藥物複方製劑的製作方法

2023-12-09 03:54:41 2

專利名稱:藥物複方製劑的製作方法
本發明涉及到一種藥物複方製劑及其製備方法。
本發明提供了一種藥物複方製劑，含有有效劑量的2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為活性成分，再與適當的惰性固體或液體藥物載體相混合。
本發明的最佳實施例提供了具有鎮痛和/或抗炎作用的藥物複方製劑，含有有效量的2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分，再與合適的惰性固體或液體藥物載體相混合。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶已知在獸醫中可用以治療家禽球出病，並進一步得知，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶在獸醫中與磺胺喹噁啉合用以作為有效的抗原蟲劑。(英國藥理學雜誌6，185-200/1951/;抗生素和化療4，971-977/1954;抗生素和化療10，556-564/1960/;醫藥化學雜誌5，1103-1123/1962/;獸醫記事17，/43/1252-1256/1965/)。
但是先前文獻完全未見有關在人體治療中應用2，4-二氨基-5(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶的任何報導。
令人驚異的是發現，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲基-苄基)嘧啶(以後稱之為化合物A)及其酸加成鹽在人的臨床治療中具有有效的和有特點的用途。化合物A及其鹽顯示特別優越的鎮痛和抗炎活性，而且其活性要超過臨床治療中用於該用途的參比化合物的效果，在治療指數方面要超過它們好幾個數量級。化合物A的一個特別重要的優點是它不像其他熟知的鎮痛抗炎劑，對胃黏膜它不引起任何有害的副作用，化合物A的毒性特別低，而且化合物A對疼痛病人的弱的鎮靜作用也可被認為是有益的附加作用。化合物A具有解熱作用，但對正常的體溫並無影響。此外化合物A還可抑制慢性炎症(佐劑性關節炎)。
化合物A的鎮痛、抗急性和慢性炎症、解熱和鎮靜作用可用下面試驗證明。此外動物試驗也證明化合物A不引起胃黏膜的損傷。
1)小鼠和大鼠的急性毒性試驗方法實驗使用體重18-22克的雌、雄CFLP小白鼠和體重110-150克的雌、雄性Wistar大鼠，每組至少10。將化合物A溶解在含0.2%吐溫-80的蒸餾水中，口服給藥，小鼠服用的體積為20-30毫升/公斤，大鼠10毫升/公斤。給藥後的觀察期持續14天。
按Litchfield-WilcoxoN法進行統計學評價。
2)在小鼠「扭體法試驗」中的鎮痛作用方法按Newbould(1969)方法，20-25克小鼠按20毫升/公斤體積腹腔注射0.73%(體積/體積)醋酸。注射醋酸後5至10分鐘期間，計算發生典型「歪扭」反應的小鼠總數，並作為對照組的百分數表示。實驗的每組至少有12個小鼠，測定是在口服試驗化合物60分鐘後進行。
大鼠中的「扭體法試驗」方法體重130-170克的大鼠以8毫升/公斤的體積腹腔注射0.75%(體積/體積)的醋酸。注射醋酸5分鐘後，在10分鐘內計算發生典型「歪扭」反應的小鼠總數並作為對照組的百分數表示。在注射醋酸前1小時，給大鼠(每劑量組10隻)口服化合物A或賦形劑。
表Ⅰ小鼠中的急性毒性和鎮痛作用試驗 LD50 「扭體法」試驗 TI化合物毫克/公斤 ID50毫克/公斤化合物A 6028.3 141.1 42.7乙醯水楊酸 1350.0 260.8 5.2撲熱息痛 510.0 180.0 2.8保泰松 1000.0 100-200 5-10TI.治療指數表2大鼠中的急性毒性和鎮痛作用試驗 LD50「扭體法」試驗 TI化合物毫克/公斤 ID50毫克/公斤化合物A 3679.3 36.0 102.2消炎痛 25.5X4.7 5.4保泰松 400.0 19.7 20.3
x＝BarroM O.J等英國藥理學化學雜誌33，396(1968)3)抗炎作用方法採用Winter等(1962)的技術，在大鼠中測定對角叉菜膠誘發的水腫實驗的抑制活性。於體重130-160克大鼠的後肢足皮下注射角叉菜膠(0.1毫升1.0%溶液)。大鼠禁食12小時，但可任意飲水。在服用試驗化合物1小時前30毫升/公斤量給動物口灌自來水。按10毫升/公斤體積口服給藥試驗化合物或賦形劑。二小時後再注射角叉菜膠。在注射角叉菜膠刺激前和注射3小時後用器官充滿度測量器測定腳爪的體積。
表3大鼠中對角叉菜膠誘發的水腫的抑制率試驗 劑量 抑制率%化合物 毫克/公斤化合物A 125 42.0保泰松 25 56.6消炎痛 1X40.3乙醯水楊酸 100 29.5x化合物A要比乙醯水楊酸作用更強，但弱於消炎痛和保泰松。
4)致潰瘍作用的測定方法在行斷頭術前6和16小時口服化合物A和消炎痛(每組10大鼠)。對照組服用溶劑〔化合物A的溶劑0.2%吐溫80(體積/體積)的水，消炎痛的溶劑含0.5%CMC(羧甲基纖維素)的水(體積/體積)〕。記錄胃黏膜的損傷(表4)表4試驗 劑量 潰瘍指數化合物 毫克/公斤對照 - 0化合物A 250 0.5500 0.21000 0消炎痛 5 0.210 1.220 3.0消炎痛增加了「劑量依賴性」的潰瘍指數，但化合物A甚至在高劑量下也僅發生小的改變，化合物A的這個作用與所用的劑量無依賴性。
5)對大鼠胃分泌的作用方法按照Shay等(1946)的手術方法進行該實驗。使用的是體重200-250克的禁食Wistar大鼠。在飢餓的48小時期間大鼠可任意飲水。實驗組由4個雄性和4個雌性大鼠組成。
實驗當日於乙醚麻醉下結紮大鼠的幽門。手術前3小時口服給藥試驗化合物A的含0.2%吐溫80蒸餾水溶液。同時按相同的給藥途徑給對照組服用相同體積的賦形劑。
手術後4小時用乙醚處死大鼠，在賁門結紮後切除它們的胃，分離出胃的內容物並在離心後測量胃液的體積。用0.1N NaoH滴定分析游離酸和總酸含量。
將結果各自換算成100克體重並用Wilcoxon法進行統計學評價。
表5試驗 劑量 胃液 游離酸 總酸量化合物 毫克/公斤 毫升 毫升對照 - 2.57 2.82 3.87化合物A 250 3.01 2.17 4.33對照 - 2.54 2.70 3.78化合物A 500 2.93 2.18 4.40對照 - 2.60 2.97 3.98化合物A 1000 2.23 1.24 3.18
表6試驗 動物數 與對照組比較後的抑制率%化合物A 胃酸 游離酸 總量劑量毫克/公斤250 16 +17.3 -23.0 +11.8500 8 +15.2 -19.1 +16.51000 7 -14.0 -58.1X-20.1x＝P＜0.05化合物A在使用的劑量下不改變胃分泌，除非使用極高劑量，則可見有顯著抑制作用。
6)大鼠中的佐劑性關節炎方法於雄性LoNG Evans大鼠的右後爪皮下一次注射混懸在0.1毫升礦物油的0.25毫克結核桿菌以產生佐劑性關節炎(Newbould 1963)在佐劑注射的當日測量爪的起始體積。注射佐劑後第10天測量的後爪(右)注射部位的腫脹度並當作為原發反應，而第15天測量的來注射的後爪(左)體積的增加為繼發反應，將試驗化合物溶於水中(含0.2%吐溫80)並每天日服一次共21天，在注射佐劑的前一天即開始第一次給藥，體積為5毫升/公斤體重，實驗結果用後爪體積的增加(與起始體積比較)的百分數表示。
表7試驗 爪的腫脹% 抑制率%化合物 右 左 右 左對照 117.1 72.8 - -±11.7 ±16.6化合物A 56.9XX38.5 -51.4 -47.1100毫克/公斤 ±7.3 ±8.8保泰松 94.6 36.7X-19.2 -49.630毫克/公斤 ±14.3 ±7.1x＝P＜0.05;xx＝P＜0.01化合物A在100毫克/公斤劑量下對原發性炎症要比保泰松更為有效，但對繼發性炎症，保泰松與化合物A在使用的劑量下作用相同。
7)對大鼠的解熱作用方法實驗是在每組10隻體重160-200克的雌、雄Wistar大鼠中進行。於大鼠背部各個部位，皮下注射體積為2毫升/大鼠的20%啤酒酵母懸浮在0.9%生理鹽水的混懸液以引起發熱。18小時後再口服給藥劑量為10毫升/公斤的試驗化合物或賦形劑。在該期間大鼠禁食但可自由飲水。在注射引起發熱前二天和在用試驗化合物治療前及治療後每60分鐘用Thermotest溫度計測量動物的直腸溫度，動物體溫增加少於0.8℃的不予計算。用DuncAN的統計學方法評價結果。
表8對大鼠的解熱作用試驗 劑量 體溫的下降℃化合物 毫克/公斤 1 3 5小時(治療後)化合物A 100 1.5 2.0 1.7200 1.5 2.4 1.6乙醯水楊酸 200 0.7 1.0 1.0氨基比林 200 2.7 2.3 1.7化合物A顯示顯著的解熱作用，並超過乙醯水楊酸。
8)化學發光作用方法將化合物A按10-1摩爾濃度溶解在二甲基亞碸(DMSO)中，在使用的孵育基質中進行稀釋。
通過健康志願者採集肝素化的血液(10國際單位/毫升)。用等體積的葡聚糖稀釋血液。通過沉澱分離白細胞，用Zlromo梯度計分離粒細胞，在Ficoll-Uromio梯度計中離心分離單核細胞(比重1.078;30分鐘，2000rpm)。用Parker TC-199基質洗滌該細胞二次並懸浮在同樣的基質中(106細胞/毫升)。將細胞懸浮液放入暗箱中15分鐘。用濃NH4OH溶解魯米諾並稀釋在下述溶液中50毫升Tris-Parker基質〔含有1.2克Tris(三羥甲基氨基甲烷緩衝液)pH＝7.4〕
150毫升Parker組織培養基4毫升40%葡萄糖水液(重量/體積)魯米諾的最終濃度為32微摩爾。於塑料小瓶中測定魯米諾液(500微升)並放在暗處(37℃)。通過加入該細胞液和刺激劑(植物血凝素-PHA10微克/毫升)開始反應。
持續緩緩搖動小瓶並用Beckmann LS-100分光光度計，每2.5分鐘測定PHA的刺激作用，共15分鐘。(同時切斷電流)。測得的結果百分數與用對照細胞處理過的溶劑比較後進行計算。每個化合物至少要用五種濃度進行調查，每種濃度至少要比較三次。
表9PHA激發的粒細胞的化學發光作用試驗化合物 IC50化合物A 10-7M保泰松 10-4M消炎痛超過 10-4M炎痛喜康 10-4M化合物A抑制了化學誘發的游離基的出現，其作用要超過研究的抗炎劑幾個數量級。在單核細胞中化合物A的IC50體積為3.10-5M，炎痛喜康和保泰松在這些細胞中無作用。化合物A不影響在無細胞基質中用H2O2誘發的化學發光作用。
結論基於化學發光作用的測定，化合物A抑制了游離的氧自由基的形成。這些游離的自由基引起了組織的損傷，而抑制這些自由基的形成可能有治療益處。在這方面有作用的試劑有可能用作抗炎劑並可抑制衰老的過程。因為眾所周知，由游離的氧自由基引起的結構元素的損傷在衰老過程中起著重要的作用。
在上述試驗中使用了下述的參比化合物撲熱息痛＝4-羥基-乙醯苯胺保泰松＝3，5-二氧代-1，2-二苯基-4-(正-丁基)-吡唑烷消炎痛＝(-(對-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸;
罌粟鹼＝1〔(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基)〕-6，7-二甲氧基-異喹啉;
氨基比林＝1-苯基-2，3-二甲基-4-二甲氨基-吡唑啉酮;
炎痛喜康＝4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯並噻嗪-3-羧醯氨-1，1-二氧化物上述試驗用標準方法進行參考文獻如下Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F藥理學實驗治療學雜誌，96，99-113(1949);
Newbould，B.B.;英國藥理學雜誌35，487(1969);Shay，H，Kemavov，S.A.Fels，S.S，MeraNze，O，GrueNsfeiN，M，Sipet，H，胃腸道學5，45(1945);Stickney，J.G.Norfhup，D.W.，VaN Liere，E.J.國際藥效學學報147，113(1964);
Winter.C.A.，Risley，E.A.，Nuss，G.W.實驗生物醫學學會雜誌111，544-547(1962)本發明的藥物複方製劑可按已知的方法製備即通過將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽，與適當的惰性固體或液體藥物載體摻合而得。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶的酸加成鹽類可以是與可供藥用的無機或有機酸形成的鹽。可以提及的較好的鹽類如下鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，灑石酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽等。2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其與可供藥用的加成鹽最終可製成適於口服，直腸或注射給藥的劑型。適於口服的複方劑型可以是例如片劑、丸劑，包衣丸劑，糖衣藥丸，腸溶片劑或糖衣丸劑或膠囊。這些製劑的有效成分含量最好在大約100毫克和500毫克之間。
口服複方製劑可以含有常用在製藥工業上的載體和/或輔劑，例如乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣，澱粉衍生物(例如羧甲基澱粉)，矽酸或粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮等)，或潤滑劑(例如硬脂酸鎂或滑石粉等)。
適於口服給藥的複方製劑也可製成水混懸劑、駞劑的劑型。這些劑型可含有稀釋劑例如水，乙醇，聚乙二醇或甘油，此外還含有常用的添加劑，例如著色改善劑，染料，乳化劑或穩定劑(例如對-羥基苯甲酸甲脂等)。
片劑可按幹法或溼法制粒工藝製備。糖衣藥丸可按已知的方法通過製備糖衣丸核而後用適當的包衣層包衣而製得。膠囊可將化合物的適當混合物填入到軟的或硬的明膠囊中而製得。
適於直腸用的栓劑一般含有從約0.1克到約0.5克的有效成分。栓劑的製備是將活性成分均勻的分布在熔化的栓劑基質中(例如可可豆脂，Witepsol H15等)，然後將熔融物填到適合的模型中，冷卻後用鋁鉑或錫鉑將栓劑包裝。
適於非經胃腸道用的注射劑可供靜脈、肌肉、腹腔或皮下給藥。注射液的有效成分含量可以不同，但最好是約0.05克/毫升到約0.25克/毫升。注射液最好裝入1毫升或2毫升安瓿中，這些安瓿的有效成分含量最好是約0.025-0.25克/安瓿。適於非經胃腸道用的注射液含有的稀釋劑最好為水，香油，花生油，水性丙二醇或任一其他可供藥用的溶劑。但最好是製成水溶液。含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶的注射液最好是它的水溶性鹽的形式。如果需要，可用已知方法將水溶液緩衝或通過加入適當量的氯化鈉或葡萄糖製成等滲。如果需要，所得溶液可用已知方法消毒。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其酸加成鹽的每日劑量可在大的範圍內變動。成年人可用於緩解輕度或中度疼痛(例如頭痛、牙痛、腰背痛、神經痛、肌肉痛、發燒伴隨的寒戰，手術後的疼痛等)。日服二次或三次，每次1-2片，每片含有有效成分含量為100～500毫克。
對慢性風溼性炎症或變性風溼症每日可服用8～10片，特別是每6～8小時服用2片。
兒童的每日劑量最好為每日3～4次，每次服用半片或1片含有效成分量為100～500零克的片劑。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶在各種適應症中的每日劑量一般為50～8000毫克。
用作鎮痛和解熱劑每日劑量為50～4000毫克，每日分成3～4份。11歲以下兒童的每日劑量最好為50～500毫克，成人最好為500～4000毫克。
治療風溼性關節炎或各種病因(變性或無關節炎性)的風溼症的兒童劑量最好約為1000～3000毫克，成人為3000～8000毫克。
我們希望強調上述範圍僅是一種資料性質，而實際劑量總是取決於對特定病例的所有情況充分考慮後以及大夫所開的處方來決定的，因此，實際劑量可以高於或低於上述範圍。
2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶及其可供藥用的酸加成鹽可按已公開的先有技術製備，因此已有不少的方法來製備所述化合物，下面是這些參考文獻美國化學會志73，3758-3762(1951);藥物化學雜誌14，(5)462-463(1971);有機化學雜誌28，1983-1988(1963);匈牙利科學院化學學報87，(2)177-182(1975);美國專利2，624，731和3，049，544;英國專利957，797;荷蘭書65，14178和66.15287;匈牙利書149，799，150，699，153，325和162，316。
因此，2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶最好是通過下法製備將3，4-二甲氧基-苯甲醛與β-甲氧基-丙腈反應，得到的α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)-β-甲氧基-丙腈首先再與乙二醇或二甘醇的單-(低級烷基)-醚而後與胍反應，或者，如果需要，亦可再與可供藥用的酸反應，將得到的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶轉變成為它的可供藥用的酸加成鹽。
本發明的進一步內容是提供製備藥物複方製劑的方法-特別是製備具有鎮痛和/或抗炎作用製劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，再與適當的惰性固體或液體載體摻合在一起。
上述方法是按製藥工業已知的方法進行。
本發明的更進一步內容是提供應用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶及其與可供藥用的酸加成鹽以製備藥物複方製劑的方法，特別是製備具有鎮痛和/或抗炎作用的製劑。
含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分的本發明的藥物複方製劑的優點是特別基於下述事實，即它的鎮痛和消炎作用超過了該治療領域的其他已知藥物，而本發明的複方製劑又沒有已知的抗炎和鎮痛劑所具有的對胃黏膜損傷的副作用。因此本發明的複方製劑顯示所希望的鎮痛和消炎作用，但不引起不希望的致潰瘍副作用。
本發明的進一步詳情可見於下面實施例中，但本專利的保護範圍不局限於這些例子。
實施例1關於製備有效成分的例子例1將200克(1.2摩爾)3，4-二甲氧基苯甲醛，150克(1.75摩爾)的β-甲氧基丙腈，260毫升甲醇和10克55%甲醇性氫氧化鉀溶液於60～62℃攪拌8小時，然後將反應混合物冷卻至30℃並滴入170克55%甲醇性氫氧化鉀溶液。將反應混合物攪拌5小時而後用1000毫升水稀釋。過濾析出的結晶產物，用甲醇和水洗。得280克α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)-β-甲氧基-丙腈，收率85%，熔點82-83℃。
將170克(0.75摩爾)α-(3，4-二甲氧基-苯甲醛)。-β-甲氧基-丙腈，240毫升二甘醇單甲醚和11克甲醇鈉的混合物於75-77℃攪拌3小時，然後冷卻混合物並加入320毫升異丁醇，170克鹽酸胍和100克甲醇鈉。將反應混合物緩緩溫熱至90-92℃並於該溫度下攪拌7小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾析出的沉澱並用水和甲醇洗。用1∶1水和甲醇的混合物重結晶後，得152克2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶，收率78%;熔點231-232℃。
例2將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶各目與化學計算量的醋酸、檸檬酸和酒石酸按已知方法反應，得到的鹽的熔點歸納下表10中。
表10鹽 熔點，℃醋酸鹽 232-234檸檬酸鹽 98-102酒石酸鹽 138-140Ⅱ關於製備藥物複方製劑的例子例3含有下述組分的片劑可用製藥工業已知的方法製備
組分 量，克/片2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶 0.250乳糖 0.110馬鈴薯澱粉 0.055澱粉精乙二醇鈉 0.010明膠 0.008硬脂酸鎂 0.001總重0.434g例4含有下述組分的片劑可用製藥工業已知的方法製備組分 量，克/片2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶 0.500乳糖 150馬鈴薯澱粉 0.080澱粉精乙二醇鈉 0.020明膠 0.016硬脂酸鎂 0.002總重0.768克例5含有下述組分的栓劑可用製藥工業已知的方法製備
組分 量，克/栓劑2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶 0.250Witepsol H15 1.340例6含有下述組分的栓劑可用製藥工業已知的方法製備組分 量，克/栓劑2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)嘧啶 0.500Witepsol H15 1.500例7注射液可用製藥工業已知的方法製備成分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶 0.2500g抗壞血酸 0.187g蒸餾水 加至 2.0ml例8含有下述組分的注射液可用製藥工業已知的方法製備成分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶 0.500g抗壞血酸 0.374g蒸餾水 加至 5.0ml
例9含有下述組分的懸浮劑可用製藥工業已知的方法製備組分 量2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶 5.0g對-羥基苯甲酸甲酯 0.1g茴香酸鹽(Anisatus)醑劑 0.25g蒼耳烷膠 61.0g蒸餾水 加至 100.0ml
權利要求
1.藥物複方製劑，它含有有效劑量的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供藥用的酸的加成鹽作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
2.按照權項要求1的藥物複方製劑，它具有鎮痛和/或抗炎作用，含有有效劑量的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成份。
3.按照權項要求1，2，適於口服，直腸或非經胃腸道給藥形式的藥物複方劑型。
4.按照權項要求3的藥物複方劑型，其劑型有片劑，膠囊劑，丸劑，包衣丸劑，糖衣丸劑，溶液劑、混懸劑，栓劑或注射劑。
5.按照權項要求3或4的藥物複方製劑，它含有效成份含量為100～500毫克的片劑，糖衣丸劑或膠囊劑劑型。
6.按照權項要求3或4的藥物複方製劑，它含有有效成份含量為0.1～0.5克的栓劑劑型。
7.按照權項要求3或4的藥物複方製劑，它含有有效成份含量為0.05～0.25克/毫升的注射劑劑型。
8.製備該藥物複方製劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，和合適的惰性固體或液體藥物載體摻合起來。
9.按權項要求8製備具有鎮痛和/或抗炎作用的藥物複方製劑的方法，它包括將2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽，和合適的惰性固體或液體藥物載體摻合起來。
10.應用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽製備藥物複方製劑。
11.應用2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或它的可供藥用的酸加成鹽製備具有鎮痛和/或抗炎作用的藥物複方製劑。
專利摘要
本發明是關於具有鎮痛和/或抗炎作用的藥物複方製劑，它含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供藥用的酸加成鹽作為有效成分。本發明的藥物複方製劑顯示所希望的鎮痛和解熱作用，但不引起不希望的致潰瘍副作用。
文檔編號A61P29/00GK87100984SQ87100984
公開日1988年2月24日 申請日期1987年2月27日
發明者魯薩·彼託茨, 伊斯特萬·希蒙伊, 伊萬·貝克, 加伯爾·吉格勒, 馬頓·弗克特, 埃尼科·基斯塞利, 阿蒂拉·曼迪, 弗裡吉斯·格根伊, 安德拉斯·迪茨, 埃利默·扎克法爾維 申請人:埃吉斯藥物工廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan