，1H)，7.58-7.39(m，4H)，6.05(s，1H)，4.49(q，2H)，1.42(t，3H)；MS(m/z)314.1(M+H)；HPLC保留時間(RT)2.4分。
製備中間產物3-氯-2-(2-氯-苯基)-2.6-二氫-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-酮(I-1c) 將在無水乙醇中的氯代醛I-1b(13.5g，43.2mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(5.7g，43.2mmol)的混合物於～80℃下回流過夜。將反應物冷卻至室溫後，濾出所得的白色沉澱，同時用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得到18.0g(97％)目標產物I-1c，為白色結晶固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.55-7.39(m，4H)，4.42(q，2H)，1.51(s，9H)，1.39(t，3H)；MS(m/z)427.1(M+)；HPLC保留時間(RT)2.8分。
製備中間產物3-氯-2-(2-氯-苯基)-26-二氫-吡唑並[3.4-d]噠嗪-7-酮(I-1d)
將在乙酸(200ml)中的腙I-1c(13.5g，31.6mmol)的漿回流過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，並將所得的沉澱過濾，並乾燥得到8.28g(93％)目標產物I-1d，為-種白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.55-739(m，4H)，4.42(q，2H)，1.51(s，9H)，1.39(t，3H)；MS(m/z)281.1(M+)；HPLC保留時間(RT)1.7分。
製備中間產物2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2，6-二氫-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-酮(I-1e) 將在16∶1 甲苯∶乙醇(23.4ml)中的氯化物I-1d(788.8，2.81mmol)、對氟苯硼酸(550mg，3.93mmol)、四三苯基膦鈀(162mg，0.14mmol)和碳酸鉀(2M，4.2ml，3當量)的漿在N2下於～80℃加熱過夜，並在～100℃下加熱6小時。將反應物冷卻至室溫，用1N HCl水溶液(20ml)稀釋，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。將二氯甲烷萃取物在真空下濃縮得到一種沉澱。將該固體過濾得到目標產物I-1e(846.9mg，89％)，為一種灰黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.55-7.40(m，3H)，7.29(m，2H)，7.10(t，2H)；MS(m/z)341.2(M+)；HPLC保留時間(RT)2.1分。
製備中間產物7-氯-2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪(I-1f) 將在三氯氧化磷(15ml)中的噠嗪酮I-1e(1104mg，3.24mmol)的漿於～100℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，並在真空下除去溶劑得以粗粘性殘餘物。緩慢加入飽和碳酸氫鈉得到一種chucky固體。在劇烈攪拌後形成一種均勻懸浮的固體，將其過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥得到目標產物(1120mg，96％)，為一種黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.7-7.30(m，7H)；MS(m/z)359.2(M+H)；保留時間(RT)2.4分)。
製備中間產物2-氯-N-(4-氯-苯基)-苄脒(I-2a) 氮氣氛和0℃下將三甲基鋁(2M，在己烷中，100ml，200mmol)滴加到在甲苯(550ml)中的4-氯-苯基胺(18.2g，143mmol)的溶液。將反應混合物加溫至室溫，並攪拌3.5小時。加入在甲苯(140ml)中的2-氯苄腈(23.6g，171mmol)的溶液，並將反應混合物於80℃下加熱17小時，在此期間反應物變得均勻。將該反應混合物冷卻至室溫，並傾入在CHCl3/甲醇(2∶1)中的矽膠漿。過濾後，用CH2Cl2/MeOH(2∶1)的混合物洗滌濾餅。將合併的濾液真空濃縮，並將所得的黃色固體與己烷/乙醚(2∶1)研磨。將產物I-2a(25.1g，66％)不經進一步純化而用於下一反應。
製備中間產物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2b) 用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(14.3ml，22g，113mmol)處理在2-丙醇(473ml)中的2-氯-N-(4-氯-苯基)-苄脒(I-2a)，25.1g，95mmol)和NaHCO3(84g，189mmol)的混合物。將該反應混合物於80℃下加熱17小時。冷卻至室溫後，在真空下除去溶劑。用CH2Cl2稀釋殘餘物，並用H2O洗滌有機溶液，用MgSO4乾燥，並真空濃縮得到產物，1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯I-2b，為一種暗紅色殘餘物(36g)。
製備1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-1c)
將從前面步驟得到的粗1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羥基-4，5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2b，36g，94.7mmol)和對甲苯磺酸一水合物(4.5g，24mmol)在甲苯(630ml)中加熱回流17小時。將該反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將粗殘餘物吸收於CH2Cl2，並用H2O、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌有機溶液，用MgSO4乾燥，並在真空下濃縮。通過矽膠塞過濾，使用2％EtOAc/CH2Cl2至10％EtOAc/CH2Cl2的溶劑梯度純化粗殘餘物。將含有產物的級分濃縮，並用1∶3 EtOAc/己烷(200ml)稀釋油狀殘餘物。1小時後，過濾收集溶液中沉澱出的固體，得到1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯I-2c(18.63g，69.7％)。
製備5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2d) 室溫下將溴(3.6ml，0.07mol)加到在冰醋酸(50ml)中的1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2c，3.6g，0.01mol)的溶液。將反應混合物攪拌17小時，傾入冰水，用25％NaOH水溶液處理直至橙色溶液變成黃色。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，乾燥合併的萃取物，並真空濃縮得到目標化合物I-2d，為一種油(4.7g)+APCI MS(M+1)441.1；1H NMR(CD3Cl)δ1.41(3H，t)，4.43(2H，q)，7.08-7.12(2H，m)，7.20-7.40(7H，m)。
製備中間產物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲醯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2e) -78℃下往在無水THF(100ml)中的5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2d，4.4g，0.01mmol)的溶液緩慢加入叔丁基鋰(13ml 1.7M溶液，在戊烷中，0.22mol)。1小時後，滴加DMF(7.7ml，0.1mL)。將反應混合物於-78℃下攪拌2.5小時，用飽和NH4Cl水溶液(10ml)淬滅，緩慢升溫至室溫，最後傾入飽和NaCl水溶液。用Et2O(3x)萃取水溶液，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，並真空濃縮。通過快速色譜法，使用1∶3 EtOAc/己烷至1∶1EtOAc/己烷的溶劑梯度純化粗殘餘物，得到目標產物I-2e，為一種灰黃色無定形玻璃(2.0g)+APCI MS(M+1)389.2；1H NMR(CD2Cl2)δ，1.41(3H，t)，4.45(2H，q)，7.09-7.14(2H，m)，7.24-7.39(7H，m)，10.50(1H，s)。
製備中間產物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-亞肼基甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2f)
將1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲醯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2e，102mg，0.26mmol)、含水水合肼(50％溶液，0.6mmol)和冰醋酸(1滴)的溶液在甲苯(3ml)中回流加熱18小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮反應混合物。用CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液分配殘餘物。將有機溶液乾燥，並真空濃縮。用2mm色譜板和1∶1 EtOAc/己烷至100％ EtOAc的溶劑梯度進行純化得到目標產物I-2f(Rf＝0.8，100％ EtOAc，62mg)+APCI MS(M+1)403.1；1H NMR(CD2Cl2)δ1.40(3H，t)，4.37(2H，q)，5.60(2H，br s)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(3H，m)，7.29-7.33(3H，m)，8.40(1H，s)。
製備中間產物2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，5-二氫-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-酮(I-2g) 將在甲苯(3ml)中的1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-亞肼基甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2f，54mg，0.134mmol)和冰醋酸(1滴)的溶液回流加熱18小時，此時溶液中沉澱出白色固體。將該反應混合物冷卻至室溫，並真空濃縮。通過1mm色譜板，使用100％ EtOAc作為溶劑純化該粗殘餘物，得到目標產物(I-2g)，為一種白色固體(22mg)+APCI MS(M+1)357.1；1H NMR(CD2Cl2)δ7.18-7.48(8H，m)，8.01(1H，s)，10.60(1H，s)。
製備中間產物4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氫-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪(I-2h)
將在POCl3(3ml)中的2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，5-二氫-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-酮(I-2g，22mg，0.062mmol)的溶液回流加熱2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並在真空下除去溶劑。將殘餘物溶於甲苯，並再次濃縮。此過程重複兩次。然後在CH2Cl2中吸收殘餘物，並加入H2O。通過加入飽和NaHCO3水溶液調節水溶液的pH，直至pH為中性(～7)。分離CH2Cl2層，並用CH2Cl2(3x)萃取水溶液。乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，並真空濃縮得到I-2h，為一種灰黃色油(22mg)+APCI MS(M+1)375.0/377.0；1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.48(5H，m)，7.56-7.60(1H，m)，9.22(1H，s)。
實施例1例示具有通式(I)和(II)的吡唑並噠嗪類似物的製備。
實施例1製備1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑並[3，4-d]噠嗪-7-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺(1A-1) 將在甲醇(4ml)中的1-苄基-4-異丙基氨基-4-哌啶甲醯胺(250mg，0.91mmol)(可商購自Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)、10％擔載在炭上的鈀(30wt％，81mg)和甲酸(5mmol)的混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。使該反應混合物過濾通過C鹽濾墊，並真空濃縮得到產物4-氨基甲醯基-4-(異丙基氨基)哌啶(191mg，90％)，為一種甲酸鹽。將在無水乙醇(2ml)中的氯化物I-1f(100mg，0.28mmol)、4-氨基甲醯基-4-(異丙基氨基)-哌啶(85mg，0.306mmol)和三乙胺(0.13ml，0.92mmol)的混合物回流3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並加入水以沉澱出固體。將濾液酸化，並用乙酸乙酯洗滌以除去雜質。用1N NaOH鹼化水層，用二氯甲烷萃取，乾燥，並濃縮得到粗固體。將此固體與過濾的固體合併，並使用短塞矽膠，採用10％ MeOHEtOAc作為洗脫劑進行純化以得到目標產物1A-1(46mg，30％)，為一種白色固體1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.68-7.41(m，6H)，7.19-7.14(t，2H)，4.42(br d，2H)，4.16-4.13(br t，2H)，2.95-2.92(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.83-1.80(br d，2H)，1.10(d，6H)；MS(m/z)524.5(M+H)；保留時間(RT)1.7分。
用類似於以上關於化合物1A-1所述的方法，使用適宜的可商購得到，用本領域技術人員已知的方法製備，或者以與以上關於其它中間產物所述的路線類似的方式製備的原料，製備在以下表1A和1B中所列的化合物。下列的化合物一般分離為它們的游離鹼，然後轉化成它們相應的鹽酸鹽，隨後進行體內試驗(如果進行體內試驗的話)。
表1A


表1B
實施例2和3例示具有通式(II)和(IV)的咪唑並[4，5-d]噠嗪類似物的製備。
實施例2製備1-[2-(2-(2-氨-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺鹽酸鹽(2A-1) 將在EtOH(1ml)中的4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪(I-2h，11mg，0.29mmol)、4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺(6mg，0.032mmol)和NEt3(8μl，0.06mmol)的溶液回流加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。用乙二醇(1.5ml)稀釋殘餘物，並加入NEt3(8μl)。將反應混合物於120℃下加熱1.5小時，並在100℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用H2O稀釋。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，並用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機萃取物，並在真空下濃縮。在色譜板(1mm)上使用10∶1CH2Cl2/MeOH(NH3))純化殘餘物得到游離胺2A-1(8mg)，為一種固體+APCI MS(M+1)523.9；1H NMR(CD3OD)δ1.08(6H，d)，1.80-1.87(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.32-4.42(2H，m)；7.30-7.70(8H，m)。
往在CH2Cl2中的1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺(2A-1，8mg)的漿加入HCl(4M溶液，在二噁烷中，8μl)。將該反應混合物攪拌0.25小時，並在真空下濃縮得到2A-1的鹽酸鹽，為-種無定形固體。
可以用類似於以上關於製備化合物2A-1所述的方法，使用適宜的可商購或者通過使用本領域技術人員已知的製備方法製備的原料製備以下化合物1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-乙基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-甲基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺；1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-乙基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺；和1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-3-異丙基氨基-吡咯烷-3-羧酸醯胺。
實施例3製備8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮鹽酸鹽(3A-1) 將在EtOH(1m)中的4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪(I-2h，11mg，0.29mmol)、1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(6mg，0.032mmol)和NEt3(8μl，0.06mmol)的溶液回流加熱5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並真空濃縮。用乙二醇(1.5ml)稀釋殘餘物，並加入NEt3(8μl)。將反應混合物於120℃下加熱2小時，並在80℃下加熱18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並用H2O稀釋。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，並用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機萃取物，乾燥，並真空濃縮。在色譜板(1mm)上用10∶1 CH2Cl2/MeOH(NH3)純化殘餘物得到游離胺3A-1(10mg)，為一種固體；+APCI MS(M+1)535.9；1H NMR(CD2Cl2)δ1.06(6H，d)，1.82-1.98(4H，m)，3.12-3.21(1H，m)，4.18-4.25(2H，m)，4.28(3H，s)，4.84-4.92(2H，m)，6.20(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.47(5H，m)，7.51-7.55(1H，m)，8.70(1H，s)。
往在CH2Cl2中的8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(3A-1，10mg)的溶液加入HCl(4M溶液，在二噁烷中，10μl)。將該反應混合物攪拌0.25小時，並在真空下濃縮得到3A-1的鹽酸鹽，為一種白色粉末。
可以用類似於以上關於化合物3A-1的製備所述的方法，使用適宜的可商購得到的或通過使用本領域技術人員已知的製備方法製備的原料製備以下化合物2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-7-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-7-甲基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮；和2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑並[4，5-d]噠嗪-4-基]-5-異丙基-2，5，7-三氮雜-螺[3.4]辛-8-酮。
藥理學試驗本發明的化合物在本發明的實踐中的應用可以通過在至少一種下述方案中的活性來證明。在以下方案中所用的首字母縮寫詞如下BSA-牛血清白蛋白DMSO-二甲亞碸EDTA-乙二胺四乙酸PBS-磷酸鹽緩衝鹽水EGTA-乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸GDP-鳥苷二磷酸sc-皮下po-經口ip-腹膜內icv-腦室內iv-靜脈內 SR141716A-放射標記的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽購自Amersham Biosciences，Piscataway，NJ。
CP-55940-放射標記的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環己基]-苯酚購自NEN Life Science Products，Boston，MA。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺購自TocrisTM，Ellisville，MO。
在以下的CB-1受體結合試驗中測試了以上實施例部分所列的化合物1A-1至1A-24、2A-1和3A-1。所述化合物所提供的結合活性的範圍為0.2nM-21nM。然後在以下在生物結合試驗部分所述的CB-1GTPγ[35S]結合試驗和CB-2結合試驗中測試經選擇的活性＜20nM的化合物。隨後在體內用一種或多種在以下生物學功能試驗部分所述的功能測定測試經選擇的化合物。
體外生物試驗Roger G.Pertwee在″Pharmacology of Cannabinoid ReceptorLigand″Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)和WO92/02640(1990年8月8日提交的美國申請07/564,075，本文引用作為參考)中描述了用於測定大麻素受體配體的CB-1和CB-2結合性能和藥理學活性的生物試驗體系。
設計以下的試驗以檢測抑制[3H]SR141716A(選擇性放射標記的CB-1配體)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環己基]-苯酚([3H]CP-55940；放射標記的CB-1/CB-2配體)與它們各自的受體的結合。
大鼠CB-1受體結合方案將PelFreeze腦(購自Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas)切碎，並置於組織製備緩衝液(5mM Tris HCl，pH＝7.4和2mM EDTA)，在高速下均化(polytroned)，並在冰上保持15分鐘。然後將該勻漿於4℃下以1,000×g旋轉5分鐘。回收上清液，於100,000×G和4℃下離心1小時。然後將沉澱重懸於25ml TME(25nMTris，pH＝7.4，5mM MgCl2和1mM EDTA)/使用的腦。進行蛋白測定，並將總計20μg的200μl組織加到試驗。
在藥物緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀釋試驗化合物，然後將25μl加到深孔聚丙烯平板。在配體緩衝液(0.5％BSA加TME)中稀釋[3H]SR141716A，並將25μl加到平板。用BCA蛋白試驗確定適宜的組織濃度，然後將200μl適宜濃度的大鼠腦組織加到平板。覆蓋該板，並在培養箱中在20℃下放置60分鐘。在溫育期結束時，將250μl終止緩衝液(5％BSA加TME)加到反應平板。然後用Skatron收穫該平板至在BSA(5mg/ml)+TME中預浸泡的GF/B濾墊上。洗滌各過濾器兩次。將濾液乾燥過夜。在早上在Wallac BetaplateTM計數器(購自Perkin Elmer Life SciencesTM，Boston，MA)上對過濾器進行計數。
人CB-1受體結合方案將用CB-1受體cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康乃狄克大學)轉染的人胚腎293(HEK 293)細胞收穫在勻漿緩衝液(10mM EDTA，10mMEGTA，10mM碳酸氫鈉，蛋白酶抑制劑；pH＝7.4)，並用Dounce勻漿器勻漿。然後使勻漿在1,000×g和4℃下旋轉5分鐘。回收上清液，並在25,000×G和4℃下離心20分鐘。然後將沉澱重懸在10ml勻漿緩衝液，並在25,000×G和4℃下再旋轉20分鐘。將最終的沉澱重懸在1ml TME(含有5mM MgCl2和1mM EDTA的25mM Tris緩衝液(pH＝7.4))。進行蛋白測定，並將總量為20μg的200μl組織加到試驗。
在藥物緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀釋試驗化合物，然後將25μl加到深孔聚丙烯平板。在配體緩衝液(0.5％BSA加TME)中稀釋[3H]SR141716A，並將25μl加到平板。覆蓋平板，並在培養箱中於30℃下放置60分鐘。在溫育期結束時，將250μl終止緩衝液(5％BSA加TME)加到反應平板。然後用Skatron收穫該平板至在加入TME的BSA(5mg/ml)中預浸泡的GF/B濾墊上。洗滌各過濾器兩次。將濾液乾燥過夜。在早上在Wallac BetaplateTM計數器(購自Perkin ElmerLife SciencesTM，Boston，MA)上對過濾器進行計數。
CB-2受體結合方案將用CB-2cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康乃狄克大學)轉染的中國倉鼠卵巢-K1(CHO-K1)細胞收穫在組織製備緩衝液(含有2mMEDTA的5mM Tris-HCl緩衝液(pH＝7.4))，在高速下均化，並在冰上保持15分鐘。然後將該勻漿於4℃下1,000×g旋轉5分鐘。回收上清液，於100,000×G和4℃下離心1小時。然後將沉澱重懸在25mlTME(25mM Tris緩衝液(pH＝7.4)，含有5mM MgCl2和1mM EDTA)/使用的腦。進行蛋白測定，並將總計10μg的200μl組織加到試驗。
在藥物緩衝液(0.5％BSA，10％DMSO和80.5％TME)中稀釋試驗化合物，然後將25μl加到深孔聚丙烯平板。在配體緩衝液(0.5％BSA和99.5％TME)中稀釋[3H]CP-55940，然後將25μl以1nM的濃度加到每孔。用BCA蛋白試驗確定適宜的組織濃度，並將200μl適宜濃度的組織加到平板。覆蓋平板，並在培養箱中於30℃下放置60分鐘。在溫育期結束時，將250μl終止緩衝液(5％BSA加TME)加到反應平板。然後用Skatron格式收穫該平板至在加入TME的BSA(5mg/ml)中預浸泡的GF/B濾墊上。洗滌各過濾器兩次。將濾液乾燥過夜。然後在WallacBetaplateTM計數器上對過濾器進行計數。
CB-1 GTPγ[35S]結合試驗由用人CB-1受體cDNA穩定轉染的CHO-K1細胞製備膜。如Bass等人在″Identification and characterization of novelsomatostatin antagonists，″Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)中所述由細胞製備膜。用100pM GTPγ[35S]和10μg膜每孔在試驗緩衝液中以96孔FlashPlateTM格式一式兩份進行GTPγ[35S]結合試驗，該試驗緩衝液組成為50mM Tris HCl，pH 7.4、3mM MgCl2，pH 7.4、10mM MgCl2，20mM EGTA、100mM NaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白和以下蛋白酶抑制劑100μg/ml桿菌肽、100μg/ml苄脒、5μg/ml抑肽酶、5μg/ml亮肽素。然後將測定混合物與濃度遞增的拮抗劑(10-10M至10-5M)溫育10分鐘，並用大麻素激動劑CP-55940(10μM)攻擊。試驗在30℃下進行1小時。然後將該FlashPlatesTM在2000×g下離心10分鐘。隨後用採用Graphpad的PrismTM完成的Wallac Microbeta EC50計算來定量GTPγ[35S]結合刺激。
在不存在激動劑的情況下測定反激動作用。
基於CB-1 FLIPR的功能試驗方案將用人CB-1受體cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康乃狄克大學)和混棲G-蛋白G16共轉染的CHO-K1細胞用於此試驗。提前48小時在膠原包被的384孔黑色澄清試驗平板上以12500細胞/孔平板接種細胞。將細胞與4μM Fluo-4AM(Molecular Probes)在含有2.5mM丙磺舒和普朗尼克酸(.04％)的DMEM(Gibco)中一起培養1小時。然後用HEPES緩衝鹽水(包含丙磺舒；2.5mM)將平板洗滌3次以除去過量的染料。20分鐘後將平板分別地加到FLIPR，並在80秒內持續地監測螢光水平。在基線的20秒後將化合物同時加到所有384孔。進行一式三份試驗，產生6點濃度-反應曲線。然後用3μM WIN 55，212-2(激動劑)攻擊拮抗劑化合物。用Graph Pad Prism分析數據。
反激動劑的檢測將使用完整細胞的以下環-AMP試驗方案用於測定反激動劑活性。
以10,000-14,000細胞/孔的鋪板密度，以100μl/孔的濃度向96孔平板中平板接種細胞。將該平板在37℃培養箱中培養24小時。移出培養基，並加入缺乏血清的培養基(100μl)。然後將該平板於37℃下培養18小時。
將不合血清的含1mM IBMX的培養基加到每孔，然後加入在含有0.1％BSA的PBS中稀釋10×的10μl受試化合物(1∶10儲備溶液(25mM化合物，DMSO中)進入50％DMSO/PBS)。在37℃下培養20分鐘後，加入2μM毛喉素，然後再在37℃下培養20分鐘。移出培養基，加入100μl0.01N HCl，然後在室溫下培養20分鐘。將細胞溶解產物(75μl)和25μl試驗緩衝液(在購自NEN Life Science Products Boston，MA的FlashPlateTMcAMP試驗試劑盒中提供)加到Flashplate中。根據試劑盒的方案加入cAMP標準品和cAMP示蹤劑。然後將該Flashplate於4℃下培養18小時。吸出孔的內容物，並在閃爍計數器上計數。
體內生物試驗已表明大麻素激動劑例如Δ9-四氫大麻醇(Δ9-THC)和CP-55940影響小鼠的4種特徵性行為，總稱為四聯症。關於這些行為的描述參見Smith，P.B.等人，″The pharmacological activity of anandamide，a putative endogenous cannabinoid，in mice.″J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.等人，″Discriminativestimulus effects of anandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。在如下所述的自發活動、僵住症、體溫過低和熱板測定中的這些活性的逆轉提供了對CB-1拮抗劑體內活性的篩選。
用下式將所有的數據表示為％由單獨激動劑的逆轉(CP/激動劑-賦形劑/激動劑)/(賦形劑/賦形劑-賦形劑/激動劑)。負數表示增強激動劑活性或非拮抗劑活性。正數表示對於該特定試驗活性的逆轉。
自發活動用受試化合物(sc、po、ip或icv)預處理雄性ICR小鼠(n＝6)(17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)。15分鐘後，用CP-55940(sc)攻擊小鼠。在注射激動劑後25分鐘，將小鼠置於含有清潔的木刨花的乾淨的丙烯酸籠(431.8cm×20.9cm×20.3cm)。使受試對象探究周圍環境總共大約5分鐘，並通過置於該籠頂部的紅外運動檢測器(購自Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA)記錄活動。計算機收集數據，並表示為「運動單位」。
僵住症用受試化合物(sc、po、ip或icv)預處理雄性ICR小鼠(n＝6)(到達時為17-19g)。15分鐘後，用CP-55940(sc)攻擊小鼠。注射後90分鐘，將小鼠置於大約高12英寸的環架連接的6.5cm鋼環上。該環沿水平方向安裝，將小鼠懸掛在該環的空隙中，前爪和後爪抓住周邊。在3分鐘內記錄小鼠保持完全不動(除了呼吸運動)的持續時間。
將數據表示為不動評定百分率。該評定通過將小鼠保持不動的秒數除以總觀察時間並將結果乘以100來計算。然後計算由激動劑的逆轉百分率。
體溫過低用受試化合物(sc、po、ip或icv)預處理雄性ICR小鼠(n＝5)(到達時為17-19g)。15分鐘後，用大麻素激動劑CP-55940(sc)攻擊小鼠。激動劑注射後65分鐘，測直腸體溫。這通過將大約2-2.5cm的小恆溫探針插入直腸來完成。記錄溫度至最接近的0.1度。
熱板用受試化合物(sc、po、ip或iv)預處理雄性ICR小鼠(n＝7)(到達時為17-19g)。15分鐘後，用大麻素激動劑CP-55940(sc)攻擊小鼠。45分鐘後，用標準熱板儀(Columbus Instruments)測定每隻小鼠的痛覺缺失的逆轉。熱板為10″×10″×0.75″，具有外周清潔的丙烯酸壁。記錄踢、舔或輕彈後爪或者從平板上跳起的潛伏期至最接近的0.1秒。計時器由實驗者激活，且各次試驗有40秒斷開。數據表示為激動劑誘導的痛覺缺失的逆轉百分比。
食物攝入用以下篩選評價受試化合物抑制Sprague-Dawley大鼠在過夜禁食後的食物攝入的效力。
雄性Sprague-Dawley大鼠得自Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)。單獨地關養大鼠並餵飼粉狀固型食物。將它們保持12小時亮/暗周期，並自由獲取食物和水。使動物對飼養所適應一周時間，然後進行試驗。在該周期的亮部分完成試驗。
為進行食物攝入效力篩選，在試驗前的下午將大鼠轉移到各個不含食物的試驗籠中，並使大鼠禁食過夜。在過夜禁食後，在第二天早上對大鼠給藥賦形劑或受試化合物。給藥已知的拮抗劑(3mg/kg)作為陽性對照，而對照組只接受賦形劑(無化合物)。根據化合物，受試化合物的給藥劑量範圍為0.1-100mg/kg。標準賦形劑為在水中的0.5％(w/v)甲基纖維素，而標準的給藥途徑為口服。但是，在需要時使用不同的賦形劑和給藥途徑以適應不同的化合物。在服藥後30分鐘給大鼠提供食物，並啟動Oxymax自動化食物攝入系統(ColumbusInstruments，Columbus，Ohio)。在2小時內以10分鐘的時間間隔連續地記錄各只大鼠的食物攝入。如果需要的話，用電子秤手工記錄食物攝入；在提供食物後至提供食物後4小時每30分鐘對食物稱重。通過比較用化合物處理的大鼠與賦形劑和標準陽性對照的食物攝入模式來確定化合物效力。
酒精攝入以下的方案評價在具有大量飲酒史的酒精偏好(P)雌性大鼠(在印地安那州大學飼養)中的酒精攝入的效果。以下的參考文獻提供關於P大鼠的評細描述Li，T.-K.等人，″Indiana selection studieson alcohol related behaviors″inDevelopment of Animal Modelsas Pharmacogenetic Tools(eds McClearn E.，Deitrich R.A.和ErwinV.G.)，Research Monograph 6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L等人，″New strains of rats with alcoholpreference and nonpreference″Alcohol and AldehydeMetabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；和Lumeng，L等人，″Different sensitivities toethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats，″Pharmacol，Biochem Behav.，16，125-130(1982)。
每天使雌性大鼠在暗周期開始時與酒精(10％v/v和水，2-瓶選擇)接觸2小時。以相反周期保持大鼠以有利於實驗者相互作用。最初將動物分成攝入酒精等同的4組第1組-賦形劑(n＝8)；第2組-陽性對照(例如5.6mg/kg AM251；n＝8)；第3組-低劑量受試化合物(n＝8)；和第4組-高劑量受試化合物(n＝8)。一般將受試化合物以體積為1-2ml/kg混入蒸餾水中的30％(w/v)β-環糊精的賦形劑。在實驗的前兩天給所有的組注射賦形劑。此後進行2天的藥物注射(給合適的組)和最後1天的賦形劑注射。在藥物注射天，在2小時酒精獲取時間之前30分鐘s c給予藥物。在試驗期間測定所有動物的酒精攝入，並比較藥物和賦形劑處理動物以確定化合物對飲酒行為的影響。
用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)完成附加的飲酒研究。若干研究表明這種小鼠品系容易消耗酒精，極少或不需要操控處理(Middaugh等人，″Ethanol Consumption by C57BL/6 MiceInfluenceof Gender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le等人，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，andDBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm″PharmacologyBiochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
對於我們的目的，在到達時(17-19g)單獨關養小鼠，並使其不受限地獲得粉狀大鼠固型食物、水和10％(w/v)酒精溶液。在不受限地獲取2-3周之後，每天限制水20小時，限制酒精至每天僅2小時獲取。以獲取時間為亮周期的暗部分的最後2小時的方式完成此操作。
一旦飲酒行為穩定，開始試驗。如果3天的平均酒精消耗量為所有3天的平均值的±20％，則認為小鼠是穩定的。第一天的試驗是所有的小鼠接受賦形劑注射(sc或ip)。在注射後30-120分鐘使其獲取酒精和水。計算當天的酒精消耗(g/kg)，並進行分組(n＝7-10)以使所有的組具有相同的酒精攝入。在第2和第3天，給小鼠注射賦形劑或試驗化合物，並遵循與前一天相同的方案。第4天進行洗出，不進行注射。利用重複測定ANOVA來分析數據。對試驗的每一天將水或酒精消耗的變化與賦形劑進行比較。陽性結果解釋為能夠顯著降低酒精消耗同時對水無影響的化合物。
氧消耗方法用間接熱量計(Oxymax from Columbus Instruments，Columbus，OH)在雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一種大鼠品系或雌性大鼠，將具體指明)中測定全身氧消耗。將大鼠(300-380g體重)置於熱量計室內，並將該室置於活動監測儀內。在亮周期期間完成這些研究。在氧消耗測定前，給大鼠自由地餵飼標準固型食物。在氧消耗測定期間，食物不可獲得。2.5-3小時內每10分鐘測定基礎給藥前氧消耗和走動活性。在基礎給藥前期結束時，打開室，並通過口服管飼法(或其它特指的給藥途徑，即s.c.、i.p.、i.v.)給動物施用單一劑量的化合物(常規劑量範圍為0.001-10mg/kg)。在甲基纖維素、水或其它指定的賦形劑(實例包括PEG400，30％β-環糊精和丙二醇)中製備藥物。在給藥後的另外1-6小時內每10分鐘測定氧消耗和走動活性。
Oxymax熱量計軟體根據空氣通過室的流速以及入口和出口的氧含量的差異來計算氧消耗(ml/kg/h)。活動監測儀具有15個在各軸上距離1英寸的紅外光束，當兩個連續的光束斷裂時記錄走動活性，並將結果記錄為計數。
通過平均10分鐘O2消耗值計算在服藥前和服藥後期間的靜息的氧消耗，排除高走動活性期(走動活性計數＞100)，並排除服藥前期的前5個數值和服藥後期的第1個數值。將氧消耗的變化報導為百分率，並通過將服藥後的靜息的氧消耗除以服藥前的氧消耗*100來計算。一般用n＝4-6隻大鼠完成實驗，並將結果報導為平均值+/-SEM。
解釋認為氧消耗增加＞10％是陽性結果。歷史上，賦形劑處理的大鼠在氧消耗方面自服藥前基礎無變化。
權利要求
1.式(I)或(II)的化合物，其藥學上可接受的鹽，該化合物或該鹽的前藥，或者該化合物、該鹽或該前藥的溶劑化物或水合物 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3為氫、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基或芳基；R4為(i)具有式(IA)或式(IB)的基團， 其中R4a為氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b′與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d和R4d』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或者4-6元內醯胺環，其中該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代或者R4f或R4f』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；(ii)具有式(IC)的基團 其中R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，而R7為任選取代的(C1-C4)烷基-或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的任選取代的4-6元部分或完全飽和的雜環，或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元內酯、4-6元內醯胺或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，其中該內酯、該內醯胺和該雜環任選被一個或多個取代基取代；或者(iii)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的氨基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代。
2.權利要求1的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中R4為具有式(IA)的基團 其中R4b和R4b』各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-6元雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b』與R4e、R4e』、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，和R4c』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c』與R4e、R4e』、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，和R4d′為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e與R4b、R4b』、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，和R4e』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f′各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4f或R4f』與R4b、R4b′、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
3.權利要求2的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中R1和R2各自獨立地為取代的苯基；R4b為氫、任選取代的(C1-C3)烷基，或者與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4b』為氫、任選取代的(C1-C3)烷基，或者與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f為氫、任選取代的(C1-C3)烷基，或者與R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f』為氫、任選取代的(C1-C3)烷基，或者與R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
4.權利要求2或3的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中X為-C(R4c)(R4c′)-，其中Rec和R4c′各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為-NR4d″-，其中R4d″為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨基磺醯基、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自獨立地為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
5.權利要求2或3的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中Y為-C(R4d)(R4d』)-，其中R4d為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，R4d』為氫、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代，且該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子。
6.權利要求4或5的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中X為鍵或-C(R4c)(R4c』)-，其中R4c和R4c′各自為氫；和Z為鍵或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e』各自為氫。
7.權利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物，其中R1和R2各自獨立地為被1-3個獨立地選自以下的取代基取代的苯基滷素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基和氰基。
8.-種藥物組合物，包含(1)前述權利要求之任一項的化合物，該化合物的藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物；(2)藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；和(3)任選附加的藥劑。
9.權利要求8的組合物，其中該附加的藥劑為菸鹼受體部分激動劑、類阿片拮抗劑、多巴胺能活性劑、ADHD藥劑或抗肥胖劑。
10.一種治療動物的由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的動物施用治療有效量的權利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物的步驟。
11.一種治療動物的由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的動物施用兩種單獨的藥物組合物的步驟，包括(i)含有權利要求1、2、3、4、5或6的化合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第一組合物，和(ii)含有至少一種附加的藥劑和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的第二組合物。
12.權利要求11的方法，其中該至少一種附加的藥劑為菸鹼受體部分激動劑、類阿片拮抗劑、多巴胺能活性劑、ADHD藥劑或抗肥胖劑。
13.式(I)或(II)的化合物，其藥學上可接受的鹽，或者該化合物或該鹽的溶劑化物或水合物在製備治療由大麻素受體拮抗劑調節的疾病、病症或障礙的藥物中的應用， 其中R1為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R3為氫、(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基或芳基；R4為(i)具有式(IA)或式(IB)的基團 其中R4a為氫或(C1-C3)烷基；R4n和R4b』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4b或R4b』與R4e、R4e′、R4f或R4f』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X為鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4c或R4c』與R4e、R4e』、R4f或R4f′一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y為氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d′)-，其中R4d和R4d』各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4d和R4d』一起形成3-6元部分或完全飽和的碳環、3-6元部分或完全飽和的雜環、5-6元內酯環或4-6元內醯胺環，其中該碳環、該雜環、該內酯環和該內醯胺環任選被一個或多個取代基取代和該內酯環和該內醯胺環任選包含選自氧、氮或硫的附加雜原子，或者Y為-NR4d」，其中R4d」為氫或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)烷基磺醯基-、(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、二(C1-C3)烷基氨基磺醯基-、醯基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；Z為鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e』)-，其中R4e和R4e′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4e或R4e』與R4b、R4b』、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；和R4f和R4f′各自獨立地為氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或者選自以下的化學部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、醯氧基、醯基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環烷基氨基-、醯基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、3-6元部分或完全飽和的雜環和3-6元部分或完全飽和的碳環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代，或者R4f或R4f′與R4b、R4b′、R4c或R4c』一起形成鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；(ii)具有式(IC)的基團 其中R5和R6各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，和R7為任選取代的(C1-C4)烷基或者含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的任選取代的4-6元部分或完全飽和的雜環，或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元內酯、4-6元內醯胺或含有1-2個獨立地選自氧、硫或氮的雜原子的4-6元部分或完全飽和的雜環，其中該內酯、該內醯胺和該雜環任選被一個或多個取代基取代；(iii)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的氨基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環，其中該部分任選被一個或多個取代基取代；或者(iv)有至少一個選自以下的化學部分與其相連的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷基氨磺醯基、二((C1-C3)烷基)氨磺醯基、醯氧基、部分或完全飽和的雜環和部分或完全飽和的碳環，其中該化學部分任選被一個或多個取代基取代。
全文摘要
本文公開了用作大麻素受體配體的式(I)或(II)的化合物和它們在治療動物中與大麻素受體的介導有關聯的疾病中的應用。
文檔編號C07D519/00GK1805963SQ200480016159
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月3日 優先權日2003年6月9日
發明者P·A·卡皮諾, S·薩克雅 申請人:輝瑞產品公司