用作電壓-門控鈉通道抑制劑的醯胺類的製作方法

2023-12-05 18:33:11 3

專利名稱：用作電壓-門控鈉通道抑制劑的醯胺類的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物。本發明還提供包含本發明化 合物的藥學可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
背景技術：
Na通道是所有可興奮細胞(例如神經元和肌細胞)產生動作電位的中心。它 們在可興奮組織，包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經系統、脊髓和氣道中發揮重 要作用。因此，它們在多種疾病狀態中發揮重要作用，例如癲癇(參見，Moulard, B.和 D. Bertrand (2002) 『『Epilepsy and sodium channel blockers，，Expert Op in. Ther. Patents 12(1) :85_91))，疼痛(參見，ffaxman, S. G.，S. Dib-Hajj 等人，(1999) 「Sodium channels and pain」 Proc Natl Acad Sci USA96 (14) :7635_9 禾口 ffaxman, S. G.， T. R. Cummins ^ 人,(2000) 「Voltage—gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain :a review ,1 Rehab 11 Res Dev 37(5) :517-28)，肌強直(參 見，Meola，G.and V. Sansone(2000) 」Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies，，Neurol Sci 21(5) :S953_61 以及 Mankodi，A.和 C. A. Thornton (200 2) ^Myotonlcsyndromes^CurR°pln Neurol 15(5) :545-52)，共濟失調(參見，Meisler， M. H.，J. A. Kearney 等人，(2002) "Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp241 :72_81)，多發性石更化(參 見，Black, J. A.，S. Dib-Hajj 等人，(2000) 「Sensory neuron—specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withraultiple sclerosis」 Proc Nat 1 Acad Sci USA 97(21) :11598-602，和 Renganathan，M.，M. Gelderblom 等人，(2003) 「Expression ofNa (v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells」 Brain Res959(2) :235-42),腸易激(參見，Su，X.，R, E.Wachtel 等人， (1999)『『Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia，，Am J Physiol 277 (6 Pt 1) :G1180_8，禾B Laird, J. M.，V. Souslova 等人，(2002)『『Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-rmll mice^.T Neurosci 22(19) :8352-6),尿失禁和內賍疼痛(參見， Yoshimura，N.，S. Seki 等人，(2001) 『『The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v) 1. 8 (PN3/SNS) in arat model of visceral pain，，,T Neurosci 21 (21) :8690-6)，以及一系列精神病學功能障礙，例如焦慮和抑鬱(參見，Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders，，AnnPharmacother 36(5) 860-73)。電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaVL 1-NaVL 9) 0 如表1所示，這些亞型表現出組織特異性定位作用和功能性差異(參見，Goldin, A. L, (2001) 「Resurgence of sodiumchannel research，，Anrm Rev Physiol 63 :871-94)。
7該基因家族有三種成員(NaVl.8,1.9,1.5)耐受公知的Na通道阻滯劑TTX的阻滯,證明在 這種基因家族內存在亞型特異性。突變分析已經鑑別出，穀氨酸387是TTX結合的關鍵殘基 (參見，Noda，M, ,IL Suzuki等人，(1989)『『A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II，，FEBS Lett 259(1) :213-6)。
表1 (縮寫CNS =中樞神經系統，PNS =外周神經系統，DRG =背根神經節，TG =三叉神經節) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負責引發神經系統可興奮組織中動 作電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常和異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的 拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用於治療各種疼痛病症，包括但不限於急性、慢 性、炎性和神經性疼痛。已知的NaV拮抗劑，例如TTX、利多卡因(參見，Mao, J. and L. L. Chen (2000) 「 Systemic 1 idocaine for neuropath ic pain rel ief，，Pain 87(1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(參見，Jensen，T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain rationale and clinicalevidence"Eur J Pain6(Suppl A) :61_8)、 拉莫三嗪(參見，Rozen，T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralR'j_a，，Headache 41 Suppl 1 :S25-32 和 Jensen， T.S. (2002) 「Anticonvulsants in neuropathic pain -rationale and clinical evidence Eur I Pain 6 (Suppl A) :61_8)和卡馬西平(參見，Backonja，M, M. (2002) 「Use of anticonvulseintsfor treatment of neuropathic pain，，Neurolory59 (SSuppl 2) S14-7)，已經顯示可用於緩解人和動物模型的疼痛。在存在組織損傷或炎症下形成的痛覺過敏(對某些疼痛極度敏感)至少在部分程 度上反映了支配損傷部位的高閾值初級傳入神經元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化對神經元動作電位的產生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據表明,NaV電流的調控是 用於控制神經元興奮性的內源性機制(參見，Goldin，A. L. (2001) "Resurgenceof sodium channel research」Annu Rev Physiol 63:871-94)。在背根神經節(DRG)神經元中發現 了幾種動力學和藥理學不同的電壓-門控鈉通道。TTX 耐受性電流對微摩爾濃度的河豚毒 素不敏感，並且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現出緩慢的活化與失活動力學和更去極 化的活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要局限於可能涉及傷害感受的感覺神經元的亞群。具 體而言，TTX 耐受性鈉電流幾乎僅在細胞體直徑小的神經元中表達；引起小直徑的、減緩 傳導的軸突,並且對辣椒鹼有響應。大量實驗證據證明，TTX 耐受性鈉通道在O纖維上表 達,並且在感受傷害的信息傳遞至脊髓中發揮重要作用。靶向於TTX-耐受性鈉通道(NaVl.8)的獨特區域的反義寡-脫氧核苷酸的鞘 內給藥導致PGE2 誘導的痛覺過敏的顯著減少(參見，Khasar，S. G. , M. S. Go 1 d等人， (1998)『『Atetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat.^Neurosci Lett256(l) 17-20)。最近，Wood和同事培養了一種剔除小鼠品系,它缺乏 功能性NaVl. 8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠響應的試驗中，該突變具有鎮痛作用(皿， Akopi&in A. N. V. Souslova ^A (1999) "The tetrodotoxin resislant sodium channel SNS has aspecial izecl function in pain pathways Nat Neurosci2 (6) :541-8) 0 另夕卜， 在這些動物中觀察到機械和溫度感受的缺陷。由NaVl. 8剔除突變體所表現出的痛覺缺失 與關於TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結果是一致的。免疫組織化學實驗、原位雜交實驗和體外電生理學實驗都顯示出，鈉通道NaVl. 8 選擇性地定位於背根神經節和三叉神經節的小的感覺神經元(參見，Akoplan, A.N., L. Sivilotti 等人,(1996) "Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons" Nature 379 (6562) :257_62)。這些神經元的主要作 用是傷害性刺激的檢測和傳輸。反義和免疫組織化學證據也支持了 NaVl. 8在神經性 疼痛中的作用(參見，Lai, j. , M. S. Gold 等人,(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl. 8，，Pain95(l-2) 143-52,和 Lai, J.，J. C. Hunter 等人，(2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons，，Methods Enzymol314 :201-13)。NaVl. 8 蛋白沿著與神經 損傷相鄰的未損傷C-纖維被上調。反義治療可以預防NaVl. 8沿著神經的再分布,逆轉神 經性疼痛。綜合基因_剔除和反義數據，支持了 NaVl. 8在炎性疼痛與神經性疼痛的檢測和 傳遞中的作用。在神經性疼痛狀態中，存在Na通道分布和亞型的改造。在受損的神經中，NaVl. 8 和NaVl. 9的表達大大減少，而TTX-敏感性亞單位NaVl. 3的表達則上調了 5-10倍d 見，Dib-Ha.j j, S. D.，,J. Fjell 等人，(1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRGneurons in the chronic constriction injury model of neuropathicpciin. Pain83 (5) :591-600)。在神經損傷之後的動物模型中，NaVl. 3增加的時程與異常性疼 痛的表現相平行。NaVl. 3通道的生物物理學的特有之處在於其在跟隨動作電位的失 活之後顯示出非常快的再活化。產生了持續的高放電速率，這在受損的神經中經常見 到(參見，Cummins, T. R.，F. Aglieco 等人，(2001) 『『Nay l, 3 sodium channels :rapidrepriming and slow closed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammalian cellline and in spinal sensory neurons"J. Neurosci 21 (16) :5952-61)。NaVl. 3 在人的中樞和外周系統中表達。NaVl. 9 與 NaVl. 8 相似,它也選擇性地集中在背根神經節和三叉神經節的小的感覺神經元(參見，Fang, X., L.Djouhri 等人,(2002)。 「The presence and role ofthe tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 9 (NaN) innociceptive primary afferent neurons. "J, Neurosci22 (17) :7425-33)。它具有緩慢的失活速率和就活化而言左移的電壓依賴性d 見，Dib-Hajj, S.，J. A. Black 等人,(2002) "NaK/Navl. 9 :a sodiumchannel with unique properties "Trends Neurosci 25(5) :253_9)。這兩個生物物理學性質允許 NaVl. 9 在 建立傷害感受性神經元的靜息膜電位中發揮作用。表達NaVl. 9的細胞的靜息膜電位 在-55至-50mV範圍內，相比之下大多數其他外周和中樞神經元為-65mV。這種持續性 去極化在很大程度上是由於持續低水平的NaVl. 9通道活化。這種去極化使得神經元更 容易達到響應於傷害感受性刺激而激發動作電位的閾值。阻滯NaVl. 9通道的化合物可 以在確定疼痛刺激檢測的調定點中發揮重要作用。在慢性疼痛狀態中，神經和神經末梢 可能變得腫脹和過敏，表現出在溫和的刺激甚至沒有刺激下發出高頻率的動作電位。這 些病理性神經腫脹被稱為神經瘤，在其中表達的主要的Na通道是NaVl. 8和NaVl. 7 (差 見，Kretschmer, T. , L. T. Happel 胃入，(2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful humanneuroma-evidence from immunocytochemistry，，ActaNeur ochir(Wien) 144(8) :803-10 ；discussion 810)。NaVl. 6 和 NaVl. 7 也在背根神經節神經 元中表達，並且對見於這些細胞中的小的TTX 敏感性組分有作用。因此，除了它在神經 內分泌興奮性中的作用以外，NaVl. 7還特別可能是潛在的疼痛靶(參見，Klugbauer, N., L. Lacinova 等人，(1995) "Structure and functional expression of a newmembeR°f the tetrodotoxin—sensitive voltage—activated sodiumchannel family from human neuroendocrine cells，，Embo .1 14(6) :1084-90)。NaVl. 1(參見，Sugawara, T. , E. Mazaki-Miyazaki 等人，(2001) "Navl. 1 mutations Cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures. NeuroloRy57 (4) :703-5)和 NaVl. 2 (參見，Sugawara, T.，Y. Tsurubuchi 等人，(2001) 「A missense mutationof the Ka+channel alpha II subunit gene Na (v)1.2 in a patientwith febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction，，Proc Natl Acad Sci USA 98(11) :6384_9)與癲癇病症包括熱性癲癇發作有關。在NaVl. 1 中有9種以上基因突變與熱性癲癇發作有關(參見，Meisler, M. H. , J. A. Kearney等 人，(2002) "Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepi 1 epsy"Novartis Found Symp 241 :72_81)。已經幵發了 NaVl. 5的拮抗劑，用於治療心律失常。NaVl. 5中產生更大的電流非失 活性組分的基因缺陷與人類的長QT有關，口服有效的局部麻醉劑美西律已用於治療這種 疾病(參見，WanR'，D. W. K. Yazawa 等人，(1997) 『『Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels. 」J Clin Invest99 (7) :1714_20)。有若千種Na通道阻滯劑目前用於或者臨床試用於治療癲癇(參見，Moulard, B.禾 口 D. Bertrand (2002) 『『Epilepsy and sodium channe lb lockers，，Expert Op in.
10Ther. Patentsl2(l) 85~91)急性疼痛(參見，ffiffen, P.，S. Collins 等人， (2000) "Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain」 Cochrane Database Svst Rev 3),慢性疼痛(參見，ffiffem P.，S.Collins 等人，(2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain CochraneDatabase Syst Rev3; 和 Guay， D. R. (2001) "Adjunctive agentsin the management of chronic painPharmacotherapy 21 (9) : 1070-81) 炎性疼痛(參見，Gold，M, S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+currents and inflammatory hyperalgesia. 」ProcNatl Acad Sci USA 96(14) 7645-9)，以及神經性疼痛(參見，Strichartz, (; R.，Z. Zhou 等人，(2002) 「Thera peuticconcentrations of local anaesthetics unvei1 the potential roleof sodium channels in neuropathic pain，，Nov art i s Found Symp 241 189-201， 禾口 Sandner-Kiesling，A. , G. Rumpold Seitlinger 等人，(2002) 「Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia afternerve sectionActa Anaestheslol Scand 46(10) 1261-4)；心律失常(參見，An，R. H ，R. Bangalore 等人，(1996) 「Lidocaine blockof LQT-3mutant human Na+channe 1 s」Circ Res 79(1) 103—8，禾tl Wang, D. W_，K. Yazawa 等人， (1997)"Pharmacological targetingof long QT mutant sodium channels^,! Clin Invest 99(7) :1714-20)；神經保護(參見，Taylor，C. P. and L. S. Narasirahan (1997)"Sodiurachann els and therapy of central nervous system diseases」AdvPharmacol 39 :47_98)禾口用 作麻醉齊IJ (參見，Strichartz，G. R.，z. Zhou 等人，(2002) 「Therapeutic concentrations of loc&ilanaes the tics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain. Novartls Found Symp 241 189-201)□具有臨床顯著性的各種動物模型已經被開發出來用於研究多種不同疼痛適應 症的鈉通道調節劑。例如，惡性慢性疼痛(參見，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ；48 (3) :382-3)；股骨癌疼痛(參見，Kohase, II.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ；48 (3) :382-3)；非惡性慢性骨痛(參見，Ciocon, j. 0.等人，j Am GeriatrSoc. 1994 ；42 (6) :593_6)；類風溼性關節炎(參見，Calvino, B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨關節炎(參見，Guzman, R. E.等人，Toxicol Pathol. 2003 ； 31(6) :619-24)；脊管狹窄(參見，Takenobu,Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ； 104 (2) 191-8)；神經性腰痛(參見，Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) :361-5 ;Massie, J. B.等 人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) 283-9)；神經性腰痛(參見，Hines,R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ；137 (2) :283-9)；肌筋膜痛症候群(參見， Dalpiaz & Dodds, j Pain Palliat CarePharraacother. 2002 ；16(1) :99-104 ;S:luka KA 等人，Muscle Nerve. 2001 ；24(1) :37_46)；纖維肌痛(參見，Bennet & Tai, Int J ClinPharmacol Res. 1995 ；15(3) 115-9)；顳 F頜關節痛(參見，Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999 ；67(1) :87-97)；慢性內臟痛，包括腹痛(參見，Al-Chaer，E. D.等人， Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) :1276-85)；骨盆 / 會陰疼痛(參見，Wessehnarm 等人, Neurosci Lett. 1998 ；246 (2) :73_6)；胰腺疼痛(參見，Vera-Portocarrero, L. B.等人， Anesthesiology. 2003 ；98(2) 474-84)；IBS 疼痛(參見，Verne, G.N.等人，Pain. 2003 ;105 (1-2) :223-30 ;La JH等人，World Gastroenterol. 2003 ；9 (12) :2791_5)；慢性頭痛(參見,ffillimas & Stark, Cephalalgia. 2003 ；23 (10) :963_71)；偏頭痛(參見，Yamamura, H.等人，J Neurophysiol. 1999 ；81 (2) :479-93)；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛(參見，Costa, A.等 人，Cephalalgia. 2000 ；20 (2) :85-91)；慢性神經性疼痛，包括皰疹後神經痛(參見, Att.al，N.等人，Neurology. 2004 ；62(2) :218_25 ；Kim & Chung 1992，Pain 50 355)；糖 尿病性神經病(參見，BeidounA 等人，Clin J Pain. 2004 ；20(3) 174-8 ；Courteix, C.等 人，Pain. 1993 ；53(1) :81-8) ；HIV-相關的神經病(參見，Portegies &Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ；145(15) :731-5 ；Jos印hEK等人，Pain. 2004 ；107(1-2) :147-58 ； Oh, S. B.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (14) 5027-35)；三叉神經痛(參見，Sato, J.等人， Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004 ；97(1) 18-22 ；Imamura Y 等 人，Exp Brain Res. 1997 ；116(1) :97-103)；夏-馬-圖三氏(Charcot-MarieTooth)神經病(參見，Sereda，M.等人， Neuron. 1996 ；16 (5) 1049-60)；遺傳性感覺神經病(參見，Lee, M. J.等人，Hum Mol Genet. 2003 ；12(15) : 1917-25)；周圍神經損傷(參見，Attal, N.等人，Neurology. 2004 ； 62(2) :218 25 ；Kim & Chung 1992, Pain 50 355 ；Bennett & Xie,1988, Pain 33 87 ； Decostered,I. & Woolf,C. j. ,2000,Pain 87 149 ；Shir,Y. & Seltzer,z. 1990 ；Neurosci Lett 115:62)；疼痛性神經瘤(參見，Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001 ； 46(1) 15-22 ；Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983 ；37 (2) :276_83)；異位近端和遠 端放電(參見，Liu, X.等人，Brain Res. 2001 ；900(1) :119-27)；神經根病(參見，Devers & Galer,(參見，Clin j Pain. 2000 ； 16 (3) :205-8 ；Hayashi N 等人,Spine. 1998 ；23 (8) 877-85)；化療誘發的神經性疼痛(參見,Aley, K. 0.等人，Neuroscience. 1996 ；73(1) 259-65)；放療誘發的神經性疼痛；乳房切除術後疼痛(參見，Devers& Galer, Clin J Pain. 2000 ； 16 (3) :205-8)； 中樞性疼痛(Cahana, A.等人，Anesth Analg. 2004 ；98 (6) 1581-4)，脊髓損傷痛(參 見，Hains, B.C.等人，Exp Neurol. 2000 ； 164(2) :426_37)；中風後疼痛；丘腦痛(參見， LaBuda, C. .J.等人，Neurosci Lett. 2000 ；290(1) :79_83)；複雜性區域疼痛症候群(參見， Wallace, M. S.等人，Anesthesiology. 2000 ；92(1) :75-83 ；Xantos D 等人，J Pain. 2004 ； 5(3 Suppl 2) :S1)；幻痛(參見，Weber, W. E. , Ned Ti jdschr Geneeskd. 2001 ； 145 (17) 813-7 ；Levitt & Heyback,Pain. 1981 ；10(1) :67_73)；頑固性疼痛(參見，Yokoyama,M.等 A, Can J Anaesth. 2002 ；49 (8) :810_3)；急性疼痛，急性手術後疼痛(參見，Koppert，W.等 人，Anesth Analg. 2004 ；98 (4) 1050-5 ；Brennan,T. J.等人，Pain. 1996 ；64(3) :493-501)； 急性肌肉骨骼痛；關節痛(參見，Gotoh, S.等人，Ann Rheum Dis. 1993 ；52 (11) :817-22)； 機械性腰背部疼痛(參見，Kehl, L. J.等人,Pain. 2000 ；85 (3) :333_43)；頸痛；肌腱炎；損 傷 / 運動痛(參見，Sesay, M.等人，Can J Anaesth. 2002 ；49 (2) 137-43)；急性內臟痛， 包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；疝氣等(參見，Giambernardino，M. A.等 人，Pain. 1995 ；61 (8) :459-69)；胸痛，包括心臟疼痛(參見，Vergona, R. A.等人,Life Sci. 1984；35(18) 1877-84)；骨盆痛，腎絞痛，急性產科痛，包括分娩痛(參見，Segal, S.等人，Anesth Analg. 1998 ；87 (4) 864-9)；剖腹產痛；急性炎性疼痛、灼傷疼痛和創傷 疼痛；急性間歇性疼痛,包括子宮內膜異位症(參見，Cason, A. M.等人，Horm Behav. 2003 ；44(2) 123-31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰腺炎(參見，Toma, H ； Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1373-81)；貫穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻竇炎痛、 牙痛(參見，Nusstein, j.等人，J Endod. 1998 ；24(7) :487-91 ；Chidiac, J. j.等人， Eur J Pain. 2002 ；6(1) :55_67)；多發性硬化(MS)疼痛(參見，Sakurai & Kanazawa, J NeurolSci. 1999 ；162 (2) 162-8)；抑鬱中的疼痛(參見，Greene B, CurrMed Res Opin. 2003 ； 19 (4) :272-7)；麻風病疼痛；貝切特病疼痛；痛性肥胖症(參見，Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999 ；24(3) :240-1)；靜脈炎性疼痛；格-巴二氏病 (Guillain-Barre)疼痛；下肢疼痛和足趾運動症；Haglund症候群；紅斑性肢痛(參見， Legroux-Crespel，E.等人，Ann Dermatol Venereol. 2003 ； 130 (4) 429-33)；法布萊病疼 痛(參見，Germain，D. P.，J Soc Biol. 2002 ； 196 (2) 183-90)；膀胱和泌尿生殖系統疾病， 包括尿失禁(參見，Berggren, T.等人，j Urol. 1993 ； 150 (5 Pt 1) 1540-3)；膀胱活動 過度(參見，Chuang, Y.C.等人，Urology. 2003 ;61 (3) :664_70)；疼痛性膀胱症候群(參 見，Yoshimura, N.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (21) :8690_6)；間質性膀胱炎(IC)(參見， Giannakopoulos &Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992 ；64(4) 337-9 ； Boucher, M.等人，J Urol. 2000 ； 164(1) :203-8)；以及前列腺炎(參見，Mayersak, J. S.， Int Surg. 1998 ；83 (4) :347_9 ；Keith, I. M.等人，J Urol. 2001 ；166(1) :323_8)。令人遺憾的是，如....t文所述，目前用於上述疾病狀態的鈉通道阻滯劑的功效在很 大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡 心和鎮靜，以及更潛在威脅生命的心律失常和心力衰竭。這類不希望有的副作用可通過使 用在其抗Na通道亞型活性中顯示一定程度選擇性的Na通道阻滯劑來避免。然而，當前市 場上的Na通道阻滯劑缺乏這種選擇性。也許因為缺乏分子選擇性，當前市場____丨二的藥物顯示 出用藥依賴性阻斷，並通常在去極化電位顯示較高的親和力，導致對主動放電性神經元的 優先靶向作用，這被認為是現有Na通道阻滯性藥物的治療窗中的關鍵因素。儘管每一藥物 都具有自己獨特的治療特徵,但是目前的Na通道阻滯劑通常伴隨有中樞神經系統(CNS)和 心血管(CV)副作用，包括血壓改變，所述副作用通常對劑量產生限制。頭暈、鎮靜、噁心、共 濟失調和意識模糊是使用苯妥英 、美西律 和利多卡因 時所觀察到的一些特異性不良 因此,仍然需要開發其他Na通道拮抗劑,優選具有更高效力和更少副作用的那些
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現已發現， 製劑。這些化合物具有3
或其藥學可接受的衍生物，其中R3，X1，X2，X3, X4，Rn，X，x和環A如下文定義。這些化合物和藥學可接受的組合物可用於治療多種疾病、障礙或病症或減輕其嚴 重程度,包括但不限於急性、慢性、神經病性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉 神經痛、皰疹性神經痛、一般性神經痛、癲癇或癲癇病症、神經變性疾病、精神性障礙如焦慮 和抑鬱、雙相性精神障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌障礙、共濟失調、多發性 硬化、腸易激症候群、失禁、內臟疼痛、骨關節炎痛、帶狀皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、神 經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭或頸疼痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術 後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬化、應激或運動誘發的心 絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活動。 或其藥學可接受的鹽，其中X 是 0、S、NRn、C (0)或 C (Rn) 2 ；環A是苯基或5-7元雜芳環，其中環A任選被至多y個R5取代；X1，X2, X3和X4各自獨立地是氮或C-R4,條件是X1, X2, X3和X4中的至少一個是氮, 以及條件是X1，X2，X3和X4不同時都是氮；RA 選自 S02N (R2) 2、SC^R1、NR'SC^R1 ；1^是Cm脂族基,其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選 被04、剛\或以0)替代；各R2獨立地是氫或Cm脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選被0、S、NRn或C (0)替代；x 是 0-4 ；y 是 0-4 ；各Rn獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的(V6脂族基-RJ、氧代、 硫代、-C02R\ -0R\ -N(Rj)2, -SR\ -N02、滷素、-CN、-Ch 滷代烷基、滷代烷氧基、_C(0)
N (rj)2, -nrjc (0) rj, -so2rj、-so2n (rj)2, -nrjso2rj, -nrjcon (rj)2、-nrjco2r\ -corj、-ocorj、-o C0N(Rj)2、-S0Rj、-NRjS02N(Rj)2、-C0C0Rj、-C0CII2C0Rj、-OP (0) (orj)2、-P(O) (ORj)2、-PO(ORj) (RJ)、-P(0)(旳2或-0P(0) (R'T)2 ；其中RJ是氫或未取代的Ci_6脂族基；各R3，R4，和 R5 獨立地是 Q_RX ；Q是鍵或是Cm脂族鏈,其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被 NH_、-NR_、 _、_S_、_C02_、_0C()_、_C(0)C0、 C(0)、_C(S)、_C(0)NH_、 C(0)NR_、-C(= N-CN) -、-NHC0-、-NRC0-、-NHC (0) 0-、-NRC (0) 0-、_S02NH_、-S02NR-、_NHS02_、_NRS02_、-NHC ( 0)NH-、-NRC(0)NH-、-NHC(0)NR-、-NRC(0)NR、-0C(0)NH_、-0C(0)NR-、-NHS02NH_、-NRS02NH-、-NIIS02NR-、-NRS02NR-、-SO-或-S02-替代；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代；各Rx 獨立地選自-R'、滷素、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-N(R' )2、_NR' C(0) R 『、-NR ' C(0)N(R ' )2、-NR 『 C02R 『、-C(0)R 『、-C02R 『、-0C(0)R 『、-C(0) N(R' )2、—0C(0)N(R' )2、—S0R'、—S02R'、—S02N(R' )2、—NR' S02R'、—NR' S02N(R' )2、—C (0)C(0) R'、-C(0)CH2C(0)R'、-OP(0) (OR『 )2、-P(0) (OR' )2、-P0(OR' ) (R' )、 P(0) (R' )2或-0卩(0) ' )2；各R獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的F列基團取代的Cm脂族 基 Rt、-T-Ar1、滷素、氧代、硫代、-OR1、 SR\ N(RT)2、_N02、滷代烷基、-滷代烷氧 基、-CN、-C02Rt、-C0Rt、 CN (Rt)2、-OCOR1、-NRtCRt、 S02Rt、-S02N(Rt)2 或-NRTS02RT ；其中各Rt獨立地是氫或未取代的Ci_6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個Rt基團與各基團所連接的原子一起 任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、或5-6元單環芳環，其具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述單環任選被1-3個獨立的 Rr、-T-Ar1、滷素、氧代、硫 代、-0Rk、-SR\ -N(Rr) 2、-N02、-Ch 滷代烷基、-CH 滷代烷氧基、-CN、-C02R\ _C0Rr、-CON(Rr) 2、-ocork、-nrecor\ -so2rr、-so2n(rk)2 或-nrkso2rk 取代；其中各Rk獨立地是氫或未取代的脂族基；T 是(CH:2)W ；w 是 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環、5-6元芳環、具有1_3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的元雜環、具有個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環、 或具有 5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-1.2元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 二環系統；其中 Ar1 任選被 1-3 個獨立的-Rw、氧代、硫代、_C02Rw、_0RW、_N (Rw) 2、_SRW、_N02、滷 素、-CN、-滷代烷基、-Ch 滷代烷氧基、-C (0) N(Rw) 2、-NRWC (0) Rw、-S02Rw、-S02N(Rw) 2、-NRwS02Rw、-NRwC0N (Rw) 2、-NRwC02Rw、-C0Rw、-0C0Rw、-0C0N (Rw) 2、-S0Rw、-Nlfso^ (Rw) 2、-C0C0Rw、_C0CH2C 0RW、-OP (0) (0RW) 2、-P (0) (0RW) 2、-P0 (0RW) (Rw)、-P (0) (Rw) 2 或-OP (0) (Rw) 2 取代；其中Rw是氫或未取代的Cm脂族基；RQ 選自滷素、-Rs、-N (Rs) 2、-SRs、-RS、C3___1Q 脂環族基、C6__1Q 芳基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜環基、氧代、硫代、-c^滷代烷氧基、滷代烷基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、"C02Rs、-C0Rs 、-0C (0) Rs 或-NRSC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個Rq或2個Rs基,或Rq基和Rs基的任意組 合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、 或5-6元單環芳環；各環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任 選被1-3個獨立的#、滷素、氧代、硫代、-0R°、-SR^KR、、-N02、-滷代烷基、-滷代 烷氧基、-CN、-C02R°-C0R°、-CON (R°) 2、-0CR°、-NR°C0R°、-S02R°、-S02N (R°) 2 或-NR°S2R° 取代；R°是氫或未取代的Cm脂族基；且各R'獨立地選自氫或Ci_8脂族基、C6_10芳基、具有5-10個環原子的雜芳環、或具 有3-1.0個環原子的雜環,或者其中:R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起，或2個 R'與它們所連接的一個或多個原子一起形成5-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳環,其具 有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述C:l_8脂族基、C6_1芳基、雜芳環或雜環任 選被1-3個獨立的！^滷素/氧代，硫代、^! 1、』! 1、^! 、^^、^^滷代烷基、-滷代 烷氧基、-CN、-⑶波、-C0R1、-C0NHR1、-0C0R1、-NF^COR1、-SOJ1、-S02N (R1) 2 或-NRTSOJ1 取代；R1是氫或未取代的Cm脂族基。本發明的化合物包括如上述一般性描述的那些，並且由本文公開的類、小類和具 體化合物進一步闡述。除非另有說明,應當使用本文所用的下列定義。出於本發明的目的， 化學元素的鑑別按照元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版進 行。另外，有機化學的一般原理參見「Organic Chemistry", Thomas Sorrel 1, Universily Science Books, Sausalito :1999 禾口 「March' s Advanced Organic Chemistry，，,第 5 版， 編輯Smith,M. B.和 March, J. , John Wiley & Sons,New York :2001，其全部內容通過引用 併入本文。如本文所述，本發明的化合物可以如上文一般性描述的那樣，或者例如對本發明 具體的類、小類和具體化合物所例舉的那樣，任選被一個或多個取代基取代。應當理解的 是，短語「任選被取代的」可與短語「取代或未取代的」互換使用。一般而言,術語「(被)取 代的」無論前面有無術語「任選」，都表示給定結構中的氫原子被指定的取代基基團替代。除 非另有說明，任選取代的基團可以在該基團的各個可取代的位置具有取代基。當任意給定 結構中一個以上的位置可以被選自指定組的一個以上的取代基取代時，各個位置上的取代 基可以相同或不同。如本文所述，當術語「任選取代的」在一系列列舉詞之前,則所述術語適用於該列 舉中後面所有的可取代基團。例如，如果X是滷素、任選取代的C:l_3烷基或苯基；則X可以 是任選取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，如果術語「任選取代的」在列舉詞之後，除非
16另有說明，所述術語也適用於該列舉中所有的可取代基團。例如如果X是滷素、Ch烷基 或苯基，其中X任選被Jx取代，則CV3烷基和苯基都可以任選被Jx取代。對於本領域普通 技術人員顯而易見的是，基團例如H、滷素、N02、CN、NH2、OH或0CF3不包括在內，因為它們不 是可被取代的基團。如果一個取代基基團或結構未加鑑別或沒有定義為是「任選取代的」, 則該取代基基團或結構是未取代的。本發明所包括的取代基組合優選地是導致形成穩定的或化學....t可行的化合物的 那些。本文所用的術語「穩定的」表示當受到允許其生產、檢測,優選回收、精製的條件和用 於本文公開的一種或多種目的時基本上不發生改變的化合物。在一些實施方案中,穩定的 化合物或化學上可行的化合物是指當在沒有水分或其他化學反應性條件的存在下，在40°C 或更低的溫度下保持至少一周時基本上不改變的化合物。本文所用的術語「脂族」或「脂族基」表示直鏈(即未分支)或支鏈的、取代或未 取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。除非另有說明，脂族基含有 1-20個脂族碳原子。在一些實施方案中，脂族基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方 案中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基含有1-6個脂族碳原子， 而在其他實施方案中,脂族基含有1 4個脂族碳原子。適當的脂族基包括但不限於直鏈或 支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基的進一步的實例包括但不限於，甲基、乙 基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。本文所用 的術語「烷基」和前綴「烷_」包括直鏈和支鏈的飽和碳鏈。本文所用的術語「烷撐」是指飽和的二價直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基、亞乙基、異 丙基等等。本文所用的術語「亞烷基」是指二價的直鏈烷基連接基團。本文所用的術語「烯基」是指包含2-8 (例如，2-6或2_4)個碳原子和至少一個 碳-碳雙鍵的脂族基。與烷基一樣，烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實例包括但不限於， 烯丙基、異戊二烯基、2 丁烯基和2-己烯基。本文所用的術語「炔基」是指包含2-8(例如，2-6或2-4)個碳原子和至少一個 碳-碳三鍵的脂族基。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實例包括但不限於,炔丙基和丁本文所用的術語「脂環族基」(或「碳環」)是指單環CrQ烴或二環QrC12烴，它是 完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元,但不是芳族的,它具有與分子其餘部分連接 的單個連接點，其中所述二環系統的任一個環為3-7元。適當的脂環族基包括但不限於，環 烷基、環烯基和環炔基。脂族基的進一步的實例包括，環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、 環庚基和環庚烯基。本文所用的術語「雜脂族基」是指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、 硫、氮、磷或矽代替的脂族基。雜脂族基可以是取代或未取代的、直鏈或支鏈的、環狀或非環 狀的，包括「雜環」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環的」基團。本文所用的術語「雜環」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環的」是指非芳族的、單環、 二環或三環環系，其中一個或多個環成員是獨立選擇的雜原子。在一些實施方案中，該「雜 環」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環的」基團具有3-14個環成員，其中一個或多個環成員是 獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統中各環含有3-8個環成員。雜環的實例包括但不限於，下列單環四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻
17吩-2-基、四氫噻吩-3-基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎 啉代、4-硫代嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氫哌嗪-1-基、四 氫哌嗪基、四氫哌嗪基、哌啶-1 基、哌啶基、哌啶-3 基、哌啶基、吡唑 啉-1 基、吡唑啉基、吡唑啉基、吡唑啉基、噻唑烷-2-基、噻唑烷基、噻唑 烷-4-基、噻唑烷-5-基、咪唑烷-1-基,咪唑烷-2-基,咪唑烷-4-基,咪唑烷-5-基；和下 列二環3-lh-苯並咪唑-2-酮、3-(1_烷基)-苯並咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、苯並四氫噻吩(benzothiolane)、苯並二噻烷和1，3- 二氫-咪唑-2-酮。
本文所用的術語「雜原子，，是指一個或多個氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或 矽的任意氧化形式；任意鹼性氮季銨化形式,或；雜環的可取代氮,例如n(如在3,4-二 氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術語「不飽和的」是指具有一個或多個不飽和單元的部分。本文所用的術語「烷氧基」或「硫代烷基」是指通過氧(「烷氧基」)或硫(「硫代 烷基」)原子與主體碳鏈連接的如前文所定義的烷基。術語「滷代烷基」、「滷代烯基」和「滷代烷氧基」是指視情況可被一個或多個滷素 原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術語「商代脂族基」是指被1-3個商素取代的脂族基。例如,術語商代烷基包括基 團-cf3。本文所用的術語「滷素」或「滷代」是指氟、氯、溴或碘。本文所用的術語「氧代」是指=0。本文所用的術語「硫代」是指=s。術語「羰基」是指-c(0)-。單獨使用或者作為較大部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使 用的術語「芳基」是指單環(例如，苯基)；二環(例如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)； 和三環(例如,芴基、四氫芴基或四氫蒽基、蒽基)環系統,其中單環系統是芳族的,或者二 環或三環系統中的至少一個環是芳族的，並且該系統中的各環包含3-7個環成員。二環或 三環基團包括與苯稠合的2-3元碳環。例如，與苯稠合的基團包括與2個或更多個c4_8碳 環部分稠合的苯基。術語「芳基」可以與術語「芳(基)環」互換使用。本文所用的術語「二環系統」包括形成2個環的8-12(例如9、10或11)元結構， 其中這兩個環共同具有至少--個原子(例如，共同有2個原子)。二環系統包括二脂環族基 (例如，二環烷基或二環烯基)、二環雜脂族基、二環芳基和二環雜芳基。單獨使用或者作為較大部分如「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」的一部分使用的術 語「雜芳基」是指具有總計5-1.4個環成員的單環、二環和三環系統，其中該系統中的至少一 個環是芳族的，該系統中的至少一個環含有一個或多個雜原子(例如,n, 0, s或其組合),並 且該系統中的各環含有3-7個環成員，與該分子的其餘部分只有一個連接點。雜芳基包括 與苯稠合的具有2-3個環的環系統。例如，與苯稠合的基團包括與1或2個41元雜脂環 族基部分稠合的苯(例如，吲哚嗪基、噴哚基、異吲哚基、3h-吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b] 呋喃基、苯並[b]噻吩基、喹啉基或異喹啉基)。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳(基)環」 或術語「雜芳族」互換使用。非限制性地，單環雜芳環包括下列基團呋喃基(例如，呋喃—2—基或呋喃-3-基)；咪唑基(例如，N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基)；異噁唑 基(例如，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基)；噁唑基(例如，噁唑-2-基，噁 唑-4 基或噁唑基)；吡咯基(例如，N 吡咯基，吡咯-2-基或吡咯基)；吡啶基 (例如,吡啶-2 基,吡啶-3 基或吡啶-4 基)；嘧啶基(例如,嘧啶-2-基,嘧啶-4 基或 嘧啶-5-基)；噠嗪基(例如,噠嗪-3-基,噠嗪-4-基,噠嗪-5-基或噠嗪-6-基)；噻唑基 (例如，噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如，四唑-1-基或四唑-5-基)； 三唑基(例如』 2-三唑基或5 三唑基)；噻吩基(例如，噻吩-1-基或噻吩基)；吡唑 基(例如，吡唑-2-基，卩比唑-3-基或吡唑-4-基)；異噻唑基；1,2, 3-噁二唑基；1,2, 5-噁 二唑基；1,2,4-噁二唑基；1,2, 3-三唑基；1,2, 3-噻二唑基；1,3,4-噻二唑基；1,2, 5-噻 二唑基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基。單環雜芳基根據標準化學命名法編號。非限制性地，二環雜芳基包括下列基團兆丨嗪基、噴哚基、異吲哚基、311-吲哚基、 二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、喹啉基(例如，2 喹啉基,3 喹啉基或4-喹 啉基)、異喹啉基(例如，1"異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)、吲嗪基、異吲哚基、吲 哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉 基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8 萘啶基或蝶啶基。二環雜 芳基根據標準化學命名法編號。在--些實施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基等)或雜芳基(包括 雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可以包含一個或多個取代基。在芳基或雜芳基的不飽和碳 原子上的適當的取代基選自如R3，R4, R5，Rn，Rj, Rq，Rx，R'或Rw的定義中所列舉的那些。其 他適當的取代基包括滷素「R0「OR0「SIT ；1,2-亞甲二氧基；1,2-亞乙二氧基；任選被R° 取代的苯基(Ph)；任選被R°取代的的-O(Ph)；任選被1 °取代-(CHJhJPh)；任選被1 °取 代的-CH = CH(Ph) ；-N02 ；-CN ； _N(R。)2 ； _NR。C(0)R。； _NR。C(S)R。； _NR。C(0)N(R。)2 ； _NR。C(S) N(R°)2 -NR°C02Ro ;~NR°NR°C(0) R° -NR°NR°C(0)N(Ro)2 ; NR°NRoC02Ro -C(O)C(O)R° -C(O) CH2C (0) R° ；—C02R。；-C (0) R° C (S) R° ；-C (0) N (R°) 2 ；-C (S) N (R°) 2 ；-0C (0) N (R°) 2 ；—0C (0) R° ；-C (0) N (OR0) R° ；-C (NOR0) R° ； _S (0) 2R° ； _S (0) 20R° ； _S (0) 2N (R°) 2 ；_S (0) R° ； _NR°S (0) 2N (R°) 2 ；-NR°S(0) 2R° ；-N(0R°) R° ;-C( = NH)-N(R。)2 ；_(CH2)。_2NHC(0)R。；-L-R° ；-L-N(R°)2 ；-L-SR0 ；-L-0R° ；-L- (C3_1Q 脂環族基)、-L- (C6_1Q 芳基)、-L- (5-10 元雜芳基)、-L- (5-10 元雜環基)、氧 代、(；-4滷代烷氧基、(；..4滷代烷基、-L-N02、-L-CN、-L-OH、-L-CF3 ；或者兩個取代基與它們所 連接的插入原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環,其中L是Cm亞烷基,其中 至多 3 個亞甲基單元被-NH-、-NR。-、-0-、-S-、-C (0) 0_、-0C (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (0) Nil-、-C (0) NR°-、-C ( = N-CN)、-NIIC0-、-NR°C0-、-NHC (0) 0-、-NR°C (0) 0-、-S (0) 2NH-、-S (0) 2NR。-、-NHS (0) 2-、-NR°S (0) 2 、-NHC (0) NH-、-NR°C (0) NH-、-NHC (0) NR。-、-NR。C (0) NR。、-0C (0) NH-、-0C (0) NR°-、-NHS (0) 2NH_、-NR°S (0) 2NH_、-NHS (0) 2NR°-、_NR°S (0) 2NR°-、_S (0)-或 _S (0) 2 -替代，且其中各個獨立的R°選自氫、任選取代的CV6脂族基、未取代的5-8元雜芳基或雜環、 苯基、-0(Ph)或 CH2(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上兩個獨立的R°與各R°基所 連接的一個或多個原子一起形成5-8元雜環基、芳基或雜芳環或3-8元環烷基環,其中所述 雜芳基或雜環具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。R°的脂族基上的任選的取代基 選自NH2、NH(C,_4脂族基)、N(C,_4脂族基)2、滷素、Ci_4脂族基、OH、0(Ch脂族基)、N02、CN、 C02H、C02 (Ci_4脂族基)、0 (滷代Ci_4脂族基)或滷代Ci_4脂族基，其中R°的各上述Ci-4脂族基是未取代的。 在一些實施方案中，脂族基，脂環族基，雜脂族基或非芳香族雜環可以包含一個或 多個取代基。在一些情況下,在相同原子或不同原子上的兩個取代基可以與它們所連接的 插入原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的包含0-3個選自N, 0或S的雜原子的 環。脂族基或雜脂族基或非芳香雜環的飽和碳上的適當取代基選自上述對於芳基或雜芳基 的不飽和碳所列舉的那些，此外還包括下列基團=0、= S、= NNHR*. = NN(R*)2, = NNHC(0) R*、= NNHC02(烷基)、=NNHS(0)2(烷基)或=NR*，其中各if獨立地選自氫或任選取代的 C,..6脂族基,或者同一個氮上的兩個R*與該氮原子一起形成具有1 3個獨立地選自氮、氧和 硫的雜原子的5-8元雜環基或雜芳環。If的脂族基上的任選的取代基選自NH2、NH(Ci_4脂 族基)、N(C,_4脂族基)2、滷素、C:l_4脂族基、0H、0禮_4脂族基)、N02、CN、C02H、C02禮_4脂族 基)、0(滷代Ch脂族基)或滷代(CH脂族基)，其中R*的各上述CH脂族基是未取代的。在一些實施方案中，非芳香族雜環的氮上的任選取代基包括 R+、 N(R+)2、-C(0) R\-C (0) 0R\ -C (0) C (0) R+、-C (0) CH2C (0) R+、-S (0) 2R+、-S (0) 2N (R+) 2、-C ( = S) N (R+) 2、-C (= NH) -N(R+) 2或-NR+S (0) 2R+ ；其中R+是氫、任選取代的C^脂族基、任選取代的苯基、任選取代 的-O(Ph)、任選取代的 CII2(Ph)、任選取代的-(Cigi^Ph)；任選取代的 CH = CH(Ph)；或 者未取代的具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-6元雜芳基或雜環,或者在相同 取代基或不同取代基上的2個獨立的R+與各R+基所連接的--個或多個原子一起形成苯基、 5-8元雜環基、5-8元雜芳基或3-8元環烷基環，其中所述雜芳基或雜環具有1-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子。R'的脂族基或苯基環上的任選的取代基選自-NIU-NIKCh脂族 基)、-N((V4 脂族基)2、滷素、(V4 脂族基、-0H、-0((V4 脂族基)、-N02、-CN、-C(0)0H:、-C(0)
脂族基)、-0(滷代(Ci_4脂族基))或滷代(CV4脂族基)，其中R+的各上述Ci_4脂族 基是未取代的。如上文所述，在一些實施方案中，2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文中有類似 定義的變量)與各變量所連接的一個或多個原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或 硫的雜原子的3-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文 中有類似定義的變量)與各變量所連接的原子一起時所形成的示例性的環包括但不限於 下列a) 2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)與同一原子相連，並 且與該原子一起形成環，例如N(R°)2，其中2個:R°與氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基 或嗎啉-4-基；以及b) 2個獨立的R° (或R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)與不
同原子相連，並且與這兩個原子一起形成環，例如當苯基被2個0R°取代時J^C^r。這
\ ，
2個R°與它們所連接的氧原子一起形成稠合的6元含氧環〕應當理解，2個獨
^ o 0
立的R° (或R'或任意其他在本文中有類似定義的變量)和與各變量相連的原子一起時可以 形成各種其他的環,上詳細描述的實例是非限制性的。在一些實施方案中，烷基或脂族鏈的亞甲基單元任選被另--個原子或基團替 代。這些原子或基團的實例包括但不限於，_NR°-、-0-、-S-、-C (0) 0-、-0C (0) -、-C (0) CO-、—C (0) -、-C (0) NR°-、—C ( = N-CN)、-NR。C0-、-NR。C (0) 0-、-S (0) 2NR。-、-NR。S (0) 2-、-NR0C (0) NR°-、-0C (0) NR°-、-NR°S (0) 2NR°-、_S (0)-或 _S (0) 2_,其中 R° 如本文所定義。除非另有說 明，—丨二述可選擇的替代形成了化學上穩定的化合物。任選的原子或基團的替代可以發生在 鏈內或鏈的任一端；即，在連接點處和/或在末端處。兩個任選的替代還可以在鏈內互相連 接，只要它能產生化學上穩定的化合物即可。除非另有說明，如果替代發生在末端,則替代
原子連接到末端的Hi。例如,如果-CH2CH2CH3的一個亞甲基單元任選被-0-替代,則所 生的化合物可以是-och2ch3、-ch2och3或-ch2ch2oh。如本文所述,在多環系統內從一個取代基向一個環的中心所畫的鍵(如下所示) 代表該取代基在該多環系統內的任一環中的任一可取代位置取代。例如，圖a代表了在圖 b所示的任意位置上可能的取代。
圖b圖 a這也適用於與任選的環系統(可以用虛線表示)稠合的多環系統。例如,在圖 中，X是環D和環E的任選取代基。 圖 c但是,如果多環系統中的兩個習 除非另有說明，各取代基僅代表與其連接 選的取代基，X僅是環E的任選的取代基 圖 d本文所用的術語「保護基」是指意欲在合成操作過程中保護官能團例如醇、胺、 羧基、羰基等而免於發生不希望的反應的那些基團。常用的保護基在(Jreene和Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis，第 3 片反(John Wiley & Sons,New York,1999)
中公開，將其通過參考引入本文。氮保護基的實例包括醯基,芳醯基或氨甲醯基例如甲醯 基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、叔丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三 氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、a-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、 4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基和手性助劑，例如保護或未保護的D，L或D，L-胺基酸，例 如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺醯基例如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等；氨基甲酸基團例 如苄氧基羰基、對氯苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、2 硝基苄氧基 羰基、對溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3, 5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧 基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基_4，5_ 二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5_三甲氧
畫出的不同取代基，那麼 例如在圖d中,Y僅是環D的任基苄氧基羰基、對聯苯基)-l_甲基乙氧基羰基、ci, 二甲基-3,5-二甲氧基苄氧 基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰 基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2 三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4 硝基苯氧基羰基、 芴基-9-甲氧基羰基、環戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己氧基羰基、苯硫基羰基等,芳烷 基，例如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等和甲矽烷基,例如三甲基甲矽烷基等。優選的N-保 護基是甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、新戊醯基、叔丁基乙醯基、丙氨醯基、苯基磺醯基、苄基、 叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。 本文所用的術語「前藥」是指這樣一種化合物,它在體內轉化為本文所列的任意式 的化合物。這種轉化可以通過例如前藥形式在血液中水解或者在血液或組織中酶促轉化 為母體形式來完成。本發明化合物的前藥可以是例如酯。可以在本發明中用作前藥的酯是 苯基酯、脂族基(CfC24)酯、醯氧基甲酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和胺基酸酯。例如，包含0H基 的本發明的化合物可以在0H位置上被醯化，形成其前藥形式。其他前藥形式包括磷酸酯, 例如，由母體化合物上的0H基磷酸化而形成的那些磷酸酯。在T. Higuchi和V. Stella,
Pro-drugs asNovel Delivery Systems, Vol. 14of the A. C. S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed.，Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Association 禾口 Pergamon Press,1987,禾口 Judkins 等人，Synthtic Communications
26(23) =4351-4367,1996中提供了對前藥的全面討論,將它們分別通過參考引入本文。除非另有說明，本文所描繪的結構也意指包括該結構的所有異構(例如對映、非 對映和幾何異構(或構象異構))形式；例如每一不對稱中心的R和S構型，(z)和(E)雙 鍵異構體，以及(z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單一的立體化學異構體以及 對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物都在本發明的範圍 內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式都在本發明的範圍內。另外，除非另 有說明，本文所描繪的結構也意指包括僅在存在一個或多個同位素富集的原子方面不同的 化合物。例如，除了氫被氘或氚置換或者碳被13o或14C-富集的碳置換以外具有本發明結 構的化合物都在本發明的範圍內。這類化合物可用作例如分析工具、生物學試驗中的探針, 或治療特性得到改善的鈉通道阻滯劑。本文所用的^ NMR代表質子核磁共振，TLC代表薄層色譜。對本發明化合物的描述在一個實施方案中,本發明提供式I的化合物 或其藥學可接受的鹽，其中
X 是 0、S、NRn、C(0)或 C(RN)2 ；環A是苯基或5-7元雜芳環，其中環A任選被至多y個R5取代；X1, X2，X3和X4各自獨立地是氮或C-R4，條件是X1，X2，X3和X4中的至少一個是氮， 以及條件是X1，X2, X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2) 2、SO2R'、NR2SO2R'；R1是C^脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選 被0川、殿 或((0)替代；各R2獨立地是氫或(；.6脂族基,其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2 個碳原子任選被0、S、NRn或C (0)替代；x 是 0-4;y 是 0-4;各Rn獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的(V6脂族基-RJ、氧代、 硫代、-C02R\ -0R\ -N(Rj)2, -SR\ -N02、滷素、-CN、-Ch 滷代烷基、滷代烷氧基、_C(0)
N (RJ)2, -NRJC (0) RJ, -SO2R\ -SO2N (RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON (RJ)2, -NRJCO2R\ -CORJ, -OCORJ, -o CON(Rj)2、-sorj、-NRjSO2N(Rj)2、-COCORj、-COCII2CORj、-OP(O) (ORj)2、-P(O) (ORj)2、-PO(ORj) (RJ)、-P(0)(旳2或-0P(0) (R'T)2 ；其中RJ是氫或未取代的Ci_6脂族基；各R3，R4，和 R5 獨立地是 Q-Rx ；Q是鍵或是Cm脂族鏈,其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被 NH_、-NR_、 _、_S_、_C02_、_0C()_、_C(0)C0、 C(0)、_C(S)、_C(0)NH_、 C(0)NR_、-C(= N-CN) -、-NHC0-、-NRC0-、-NHC (0) 0-、-NRC (0) 0-、_S02NH_、-S02NR-、_NHS02_、_NRS02_、-NHC ( 0)NH-、-NRC(0)NH-、-NHC(0)NR-、-NRC(0)NR、-0C(0)NH_、-0C(0)NR-、-NHS02NH_、-NRS02NH-、-NIIS02NR-、-NRS02NR-、-SO-或-S02-替代；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代；各Rx 獨立地選自-R'、滷素、_N02、-CN、-OR'、-SR'、-N(R' )2、_NR' C(0) R 『、-NR ' C(0)N(R ' )2、-NR 『 C02R 『、-C(0)R 『、-C02R 『、-0C(0)R 『、-C(0) N(R' )2、—0C(0)N(R' )2、—S0R'、—S02R'、—S02N(R' )2、—NR' S02R'、—NR' S02N(R' )2、—C (0)C(0) R'、-C(0)CH2C(0)R'、-OP(0) (OR『 )2、-P(0) (OR' )2、-P0(OR' ) (R' )、 P(0) (R' )2或-0卩(0) ' )2；各R獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的F列基團取代的Cm脂族 基 Rt、-T-Ar1、滷素、氧代、硫代、-OR1、 SR\ N(RT)2、_N02、滷代烷基、-滷代烷氧 基、-CN、-C02Rt、-C0Rt、 CN (Rt)2、-OCOR1、-NRtCRt、 S02Rt、-S02N(Rt)2 或-NRTS02RT ；其中各Rt獨立地是氫或未取代的Ci_6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個Rt基團與各基團所連接的原子一起 任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、或5-6元單環芳環，其具有(K3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述單環任選被1-3個獨立的 Rr、-T-Ar1、滷素、氧代、硫 代、-0Rk、-SR\ -N(Rr) 2、-N02、-Ch 滷代烷基、-CH 滷代烷氧基、-CN、-C02Re, _C0Rr、-CON(Rr) 2、-ocork、-NReCOR\ -SO2Rr、-SO2N(Rk)2 或-NRkSO2Rk 取代；其中各Rk獨立地是氫或未取代的脂族基；
T 是(CH2)w ；w 是 0-2;Ar1選自3-8元飽禾 或硫的雜原子的:K7元雜環 或具有0-5個獨立地選自氮 二環系統；其中Ar1 任選被 1-3 個獨立的-Rw、氧代、硫代、-C02Rw、-0RW、 N(RW)2、-SRW、-N02、滷 素、-CN、滷代烷基、-Ct__4 滷代烷氧基、-C (0) N (Rw) 2、-NRWC (0) R\ -S02Rw、-S2N (Rw) 2、-NR wS02Rw、-NRwC0N (Rw) 2、-NRwC02Rw、-C0Rw、-0C0Rw、-0C0N (Rw) 2、-S0Rw、-NlfSO^ (Rw) 2、-C0C0Rw、_C0CH2C 0RW、-OP (0) (0RW) 2、-P (0) (0RW) 2、-P0 (0RW) (Rw)、-P (0) (Rw) 2 或-OP (0) (Rw) 2 取代；其中Rw是氫或未取代的Cm脂族基；RQ 選自滷素、-Rs、-N (Rs) 2、-SRs、-RS、C3___1Q 脂環族基、C6__1Q 芳基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜環基、氧代、硫代、-c^滷代烷氧基、滷代烷基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、"C02Rs、-C0Rs 、-0C (0) Rs 或-NRSC (0) Rs ；其中Rs是氫或未取代的脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個Rq或2個Rs基,或Rq基和Rs基的任意組 合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、 或5-6元單環芳環；各環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任 選被1-3個獨立的#、滷素、氧代、硫代、-0R°、-SR^KR、、-N02、-滷代烷基、-滷代 烷氧基、-CN、-C2R0、-COR0、-C0N(R°)2、-OCOR0、-NR°C0R°、-S02R°、-S02N(R°)2 或-NR°S02R° 取R°是氫或未取代的Cm脂族基；且各R'獨立地選自氫或Ci_8脂族基、C6_10芳基、具有5-10個環原子的雜芳環、或具 有3-1.0個環原子的雜環,或者其中:R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起，或2個 R'與它們所連接的一個或多個原子一起形成5-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳環,其具 有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述C:l_8脂族基、C6_1芳基、雜芳環或雜環任
個獨立的R1、滷素、氧代、硫代、-0R1、-SR1、-N (R1) 2、-N02、滷代烷基、-滷代 -CN、-⑶波、-C0R1、-C0NHR1、-0C0R1、-NF^COR1、-SOJ1、-S02N (R1) 2 或-NRTSOJ1 取代；
R1是氫或未取代的Cm脂族基。
在式I化合物的一些實施方案中，環A是任選取代的苯基。 在式I化合物的一些實施方案中，環A是任選取代的5-7元雜芳環。 在式I化合物的--些實施方案中，環A選自
口或部分不飽和的環、5-6元芳環、具有1 3個獨立地選自氮、氧 、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5 6元雜芳環、 、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的
化合物的另一個實施方案中,環A是 N'
化合物的一些實施方案中，X是0、S、NH、C(0)或CH2t
化合物的其他實施方案中，X是NRn
是C「C6 fe基c
在式I化合物的一些實施方案中,X是C (RN) 2，其中各Rn獨立地是氫或CfC6烷基。 在式I化合物的其他實施方案中，X是氧。
在式I化合物的其他實施方案中，X是氧，且環A是任選取代的苯基或I化合物的一些實施方案中，X是0-3。在其他實施方案中， 0-2。在另一些實施方案中x是2。在其他實施方案中，x是1 I化合物的一些實施方案中，x是1-3,且各R3獨立地選自氫、
CN、
:C,_6脂族基、C^脂環族基、C6_m芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH20R'、-C00R'、-NRC0R'、-C0N(R' )2、_S(0)2R'或 _S(0)2N(R' )2。 在式I化合物的其他實施方案中，X是1，且R3是CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或仲丁基。
化合物的一些實施方案中,在式I化合物的其他實施方案中X是氧，環A是任選取代的苯基或
，且R3是CF3或叔丁基。在式I化合物的一些實施方案中，基團
選自 在式I化合物的--些實施方案中，基團
選自環a-1、a-2、a-3。在式I化合物的--些實施方案中,在環a-Ua-2或a_3中，各R4都是氫。在式I化合物的一些其他實施方案中，X是氧，環A是任選取代的苯基或
，基團

4是環a 3，且R3是 在式I化合物的-
「案中，當存在時，各R4獨立地選自氫、滷素、CN、N02或任
團(；-6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基、-NCR'
、-CH2N(R' )2、-OR'、-CH2OR' 或-S(O)2N(R' )2。
,-C(0)R'、-C00R'、-NR' COR'、-C0N(R'
N
1, X是氧,環A是任選取代的苯基或
r>A
a 3, R3是CF3或叔丁基,且各R4是氫t
,X3
化合物的一些實施方案中，R
是S02N(R2)2, R2都是氫。在其他實施方案中，Ra是SC^R1，且R1是CV6抓苗
*自802 (鏟)2或82^。在其他實施方案中， iA 日…1 n 日』―、1。
化合物的其他實施方案中，X是氧,環A是任選取代的苯基

是CF3或叔丁基,各R4都是氫,且Ra是S02NH2
)2CH3在式I化合物的一些實施方案中，y是1-3,且各R5獨立地選自氫、滷素、CN、N02 或任選取代的選自下列的基團CV4脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基、 -N(R' )2、-CH2N(R' )2、-OR'、-CII2OR'、-SR'、-CH2SR'、-COOR'、-nrcor'、-CON(R' )2 或-S(O)2N(R' )2。在式I化合物的其他實施方案中，y是1-3,且各R5獨立地選自滷素或任選取代的
c:l_4脂族基。在式I化合物的其他實施方案中，y是且各R5獨立地選自氟、氯、CF3或甲基。在式I化合物的其他實施方案中，X是氧，
丨，各R4都是氫，Ra是S02NH2或S02CII3，y是
R5選自甲基、CF3、氟或氯(
化合物的--些實施方案中，rn是氫r
化合物的其他實施方案中，X是氧，環A是任選取代的苯基或
基團
是CF3或叔丁基,各R4都是氫,Ra是S02NH2或S02CH3，y是1，
R5選自甲基、CF3，氟或氯,且Rn是氫。在本發明的其他實施方案中,化合物具有式I-A的結構 或其藥學可接受的鹽,其中X1,X2, X3，X4，Ra, Rn, R3，R5, X, X 和 y 如本文所定義。在式I-A化合物的一些實施方案中，X是氧。在式I-A化合物的一些實施方案中，x是0-3。在其他實施方案中,x是0-2。 他實施方案中，x是2。在其他實施方案中，x是1。
在式I-A化合物的--些實施方案中，x是1-3,且各R3獨立地選自氫、滷素、CN、CF3、 :C,_6脂族基、Ci_6脂環族基、C6_m芳基、5-6元雜芳基、4-7
元雜環基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-OR' C00R'、-NRC0R' , C0N(R' )2、 S(0)2R'或-S(0)2N(R' )2。在式I-A化合物的一些實施方案中，x是1,且R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔 丁基或仲丁基。在式I-A化合物的一些實施方案中，y是1 3,且各R5獨立地選自氫、滷素、CN，NO2或任選取代的選自下列的基因C1-4脂族基、
芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基 －N(R')2、-CH2N(R')2 、、-0R'、-CH20R'、-SR'、－CH2SR'、-C(O)R'、 -C00R' 、-NRC0R' 、-C0N(R' )2
、-N(R, )2、-CH2N(R' )2或-S(0)2N(R' )2。在式I-A化合物的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地選自CI、Br、F、CF3、 甲基、乙基、CN、-C00H:、-N(CH3) 2、-N (Et) 2、-N (iPr) 2、-0 (CH2) 20CH3、-C0NH2、-C0CH:3、-OH:、-CH2 OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亞甲二氧基、亞乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或任選取代的選自 下列的基團Ci_4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在式I-A化合物的一些實施方案中，當存在時，各R4都是氫。在式I-A化合物的一些實施方案中，當存在時，各:R4獨立地選自氫、滷
素、CN、N02或任選取代的選自下列的基因C1-6脂族基、 芳基、5-6元雜芳基、4-7元；雜環基、芳烷基、_N(R _' ) 2、-CH2N(R R'、-C00R'、-NR' COR'、-C0N(R')
丨2、-OR '、-CH20R '、-SR '、-CHj
-c(o)
-s (0) 2N(R'
"A化合物的一些實施方案中，Ra選自S02N(R2)2或S031。
「案中，爐是802 (旳2，R2都是氫。在其他實施方案
RA是S02RS且R1是CVe烷基在本發明的其他實施方案中，化合物具有式II-AL
的結構或其藥學可接受的鹽，其中R3，R5，Rn, Ra, R4和X如本文所定義。在式11-Al, I I—A2或I [—A3的化合物的一些實施方案^
R
3 ；rt；
氯、
素、CN、N02 雜環基、芳烷基、-N(R
團-A-6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-■；
-CH2N(R
-OR
-CH。0R
-CH。SR
-c(o)
-C00R'
-NRC0R'
-C0N(R'),
-S(0)。N(R'),
I I-Al, 11-A2或11-A3的化合物的一些實施方案中，R;
3 ―出
,Br、F、CF,
基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、CN、-C00H、-N (CH3) 2、-N (Et) 2、_N (iPr) 2、-0 (CH2) 20CH3、-CO NH2、-C00 (C卜6 烷基)、-0H、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-nhcoch3、-SO2NH2、任選取代的吡咯 基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、 團烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
-A1,
的化合物的-
；施方案[
選自任選取代的吡咯
噻二唑基、吡啶基、咪唑基、tt唑基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。施方案[
丨氫、
CN、N09
選取代的選自下列的基團脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基、_N(
R'
-CH2N(R' )2、-OR'、-CH2OR' -S(0)2N(R' )2。
-c (0)R'
-ch2sr'
烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄_ II-A1, II-A2或II-A3的化合物的一些實施方案f
L基c
取代的『6脂族基或CF3 ；R5選自CN、C 脂族基、5-6元雜芳基或4-7元雜環基^
在式 II-Al，II-A2 或 II-
-C(0)R' ,-C00R' ,-0R'氧或硫；R3選自任選 畝素、任選取代的
的化合物的一些實施
.案
是;
CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基或仲丁基；R
5 、./|-.
CN、
；R3選 -C(0)
-C00R'、-OR'、-C0N(R' )2、滷素、任選取代的仏_4脂族基、5_6元雜芳基或4_7元雜
1-4環基。在式II-A1，II-A2或II-A3的化合物的其他實施方案中，X是氧；R3選自CF3、甲 基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基或仲丁基；R5選自CN、CF3、-C (0) Me、-COOMe、-OMe、F、 CI、Br、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、仲丁基、任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠 嗪基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。在式II—Al, II—A2或II-A3的化合物一些其他的實施方案中，X是氧；R3選自CF3
或叔丁基；R5
CN,
-C(0)Me、-COOMe、-OMe、F、CI、Br、異丙基、叔丁基、異丁基、仲丁
基、任選取代的吡啶基、哌啶基或嗎啉基。在式 II-A] 立地選自氫、滷素、CN、 4-7 元雜環基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'在式 11-A: SOJ1。在其他實施; 且R1是Ci_6烷基。
-A2或
的化合物一些其他的實施方案中，Ra選自S02N(R2);
#是802叭旳2，且R2都是氫。在其他實施方案中，爐是302札在本發明的其他實施方案中,化合物具有式111 -A, 111 -B或111 -C的結構 或其藥學可接受的鹽，其中環A，R3，R5，Rn，Ra和R4如本文所定義。在式III—A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，R3選
氫』
30素、CN、N02或任選取代的選自下列的基團-A—6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元 雜環基、芳烷基、-N(R 『 )2、-CH2N(R 『 )2、-OR 『、-CH20R 『、-SR 『、_CH2SR 『、-C (0) R'、-C00R'、—NRC0R'、—C0N(R' )2 或—S(0)2N(R' )2。在式11I-A, 11I-B或11I-C的化合物的一些實施方案中，R3選自CI、Br、F、CF3、甲 基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、CN、-C00H、-N (CH3) 2、-N (Et) 2、_N (iPr) 2、-0 (CH2) 20CH3、-CO NH2、-COO (C卜6 烷基)、-0H、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-nhcoch3、-SO2NH2、任選取代的吡咯 基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、批唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或任選取代的選自下列的基 團烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在式III-A, III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，鏟是仏-仏烷基。在其 他實施方案中，R3選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或仲丁基。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，R3選自任選取代的吡咯 基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、tt唑基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在式III-A,III-B或III-C的化合物的其他實施方案中,R3選自任選取代的苯基、
苄基、苯氧基或苄氧基。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，y是0-4，且當存在時， 各R5獨立地選自氫、滷素、CN、N02或任選取代的選自下列的基團(；-4脂族基、芳基、5-6元 雜芳基、4-7元雜環基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH20R'、-SR'、-CH2SR'、-C 00R'、-C(0)R'、-NRC0R'、-C0N(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地 選自 CN、CF3、-C (0) R 『、-C00R 『、-OR 『、-CON (R 『 ) 2、滷素、任選取代的 Cr_—4 脂族基、5-6 元 雜芳基或4-7元雜環基。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地 選自 CN、CF3、-C (0) (Ch 烷基)、-C00 烷基)、-0 (。卜4 烷基)、-CON (R『 ) 2、F、CI、Br、乙 基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、仲丁基、任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡 嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地 選自 CN、CF3、-C(0)Me、-COOMe、-OMe、-C0NH2、F、Cl、Br、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、 仲丁基、任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯 烷基或吖丁啶基。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地 選自CN、CF3、-C(0)Me、-COOMe、-OMe、F、CI、Br、異丙基、叔丁基、異丁基、仲丁基、任選取代 的吡啶基、哌啶基或嗎啉基。在式III-A, III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，當存在時，各R4都是氫。在式III-A，III-B或III-C的化合物一些其他的實施方案中，當存在時，各R4獨 立地選自氫、滷素、CN、N02或任選取代的選自下列的基團(；_6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、 4-7 元雜環基、芳燒基、-NCR' )2、 CH2N(R' )2、-OR'、 CH2R'、-SR'、-CH2SR'、 C(0) R'、-C00R'、-NR' COR'、-C0N(R' )2 或 _S(0)2N(R' )2。在式III-A，III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，RA選自30#(鏟)2或 S0J1。在其他實施方案中，RA是S02N (R2) 2，且R2都是氫。在其他實施方案中，RA是S02Ri，且
「案中，環A是任選取代的苯
基或
R4都是氫，Ra是S02NH2或S02CH3, y是1, R5選自甲基、CF3、氟或氯
dN
是氫，且R3是CF3或叔丁基。 在一些實施方案中，本發明提供一種調節鈉通道的方法,包括將所述通道與式I 的化合物接觸的步驟
是Ci-6燒基C
III-A，III-E
III-C的化合物的一些實施方案中，環A是任選取代的苯基t
在其他實施方案中，環A是任選取代的51元雜芳環。 在式III-A, III-B或III-C的化合物的一些實施方案中，環A選自
或其藥學可接受的鹽，其中X 是 0、S、NRn、C (0)或 C (RN) 2 ；環A是苯基或5-7元雜芳環,其中環A任選被至多y個R5取代；X1，X2，X3和X4各自獨立地是氮或C-R4，條件是X1，X2，X3和X4中的至少一個是氮， 以及條件是X1，X2, X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 S02N (R2) 2、SOJ1、NR'SC^R1 ；R1是Ci_6脂族基,其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選 被0二3妒或((0)替代；各R2獨立地是氫或Ci_6脂族基,其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2 個碳原子任選被0、s、NRn或C(0)替代； 各Rn獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的脂族基-妒、氧代、 硫代、-C2RJ、-0R_t、-N(R_t)2、-SRJ、-N02、滷素、-CN、-Ch 滷代烷基、-CH 滷代烷氧基、-c(o) N (rj)2, -nrjc (0) -so2rj、-so2n (rj)2, -nrjso2r\ -nrjcon (rj)2、-nrjco2r\ -corj、-ocor\ -o CON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP (0) (ORJ)2、-P (o) (ORJ)2、-PO (ORJ) (RJ)、-P(0)(旳2或-0P(0)(爐)2;其中RJ是氫或未取代的Cm脂族基；各R3, R4,和 R5 獨立地是 Q-Rx ；Q是鍵或是Cm脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被_NH_、-NR-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)CO-、-C(0)-、-C⑶-、-C(0)NH-、-C(0)NR-、-C(= N-CN) -、-NHC0-、-NRC0-、-NEC (0) 0-、-NRC (0) 0-、-S2NH-、 S02NR-、-NHS0廠、-NRS2-、-NH:C ( 0)NH-、-NRC(0)NH-、-NHC(0)NR-、-NRC(0)NR、-0C(0)NH-、-0C(0)NR-、-NHS02NH_、-NRS02NH-、-nhso2nr-、-nrso2nr-、-so-或-so2-替代；其中 Q任選被1-3個獨立的Rq取代；各Rx 獨立地選自-R'、滷素、-N2、-CN、-OR'、-SR 『、-N(R' )2、-NR 『 C(0) R 『、-NR ' C(0)N(R 『 )2、-NR 『 C02R 『、-C(0)R 『、-C02R 『、-0C(0)R 『、-C(0) N(R' )2、-OC(O)N(R' )2、-SOR'、-SO2R'、-S02N(R' )2、_nr' S02R'、-NR' SO2N(R' )2、-C (0)C(0)R'、-C(0)CH2C(0)R'、-0P(0)(0R' )2、-P(0)(0R' )2、-P0(0R' ) (R' )、-P(0) (R' )2或-0P(0)(R' )2；各R獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的Ci_6脂族基-Rt、-T-Ar1、滷素、氧代、硫代、-0RT、-SR\ _N(Rt)2、_N02、-C^滷代烷基、-『4滷代烷氧 基、-CN、-C02Rt、-C0Rt、-C0N(Rt)9、-0C0Rt、-NRtC0Rt、-S0。Rt、-S02N(Rt)9 或-NRtS02Rt ；其中
R'獨立地是氫或未取代的C
1-6
E基意2個Rt基團與各基團所連接的原子一起 任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、或5-6元單環芳環，其具有0-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述單環任選被1-3個獨立的_Rk、-T-Ar1、滷素、氧代、硫 代、-0Rk、-SRk、-N(Rk) 2、-N02、-滷 1
C烷基、-滷代烷氧基、-CN、-C02RK、-C0RK、 C0N (RE) 2、-C0Rk、-NRkCRr、-S02Rk、-S02N (Re) 2 或-NRkS02Rk 取代；其中各Rr獨立地是氫或未取代的Ci_6脂族基；T 是(CH2)w ；w 是 0—2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環、5 6元芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧 或硫的雜原子的3-7元雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環、 或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 二環系統；其中Ar1 任選被 1-3 個獨立的-Rw、氧代、硫代、-C02Rw、-0RW、-:_2、-SRW、-N02、滷 素、-CN、-Ch 滷代烷基、-Ch 滷代烷氧基、-C (0) N (Rw) 2、-NRWC (0) Rw、~S02R\ ~S02N (Rw) 2、_NR wS02Rw、-NRwC0N (Rw) 2、-NRwC02Rw、-C0Rw、-0C0Rw、-0c0n (Rw) 2、-S0Rw、-NRwS02N (Rw) 2、-C0C0Rw、-coch2C 0RW、-OP (0) (0Rw)2、-P (0) (0RW) 2、-P0 (0RW) (Rw)Rw是氫或未取代的脂族基；
rq 選自滷素、-Rs、-n(Rs)2、-s
S、-0RS、
元雜環基、氧代、硫代、-(
-0C (0) Rs
1-4
！氧基、-c
1 -4
.-P (0) (Rw) 2 或-0P (0) (Rw) 2 取代；其中
；。脂環族基、C6_1Q芳基、5-10元雜芳基、5-10 t 代烷基、-N02、-CN、-I
73、-ocf3、-〔
Rs、-C0Rs
-NRsC(0)Rs ；其中
53]Rs是氫或未取代的(；...6脂族基；或者
54]在相同取代基或不同取代基上的任意2個RQ或2個Rs基,或RQ基和Rs基的任意i 與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環
元單環芳環 -3個獨立的R(
個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任
-OR0
-N(R0)2、-N(V
滷代烷基、-C
烷氧基、-CN、-CO2R°、-COR0、-CON(R°)2、-ocor0、-NR°COR°、
-SO9N(R°),
1-4四
-nr°so2r°
；其中R°是氫或未取代的脂族基；且各R'獨立地選自氫或脂族基、C6 .10芳基、具有5-10個環原子的雜芳環、或具 有3-10個環原子的雜環,或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起,或2個 R'與它們所連接的一個或多個原子一起形成5-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其具
個獨立地選自氮、 -3個獨立的R1、^
L或硫的雜原子；其中所述q
-OR1
-NCR1),
〔基、C6_lcl芳基、雜芳環或雜環任 -N02、-(；...4 滷代烷基、-C,
個-4
烷氧基、-CN、-⑶波、-COR1、-C0NHR1、-0C0R1、-NR'COR1, -SO^1, _S02N (R1) 2 或-NI^SC^R1 取代
r1是氫或未取代的脂!
ci c
34
在該方法的式I的--些實施方案中,x是0-2。在其他實施方案中,x是2。在其他 實施方案中，x是1。在該方法的式I的一些實施方案中，x是1-3,且各R3獨立地選自氫、滷素、CN、CF3、 N2或任選取代的選自下列的基團(；-6脂族基、(^脂環族基、C6.__1C1芳基、5-6元雜芳基、4-7 元雜環基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH20R'、-SR'、-CH2SR'、-C(0)R'、-C00R'、-NRC0R'、-C0N(R' )2、_S(0)2R'或 _S(0)2N(R' )2。在該方法的式I的一些實施方案中，x是1-3,且各R3獨立地選自CI、Br、F、CF3、 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、CN、N02 、-C00H、-N (CH3) 2、-N (Et) 2、-N (iPr) 2、-0 (CH2) 20CH3、-C0NH2、-COO (C^ 烷基)、-OH、_0CF3、-SCF 3、-OCH3、-CH2OH、-nhcoch3、-SO2NH2、-SO2CH3vM甲二氧基、亞乙二氧基或任選取代的選自F列 的基團吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2 氧代 咪唑 烷基、Ch烷氧基、苯基、苯基乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯基甲醯基、苄基、苄基氨基或苄氧在該方法的式I的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地選自滷素、CN、N02 或任選取代的選自下列的基團Ci_4脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4 7元雜環基、芳烷基、 -NCR' )2、-CH:2N(R' )2、-OR'、-CH2R'、-SR'、-CH2SR'、-COOR'、-NRCOR'、-CON(R' )2 或-S(O)2N(R' )2。在該方法的式I的一些實施方案中，y是1-3，且各R5獨立地選自Cl、Br、F、CF3、 甲基、乙基、CN、-C00H、-N(CII3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-0(CH2)20CH3、-C0NH2、-C00CII3、-OH、-CII2 OH、 NH⑶CH3、 S02NH2、亞甲二氧基、亞乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代或任選取代的選自 下列的基團Ci_4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在該方法的式I的一些實施方案中，基團 在該方法的式I的一些實施方案中，各R4都是氫。 在該方法的式I的一些其他實施方案中，當存在時，各R4獨立地選自氫、滷 素、CN、N02或任選取代的選自下列的基團-A_6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元 雜環基、芳烷基、-N(R 『 )2、-CH2N(R 『 )2、-OR 『、-CH20R 『、-SR 『、_CH2SR 『、-C (0) R'、-C00R'、-NR' C0R'、-C0N(R' )2 或-S(0)2N(R' )2。在該方法的式I的一些實施方案中，RA選自S02N(R2)2或SOJ1。在其他實施方案 中，RA是S02N(R2)2,且R2都是氫。在其他實施方案中，Ra是S02R',且R1是。卜6烷基。在該方法的式I的一些實施方案中，環A是任選取代的苯基。在其他實施方案中， 環A是任選取代的5-7元雜芳環。在該方法的式I的其他實施方案中,環A選自
在另一個實施方案中，本文所述的式I，I-A, II-Al, II-A2, II-A3, III-A, III-B或 II::1-C的化合物的任意實施方案都適用本發明的方法中所述的化合物。在本發明的其他實施方案中,化合物具有下表1的化合物的結構。表1式I的化合物 本發明化合物的組合物、製劑和施用在另一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，包含本文所述的任意式或任 意類的任意化合物。在另一個實施方案中，本發明提供包含表1的化合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，該組合物還包含其他治療劑。根據另一個實施方案，本發明提供一種組合物，該組合物包含本發明的化合物或 其藥學可接受的衍生物以及藥學可接受的載體、助劑或賦形劑。在一個實施方案中,本發明 組合物中的化合物的量使得能夠有效地、適度地抑制電壓-門控鈉離子通道。因此本發明 的化合物可以用於在生物樣本或患者中治療疾病、障礙和病症，包括但不限於急性、慢性、 神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、一般性神經 痛、癲癇或癲癇病症、神經變性疾病、精神障礙例如焦慮症和抑鬱症、肌強直、心律失常、運 動障礙、神經內分泌障礙、共濟失調、多發性硬化、腸易激症候群和失禁。優選地,本發明的 組合物配製成用於對需要這種組合物的患者給藥。最優選地，本發明的組合物配製成用於 對患者口服給藥。
本文所使用的術語「患者」是指動物,優選是指哺乳動物,最優選是指人。同時應當理解，某些本發明的化合物能夠以游離或者合適的話以其藥學可接受的 衍生物的形式存在以用於治療。根據本發明，藥學可接受的衍生物包括但不限於藥學可接 受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物,其一旦施用於有需要的患 者，即能夠直接或間接地提供如本文所述的化合物或者其代謝產物或殘餘物。本文所用的術語「藥學可接受的鹽」是指以下的鹽其在合理的醫學判斷範圍內適 合於與人體和低等動物的組織相接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變態反應等,並具有合理 的收益/風險比。「藥學可接受的鹽」是指本發明化合物的任意無毒性的鹽或酯的鹽，其一 旦施用於接受者，即能夠直接或間接地提供本發明的化合物或者其具抑制活性的代謝產物 或殘餘物。藥學可接受的鹽是本領域公知的。例如，S.M.Ber ge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66 1~19,1977中詳細描述了藥學可接受的鹽，通過參考引入本文。本發明化合 物的藥學可接受的鹽包括從適合的無機和有機酸與鹼衍生的鹽。藥學可接受的無毒性酸加 成鹽的實例是與無機酸或有機酸形成的氨基鹽，或者利用本領域中使用的其他方法例如離 子交換法形成的鹽，其中無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸是例如乙 酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他藥學可接受的鹽包括己二酸鹽、藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2 羥基 乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲 磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。由適當的鹼產生的鹽包括鹼金 屬、鹼土金屬、銨和N+CCy烷基)4的鹽。本發明也包括如本文所公開的化合物的任意鹼性 含氮基團的季銨化產物。通過這類季銨化作用可以得到水或油-可溶或可分散的產物。代 表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當的話，其他的藥學可接受的鹽包 括利用抗衡離子例如滷離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、Ci_8磺酸根和芳基磺 酸根形成的無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，如上所述,本發明的藥學可接受的組合物還包含藥學可接受的載體、助劑或賦形 劑，本文所用的載體、助劑、賦形劑包括適合於期望的特定劑型的任意的和所有的溶劑、 稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防 腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition,2005，ed. D. B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, 禾口 Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, eds.J. Swarbrick 禾口 J.C.Boylan, 1988-1999，MarcelDekker，New York中，公開了用於配製藥學可接受的組合物的各種載體 和用於其製備的已知技術,將它們的內容都通過參考引入本文。除了與本發明的化合物不 相容(例如產生任何不良的生物學效應或者其它以有害方式與藥學可接受的組合物的任 何其他組分相互作用)的任何常規載體介質，其使用都涵蓋在本發明的範圍內。能夠作為藥學可接受的載體的材料的一些實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘氨 酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚 精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖類(例如乳糖、葡萄糖和蔗 糖)、澱粉(例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物,例如羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素和醋酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟； 油類例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇或聚 乙二醇；酯類,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑,例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻 酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格液；乙醇；和磷酸鹽緩衝液，以及其他無毒的可相容的潤滑 劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據製劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、 釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。本發明的組合物可經口服、胃腸外、通過吸入型噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道內或 通過植入物儲庫來施用。本文所用的術語「胃腸外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜 內、胸骨內、鞘內、眼內、肝內、內部創口和顱內注射或輸注技術。優選地，將該組合物經口 服、腹膜內或靜脈內施用。本發明的組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸液。這 些混懸液可以根據本領域已知的技術,使用適當的分散劑或潤溼劑和助懸劑來配製。無菌 可注射製劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸 液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的載體和溶劑為水、林格液和等滲氯 化鈉溶液。另外，一般可以使用無菌的不揮發性油作為溶劑或混懸介質。為此,可以採用任何溫和的不揮發性油,包括合成的 甘油單酯或甘油二酯。在注射 劑的製備中可以使用脂肪酸,例如油酸及其甘油酯衍生物,還可以使用例如天然的藥學可 接受的油類，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或混懸液也 可以包含長鏈醇類稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或在藥學可接受的劑型包括乳劑和 混懸液的配製中常用的類似的分散劑。其他常用的表面活性劑,例如吐溫類、司盤類和其它 製備藥學可接受的固體、液體或劑型中常用的乳化劑或生物利用度增強劑也可以用於配製 目的。本發明的藥學可接受的組合物可以以任何口服可接受的劑型來口服，包括但不限 於膠囊、片劑、水性混懸液或溶液。在口服的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱 粉。典型地也加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式口服,有用的稀釋劑包括乳糖和 千玉米澱粉。當需要口服水性混懸液時，將活性成分與乳化劑和助懸劑混合。如果需要，也 可以加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。可替代地,本發明的藥學可接受的組合物可以以栓劑形式用於直腸給藥。這些栓 劑可以通過將藥物與適當的非剌激性賦形劑混合來製備,所述賦形劑在室溫下是固體,但 在腸溫下是液體，因此會在直腸中融化而釋放出藥物。這種物質包括可可脂、蜂蠟和聚乙二 醇類。本發明的藥學可接受的組合物也可以局部施用(給藥)，特別是當治療的目標包 括通過局部施用而容易接近的區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道)的疾病時更是如此。用 於各區域或器官的適當的局部用製劑是容易製備的。下腸道的局部施用可以通過直腸栓劑(見上)或以適當的灌腸劑來完成。也可以使用局部用透皮貼劑。對於局部使用，該藥學可接受的組合物可以配製成包含混懸或溶解於一種或多種 載體中的活性組分的適當的軟膏。用於局部施用本發明的化合物的載體包括但不限於，礦 物油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，該 藥學可接受的組合物可以配製成包含混懸或溶解於一種或多種藥學可接受的載體中的活 性組分的適當的洗劑或乳劑。適當的載體包括但不限於，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、 聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六/十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。對於眼用，可以將該藥學可接受的組合物配製成例如在等滲、pH經過調節的無菌 鹽水或其他水溶液中的微粒化混懸液,或優選配製為在等滲、PH經過調節的無菌鹽水或其 他水溶液中的溶液，含有或不含有防腐劑例如苯扎氯銨。可替代地，對於眼用，該藥學可接 受的組合物可以配製到軟膏例如凡士林中。本發明的藥學可接受的組合物也可以通過鼻用 噴霧劑或吸入劑來施用。這樣的組合物根據藥物製劑領域公知的技術來製備，可以用苯甲 醇或其他適當的防腐劑，提高生物利用度的吸收促進劑、氟碳類和/或其他常用的增溶劑最優選地，本發明的藥學可接受的組合物配製成用於口服。用於口服的液體劑型包括但不限於，藥學可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿 和酏劑。除了活性化合物以外,液體劑型還可以含有本領域常用的惰性稀釋劑,例如水或其 他溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙 二醇、1,3 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖 麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水til梨醇的脂肪酸酯,及它們的混合物。除 了惰性稀釋劑以外，該口服組合物還可以包括助劑，例如溼潤齊ij、乳化劑與助懸齊IJ、甜味齊U、 矯味劑和芳香劑。可注射製劑(例如無菌可注射的水性或油性混懸液)可以根據已知技術使用適合 的分散劑或溼潤劑和助懸劑來配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀 釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以採用 的可接受的載體和溶劑有水、林格液，U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，一般使用無菌的不 揮發性油作為溶劑或混懸介質。為此,可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單 酯或甘油二酯。另外，在注射劑的製備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射製劑可以進行滅菌,例如通過細菌截留性過濾器過濾,或者摻入滅菌固體 組合物形式的滅菌劑，其中該滅菌固體組合物可以在使用前溶解或分散在無菌的水或其他 無菌可注射介質中。為了延長本發明化合物的作用，經常需要延緩化合物在皮下或肌內注射後的吸 收。這可以利用水溶性差的晶體或無定形物質的液體混懸液來實現。化合物的吸收速率取 決於它的溶解速率，而後者又取決於晶體大小和晶型。可替代地，將化合物溶解或混懸在油 類介質中，實現了胃腸外給藥的化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫型製劑可以通過在 生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-乙交酯中形成化合物的微囊基質來製備。根據化合物 與聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性質,可以控制化合物的釋放速率。其他生物可 降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型(長效型)可注射製劑也可以 通過將化合物包埋在與機體組織相容的脂質體或微乳中來製備。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選是栓劑,它們可通過將本發明化合物與適當的 無剌激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來製備，所述無刺激性的賦形 劑或載體在環境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出 活性化合物。用於口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中,將 活性化合物與至少一種惰性的藥學可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體例如為 檸檬酸鈉或磷酸二鈣,和/或a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇 和矽酸,b)粘合劑,例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠,c) 潤溼劑，例如甘油,d)崩解劑,例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和 碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸附促進劑，例如季銨化合物，g)溼潤劑，例如鯨蠟醇 和甘油單硬脂酸酯，h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。對於膠囊、片劑和丸劑,這些劑型還可 以包含緩衝劑。也可以採用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充膠囊中的填充劑，並使用賦 形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型 可以製備成具有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物製劑領域中公知的其他包衣。它們可以任 選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優先在胃腸道的某一部分(任選以延遲的方式)釋放活 性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以採用相似類 型的固體組合物作為軟或硬的填充膠囊中的填充劑，並使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高 分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以是微囊包封的形式,並含有一種或多種如上所述的賦形劑。片 劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以製備成帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控 制性包衣和藥物製劑領域公知的其他包衣。在這些固體劑型中，可以將活性化合物與至少 一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉混合。在正常情況下，這些劑型還可以包含除惰性 稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑,例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對 於膠囊、片劑和丸劑，這些劑型還可以包含緩衝劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是 僅僅或優先在胃腸道的某一部分(任選以延遲的方式)釋放活性成分的組合物。可以使用 的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發明的化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、乳劑(霜劑)、洗劑、凝 膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。根據需要，在無菌條件下將活性組分與藥學可接 受的載體和任何需要的防腐劑或緩衝劑混合。眼科製劑、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋在本發明 的範圍內。另外,本發明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優 點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當的介質中來製備。還可以使用吸收增強 劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質或凝膠中來控制速率。本發明的化合物優選配製成單位劑型，以利於給藥並保持劑量的均勻性。本文所 用的短語「單位劑型」是指適合所要治療的患者的藥物的物理分離單元。但是,應當理解, 本發明的化合物和組合物的每日總用量是由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內確定的。任 何特定的患者或生物體的具體有效劑量水平取決於很多因素，包括所要治療的疾病和疾病的嚴重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般 健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所使用的具體化合物的排洩速率；治療的持 續時間；與所使用的具體化合物聯合或同時使用的藥物，以及醫學領域公知的類似因素。可以與載體物質混合來生產單個劑型中的組合物的本發明化合物的量各不相同， 取決於所治療的宿主、具體的給藥方式。本發明的藥學可接受的組合物可經口服、直腸、胃 腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、面頰、以口用或鼻用噴霧劑 等施用於人和其它動物,這取決於所要治療的感染的嚴重程度。在某些實施方案中，本發 明的化合物可以經口服或胃腸外給藥,劑量水平為每天約0. Olrag/kg-約50mg/kg、優選約 lmg/kg-約25mg/kg受試者體重,每天給藥一次或多次，以獲得期望的治療效果。根據所要治療或預防的具體病症或疾病，也可以在本發明的組合物中存在治療或 預防該病症時通常會採用的其他治療劑。在本文中使用時，治療或預防一種具體疾病或病 症時通常會施用的其他治療劑被認為是「適合所要治療的疾病或病症的」。其他治療劑在本發明組合物中的含量不超過通常它在包含該治療劑作為唯一活 性劑的組合物中的含量。優選地，在本發明公幵的組合物中存在的其他治療劑的含量是其 通常在包含該治療劑作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發明的化合物和組合物的用途在一些實施方案中，本發明涉及在生物樣品中抑制鈉通道活性的方法,包括將所 述生物樣品與本發明的化合物或包含所述化合物的組合物相接觸。本文所用的術語「生物 樣品」是指活有機體外部的樣品，包括但不限於細胞培養物或其提取物；從哺乳動物獲得的 活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。 在生物樣品中抑制鈉通道活性的作用可用於本領域技術人員已知的多種目的。這類目的的 實例包括但不限於生物樣品貯存和生物檢驗。在一個實施方案中，在生物樣品中抑制鈉通 道活性的方法只限於非治療方法。在一些實施方案中，本發明涉及一種治療受試者以下疾病或減輕其嚴重程度的方 法急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經 痛、一般性神經痛、癲癇或癲癇病症、神經變性疾病、精神障礙如焦慮和抑鬱、雙相性精神障 礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌障礙、共濟失調、多發性硬化、腸易激症候群、 失禁、內臟痛、骨關節炎痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、 頭或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺 血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬化、應激或運動誘發的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或 異常的胃腸活動，所述方法包括將有效量的本發明的化合物或包含該化合物的藥學可接受 的組合物施用於有此需要的患者。本文所用的術語「受試者」是指動物,優選哺乳動物,最優選人。在一些實施方案中，本發明涉及一種治療急性、慢性、神經性或炎性疼痛或者減輕 其嚴重程度的方法。在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療以下疾病或減輕其嚴重程度的方法 神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴或
癌症疼痛。在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療以下疾病或減輕其嚴重程度的方法
43股骨癌疼痛；非惡性慢性骨痛；類風溼性關節炎滑關節炎；脊管狹窄；神經性腰痛；神經 性腰痛；肌筋膜痛症候群；纖維肌痛；顳—F頌關節痛；慢性內臟痛，包括腹痛；胰腺疼痛； IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛；慢性和急性神經性疼 痛，包括皰疹後神經痛；糖尿病性神經病；HIV 相關的神經病；三叉神經痛；夏-馬-圖三氏 型神經病；遺傳性感覺神經病；周圍神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端和遠端放電；神經 根病；化療誘發的神經性疼痛；放療誘發的神經性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛； 脊髓損傷痛；中風後疼痛；丘腦痛；複雜性區域疼痛症候群；幻痛；頑固性疼痛；急性疼痛、 急性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節痛；機械性腰背部痛；頸痛；肌腱炎；損傷/運動 痛；急性內臟痛，包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；疝氣等；胸痛,包括心臟疼 痛；骨盆痛、腎絞痛、急性產科痛，包括分娩痛；剖腹產痛；急性炎性疼痛、灼傷疼痛和創傷 疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內膜異位症；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞貧血病；急性 胰腺炎；貫穿性疼痛；或者口面疼痛，包括鼻竇炎痛、牙痛；多發性硬化(MS)疼痛；抑鬱中 的疼痛；麻風病疼痛；貝切特(Behcet' s)病疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎性痛；格-巴二氏 病(Guillain-Barre)疼痛；下肢疼痛和足趾運動症；Haglimd症候群；紅斑性肢痛；法布萊 (Fabry' s)病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱活動過度；疼痛性膀胱綜合 徵；間質性膀胱炎(IC)；或前列腺炎；I型和II型的複雜性區域性疼痛綜合症(CRPS)；或心 絞痛誘導的疼痛。正如上文所一般描述的，本發明的化合物可用作電壓_門控鈉離子通道的抑制 劑。在一個實施方案中，本發明的化合物和組合物是NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、 NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9中的一種或多種的抑制劑，因而不希望受任意 特定理論束縛,該化合物和組合物尤其是可用於治療這樣一種疾病、病症或障礙或減輕其 嚴重程度，其中該疾病、病症或障礙與NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、 NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9中的一種或多種的活化或活性過高有關。當NaVl. 1、NaVl. 2、 NaVl. 3、NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7、NaVl. 8 或 NaVl. 9 的活化或活性過高與特定疾病、 病症或障礙有關時,該疾病、病症或障礙也可以被稱為「NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、 NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9-介導的疾病、病症或障礙」。因此，在另一方 面，本發明提供一種治療疾病、病症或障礙或減輕其嚴重程度的方法，其中NaVl. UNaVl. 2、 NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8 或 NaVl. 9 中的一種或多種的活化或活性 過高與該疾病狀態有關。在本發明中用作NaVl. UNaVl. 2,NaVl. 3,NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7,NaVl. 8 或NaVl. 9的抑制劑的化合物的活性可以按照本文實施例所一般描述的方法或者按照本領 應當理解,本發明的化合物和藥學可接受的組合物可以在聯合療法中使用，也就 是說，該化合物和藥學可接受的組合物可以與一種或多種其他所需治療劑或治療程序同 時、在其之前或之後給藥。用在聯合方案中的療法(治療劑或治療程序)的特定組合需要 考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的期望的治療效果的可相容性。還應當理解,所用 療法可以對同一病症達到所需效果(例如,本發明的化合物可以與另一種用於治療同一病 症的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何不良反應)。本文所用 的通常給藥用於治療或預防特定疾病或病症的其他治療劑被認為是「適合所治療的疾病或病症的」。例如,示例性的其他治療劑包括但不限於非阿片類鎮痛藥(吲哚類,例如依託度 酸、吲哚美辛、舒林酸、託美丁 ；萘基烷酮類如萘丁美酮；昔康類例如吡羅昔康；對氨基酚衍 生物，例如對乙醯氨基酚；丙酸類例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生 鈉、奧沙普秦；水楊酸類例如阿司匹林、三水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳；滅酸酯類例如甲氯芬 那酸、甲芬那酸；以及吡唑類例如保泰松)；或者阿片類(麻醉劑)激動劑(例如可待因、芬 太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布 託啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外,與本發明的一種或多種化合物的給藥相結合， 可以使用非藥物的止痛方法。例如，也可以使用麻醉學方法(脊柱內輸注，神經阻斷)、神 經外科手術法(CNS途徑的神經松解術)、神經刺激法(經皮電刺激神經療法,背柱刺激)、 物理治療法(理療、矯形器械、透熱療法)、或心理學方法(認知方法-催眠、生物反饋或行 為療法)。其他合適的治療藥物或治療方法一般性地描述於TheMerck Manual, 17版，Mark H. Beers 禾口 Robert Berkow 編輯，MerckResearch Laboratories, 1999 ；The Merck Manual, 18 片反,Mark H. Beers ^P Robert S. Porter HH,Merck Research Laboratories, 2006, VXR 美國食品和藥品管理局網站，www, fda. rov中，其全部內容通過引用併入本文。那些其他的藥物可以作為多重(劑量)給藥方案的一部分，與包含本發明化合物 的組合物分別給藥。可替代地,那些藥物可以是單個劑型的一部分，與本發明的化合物一起 混合在單獨的組合物中。如果作為多重給藥方案的一部分給藥,則這兩種活性劑可以同時、 順序地或彼此間隔一段時間給藥(一般是彼此間隔5小時以內)。可以與載體物質混合以生產單個劑型的(在包含如上所述的其他治療劑的那些 組合物中的)本發明的化合物和其他治療劑二者的量各不相同,取決於所治療的宿主和具 體的給藥方式。優選地,本發明的組合物應當這樣配製，使得可以施用約0. 01-100mg/kg體 重/天的式I的化合物。
作用。因此,在這些組合物中的其他治療劑的量小於在僅使用該治療劑的單一治療中所需 的量。在這些組合物中，可以施用劑量為0. 01-100mg/kg體重/天的其他治療劑。其他治療劑在本發明組合物中的含量應不超過通常它在包含該治療劑作為唯一 活性劑的組合物中的含量。優選地，其他治療劑在本發明公開的組合物中的量是其通常在 包含該治療劑作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。還可以將本發明的化合物或其藥學可接受的組合物摻入到用於塗覆可植入的醫 療器械的組合物中，所述可植入的醫療器械例如為假體、人工瓣膜、人造血管、支架和導 管。因此，在另一方面,本發明包括用於塗覆可植入器械的組合物,所述組合物包含如上述 一般性描述和在本文的類和小類中所述的本發明化合物、和適於塗覆所述可植入器械的 載體。在另--方面，本發明包括塗覆有組合物的可植入器械,所述組合物包含如上述一般 性描述和在本文的類和小類中所述的本發明的化合物、和適於塗覆所述可植入器械的載 體。適合的塗層和帶塗層的可植入器械的一般製備方法描述在美國專利us 6，099，562、US 5，886，026和US 5，304，1.21中。塗料通常是生物可相容的聚合材料,例如水凝膠聚合物、聚 甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、及其混合物。塗層 可任選地進一步被適合的氟矽酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組 合物控釋特性。用本發明的化合物塗覆的可植入器械是本發明的另一個實施方案。
本發明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、 NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7,NaVl. 8或NaVl. 9活性，該方法包括對患者給予、或者使所 述生物樣品接觸式I的化合物或包含該化合物的組合物。本文所用的術語「生物樣品」包 括但不限於細胞培養物或其提取物；從哺乳動物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及 血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。在生物樣品中抑制NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、 NaVl. 8或NaVl. 9活性可用於本領域技術人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不 限於,生物樣本的儲藏、生物學檢驗、生物學和病理學現象中鈉離子通道的研究；以及新的 鈉離子通道抑制劑的比較評價。在一個實施方案中,在生物樣品中抑制鈉通道活性的方法 只限於非治療方法。為了可以更充分地理解本文所述的發明，提供下列實施例。應當理解，這些實施例 僅用於解釋說明的目的,而不應解釋為以任何方式限制本發明。本發明化合物的製備下列定義描述了本文使用的術語和縮寫
Ac Bu Et
Me
Boc
THF
DCM
CIi2Cl2
EtOAc
ch3cn
EtOH
MeOII
DMF
DMSO
HOAc
TFA
BOP
EDC
4-DMAP
IIATU
S0CL,
乙醯基
丁基
乙基
苯基
甲基
叔丁氧羰; 四氫呋喃 二氯甲烷 二氯甲烷 乙酸乙酯
乙醇 甲醇
N,N-二甲基甲醯胺 二甲亞碸 乙酸
三氟乙酸
苯並三唑-1 基氧基
.甲氨基)磷鐺六氟磷酸鹽
二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 1氨基吡啶
N-[ ( 二 甲氨基)-1-H-1, 2，3-三唑並[4,5,6]-吡 啶-1-基亞甲基]甲基甲銨六氟磷酸酯N-氧 化物
亞硫醯氯
Et3N
46
DIPEA
DIEA
K2C03
Na2C03
Cs,C03
Na2S04
CuS04
(CuOTf),
NaHC03
NaOH
KOH
LiOH
4Ams
LC/MS HPLC hr atm
rt 或 RT
PhH
二異丙基乙胺 二異丙基乙胺 碳酸鉀 碳酸鈉 碳酸銫 硫酸鈉 硫酸銅
三氟甲磺酸銅 碳酸氫鈉 氫氧化鈉 氫氧化鉀 氫氧化鋰 4埃分子篩 液體色譜/ 高效液相色譜 小時
(I)苯復1
並 te
-目
t壓
室;中所使用的一樣。參見，
例如，Janet S. Dodd 編輯，The ACS Style Guide :A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed. , Washington, D. C. :American Chemical Society, 1997,將其以整體通過參考引入一般合成方法一般來說,本發明的化合物可以通過本文所述的方法或本4 化合物的已知方法來製備。下列非限制性的合成路線和實施例是為了進一步說明本發明。 應當理解，這些實施例僅是用於解釋說明目的，而不應認為是以任何方式限制本發明。下面的合成路線A和B舉例說明了製備式I化合物的示例性方法。合成路線A用 於製備本發明表1中的化合物1-5。合成路線B用於製備本發明表1中的化合物6-9。但 是,在合成路線B中使用的酸中間體是根據合成路線A的方法製備的。合成路線A
條件(a)環-A-F，Cs2C03,DMF ； (c) LiOH, THF, H20 ； (d)環-A-XH，(CuOTf) 2 PhH, Cs2C03，1-萘酸,4A MS,甲苯，EtOAc ； (e)環-A-XII，Cs2C03，DMF ； (f) HC1，二噁燒，II20 或 NaOII， EtOH, H2 ； (g) HATU, Et3N, DMF 或 BOP, Et3K, CH2C12 或 SOCI2, CH2C12,吡啶合成路線B 條件
, 甲苯，吡啶適當的肽偶合劑的實例包括DCC(二環己基碳二亞胺)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、 二對甲苯醯碳二亞胺、BDP(1-苯並三唑二乙基磷酸鹽環己基嗎啉基乙基)碳 二亞胺)、EDC(1-(3- 二甲氨基丙基)-3 乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)、氰尿醯氟、氰尿醯氯、 TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯)、DPPA (疊氮磷酸二苯酯)、B0P (苯並三唑-1-基氧基三 (二甲氨基)磷鐵六氟磷酸酯)、HBTU (0-苯並三唑-1-基-N，N, N' ,N'-四甲基脲六氟磷 酸酯)，TBTU (0-苯並三唑-1-基-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、TSTU (0- (N-琥珀 醯亞胺)-N, N, K' ，N 『-四甲基脲四氟硼酸酯)、HATU (N- [ ( 二甲基氨基)-1-H-1，2, 3-三 唑並[4,5,6]-吡啶-1-基亞甲基]-~-甲基甲銨六氟磷酸酯1氧化物)、80 -(1(雙(2-氧 代-3-噁唑烷基)次膦醯氯)、PyB0P ((1-H-1,2,3-苯並三唑基氧基)-三(吡咯烷基) 磷鑰四氟磷酸酯)、Br0P(溴代三(二甲氨基)磷鑰六氟磷酸酯)、DEPBT(3 ( 二乙氧基磷醯 氧基)-1, 2，3-苯並三嗪-4 (3H)-酮)、或PyBrOP (溴代三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸酯)。 可以在醯胺鍵形成反應中使用的可選的反應試劑包括DMAP (4- 二甲基氨基吡啶)或活性酯 試劑，例如H0BT (1-羥基苯並三唑)、H0AT (1-羥基-7-偶氮苯並三唑)、HOSu (N-羥基琥珀 醯亞胺)、和H0NB (內型羥基-5-降冰片烯-2, 3 二甲醯亞胺)。
合成實施例一般方法由氘代氯仿(CDC13)或二甲亞碸-D6 (DMS0)溶液得到1HNMR(400MHz)和13C NMR(lOOMHz)譜。使用 PESciex API-1.50-EXLC/MS, Shiraadzu LC-8A 泵，Gi l son 215 自動進 樣器，Gilson 819 注射模塊,3. OmL/『分鐘的流速，10-99% CH3CN(0. 035% TFA)/'H20(0. 05% TFA)梯度，Phenomenex Luna Sum C18 柱(50x4. 60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis 檢測器， Cedex 75ELSD檢測器，獲得LC/MS數據。使用粒徑為230-400目的矽膠-60進行矽膠色譜 法。吡啶、二氯甲烷(CH2C12)和四氫呋喃(THF)來自乾燥氮氣下保存的Aldrich Sure-Seal 瓶。除非另有說明,對所有反應都進行磁力攪拌。除非另有說明，所有溫度都是指內部反應為了更全面地理解本發明，列舉下列的製備例。這些實施例只是用於說明的目的， 而不應認為是以任何方式限制本發明的範圍。4-叔丁基_2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯 在70°C下，將4-叔丁基-2-羥基苯甲酸甲酯(0. 70g，3. 4mmol)，2-氟-6-(三氟甲 基)吡啶(0. 55g, 3. 4mraol)和 Cs2C03 (1. lg，3. 4mmol)在 DMF(15raL)中的混合物加熱 19 小 時。用水稀釋反應液，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌合併的萃取液，用硫酸鈉乾燥， 並蒸發。通過矽膠柱色譜法精製殘餘物，用0-15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-叔丁 基-2 (6-(三氟甲基)吡啶基氧基)苯甲酸甲酯(0.49§,41%收率)。LC/MS :m/z 354. 3(M+H)+,在 2. 13min 時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) / H20(0. 05% TFA)) c4-叔丁基-2- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸 在室溫下，將4-叔丁基_2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(0. 49g, 1. 4mmol)和水合氫氧化鋰(0. 12g，2. 8mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物攪拌2天。 用1M IIC1 (aq)酸化反應液,並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併的萃取液，用硫酸鈉乾燥，並蒸發,得到4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(0.45g,95%收率)。LC/MS :m/z 340. 5(M+H)+,在 1. 89min 時(10 % -99 % CH3CN (0.035 % TFA)/ li20(0. 05% TFA))。XH NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 00 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 85-7. 81 (in, 1H)，7. 36-7. 33 (m, 2H), 7. 26-7. 24 (m, 1H), 7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 1H)和 1. 34(s』9H) ppm。4-叔丁基-2- (2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸 在高壓容器中，向2-溴-4-叔丁基苯甲酸(1. OOg, 3. 89ramo!)和2-氯-4-氟 苯酚(860mg,620uL,5. 87mmol)的攪拌混合物的甲苯(20mL)溶液中加入Cs2C03(2. 53g, 7.78mmol)，然後加入三氟甲磺酸銅(I)苯複合物(98mg，0. 19mmol)。將密封好的該容器加 熱至120°C 16小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物在50mL EtOAc和50mL H20之間分配。 用2. ON HC1 (aq)酸化水層，並用EtOAc再萃取。用Na2S04乾燥合併的有機溶液,過濾並濃 縮。用0-3% Me0H/CH2Cl2,通過矽膠色譜法精製殘餘物,得到呈白色固體的產物,4-叔丁 基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸(907mg，2.81mmol)，72%收率。LC/MS :m/z 323. 2 (M+H)『,在 1. 99min 時(10 % -99 % CH3CN(0. 035 % TFA)/ H2(0. 05% TFA))。4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基氰 在60°C下，將2-氟-4-(三氟甲基)苯基氰(0. 19g, 1. Ommol) , 6-(三氟甲基)吡 啶-3-醇(0. 16g, 1. Ommol)和 Cs2C03(0. 33g, Immol)在 DMF(lOmL)中的混合物攪拌 18 小 時。用水稀釋反應液，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌合併的萃取液，用硫酸鈉乾燥， 並蒸發。通過矽膠柱色譜精製殘餘物，用0-15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-(三氟甲 基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯基氰(0. 298，87%收率)。LC/MS :m/z 333. 5 (M+H)+,在 1. 83rain 時(10 % -99 % CH3CN (0.035 % TFA) / H20(0. 05% TFA))。4_(三氟甲基)-2-(6_(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
將在 4M HC1 中的 4_( 氰的二噁烷溶液在70°C下目 CH3CN (0. 035 % TFA) /H2 (0. 05 % TFA)
甲基)-2-(6-(J 然後在90°C下目
甲基)吡啶-3-基氧基)苯基 1天。蒸發溶劑，用10%-99%
桂生丨丨Efi.各麼目至|j 4—(三氟甲
|-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸(28mg,47%收率) N- (5-氨磺醯基吡啶-3-
基)苯甲醯胺(化合物5) LC/MS :m/z 507. 3 (M+H)在 1. 61min 時(10 % -99 % CH3CN(0. 035 % TFA)/ II20(0. 05% TFA))。5-(甲基磺醯基)吡啶-3 胺 在17°C下，在密封管中將3-CuS04 (H20) 5 (53mg, 0. 21mmol)在濃氨水
室溫，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉千遅 柱色譜精製該固體，用0-5% MeOII的二蒙 基)吡啶-3 胺(0. llg，31 %收率)。
溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(0. 50g, 2. linmo!)和 (3mL)中的混合物加熱16小時。將反應液冷卻至 i合併的萃取液，並蒸發，得到褐色固體。通過矽膠 甲烷溶液洗脫，得到呈黃褐色固體的5 (甲基磺醯
LC/MS :m/z 173. 3(M+H) H20 (0. 05% TFA))。4-叔丁基-N- (5-(甲基磺醯基)吡啶 基)苯甲醯胺(化合物6)氟甲基)吡啶基氧 用亞硫醯氯(0. 50mL，6. 9mmol)處理4_叔丁基_2-(6_(三氟甲基)吡啶-3-基
氧基)苯甲酸(21mg，61 u mol)的CH2C12(0. 50mL)攪拌溶液2小時。在旋轉蒸發器上濃 縮該混合物。向得到的殘餘物中立即加入5-(甲基磺醯基)[此啶-3-胺(12mg,67umol) 的吡啶(0.50mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌2小時,然後真空除去吡啶。將混合物在 H20和012012之間重新分配。用Na2S04乾燥有機層,過濾並濃縮。用反相HPLC(10%-99% CH3CN(0. 035% TFA)/H20(0. 05% TFA))精製，得到作為 TFA 鹽的 4-叔丁基-N-(5_(甲基磺 醯基)吡啶-3-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺。LC/MS :m/z 494. 2_)+,在 1. 92rain 時(10 % -99 % CH3CN (0.035 % TFA) / H20(0. 05% TFA))。表1化合物的表徵性分析數據如下表2所示。術語「RT」是指單位為分鐘的滯留 時間。
本發明化合物的生物學鑑定麵丨禾口泖丨佩合_ NaV _麵_雑A)測定化合物的NaV抑制件質的光學方法本發明的化合物可用作電壓_門控鈉離子通道的拮抗劑。如下評估供試化合物 的拮抗性質。將表達目標NaV的細胞置於微量滴定板中。溫育期後，將細胞用對跨膜電位 敏感的螢光染料染色。向微量滴定板加入供試化合物。用化學或電的方法刺激細胞，以激 發來自未阻滯通道的NaV依賴性膜電位發生變化,用跨膜電位-敏感性染料檢測和測定。 拮抗劑以響應刺激的膜電位降低進行檢測。光學膜電位測定法採用電壓_敏感性FRET 傳感器，其由 Gonzalez 和 Tsien(參見，Gonzalez, J. E.和 R. Y. Tsien(1995) "Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells，，Biophys J 69(4) : 1272-80,和 Gonzalez, J. E.和 R. Y. Tsien(1997) "Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer" Chem Biol 4(4) :269-77)所述，與測量螢光變化的儀器聯用，例如電壓/離子探針讀數器(VIPR ) (參見，Gonzalez, J. E.，K. Oades 等人，(1999) 「Cell-based assays 禾tl instrumentation for screening ion-channel targets」Drug DiscovToday4(9) ；431-439)□B)利用化學刺激的VIPR 光學臘fr位測定法細胞處理和染料加載1)在VIPR測定前24小時,將內源性表達NaVl. 2型電壓-門控NaV的CH0細胞接 種在96孔聚賴氨酸塗覆的培養板中，每孔60，000個細胞。2)在測定當天，抽吸培養基,將細胞用225 11 L的2號浴液(BS#2)洗滌兩次。3)如下製備15 u M CC2-DMPE溶液將5m:M:香豆素母液與10% Pluronic 127按 1 1混合,然後將混合物溶於適當體積的BS#2中。4)從96孔板中除去浴液後，向細胞加載80 uL CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板 在暗處溫育30分鐘。5)在細胞被香豆素染色的同時,準備15 11 L Oxonol的BS#2溶液。除了 DiSBAC2(3) 以夕卜，該溶液還應當含有0. 75mM ABSC1和30 u L藜蘆定(由10mM EtOH母液製備， Sigma#V-5754)。6) 30分鐘後，除去CC2-DMPE，將細胞用225 u L BS#2洗滌兩次。如前所述，殘留體 積應為40 u L。7)移除所述浴液後，向細胞加載80 ii L的DiSBAC2⑶溶液，然後從加藥平板向各 孔加入供試化合物的DMS0溶液，以達到期望的試驗濃度，充分混合。孔中的體積應該為大 約121 u L。然後將細胞溫育20-30分鐘。8) 一旦溫育完成，即可採用鈉回加方案在VIPR 上測定細胞。加入120 u L的1號 浴液，以剌激NaV依賴性去極化。使用200 u L 丁卡因作為NaV通道完全阻滯的陽性對照。
2 號浴液TMA-C:[ 160,CaCl2 0. 度 5mM)
CC2-DMPE 製備成5mM DMSO母液，貯存在-20 °C F DiSBAC2(3):製備成12mM DMSO母液，貯存在-20°C下 ABSC1 製備成2mM蒸餾水母液,貯存在室溫下 細胞培養
使 CH0 細胞生長在 DMEM(Dulbecco 改良 Eagle 培養基；GibcoBRL#10569-010)中， 10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和 1 % Pen-Strep (青黴 黴素；GibcOBRL#15140-1.22)。使細胞生長在經過排氣的帶蓋燒瓶中，在90%溼度和 10% )2中生長至100%融合。根據計劃的需要,它們通常被胰蛋白酶消化而分裂為1 10 或1 20，在F—次分裂之前生長2-3天。
…光學膜電位測定法
下面是如何利用光學膜電位法#2測定NaVl. 3抑制活性的實施例。按類似方式在
的HEK293細胞鋪板到96孔微量滴定板中。在適當的溫育期 敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
表達目將穩定表達NaVl. 後，如下所述將細胞用電壓試劑lOOmg/'ml Pluronic F-127 (Sigma#P2443),在無水 DMSOlOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00_ 100-010)，在無水 DMSO 中10ml CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在無水 DMSO 中200raM ABSC1,在 H:20 中Hank 氏平衡鹽溶液(Hyclone#SH30268. HEPES(Gibco#15630-080)加載方案
lOmM
CC2-DMPE = 20 ii M CC2-DMPE 使 lOmM CC2-DMPE 與等體積的 10% Pluronic 渦
旋，隨後在含有lOmM HEPES的所需量的HBSS中渦旋。每個細胞板需要5ml的2X CC2-DMPE。 向含有經過洗滌的細胞的孔中加入50 u L的2X CC2-DMPE，導致最終染色濃度為10 u M。在 室溫下，將細胞在暗處染色30分鐘。 2X DISBAC, (3)和 ABSC1 = 6uM DISBAC, (3)禾口 IraM ABSC1 向 50ral 錐形管中加 入所需量的10ml DISBAC2 (3),並與1 y L 10% Pluronic混合(就每ml所要製備的溶液而 一起渦旋。然後加入HBSS/HEPES以製成2X溶液。最後加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用於使化合物板溶劑化。注意化合物板被製成2X藥物 濃度。再次洗滌經過染色的平板，殘留體積為50ii L。加入50 PL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ ABSC1。在室溫下,在暗處染色30分鐘。所使用的電刺激儀器和方法描述在《離子通道測定方法》PCT7US01/21652中，其通 過引用併入本文。所述儀器包括微量滴定板處理器、用於激發香豆素染料並同時記錄香豆 素和Oxonol發射的光學系統、波形發生器、電流或電壓控制的放大器、和用於在孔中插入 電極的裝置。在整合計算機的控制下，該儀器對微量滴定板的孔內的細胞執行經過用戶編 程的電刺激方案。試劑1號測定緩衝液140mM NaCl，4. 5mM KCl，2mM CaCl2, ImM MgCl2, lOmM HEPES, lOmM葡萄糖，pH 7. 40， 330msmPluronic 母液(1000X) lOOmg/ml Pluronic 127,在無水 DMS0 中Oxonol 母液(3333X) lOmM DiSBAC2 (3)，在無水 DMS0 中香豆素母液(1000X):10mM CC2-DMPE，在無水 DMS0 中ABSC1 母液(400X) :200mM ABSC1,在水中泖丨定方案1.向各待測定小孔中插入或使用電極。2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈衝3秒鐘。進行2秒鐘的刺激前記錄，以 獲得未刺激時的強度。進行5秒鐘的刺激後記錄，以檢查鬆弛至靜息狀態。數據分析分析數據，以在460nm和580nm通道中測量的減去背景的發射強度的標準化比例
表示。然後從各測定通道中減去背景強度。背景強度是i
E得的在相同的時間內測量
經過相同處理的沒有細胞存在的測定小孔的發射強度。然後將作為時間I
利用下式求得的比例 通過計算最初(X)與最終(Rf)之比,進一步還原誇 前期間和剌激期間的樣品點期間的平均比值。然後計算對刺激的響應p =Rf/Ri。通過在具有所需性質的化合物的存在下(陽性對照)和在沒有藥理學試劑的罕 下(陰性對照)進行測定來獲得對照響應。如上所述計算對陰性對照(N)和陽性對照 的響應。相對於陽性對照和陰性對照的測定孔的活性A定義為 供試化合物的NaV
理學測定法 利用膜片鉗電生理學評估鈉通道阻滯劑在背4 從背根神經節分離大鼠神經元，在NGF(50ng/ml)的存在下維持培養2_10
擇『丨 培養基由
55Neurobasal A組成,其中補充有B27、穀氨醯胺和抗生素)。肉眼鑑別小直徑神經元(傷害 感受器，直徑8-12 um)，用連接有放大器(Axon Instruments)的細尖玻璃電極探查。維持 細胞在-60mV下，利用「電壓鉗」模式評估化合物的IC50。另外，利用「電流鉗」模式來測試 化合物在阻滯響應於電流注射的動作電位產生中的功效。這些實驗的結果有助於確定化合 物的功效特徵。利用膜片鉗技術的全細胞變化，記錄來自DRG體細胞的TTX-耐受性鈉電流。利用 Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硼矽玻璃電極(WPI ；電阻3-4MQ)在 室溫下( 22°C )進行記錄。建立全細胞構造後，在開始記錄前用大約15分鐘使移液管 溶液在細胞內平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數位化取樣。補償60-70% 的串聯電阻，在整個實驗期間連續監測。在細胞內的移液管溶液與外部記錄溶液之間的 液體接界電勢07mV)沒有算入數據分析。利用重力驅動的快速灌注系統(SF-77 jarner Instruments)向細胞提供供試溶液。在電壓鉗模式中通過每60秒一次，使細胞從實驗特異性的保持電位反覆去極化 為+10mV的測試電位，測定劑量-響應關係。在進行下一個測試濃度之前，允許阻滯效應達 到坪值。細胞內溶液(ml):Cs-F(130)，NaCl (10)，MgCl2(l)，EGTA(1. 5)，CaCl2(0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pli = 7. 42,290 mOsm。細胞夕卜溶液(m:M):NaCl (138), CaCl2(l. 26), KC:I. (5. 33), KH2P04(0 . 44), MgCl2 (0. 5), MgS04 (0. 41), NaHC03 (4)，Na2HP04 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2(0. 1)，TTX (0. 25x10,。化合物的NaV通道抑制活性的電流鉗測定法利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)在全細胞構造中向細胞施用電流 鉗。向硼矽酸鹽移液管(4-5M0hm)填充(mM) :150葡糖酸鉀、10NaCl、0. 1EGTA、10HEPES、2 MgCl2 (用 K0H 緩衝至 pH 7. 34)。將細胞浸泡於(mM) 140 NaCl、3 KC1、1 MgCl2、l CaCl2 和 10HEPES。在密封形成之前使移液管電位歸零；液體接界電勢在獲取期間沒有校正。在室溫 下進行記錄。如使用上文所述的測定法測定的,本文表1的示例性化合物是具有抗一種或多種 鈉通道活性的。本發明的化合物具有抗NaV 1. 3通道的活性。所選的本發明化合物的抗NaV 1. 3通道的活性顯示於下表3中。「A，，表示< 2 y M ；「B，，表示 2 u M—10 u M ；「C」表示 10 u M-20 u M ；「D」表示〉20 u M。
本發明的化合物具有抗NaV 1. 7通道的活性。所選的本發明化合物的抗NaV 1. 7通道的活性顯示於下表4中。 號具有以下含義「A，，表示< 2 11 M ；「B，，表示 2 y M—10 y M ；「C，，表示 10 y M—20 y M ;「D 本說明書中引用的所有出版物和專利都通過參考引入本文，就如同明確和分別地 指出每個出版物或專利都通過參考引入本文一樣。儘管出於理解清楚的目的，以說明和舉 例的方式在前文對本發明進行了一些詳述,但是，顯而易見的是,本領域普通技術人員根據 本發明的教導可以對本發明進行某些變更和修飾，而不脫離本發明權利要求的主旨或範
權利要求
式I的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X是O、S、NRN、C(O)或C(RN)2；環A是苯基或5-7元雜芳環，其中環A任選被至多y個R5取代；X1，X2，X3和X4各自獨立地是氮或C-R4，條件是X1，X2，X3和X4中的至少一個是氮，以及條件是X1，X2，X3和X4不同時都是氮；RA選自SO2N(R2)2、SO2R1、NR2SO2R1；R1是C1-6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選被O、S、NRN或C(O)替代；各R2獨立地是氫或C1-6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選被O、S、NRN或C(O)替代；x是0-4；y是0-4；各RN獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的C1-6脂族基-RJ、氧代、硫代、-CO2RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-SRJ、-NO2、滷素、-CN、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、-NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-PO(ORJ)(RJ)、-P(O)(RJ)2或-OP(O)(RJ)2；其中RJ是氫或未取代的C1-6脂族基；各R3，R4，和R5獨立地是Q-RX；Q是鍵或是C1-6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-替代；其中Q任選被1-3個獨立的RQ取代；各RX獨立地選自-R′、滷素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′CO2R′、-C(O)R′、-CO2R′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-PO(OR′)(R′)、-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；各R獨立地選自氫或任選被1-3個獨立的下列基團取代的C1-6脂族基-RT、-T-Ar1、滷素、氧代、硫代、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT；其中各RT獨立地是氫或未取代的C1-6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個RT基團與各基團所連接的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、或5-6元單環芳環，其具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述單環任選被1-3個獨立的-RR、-T-Ar1、滷素、氧代、硫代、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、-SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中各RR獨立地是氫或未取代的C1-6脂族基；T是(CH2)w；w是0-2；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環、5-6元芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳環、或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環系統；其中Ar1任選被1-3個獨立的-RW、氧代、硫代、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、滷素、-CN、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-PO(ORW)(RW)、-P(O)(RW)2或-OP(O)(RW)2取代；其中RW是氫或未取代的C1-6脂族基；RQ選自滷素、-RS、-N(RS)2、-SRS、-ORS、C3-10脂環族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環基、氧代、硫代、-C1-4滷代烷氧基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2RS、-CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中RS是氫或未取代的C1-6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意2個RQ或2個RS基，或RQ基和RS基的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環、或5-6元單環芳環；各環具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中任意所述單環任選被1-3個獨立的R0、滷素、氧代、硫代、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-NO2、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-CN、-CO2R0、-COR0、-CON(R0)2、-OCOR0、-NR0COR0、-SO2R0、-SO2N(R0)2或-NR0SO2R0取代；其中R0是氫或未取代的C1-6脂族基；且各R′獨立地選自氫或C1-8脂族基、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳環、或具有3-10個環原子的雜環，或者其中R和R′與它們所連接的一個或多個原子一起，或2個R′與它們所連接的一個或多個原子一起形成5-8元環烷基、雜環基、芳基或雜芳環，其具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；其中所述C1-8脂族基、C6-10芳基、雜芳環或雜環任選被1-3個獨立的RI、滷素、氧代、硫代、-ORI、-SRI、-N(RI)2、-NO2、-C1-4滷代烷基、-C1-4滷代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、-OCORI、-NRICORI、-SO2RI、-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中RI是氫或未取代的C1-6脂族基。FPA00001137027000011.tif
2.權利要求1的化合物，其中環A是任選取代的苯基。
3.權利要求1的化合物,其中環A是任選取代的5-7元雜芳環。
4.權利要求3的化合物,其中環A選自
5.權利要求1的化合物，其中X是氧。
6.權利要求1的化合物,其中χ是1。
7.權利要求1的化合物,其中χ是1-3,且各R3獨立地選自氫、滷素、CN、CF3,NO2、或任 選取代的選自下列的基團·Α-6脂族基、C,_6脂環族基、C6,芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環 基、芳燒基、-N(R' )2、-CIi2N(R' )2、-OR'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-C(O)R'、-COOR' 、-NRCOR'、-CON (R' )2、-S(O)2R'或-S (O)2N (R' )2。
8.權利要求1的化合物,其中χ是1,且R3是CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或 仲丁基。
9.權利要求1的化合物，其中基團
10.權利要求9的化合物,其中基團 選自環_咖。
11.權利要求10的化合物，其中各R4都是氫。
12.權利要求1的化合物，其中Ra選自SO2N(R2)2或SO2R10
13.權利要求1.2的化合物,其中Ra是SO2N(R2)2,且兩個R2都是氫。
14.權利要求12的化合物,其中Ra是SO2R1,且R1是C1^烷基。
15.權利要求1的化合物，其中y是1-3，且各R5獨立地選自滷素或任選取代的C:l_4脂 族基。
16.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式III-A,III-B或IIFC的結構 或其藥學可接受的鹽,其中環A, R3, R5, Rn, Ra和R4如權利要求1所定義。
17.選自表1的化合物。
18.一種藥物組合物，包含權利要求1的化合物和藥學可接受的載體、助劑或賦形劑。
19.一種治療患者以下疾病或減輕其嚴重程度的方法急性、慢性、神經性、或炎性疼 痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、一般性神經痛、癲癇或癲癇病 症、神經變性疾病、精神障礙如焦慮和抑鬱、雙相性精神障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、 神經內分泌障礙、共濟失調、多發性硬化、腸易激症候群、失禁、內臟痛、骨關節炎痛、皰疹後 神經痛、糖尿病性神經病、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害 性疼痛、貫穿性疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛、中風、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬 化、應激或運動誘發的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活動，該方法包括將有效量的權利要求1的化合物或包含該化合物的藥學可接受的組合物 給予有此需要的患者。
20.權利要求19的方法,其中所述方法用於治療以下疾病或減輕其嚴重程度神經根 痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴或癌症疼 痛。
全文摘要
本發明涉及用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物。本發明還提供包含本發明化合物的藥學可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號A61P19/02GK101855210SQ200880115687
公開日2010年10月6日 申請日期2008年10月10日 優先權日2007年10月11日
發明者A·特明, D·威爾森, P·克任尼特斯奇, W·C·陳 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司