一種度洛西汀的製備工藝的製作方法
2023-12-10 05:59:27
本發明涉及化學藥物製備技術領域，尤其涉及一種度洛西汀的製備工藝。
背景技術：
隨著社會的快速發展，人們生活工作節奏的加快，現在人所承受的生活壓力也越來越大，導致情緒低落、厭世、失落、緊張以及抑鬱，抑鬱症發病率因此不斷上升，嚴重影響人們的生活。
因此，度洛西汀需求量不斷的增加，度洛西汀在臨床上主要用於治療成人抑鬱症、中至重度壓力性尿失禁和糖尿病性外周神經痛。2004年美國fda批准其作用機制與同類藥物文拉法辛相同，但是其對去甲腎上腺素再攝取抑制作用強於文拉法辛，與後者相比，本品對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取一致效應更為平衡。而現有技術中的度洛西汀製備操作較為複雜，所使用的水解反應，時常會水解不完全，從而影響度洛西汀的純度，為此，我們提出了一種度洛西汀的製備工藝。
技術實現要素：
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，以解決上述背景技術中提出的問題。
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，包括如下步驟：
s1：選取噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘為原料；
s2：將噻吩與2-乙醯噻吩置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至70-90攝氏度，並對其進行混合均勻攪拌後，再加入3-氯丙醯氯，並在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮；
s3：將s2中的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮置於60-90攝氏度的環境下，並且向其中緩慢添加氫化硼鈉，在添加的過程中實時進行混合攪拌，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇；
s4：待上述完成後，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，且在100-120攝氏度的條件下攪拌10-20min後，生成混合物a；
s5：向混合物a中通入1-氟萘，並將溫度降至40-60攝氏度的條件下攪拌10-20min後進行分層，除去上層溶液，將向其中置入強鹼進行洗滌；
s6：利用無水硫酸鈉對其進行乾燥，然後過濾與結晶，完成結晶後，再次過濾、乾燥，即得度洛西汀。
優選的，在s2中的手性酸為扁桃酸、二對甲苯甲醯酒石酸、四氫呋喃中的一種或者多種混合物。
優選的，所述的噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘的摩爾質量為3：2：1。
本發明還提供了一種混合溶液的製備工藝，具體步驟如下：
選取脂肪酶、碘化鈉與甲胺為原料，將脂肪酶、碘化鈉依次置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至40-60攝氏度，並在攪拌過程中向其中添加甲胺，再次將溫度升高至70-90攝氏度後，向其中添加催化劑，均勻攪拌20-30min後，即得混合溶液。
優選的，所述的催化劑為鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的混合物，且鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的摩爾質量比為2：1：2。
本發明提出的一種度洛西汀的製備工藝，有益效果在於：該度洛西汀的製備工藝的操作簡單反應收率高，適合於大規模的工業化生產，且生產安全性高，還能夠保證度洛西汀的純度。
具體實施方式
下面結合具體實施例來對本發明做進一步說明。
實施例1
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，包括如下步驟：
s1：選取噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘為原料；
s2：將噻吩與2-乙醯噻吩置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至70攝氏度，並對其進行混合均勻攪拌後，再加入3-氯丙醯氯，並在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮；
s3：將s2中的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮置於60攝氏度的環境下，並且向其中緩慢添加氫化硼鈉，在添加的過程中實時進行混合攪拌，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇；
s4：待上述完成後，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，且在100攝氏度的條件下攪拌10min後，生成混合物a；
s5：向混合物a中通入1-氟萘，並將溫度降至40攝氏度的條件下攪拌10min後進行分層，除去上層溶液，將向其中置入強鹼進行洗滌；
s6：利用無水硫酸鈉對其進行乾燥，然後過濾與結晶，完成結晶後，再次過濾、乾燥，即得度洛西汀。
在s2中的手性酸為扁桃酸、二對甲苯甲醯酒石酸、四氫呋喃中的一種或者多種混合物。
所述的噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘的摩爾質量為3：2：1。
本發明還提供了一種混合溶液的製備工藝，具體步驟如下：
選取脂肪酶、碘化鈉與甲胺為原料，將脂肪酶、碘化鈉依次置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至40攝氏度，並在攪拌過程中向其中添加甲胺，再次將溫度升高至70攝氏度後，向其中添加催化劑，均勻攪拌20min後，即得混合溶液。
所述的催化劑為鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的混合物，且鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的摩爾質量比為2：1：2。
實施例2
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，包括如下步驟：
s1：選取噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘為原料；
s2：將噻吩與2-乙醯噻吩置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至75攝氏度，並對其進行混合均勻攪拌後，再加入3-氯丙醯氯，並在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮；
s3：將s2中的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮置於70攝氏度的環境下，並且向其中緩慢添加氫化硼鈉，在添加的過程中實時進行混合攪拌，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇；
s4：待上述完成後，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，且在105氏度的條件下攪拌13min後，生成混合物a；
s5：向混合物a中通入1-氟萘，並將溫度降至45攝氏度的條件下攪拌13min後進行分層，除去上層溶液，將向其中置入強鹼進行洗滌；
s6：利用無水硫酸鈉對其進行乾燥，然後過濾與結晶，完成結晶後，再次過濾、乾燥，即得度洛西汀。
在s2中的手性酸為扁桃酸、二對甲苯甲醯酒石酸、四氫呋喃中的一種或者多種混合物。
所述的噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘的摩爾質量為3：2：1。
本發明還提供了一種混合溶液的製備工藝，具體步驟如下：
選取脂肪酶、碘化鈉與甲胺為原料，將脂肪酶、碘化鈉依次置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至45攝氏度，並在攪拌過程中向其中添加甲胺，再次將溫度升高至75攝氏度後，向其中添加催化劑，均勻攪拌23min後，即得混合溶液。
所述的催化劑為鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的混合物，且鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的摩爾質量比為2：1：2。
實施例3
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，包括如下步驟：
s1：選取噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘為原料；
s2：將噻吩與2-乙醯噻吩置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至80攝氏度，並對其進行混合均勻攪拌後，再加入3-氯丙醯氯，並在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮；
s3：將s2中的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮置於80攝氏度的環境下，並且向其中緩慢添加氫化硼鈉，在添加的過程中實時進行混合攪拌，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇；
s4：待上述完成後，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，且在110攝氏度的條件下攪拌16min後，生成混合物a；
s5：向混合物a中通入1-氟萘，並將溫度降至50攝氏度的條件下攪拌16min後進行分層，除去上層溶液，將向其中置入強鹼進行洗滌；
s6：利用無水硫酸鈉對其進行乾燥，然後過濾與結晶，完成結晶後，再次過濾、乾燥，即得度洛西汀。
在s2中的手性酸為扁桃酸、二對甲苯甲醯酒石酸、四氫呋喃中的一種或者多種混合物。
所述的噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘的摩爾質量為3：2：1。
本發明還提供了一種混合溶液的製備工藝，具體步驟如下：
選取脂肪酶、碘化鈉與甲胺為原料，將脂肪酶、碘化鈉依次置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至50攝氏度，並在攪拌過程中向其中添加甲胺，再次將溫度升高至80攝氏度後，向其中添加催化劑，均勻攪拌26min後，即得混合溶液。
所述的催化劑為鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的混合物，且鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的摩爾質量比為2：1：2。
實施例4
本發明提出了一種度洛西汀的製備工藝，包括如下步驟：
s1：選取噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘為原料；
s2：將噻吩與2-乙醯噻吩置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至90攝氏度，並對其進行混合均勻攪拌後，再加入3-氯丙醯氯，並在手性酸的作用下進行反應，生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮；
s3：將s2中的3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮置於90攝氏度的環境下，並且向其中緩慢添加氫化硼鈉，在添加的過程中實時進行混合攪拌，從而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇；
s4：待上述完成後，再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇內添加混合溶液，且在120攝氏度的條件下攪拌20min後，生成混合物a；
s5：向混合物a中通入1-氟萘，並將溫度降至60攝氏度的條件下攪拌20min後進行分層，除去上層溶液，將向其中置入強鹼進行洗滌；
s6：利用無水硫酸鈉對其進行乾燥，然後過濾與結晶，完成結晶後，再次過濾、乾燥，即得度洛西汀。
在s2中的手性酸為扁桃酸、二對甲苯甲醯酒石酸、四氫呋喃中的一種或者多種混合物。
所述的噻吩、2-乙醯噻吩、3-氯丙醯氯與1-氟萘的摩爾質量為3：2：1。
本發明還提供了一種混合溶液的製備工藝，具體步驟如下：
選取脂肪酶、碘化鈉與甲胺為原料，將脂肪酶、碘化鈉依次置於反應器內，並將反應器內的溫度升高至60攝氏度，並在攪拌過程中向其中添加甲胺，再次將溫度升高至90攝氏度後，向其中添加催化劑，均勻攪拌30min後，即得混合溶液。
所述的催化劑為鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的混合物，且鈦酸四異丙酯、丙酮與四氫呋喃的摩爾質量比為2：1：2。
以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術範圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。