包含氨氯地平和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑的組合物的製作方法

2023-12-02 01:29:36 2

專利名稱：包含氨氯地平和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和血管緊張素II受體抑制劑如厄貝沙坦等及其可藥用鹽的藥物複方、含有所述複方的試劑盒以及使用所述複方對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血症的個體和存在心臟危險性症狀的個體、包括人進行治療的方法。
本發明還涉及氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和血管緊張素II受體抑制劑如厄貝沙坦等化合物或其可藥用鹽的具有相加和協同作用的複方，從而所述具有相加和協同作用的複方可用於對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血症的個體和存在心臟危險性症狀或徵兆的個體、包括人進行治療。
背景技術：
據WTO估計，約有20％成人患高血壓，且在確診病人中，有75％未能得到有效治療。因高血壓死亡者約佔心血管疾病的發病率50％逐年上升，病殘率也呈上升趨勢，死亡率居高不下。據國內臨床統計，血壓下降1.20/0.67KPA，每年約可防止45萬人死於卒中。有研究顯示，血壓降低0.67Kpa，心血管危險下降30％。
隨著血壓的升高，卒中、冠狀動脈事件的危險性隨之增大，高血壓是冠心病、腦血管疾病、腎血管疾病的主要致病因素，也是成人死亡、病殘的主要原因。
臨床治療的目標是採用耐受性較好的藥物有效控制血壓；預防或轉心、腎、腦靶器官的損害；降低心血管病的死亡率和發病率。臨床常用的抗血壓藥物中，20世紀80年代開發的ACE抑制劑可說是一類很有效的降血壓藥物，在藥理學上ACE抑制劑具有如下優點(1)優於一般擴血管藥，血壓下降時，心、腎血流量不下降。(2)優於鈣拮抗劑，不會引起水、鋼瀦留，不增快心率。(3)優於a-阻滯劑，不會引起體位性低血壓。(4)優於老一代降壓藥，無中樞作用。(5)優於硝酸酯類藥物，無耐藥性，無肝臟首過效應。(6)無停藥反跳現象。
但是，由於ACE抑制劑存在著不可克服的不良反應，如非劑量相關性的刺激性乾咳(5％～20％)，咽、喉，呼吸道，肺等致命性血管神經性水腫(0.1～0.2％)，從而促使人們研製開發血管緊張II(AngII)受體拮抗劑，避免了緩激肽的上升，直接阻滯了AT1受體。AT1拮抗抑制劑Ang II介導的血管收縮，同時，抑制AngII介導的腎小管鈉、水重吸收；抑制RAS對壓力受體反射的調控，提高敏感性，對交感神經興奮具有抑制作用並介導中樞及外周交感神經的加壓作用，AT1拮抗劑與ACE抑制劑作用的區別是受體水平阻斷，而非ACE途徑阻滯。ACE抑制劑有利於阻滯Ang II，而緩激肽上升則不利於糜酶產生Ang II；AT1拮抗劑有利於阻滯Ang II不利Ang II的產生，70％依靠糜酶，30％依靠ACE。
美國專利4,572,909(該文獻引入本文作為參考)公開了用作強效抗局部缺血和抗高血壓藥的氨氯地平以及相關的二氫吡啶化合物。美國專利4,879,303(該文獻引入本文作為參考)公開了氨氯地平苯磺酸鹽。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽是強的長效鈣通道阻滯劑。因此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽和氨氯地平的其它可藥用酸加成鹽可以用作抗高血壓藥和抗局部缺血藥物。在美國專利5,155,120中還公開了氨氯地平及其可藥用酸加成鹽在治療充血性心衰中的用途。氨氯地平苯磺酸鹽目前以Norvasc的名稱銷售。氨氯地平具有如下結構式。
動脈粥樣硬化是一種以在動脈、包括冠狀動脈、頸動脈和外周動脈內膜上不規則分布的脂質沉積為特徵的病症。由動脈粥樣硬化性冠心病(以下稱為「CHD」)引起的死亡佔所有由心血管事件引起的死亡的53％。CHD佔美國每年心血管醫藥總花費的近一半(約$500～600億)和全國醫療總支出的約6％。儘管嘗試改變次級危險因素如吸菸、肥胖和缺乏鍛練以及通過改變飲食和藥物療法來治療異常脂血症(dyslipidemia)，但CHD在美國仍然是最主要的死因。
氨氯地平可以通過降低總外周阻力(或稱後負荷)來預防勞累型心絞痛患者的心肌缺血，它可以降低心率血壓乘積，從而降低任何特定運動水平的心肌氧的需要。在患有血管痙攣性心絞痛的患者中，已證實氨氯地平可以阻斷收縮從而恢復心肌的氧供給。此外，氨氯地平還可以通過擴張冠狀動脈增加心肌的氧供給。
高血壓通常與高脂血症同時存在並且都被認為是發生最終會導致不利心臟事件的心臟病的主要危險因素。這種危險因素的分類可能是由於共同的機制。此外，患者對高血壓控制的遵從性通常比對高血脂的遵從性要好。因此，能夠同時治療這些病症的單一療法對患者是有利的。
冠心病是一種多因素的疾病，其發病率和嚴重程度受脂質分布、糖尿病的存在以及患者性別的影響。發病率還受吸菸以及左心室肥大(高血壓所引起)的影響，為了顯著降低冠心病的危險性，控制整個危險譜是非常重要的。例如，已證實高血壓幹預的嘗試無法使冠心病引起的心血管死亡率完全正常化。用膽固醇合成抑制劑對存在或不存在冠狀動脈疾病的患者進行治療可以降低心血管發病率和死亡率的危險性。
FraminSham Heart Study(正在進行中的對成年男性和女性的遠景調研)證實，某些危險因素可用於預期冠心病的發展(參見Wilson等，美國心臟病學雜誌(Am.J.Cardiol)1987，59(14)91G-94G)。這些因素包括年齡、性別、總膽固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、收縮壓、吸菸、糖耐量和心臟增大(在心電圖、超聲心動圖上的左心室肥大或在胸部X-射線中的心臟增大)。很容易用多變量邏輯函數對計算器或計算機編程，使其能夠計算心血管事件的條件概率。這些基於5209名參與Framingham調研的男性和女性的測定評估了在不同隨訪期內冠狀動脈疾病的危險性。在任選的六年期間內，模型化發病率從低於1％至80％以上不等。但是，這些發病率通常低於10％，並且在男性中很少超過45％，在女性中很少超過25％。

發明內容
本發明涉及一種藥物組合物，以下稱為「組合物A」，其含有藥物有效量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽、藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽以及可藥用載體，其中氨氯地平的每天用量為0.25～50mg，優選每天給予0.5～25mg；厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的每天用量為0.5～600mg，優選每天給予1～300mg。
具體地講，本發明涉及組合物A的一種藥物組合物，以下稱為「組合物AA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物AA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物AB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物AA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物B」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及組合物B的一種藥物組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有高血壓和高血脂症的哺乳動物中包括人達到抗高血壓效果和降血脂效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物B」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果和降血脂效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物B的一種藥物組合物，以下稱為「組合物BA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物BA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物BB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物BA的一種藥物組合物，其中，所述的第二組合物含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有高血壓和高血脂症的哺乳動物中達到抗高血壓效果和降血脂效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物C」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果和降血脂效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物C的一種藥物組合物，以下稱為「組合物CA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物CA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物CB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物CA的一種藥物組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有高血壓和高血脂症的哺乳動物中達到抗高血壓效果和降血脂效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物D」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果和降血脂效果，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑。
更具體地講，本發明涉及組合物D的一種藥物組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有高血壓和高血脂症的哺乳動物中達到抗高血壓效果和降血脂效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物E」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗高血壓效果和降血脂效果，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物E的一種藥物組合物，以下稱為「組合物EA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及組合物EA的一種藥物組合物，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有心絞痛的哺乳動物中達到抗心絞痛效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物F」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的抗心絞痛效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物F的一種藥物組合物，以下稱為「組合物FA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物FA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物FB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物FA的一種藥物組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有心絞痛的哺乳動物中達到抗心絞痛效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物G」，所述效果大於分別給藥所述第一和第二藥物組合物所達到的抗心絞痛效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物G的一種藥物組合物，以下稱為「組合物GA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物GA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物GB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物GA的一種藥物組合物，其中所述第二藥物組合物含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有心絞痛的哺乳動物中達到抗心絞痛效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物H」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗心絞痛效果，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑。
更具體地講，本發明涉及組合物H的一種藥物組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在患有心絞痛的哺乳動物中達到抗心絞痛效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物J」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗心絞痛效果，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物了的一種藥物組合物，以下稱為「組合物JA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及組合物JA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物JB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在哺乳動物中達到抗動脈粥樣硬化效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物K」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的抗動脈粥樣硬化效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物K的一種藥物組合物，以下稱為「組合物KA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物KA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物KB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物KA的一種藥物組合物，以下稱為「組合物KB」，其中所述第二藥物組合物含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
更具體地講，本發明還涉及組合物KB的一種藥物組合物，以下稱為「組合物KC」，其中所述抗動脈粥樣硬化效果表現為延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
更具體地講，本發明還涉及組合物KC的一種藥物組合物，其中，在冠狀動脈延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及組合物KC的一種組合物，其中，在頸動脈延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及組合物KC的一種組合物，其中，在外周動脈系統延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
更具體地講，本發明還涉及組合物KD的一種組合物，以下稱為「組合物KD」，其中所述抗動脈粥樣硬化效果表現為動脈粥樣硬化斑的消退。
更具體地講，本發明還涉及組合物KD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在冠狀動脈。
更具體地講，本發明還涉及組合物KD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在頸動脈。
更具體地講，本發明還涉及組合物KD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在外周動脈系統。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在哺乳動物中達到抗動脈粥樣硬化效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物L」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的抗動脈粥樣硬化效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物L的一種組合物，以下稱為「組合物LA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物LA的一種組合物，以下稱為「組合物LB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物LA的一種組合物，以下稱為「組合物LB」，其中含有氨氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
更具體地講，本發明還涉及組合物LB的一種組合物，以下稱為「組合物LC」，其中所述抗動脈粥樣硬化效果表現為延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
更具體地講，本發明還涉及組合物LC的一種組合物，其中，在冠狀動脈延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及組合物LC的一種組合物，其中，在頸動脈延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及組合物LC的一種組合物，其中，在外周動脈系統延緩所述動脈粥樣硬化斑的發展。
更具體地講，本發明還涉及組合物LB的一種組合物，以下稱為「組合物LD」，其中所述抗動脈粥樣硬化效果表現為動脈粥樣硬化斑的消退。
更具體地講，本發明還涉及組合物LD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在冠狀動脈。
更具體地講，本發明還涉及組合物LD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在頸動脈。
更具體地講，本發明還涉及組合物LD的一種組合物，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在外周動脈系統。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在哺乳動物中達到抗動脈粥樣硬化效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物M」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗動脈粥樣硬化效果，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑；條件是，所述血管緊張素II受體抑制劑不是阿伐他汀或其可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物M的一種組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在哺乳動物中達到抗動脈粥樣硬化效果的第一藥物組合物，以下稱為「組合物N」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的抗動脈粥樣硬化效果，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物N的一種組合物，以下稱為「組合物NA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及組合物NA的一種組合物，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在存在發生不利心臟事件危險性的哺乳動物中控制心臟危險性的第一藥物組合物，以下稱為「組合物P」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的控制心臟危險性效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物P的一種組合物，以下稱為「組合物PA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物PA的一種組合物，以下稱為「組合物PB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物PA的一種組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在存在發生不利心臟事件危險性的哺乳動物中控制心臟危險性的第一藥物組合物，以下稱為「組合物Q」，所述效果大於分別給予所述第一和第二藥物組合物所達到的控制心臟危險性效果的總和，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物Q的一種組合物，以下稱為「組合物QA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
具體地講，本發明涉及組合物QA的一種組合物，其中，所述抑制素是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及組合物QA的一種組合物，其中所述第二藥物組合物含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在存在發生不利心臟事件危險性的哺乳動物中控制心臟危險性的第一藥物組合物，以下稱為「組合物R」，所述效果大於分別給藥所述第一或第二藥物組合物所達到的控制心臟危險性的效果，所述第二藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑。
更具體地講，本發明涉及組合物R的一種組合物，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及用於和第二藥物組合物一起使用以在存在發生不利心臟事件危險性的哺乳動物中控制心臟危險性的第一藥物組合物，以下稱為「組合物S」，所述效果大於分別給予所述第一或第二藥物組合物所達到的控制心臟危險性的效果，所述第二藥物組合物含有一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和藥用載體或稀釋劑，所述第一藥物組合物含有一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。
具體地講，本發明涉及組合物S的一種組合物，以下稱為「組合物SA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及組合物SA的一種組合物，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及用於在哺乳動物中達到治療效果的試劑盒，以下稱為「試劑盒A」，其含有a.在第一單位劑量形式中的一定量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑；b.在第二單位劑量形式中的一定量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑；和c.用於包含所述第一和第二劑量形式的容器。
具體地講，本發明涉及試劑盒A的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明還涉及試劑盒AA的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及試劑盒AA的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AZ」，其中含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及試劑盒A的一種試劑盒，其中所述治療效果是治療高血壓和高血脂症。
本發明還涉及試劑盒A的一種試劑盒，其中所述治療效果是治療心絞痛。
本發明還涉及試劑盒A的一種試劑盒，其中所述治療效果是控制心臟危險性。
本發明還涉及試劑盒A的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AB」，其中所述治療效果是治療動脈粥樣硬化。
本發明還涉及試劑盒朋的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AC」，其中所述動脈粥樣硬化的治療是延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AC的一種試劑盒，其中，在冠狀動脈延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AC的一種試劑盒，其中，在頸動脈延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AC的一種試劑盒，其中，在外周動脈系統延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
試劑盒AB的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AD」，其中所述動脈粥樣硬化的治療是引起動脈粥樣硬化斑的消退。
本發明還涉及試劑盒AD的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在冠狀動脈。
本發明還涉及試劑盒AD的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在頸動脈。
本發明還涉及試劑盒AD的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在外周動脈系統。
本發明還涉及試劑盒AZ的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AE」，其中，所述治療效果是治療高血壓和高血脂症。
本發明還涉及試劑盒AZ的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AF」，其中所述治療效果是治療心絞痛。
本發明還涉及試劑盒AZ的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AG」，其中所述治療效果是控制心臟危險性。
本發明還涉及試劑盒AZ的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AH」，其中所述治療效果是治療動脈粥樣硬化。
本發明還涉及試劑盒AH的一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AJ」，其中所述動脈粥樣硬化的治療是延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AJ的一種試劑盒，其中，在冠狀動脈延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AJ的一種試劑盒，其中，在頸動脈延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及試劑盒AJ的一種試劑盒，其中，在外周動脈系統延緩動脈粥樣硬化斑的發展。
本發明還涉及一種試劑盒，以下稱為「試劑盒AK」，其中所述動脈粥樣硬化的治療是引起動脈粥樣硬化斑的消退。
本發明還涉及試劑盒AK的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在冠狀動脈。
本發明還涉及試劑盒AK的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在頸動脈。
本發明還涉及試劑盒AK的一種試劑盒，其中，所述動脈粥樣硬化斑的消退發生在外周動脈系統。
本發明還涉及對需要治療的哺乳動物進行治療的方法，以下稱為「方法A」，該方法包括向所述哺乳動物施用(a)一定量的第一化合物，所述第一化合物是氨氯地平或其可藥用酸加成鹽；(b)一定量的第二化合物，所述第二化合物是血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽；其中，所述第一化合物和所述第二化合物可以彼此獨立地任選性地與可藥用載體或稀釋劑一起給藥。
具體地講，本發明涉及方法A的一種方法，以下稱為「方法AA」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
本發明涉及方法AA的一種方法，以下稱為「方法AB」，其中，所述血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦或厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的可藥用鹽。
更具體地講，本發明涉及方法AA的一種方法，以下稱為「方法AB」，其中包含氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用的氨氯地平鹽。
本發明還涉及方法A的一種方法，以下稱為「方法AC」，其中，所述第一化合物和所述第二化合物同時給藥。
本發明還涉及方法A的一種方法，以下稱為「方法AD」，其中，所述第一化合物和所述第二化合物以任意順序依次給藥。
本發明還涉及方法朋的一種方法，以下稱為「方法AE」，其中，所述第一化合物和所述第二化合物同時給藥。
本發明還涉及方法AB的一種方法，以下稱為「方法AF」，其中，所述第一化合物和所述第二化合物以任意順序依次給藥。
本發明還涉及方法A的一種方法，以下稱為「方法AG」，其中所述治療包括抗高血壓治療和抗高血脂治療。
本發明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括抗高血壓治療和抗高血脂治療。
本發明還涉及方法AP的一種方法，其中所述治療包括抗高血壓治療和抗高血脂治療。
本發明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發明還涉及方法AB的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括抗心絞痛治療。
本發明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括心臟危險性的控制。
本發明還涉及方法A的一種方法，其中所述治療包括抗動脈粥樣硬化的治療。
本發明還涉及方法AE的一種方法，其中所述治療包括抗動脈粥樣硬化的治療。
本發明還涉及方法AF的一種方法，其中所述治療包括抗動脈粥樣硬化的治療。
氨氯地平由於其在二氫吡啶環4位的不對稱性，因而是一種外消旋化合物。R和S對映體可以按照Arrowsmith等，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)，1986，29，1696的描述製備。基本上只有S(-)異構體和含有R(+)和S(-)形式的外消旋體混合物具有鈣通道阻滯劑活性。(參見國際專利申請號PCT/EP94/02697)。R(+)異構體的鈣通道阻滯劑活性很弱或沒有。但是，R(+)異構體是平滑肌細胞遷移的有效抑制劑。因此，R(+)異構體可用於治療或預防動脈粥樣硬化。(參見國際專利申請號PCT/EP95/00847)。基於上述理由，本領域技術人員會選擇R(+)異構體、S(-)異構體或R(+)異構體和S(-)異構體的外消旋混合物用於本發明的複方。
本文所用術語「心臟危險性」是指患者遭受未來的不利心臟事件如心肌梗塞、心搏停止、心衰、心臟局部缺血的可能性。心臟危險性可用所述的Framingham危險性方程進行計算。術語「心臟危險性的控制」是指未來的不利心臟事件的危險性被大大降低。
本發明的化合物通常以含有至少一種本發明化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。因此，本發明的化合物可以以任何常規的口服、胃腸外或經皮劑型單獨或一起給藥。
用於口服給藥的藥物組合物可以是溶液劑、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。片劑含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及各種崩解劑如澱粉(優選土豆澱粉或木薯澱粉)和某些複合矽酸鹽，同時還含有粘合劑如聚乙烯比咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對於片劑的製備通常也是非常有用的。相似類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊的填充物；就此而言，優選的材料還包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當需要用含水混懸液和/或酏劑進行口服給藥時，可將本發明的化合物與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合形式進行混合。
本發明的複方還可以控釋製劑如緩釋或快速釋放製劑的形式給藥。所述本發明複方的控釋製劑可以按照本領域技術人員公知的方法製備。給藥方法可由主治醫師在評估了患者的病情和需要後決定。通常優選的氨氯地平的製劑是Norvasc。
胃腸外給藥可以採用在蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應水溶性鹽的無菌水溶液。如需要，可將所述含水溶液進行適當地緩衝，將液體稀釋劑首先用足夠的鹽水或葡萄糖調至等滲。這些含水溶液特別適用於靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內注射。就此而言，所用的無菌含水溶媒很容易通過本領域技術人員公知的常規方法獲得。
製備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是本領域技術人員已知的，或者對其是顯而易見的。參見，例如Remington’s Pharmaceuticai SCienCeS，Mack PubliShing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
本發明的藥物組合物可以含有0.1％～95％的本發明化合物，優選1％～70％。在任何情況下，用於給藥的組合物或製劑均應含有治療待治療患者的病情或疾病有效量的本發明化合物。
由於本發明涉及使用可以分別給藥的活性成分的複方來治療疾病，因此，本發明還涉及將不同的藥物組合物以試劑盒的形式合併。該試劑盒含有兩種不同的藥物組合物氨氯地平或其可藥用酸加成鹽；血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽。該試劑盒含有用於包含不同組合物的容器如分開的小瓶或分開的箔袋，但是，也可以將不同的組合物包含在單一的、未分開的容器中。典型的試劑盒含有用於對不同成分給藥的說明書。當不同成分優選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)、不同的給藥間隔進行給藥，或者當複方中的某個成分需要由處方醫師逐漸調節劑量時，試劑盒的形式是特別有利的。
本發明以下劑量以及所給出的其它劑量是針對體重為約65kg至約70kg的一般人類患者的。本領域技術人員很容易根據患者的病史以及所存在的疾病如糖尿病確定出體重在65kg至70ks範圍之外的患者所需的劑量。文中以及所附權利要求書中所給出的劑量均為每日劑量。
通常，根據本發明，氨氯地平的給藥劑量一般為約0.25mg至約50mg。優選氨氯地平的給藥劑量為約0.5mg至約25mg。本領域技術人員可以理解，氨氯地平苯磺酸鹽的游離鹼形式或其它鹽形式也可以用於本發明。對氨氯地平苯磺酸鹽的其它形式或游離鹼形式或其它鹽形式的劑量的計算很容易通過將所涉及物質的分子量進行簡單的比較來完成。
通常，根據本發明，上述血管緊張素II受體抑制劑以如下劑量進行給藥
厄貝沙坦，通常約25mg至約600mg，優選約50mg至約300mg；替米沙坦，通常約5mg至約400mg，優選約10mg至約200mg；纈沙坦，通常約10mg至約600mg，優選約20mg至約300mg。
氯沙坦，通常約5mg至約400mg，優選約10mg至約200mg；坎地沙坦，通常約0.5mg至約100mg，優選約1mg至約50mg；本領域技術人員可以理解，上述血管緊張素II受體抑制劑的游離鹼形式或其它鹽形式也可以用於本發明。對所述血管緊張素II受體抑制劑的其它形式或游離鹼形式或其它鹽形式的劑量的計算很容易通過將所涉及物質的分子量進行簡單的比較來完成。
具體實施例方式
實施例1厄貝沙坦、氨氯地平聯合治療中重度高血壓的療效觀察HOT研究表明，70％的高血壓患者需要聯合用藥才能達到降壓的目標值。美國預防、檢測、評估與治療高血壓聯合和會第七次報告(JNC 7)指出，大多數高血壓患者需要2種或2種以上的降壓藥來達到目標血壓(＜140/90mmHg＝，如果血壓超過目標血壓值的20/10mmHg，應考慮選用2種降壓藥作為初始用藥。我們選用血管緊張素II受體1(AT1)阻滯劑厄貝沙坦(Irbesartan)(由江蘇恆瑞醫藥股份有限公司提供)和鈣拮抗劑氨氯地平(Amlodipine)(北京賽科藥業有限公司生產)聯合治療中重度高血壓，初步取得良好的效果，總結報告如下一、資料和方法按照《中國高血壓防治指南》診斷標準，選擇未服降壓藥或停藥2周以上的中重度高血壓患者(SBP≥160及/或DBP≥100mmHg)，排隊繼發性高血壓、嚴重心肝腎功能損害、妊娠及哺乳期婦女、藥物過敏者。
入選病人分2組，第一組(Aml·組)8例，服氨氯地平5mg一日一次，4周，第二組(Irb+Aml組)10例，服厄貝沙坦150mg及氨氯地平5mg一日一次，4周。其中有6例來自第一組的繼續治療。在治療過程中，按《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》的要求，每2周測定坐位血壓、立位血壓，詢問和觀察不良反映，治療前後查血糖、血酯、肌酐、谷丙轉氨酶、鉀、鈉及心電圖。
療效標準按衛生部制定的《心血管系統藥物臨床研究指導原則評定》，(1)顯效舒張壓下降≥10mmHg並降至正常或下降20mmHg以上。(2)有效舒張壓下降未達10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg。(3)無效未達到上述標準。此外，根據《中國高血壓防治指南》降壓目標應達到＜140/90mmHg，計算降壓治療的達標率，這也是近年來常用的療效指標。
二、結果1.單用氨氯地平治療中重度高血壓，收縮壓在2周時下降14.2mmHg，4周時下降19.8mmHg，舒張壓分別下降11.0及12.8mmHg。總有效率在第4周和4周時分別為5/8和6/8，其中顯效率分別為2/8和3/8，血壓達標者1例，達標率為1/8。(詳見表1、表3、表5)。
2.厄貝沙坦、氨氯地平聯合治療中重度高血壓，收縮壓在2周時下降28.2mmHg，4周時下降33.6mmHg，舒張壓在2周和4周時分別下降15.6和18.3mmHg，總有效率在2周和4周時分別為8/10和9/10，其中顯交往率分別6/10和7/10，達標率在2周和4周時分別3/10和6/10。(詳見表2、表3、表5)3.治療前後心率分別為75.8次/分和74.2次/分，無顯著變化。未發現直立性低血壓、肝腎功能損害及其他不良反應。
表1 氨氯地平降壓效果

SBP收縮壓 DBP舒張壓 血壓單位mmHg(1mmHg＝0.1333Kpa)表2 厄貝沙坦、氨氯地平聯合降壓效果

表3 兩組血壓降壓值

Aml氨氧地平 Irb厄貝沙坦表4 氨氯地平降壓效果

表5 厄貝沙坦、氨氯地平聯合治療療效分析

三、結論根據初步研究結果1.單用氨氯地平治療中重度高血壓有一定效果，總有效率達65％，但顯效率只有25％，降壓達標者只有1例，達標率12.5％，不能滿足大多數中重度高血壓治療要求。
2.厄貝沙坦、氨氯地平聯合治療中重度高血壓，總有效率達90％，顯效率70％，達標率在第2周和第4周時分別達到30％和60％，療效顯著優於單用氨氯地平。厄貝沙坦和氨氯地平聯合應用，具有降壓幅度大，達標速度快，毒副作用小等優點，適合中重度高血壓的初始治療。
實施例2厄貝沙坦和氨氯地平聯用對自發性高血壓大鼠血壓及血壓波動性的協同作用目的觀察厄貝沙坦和氨氯地平聯用時對自發性高血壓大鼠血壓和血壓波動性效應的協同作用。
受試藥物厄貝沙坦，白色粉末。氨氯地平，淡黃色粉末。由恆瑞醫藥有限公司提供。
動物自發高血壓大鼠74隻，20-24周齡，體重200-300g，雌雄各半，由第二軍醫大學實驗動物中心提供。
實驗分組

給藥方式經胃瘻管給藥。
主要實驗步驟用聚乙烯管(polyethylene，PE)PE10和PE50熱對接製成動脈導管。應用時導管內充滿肝素化聚乙烯吡咯烷酮液。自發性高血壓大鼠以地西泮5mg/kg+鹽酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉後背位固定。將動脈導管從左側股動脈插入到腹主動脈下段。然後進行胃造瘻插管。術後恢復2天，將動脈導管經灌注三通管與壓力換能器連接。每博血壓信號經壓力換能器轉換為生物信號，由計算機實時記錄每博收縮壓，舒張壓和心動間期。大鼠與計算機系統連接穩定12小時後，記錄一小時內血壓和心動間期作為正常對照。然後經胃瘻管給予受試藥物或空白對照液。連續記錄給藥後25小時內的血壓和心動間期。觀察收縮壓，舒張壓及其波動性和心動間期的變化情況。
實驗結果表1厄貝沙坦和氨氯地平對自發性高血壓大鼠24小時平均血壓的影響


注SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；n＝10，與對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01表1實驗結果表明單用氨氯地平1.0，2.0mg/kg，厄貝沙坦50mg/kg以及厄貝沙坦加氨氯地平50.0+0.5，50.0+1.0，50.0+2.0mg/kg可顯著降低自發性高血壓大鼠24小時平均收縮壓；氨氯地平2.0mg/kg和厄貝沙坦加氨氯地平50.0+1.0，50.0+2.0mg/kg可顯著降低自發性高血壓大鼠24小時平均舒張壓。
表2 厄貝沙坦和氨氯地平對自發性高血壓大鼠給藥後第24小時血壓的影響

注SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；n＝10.與對給藥前相比，*p＜0.05，**p＜0.01表2實驗結果表明厄貝沙坦50.0mg/kg以及厄貝沙坦加氨氯地平50.0+0.5，50.0+1.0，50.0+2.0mg/kg可顯著降低自發性高血壓大鼠給藥後第24小時的收縮壓；單用氨氯地平2.0mg/kg和厄貝沙坦和氨氯地平50.0+1.0，50.0+2.0mg/kg可顯著降低自發高血壓大鼠給藥後第24小時的舒張壓。
表3 厄貝沙坦和氨氯地平對自發性高血壓大鼠給藥後第24小時血壓波動性的影響

SBPV，收縮壓波動性；DBPV，舒張壓波動性；每組n＝8-10。與給藥前相比，*p＜0.05，**p＜0.01表3實驗結果表明單用氨氯地平1.0，2.0mg/kg以及厄貝沙坦加氨氯地平50+1.0，50+2.0mg/kg可顯著降低自發性高血壓大鼠給藥後第24小時(25th h)收縮壓及舒張壓波動性。而單用厄貝沙坦50mg/kg及50+0.5mg/kg對自發性高血壓大鼠給藥後第24小時收縮壓及舒張壓波動性無顯著影響。
表4 厄貝沙坦和氨氯地平對自發高血壓大鼠收縮壓降壓概率

注以給藥後第24小時與藥前一小時平均收縮壓相比，收縮壓降低20mmHg即為有效降壓。
表4列出了各組動物對相應的藥物起有效反應的百分率。按此百分率，再以下列公式求出三種不同比例聯用的q值。q＝PA+B/(PA+PB-PA×PB)。實驗結果表明厄貝沙坦加氨氯地平以50+1.0mg/kg的比例降低自發高血壓大鼠收縮壓的q值最大(1.23)，而50+0.5和50+2.0mg/kg組的q值分別為0.833和0.985。該實驗結果表明厄貝沙坦加氨氯地平50+1.0mg/kg時有顯著的協同降壓作用。
實驗結論本實驗結果提示厄貝沙坦和氨氯地平以50+1.0mg/kg比例聯用時對降低自發性高血壓大鼠收縮壓有協同作用。
動物自發高血壓大64隻，20-24周齡，體重200-300g，雌雄各半，由第二軍醫大學實驗動物中心提供。
實驗分組


給藥方式將藥物按動物每日的食料量摻入大滑鼠準飼料中，讓動物自行食用。
主要實驗步驟將藥物按動物每日的食料量摻入大滑鼠準飼料中，讓動物自行食用，對照組動物則食用不加藥物的大滑鼠準飼料。動物自由飲水，各組動物的室內溫度、相對溼度及光照時間均相同。治療四個月後，各組大鼠以地西泮5mg/kg+鹽酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉後背位固定，將動脈導管從左側股動脈插入到腹主動脈下段，同時行左側股靜脈插管。恢復2天後，將動脈導管經灌注三通管與壓力換能器連接。每博血壓信號經壓力換能器轉換為生物信號，由計算機實時記錄每博收縮壓和舒張壓。大鼠與計算機系統連接後穩定6小時，然後連續記錄5小時收縮壓和舒張壓。記錄完後將動物斷頭處死，取心臟和主動脈進行病理學檢查。
實驗結果表1 厄貝沙坦和氨氯地平長期治療對自發性高血壓大鼠24小時平均血壓的影響

注SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；與對照組相比，**p＜0.01表1實驗結果表明與對照組相比較，各藥物治療組自發性高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓均顯著降低。厄貝沙坦(50.0mg/kg/d)、氨氯地平(1.0mg/kg/d)以及厄貝沙坦加氨氯地平(25.0+0.5，50.0+1.0，100.0+2.0mg/kg/d)治療組的收縮壓分別比對照組下降14％、10％、13％、18％和25％，其舒張壓分別比對照組下降12％、11％、14％、20％和26％。
表2 厄貝沙坦和氨氯地平長期治療對自發性高血壓大鼠器官損傷的影響

注LVW/BW，左心室重和體重之比；AW/length，胸主動脈重和長度之比。與對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01表2實驗結果表明與對照組相比較，各藥物治療組自發性高血壓大鼠的左心室肥厚(其指標為LVW/BW)和主動脈肥厚(其指標為AW/length)均顯著減輕。厄貝沙坦(50.0mg/kg/d)、氨氯地平(1.0mg/kg/d)以及厄貝沙坦加氨氯地平(25.0+0.5，50.0+1.0，100.0+2.0mg/kg/d)治療組的LVW/BW分別比對照組下降14％、12％、10％、20％和24％，其LVW/BW分別比對照組下降15％、14％、16％、23％和25％。
表3 厄貝沙坦和氨氯地平對自發高血壓大鼠收縮壓降壓概率

注與空白對照組相比，治療組動物的收縮壓和舒張壓降低20mmHg即為有效降壓。對於器官損傷指標(LVW/BW和AW/BW)，則以對照組該指標平均值的1/5為標準值，與對照組相比較，治療組動物該指標的下降值大於或等於其標準值即為有效降低。表3列出了各組動物不同指標對相應藥物起有效反應的百分率和按此百分率求出的q值。q＝PIrb+Aml/(PIrb+PAml-PIrb×PAml)。q≥1.15，說明兩藥合用後產生協同作用；q≤0.85，說明兩藥合用後產生拮抗作用。實驗結果表明厄貝沙坦加氨氯地平以50+1.0mg/kg/d的劑量進行長期治療時，其收縮壓、舒張壓、LVW/BW和AW/BW四個指標的q值均大於1.15。該實驗結果表明厄貝沙坦加氨氯地平以50+1.0mg/kg/d的劑量長期治療，在降壓和保護靶器官損傷上具有協同作用。
實驗結論本實驗結果提示厄貝沙坦和氨氯地平以50+1.0mg/kg/d的劑量聯用進行長期治療時，對自發性高血壓大鼠的血壓控制及器官保護具有協同作用。
實施例3氨氯地平 2mg厄貝沙坦 100mg微晶纖維素27.5mg乳糖果一水合物適量硬脂酸鎂 0.5mg每片 130mg按上述原料、輔料混合均勻後，常規溼法制粒，乾燥，壓片。
實施例4氨氯地平 2mg厄貝沙坦 100mgNaCl 0.9g注射用水 適量每支 100ml取氯化鈉，用注射用水攪拌溶解，然後分別加入氨氯地平、厄貝沙坦，繼續攪拌使完全溶解，添加注射用水至總量，濾過至澄明，灌封，滅菌，即得。
實施例5
緩釋微丸製備緩釋部分處方(丸1)丸芯處方氨氯地平 2g厄貝沙坦 100g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素 5g純水 200ml製成 1000粒包衣處方25％乙基纖維素水分散液 184g純水 123g製成 1000粒分別將微晶纖維素、乳糖化酶、氨氯地平、厄貝沙坦預先粉碎過80目篩，按丸1處方稱取，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其於50～60℃乾燥，選20～30目的小丸，備用。
將製備且選好的微丸，置流化床中，採用底噴方式，通過熱空氣懸浮流化，進風溫度為55℃，料床溫度控制在30℃時，調節蠕動泵使其按每分鐘5g漿液的速度供液，霧化壓力2bar，開始對流化的小丸連續噴漿，噴漿結束後，降低風量，使微丸於微沸狀態下於40℃乾燥片刻。取出後置於40℃烘箱中乾燥24小時，增重約18％，測定含量，即得。
應當理解，本發明不僅限於本文所描述的具體實施方案，並且可以對其進行各種改變和修飾而不超出權利要求所限定的本發明的實質和範圍。
權利要求
1.一種藥物組合物，其含有藥物有效量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽，藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽，其中所述血管緊張素II受體抑制劑選自厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，其中氨氯地平的每天用量為0.25～50mg，優選每天給予0.5～25mg；厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦的每天用量為0.5mg～600mg，優選每天給予1～300mg。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的氨氯地平是氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽或其它可藥用氨氯地平鹽。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦。
4.根據權利要求2的藥物組合物，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是替米沙坦。
5.根據權利要求2的藥物組合物，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是纈沙坦。
6.根據權利要求2的藥物組合物，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是氯沙坦。
7.根據權利要求2的藥物組合物，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是坎地沙坦。
8.一種在哺乳動物包括人達到治療效果的試劑盒，其構成如下a.在第一單位劑量形式中的藥物有效量的氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體或稀釋劑；b.在第二單位劑量形式中的藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽，其中所述血管緊張素II受體抑制劑選自厄貝沙坦、替米沙坦或纈沙坦。c.用於容納所述第一和第二劑量形式的容器。
9.根據權利要求8的試劑盒，其中所述的氨氯地平是氨氯地平苯磺酸鹽。
10.根據權利要求9的試劑盒，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是厄貝沙坦。
11.根據權利要求9的試劑盒，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是替米沙坦。
12.根據權利要求9的試劑盒，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是纈沙坦。
13.根據權利要求9的試劑盒，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是氯沙坦。
14.根據權利要求9的試劑盒，其中所述的血管緊張素II受體抑制劑是坎地沙坦。
15.根據權利要求1-7的任一組合物在製備治療哺乳類動物包括人高血壓病症的藥物的用途。
16.根據權利要求1-7的任一組合物在製備治療哺乳類動物包括人高血脂病症的藥物的用途。
17.根據權利要求1-7的任一組合物在製備治療哺乳類動物包括心絞痛病症的藥物的用途。
18.根據權利要求1-7的任一組合物在製備治療哺乳類動物動脈粥樣硬化病症的藥物的用途。
19.權利要求1-7的任一組合物在製備預防哺乳類動物與高血壓或高血脂有關的心臟疾病的藥物的用途。
20.根據權利要求1-7的任一組合物，其中組合物中氨氯地平與厄貝沙坦的重量配比為1∶10～1∶2000。
21.根據權利要求1-7的任一組合物，其中組合物中氨氯地平與替米沙坦的重量配比為1∶1～1∶1000。
22.根據權利要求1-7的任一組合物，其中組合物中氨氯地平與纈沙坦的重量配比為1∶2～1∶2000。
23.根據權利要求1-7的任一組合物，其中組合物中氨氯地平與氯沙坦的重量配比為1∶1～1∶1200。
24.根據權利要求1-7的任一組合物，其中組合物中氨氯地平與坎地沙坦的重量配比為1∶10～10∶1。
25.根據權利要求1～5任一所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的製劑形式為片劑、膠囊劑、口服溶液劑、注射劑、粉針劑、緩釋劑、滴丸、衝劑或緩釋微丸。
全文摘要
本發明涉及氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和血管緊張素II受體抑制劑如厄貝沙坦等及其可藥用鹽的藥物複方、含有所述複方的試劑盒以及使用該複方對高血壓和個體和存在心臟危險性症狀的個體、包括人進行治療的方法。該藥物複方具有相加和協同作用，可用於對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血症的個體和存在心臟危險性症狀的個體、包括人進行治療。
文檔編號A61K9/00GK1765362SQ200510098619
公開日2006年5月3日 申請日期2005年9月5日 優先權日2004年9月30日
發明者袁開紅, 周雲曙, 孫飄揚 申請人:江蘇恆瑞醫藥股份有限公司