一種無毒副作用的可注射的獸醫組合物及其製備方法

2023-11-11 01:17:57 2

專利名稱：一種無毒副作用的可注射的獸醫組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種無副作用，可注射的獸醫組合物，其中活性物質包括2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶和3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基-異噁唑，以及製備該組合物的方法。
本發明的可注射的獸醫組合物在獸醫治療中可用於治療由細菌引起的各種感染。
眾所周知，磺胺類的作用被2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶/三甲氧苄二氨嘧啶/所增強[英國專利說明書No.1176395]。經常使用的磺胺藥是3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑/磺胺甲基噁唑/，而含有三甲氧苄二氨嘧啶和磺胺甲基噁唑的可口服給藥的藥物組合物使用更為廣泛。
在獸醫用藥中，尤其對於體型較大的動物如牛，豬和羊的治療，可注射的組合物是必需的，對於這類可注射組合物有一個基本要求無毒副作用，即在注射部位或其鄰近部位不應引起不可逆變化。
在製備含有三甲氧苄二氨嘧啶和磺胺甲基噁唑作為活性物質的穩定溶劑中，有一個嚴重的問題，即弱酸(磺胺甲基噁唑)與弱鹼(三甲氧苄二氨嘧啶)的結合速率通常與按化學計算法所得到的不同。根據英國專利說明書No.1176395，試圖通過下面方法解決這個問題將一種磺胺甲基噁唑鹽的水溶液加入三甲氧苄二氨嘧啶的有機酸溶液，如乙醇，聚/乙二醇/或二甲基乙醯胺的溶液。然而，所得溶液的pH值為8到11，因此，給藥後組織可被這種已知可注射的溶液損傷。
當溶液的pH調節到接近中性的較低值時，就會有一種含有磺胺甲基噁唑和三甲氧苄二氨嘧啶的不溶性複合物從溶液中析出。另一方面，當將此鹼性pH值的溶液進行滅菌時，磺胺經常因加熱而被氧化。為了避免上述缺陷，根據英國專利說明書No1469521製備了一種溶液，其pH值為4-6，較佳的為4.5-5.5。為此目的，在有機酸存在下將活性物質溶於各種有機溶劑的混合物中。然而，所得到的可注射組合物對組織仍有毒性。
根據已公開的歐洲專利申請No.37501，將磺胺甲基噁唑的水溶性鹽和三甲氧苄二氨嘧啶與醛(如甲醛)一起溶於水。當溶液的pH值為8.6-9.6時，形成一複合物。此值仍然太高，因為在藥理上可接受的pH值約等於7.4，因此，這種已知的可注射溶液仍會刺激動物的組織。
根據已公開的德國專利申請No.2538678，在使用前，直接將凍幹的三甲氧苄二氨嘧啶溶於磺胺甲基噁唑的有機酸液(含有聚/乙烯基吡咯烷酮/)中。雖然得到pH值為7.2-7.6的溶液，但它只能在短時間內保持穩定，因此，此溶液的貯藏時間通常不能超過12小時。
根據英國專利說明書No.2066068，將活性物質溶於N，N-二甲基乙醯胺，再在所得溶液中加入聚/乙二醇/和油酸乙酯。雖然所得到的可注射溶液的pH值為7.5-8，而且由於油酸乙酯的存在而使其作用延長，但它的缺點在於含有對組織有毒的N，N-二甲基乙醯胺。因此，在此可注射溶液的給藥區域就會形成有出血的炎性病灶，引起壞死或形成膿腫。這種損傷伴隨有急劇的疼痛，會導致延緩動物生長和體重的增長。而且，這種肌肉損傷從肉質衛生觀點來看會有嚴重的後果。
本發明的目的在於製備一種含有磺胺甲基噁唑和三甲氧苄二氨嘧啶，並在實際應用中沒有上述毒副作用的可注射的獸醫組合物。
現已發現，上述目的是通過本發明的組合物而達到的，此組合物含有0.8-6份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，4-30份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，25-65份(重量)一種或各種可與水互溶的有機溶劑，1-40份(重量)水，3-12份(重量)一種或多種加溶劑，2-10份(重量)尿素和0.2-4份(重量)一種或多種添加劑。
在本發明的組合物中，可與水互溶的有機溶劑較佳的是乙醇和/或聚/乙二醇/。較佳的加溶劑為聚/乙烯基吡咯烷酮/和/或六亞甲基四胺。添加劑通常為-抗氧劑如焦亞硫酸鉀，還原型穀胱甘肽[γ-L-穀氨醯基-L-半胱氨醯-甘氨酸]等和/或具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸，如乳酸，檸檬酸，穀氨酸，ε-氨基己酸等。本發明的組合物還可含有一種以上上面所提及的抗氧劑和有機酸。
本發明的較佳組合物含有1.5-5.5份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，8-27份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，8-10份(重量)乙醇，48-55份(重量)聚/乙二醇/，1-40份(重量)水，4-10份(重量)聚/乙烯基吡咯烷酮/，0.7-1.1份(重量)六亞甲基四胺，3-10份(重量)尿素，0.08-0.3份(重量)抗氧劑和0.4-1.5份(重量)具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸。
本發明的組合物是通過將其各組分混合而製備的。因此，將0.8-6份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，4-30份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，25-65份(重量)一種或多種可與水互溶的有機溶劑，1-40份(重量)水，3-12份(重量)一種或多種加溶劑，2-10份(重量)尿素和0.2-4份(重量)一種或多種添加劑混合後，將所得的混合物轉變成一種可注射的獸醫組合物。
較佳的是將加溶劑或其一部分，如聚/乙烯基吡咯烷酮/，以及有機酸溶於水。接著，將可與水互溶的有機溶劑或其一部分加入到所得的水溶液中。將三甲氧苄二氨嘧啶溶於所得的混合物中，然後將抗氧劑，尿素，磺胺甲基噁唑和剩餘的溶劑加入到此溶液中。等溶解完全後，將溶液進行過濾，濾液注入瓶子或安瓿中，封口，加熱滅菌。
某些組分的加入順序是可以改變的，但是，較佳的是首先溶解三甲氧苄二氨嘧啶，以及將磺胺甲基噁唑加入到含有有機溶劑和三甲氧苄二氨嘧啶的水溶液中。
本發明較佳的組合物的製備是將1.5-5.5份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，8-27份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基噁異唑，8-10份(重量)乙醇，48-55份(重量)聚/乙二醇/，1-40份(重量)水，4-10份(重量)聚/乙烯基吡咯烷酮/，0.7-1.1份(重量)六亞甲基四胺，3-10份(重量)尿素，0.08-0.3份(重量)抗氧劑和0.4-1.5份(重量)具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的一種單、二或三羧酸混合物後，將所得的混合物轉變成可注射的獸醫組合物。
本發明的組合物的pH值為6-7。
當從組織損傷的觀點來對本發明的組合物進行檢查時，令人驚奇地發現，與甚至可引起組織壞死的已知可注射的獸醫組合物相比，本發明的組合物只具有極其微弱的組織損傷。
因此，給體重為24-34kg的健康白肉型豬肌肉注射本發明實施例1的組合物。對照物是英國專利說明書No.2066068中實施例1中含有等量活性物質的組合物。注射劑量為1ml/16kg體重，注射部位是胸最長肌。動物給藥後觀測14天，放血使致死。將胸最長肌橫向切片，對有變化的區域進行組織學檢查本發明的組合物注射後6小時，觀察到約小扁豆大小的小變化，在以後的日子裡，該區域不增大。14天之後，該變化完全機化，留下一腱性疤痕組織。
作為對照物的已知組合物注射後6小時，觀察到一類似於蠶豆狀的壞死區域。在第一天，此壞死區域就增大了。在14天內，所形成的肌肉壞死並沒有機化。
因此，上述實驗已清楚地表明了本發明的可注射的獸醫組合物實際上並不損傷注射部位及其相鄰部位的組織。
本發明的可注射的獸醫組合物的特徵是可相對地延長消除過程，即治療活性可維持較長的時間，然而它從有機體的消除卻可在短時間內發生。本發明的組合物的這些特徵在吮乳的小牛身上進行了實驗。將實施例1的組合物肌肉注射給藥，劑量為1ml/10kg體重，按預定的時間間隔從動物體抽取血樣，測定其中磺胺甲基噁唑和三甲氧苄二氨嘧啶的濃度，然後計算活性成分的消除半衰期和給藥後第6天剩餘物的量。所得數據見表1。
表1吮乳小牛體內的消除半衰期和剩餘物活性成分 消除半衰期(分) 給藥後第6天的剩餘物(mg/kg)磺胺甲基噁唑 850 0.1三甲氧苄二氨嘧啶 485 0.05從表1中可以看出，肌肉注射了本發明的獸醫組合物，所給活性成分的量在機體內消除一半的時間分別為14小時和8小時，因此能相應延長其治療作用的時間。同時，在治療作用完成之後，活性成分能迅速消除，表現為第6天的剩餘量僅為原來注射總量的百分之一。
因此，本發明的可注射的獸醫組合物沒有任何明顯的急性或慢性副作用，既不減緩動物的生長，也不減少動物的體重增長，而且當受試動物被宰殺後，從肉質衛生的觀點來看也不會產生不利的結果。本發明的組合物可用簡單的方法製備，不需使用特殊的載體。
通過下面的實施例，對本發明進行進一步的闡述。
實施例1將5g聚/乙烯基吡咯烷酮/，1.4g乳酸和10g 96%乙醇加入到20g蒸餾水中，在所得的混合物中，溶解4g三甲氧苄二氨嘧啶。再將49.8g聚合度為300的聚/乙二醇/，0.15g還原型穀胱甘肽，0.05g焦亞硫酸鉀和3g尿素加入到上述溶解完全的清液中。在所得的混合物中，溶解20g磺胺甲基噁唑和0.75g六亞甲基四胺。再將所得的溶液進行過濾，濾液注入瓶中或安瓶裡，封口，120℃滅菌20分鐘。
用這種方法製備的安瓿可在室溫下貯藏二年。未見乳光，變色或物質析出。
實施例2將6g聚/乙烯基吡咯烷酮/和0.42g檸檬酸溶於30g蒸餾水。再加入8g96%乙醇和55g聚合度為200的聚/乙二醇/，在所得的混合物中溶解1.6g三甲氧苄二氨嘧啶。再將4g尿素，0.08g還原型穀胱甘肽，0.1g焦亞硫酸鉀，8g磺胺甲基噁唑和0.9g六亞甲基四胺溶於上述溶解完全的清液中。接下來的過程與實施例1所述相同。
實施例3將1.4g乳酸溶於4g蒸餾水，再加入4g聚/乙烯基吡咯烷酮/，55g聚合度為300的聚/乙二醇/和10g 96%乙醇，在所得的溶液中溶解5.3g三甲氧苄二氨嘧啶。將0.05g焦亞硫酸鉀，6.5g尿素，0.25g還原型穀胱甘肽，26.5g磺胺甲基噁唑和1.1g六亞甲基四胺溶於上述溶解完全的清液中。接下來的過程與實施例1所述相同。
實施例4將1gε-氨基己酸，6ml蒸餾水，8g聚/乙烯基吡咯烷酮/和10g 96%乙醇加入到54g聚合度為300的聚/乙二醇/中，在所得混合物中溶解4g三甲氧苄二氨嘧啶，再將0.1g還原型穀胱甘肽，10g尿素，0.08g焦亞硫酸鉀，20g磺胺甲基噁唑和0.9g六亞甲基四胺加入到上述所得的溶液中。接下來的過程與實施例1所述相同。
實施例5將0.8g穀氨酸和10g聚/乙烯基吡咯烷酮/溶於12g蒸餾水，再加入53.1g聚合度為200的聚/乙二醇/和10g 96%乙醇。在所得的溶液中溶解4g三甲氧苄二氨嘧啶，然後再加入0.08g焦亞硫酸鉀，0.15g還原型穀胱甘肽，3g尿素，20g磺胺甲基噁唑和1g六亞甲基四胺。接下來的過程與實施例1所述相同。
權利要求
1.一種無毒副作用的可注射的獸醫組合物，其中活性物質包括2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶和3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，其特徵在於含有0.8-6份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，4-30份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，25-65份(重量)可與水互溶解的一種或多種有機溶劑，1-40份(重量)水，3-12份(重量)一種或多種加溶劑，2-10份(重量)尿素和0.2-4份(重量)一種或多種添加劑。
2.如權利要求1所述的可注射的獸醫組合物，其特徵在於有機溶劑為乙醇和/或聚/乙二醇/。
3.如權利要求1或2所述的可注射的獸醫組合物，其特徵在於加溶劑為聚/乙烯基吡咯烷酮/和/或六亞甲基四胺。
4.如權利要求1-3中任何一項所述的可注射的獸醫組合物，其特徵在於添加劑為一抗氧劑和/或一具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸。
5.如權利要求1-4中任何一項所述的可注射的獸醫組合物，其特徵在於含有1.5-5.5份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，8-27份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，8-10份(重量)乙醇，48-55份(重量)聚/乙二醇/，1-40份(重量)水，4-10份(重量)聚/乙烯基吡咯烷酮/，0.7-1.1份(重量)六亞甲基四胺，3-10份(重量)尿素，0.08-0.3份(重量)抗氧劑和0.4-1.5份(重量)具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸。
6.一種製備無毒付作用，其活性物質為2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶和3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑的可注射的獸醫組合物的方法，其特徵在於將0.8-6份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，4-30份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，25-65份(重量)一種或多種可與水互溶的有機溶劑，1-40份(重量)水，3-12份(重量)一種或多種加溶劑，2-10份(重量)尿素和0.2-4份(重量)一種或多種添加劑混合，再將所得到的混合物轉變成可注射的獸醫組合物。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於有機溶劑為乙醇和/或聚/乙二醇/。
8.如權利要求6或7所述方法，其特徵在於加溶劑為聚/乙烯基吡咯烷酮/和/或六亞甲基四胺。
9.如權利要求6-8中任何一項所述的方法，其特徵在於添加劑為一抗氧劑和/或一具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸。
10.如權利要求6-9中任何一項所述的方法，其特徵在於將1.5-5.5份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，8-27份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異噁唑，8-10份(重量)乙醇，48-55份(重量)聚/乙二醇/，1-40份(重量)水，4-10份(重量)聚/乙烯基吡咯烷酮/，0.7-1.1份(重量)六亞甲基四胺，3-10份(重量)尿素，0.08-0.3份(重量)抗氧劑和0.4-1.5份(重量)具有3-6個碳原子且被羥基或氨基取代的單、二或三羧酸混合，再將所得到的混合物轉變成可注射的獸醫組合物。
全文摘要
本發明涉及一種無毒副作用可注射的獸醫組合物，其活性物質為2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶和3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異唑。本發明的可注射的獸醫組合物含有0.8—6份(重量)2，4-二氨基-5-/3′，4′，5′-三甲氧基苄基/-嘧啶，4—30份(重量)3-/4-氨基苯基亞磺醯氨基/-5-甲基異唑，25—65份(重量)一種或多種可與水互溶的有機溶劑，1—40份(重量)水，3—12份(重量)一種或多種加溶劑，2—10份(重量)尿素和0.2—4份(重量)一種或多種添加劑。本發明的可注射的獸醫組合物是通過將上述各成分混合而製備的。
文檔編號A61K31/505GK1071576SQ9211168
公開日1993年5月5日 申請日期1992年10月12日 優先權日1991年10月11日
發明者薩德·海德維格, 瑙吉·瑪吉特, 瑙吉·奧第勞, 布希卡什·拉斯洛, 科瓦奇·瑪麗亞, 莫修尼·安道爾, 修曼格·凱塔琳, 戈勞·瑪格多納, 艾爾吉·雅諾士, 鮑勞奈克·凱塔琳, 馬裡安·鐵奧多拉, 克萊門弟什·依爾弟可 申請人:艾基斯藥廠