替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物及其藥物組合物的製作方法

2023-12-05 08:54:11

本發明屬於醫藥領域，具體涉及替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的新晶型及其製備方法，以及含有所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物的藥物組合物。
背景技術：
：替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，結構式如下所示)，化學名為9-[(r)-2-[[(s)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美國gileadsciences公司研發的一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。2015年在美國上市，用於治療成人hiv感染。該藥物也被用於治療B肝，目前處於iii期臨床。本品口服後迅速轉變成替諾福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合抑制病毒聚合酶和插入到病毒dna後引起dna鏈延長終止，從而抑制hiv和hbv活性。cn1291994c公開了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的製備方法，但沒有公開任意相關晶型及數據。cn103732594a公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及其晶體形式。cn104558036a公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的一種晶體形式。目前尚沒有針對替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型和穩定性的相關研究。由於化合物的不同晶型可以在穩定性、物理性質等方面具有差異，直接影響到原料藥和製劑的穩定性與生物利用度，因此開發具有穩定性和適用性的晶型具有重要意義。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺反富馬酸鹽的晶型，該晶型具有很好的穩定性，符合藥用要求，並且製備方法簡單，適合工業化生產。為了實現上述目的，本發明提供以下技術方案：本發明提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特徵在於，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為i型結晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約6.724±0.2、8.347±0.2、10.785±0.2、16.068±0.2、17.446±0.2、18.150±0.2、20.028±0.2、20.606±0.2度處有特徵峰，其中相對強度最大的峰為6.724±0.2度的特徵峰。進一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.584±0.2、11.829±0.2、12.010±0.2、13.627±0.2、21.192±0.2、21.469±0.2、22.930±0.2、24.855±0.2、26.356±0.2、27.598±0.2度處有特徵峰。更進一步，上述i型結晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖4所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發明還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的i型結晶的方法，其特徵在於，將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物溶於第一溶劑，攪拌下加入第二溶劑，析晶，過濾，乾燥，即得；所述第一溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃；所述第二溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚。例如，在一種示範性實施方式中，所述第一溶劑為甲醇，所述第二溶劑為異丙醚；或者所述第一溶劑為四氫呋喃，所述第二溶劑為甲基叔丁基醚；或者所述第一溶劑為乙腈，所述第二溶劑為異丙醚；或者所述第一溶劑為乙酸乙酯，所述第二溶劑為異丙醚；等等。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽與第一溶劑的比例為0.01～1g/ml，例如0.05～0.5g/ml，例如該範圍的任意數值0.05g/ml，0.08g/ml，0.1g/ml，0.2g/ml，0.3g/ml，0.4g/ml等；第一溶劑與第二溶劑的體積比為1:(3～20)，例如1:(4～15)或者1:(4～10)。所述化合物溶於第一溶劑和/或加入第二溶劑的步驟可以在室溫或加熱(例如50-70℃)進行，所述析晶可以是室溫或低溫(如-20℃～10℃)進行。所述乾燥可以是室溫或加熱乾燥，更優選室溫真空乾燥。本發明的還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特徵在於，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為ii型結晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.380±0.2、4.799±0.2、13.385±0.2、17.927±0.2、22.490±0.2、24.529±0.2、26.794±0.2、27.093±0.2度處有特徵峰，其中相對強度最大的峰為4.380±0.2度的特徵峰。進一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約6.591±0.2、9.258±0.2、9.647±0.2、19.530±0.2、19.808±0.2、22.271±0.2、23.629±0.2、28.153±0.2、31.735±0.22度處有特徵峰。更進一步，上述ii型結晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖7所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的ii型結晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽加入三氯甲烷中，室溫攪拌，析晶，過濾，乾燥，即得。本發明的還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特徵在於，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為iii型結晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.524±0.2、13.966±0.2、16.566±0.2、19.350±0.2、21.490±0.2、22.269±0.2、23.494±0.2、28.317±0.2、33.197±0.2度處有特徵峰，其中相對強度最大的峰為23.494±0.2度的特徵峰。進一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.231±0.2、10.646±0.2、14.228±0.2、14.804±0.2、17.083±0.2、19.911±0.2、20.550±0.2、21.169±0.2、22.069±0.2、23.991±0.2、28.734±0.2、33.595±0.2、38.139±0.2度處有特徵峰。更進一步，上述iii型結晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖8所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的iii型結晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽室溫下置於三氟乙醇溶劑氣氛中擴散1天，取出室溫晾乾得到。本發明還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特徵在於，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為iv型結晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.438±0.2、5.081±0.2、10.863±0.2、18.488±0.2、21.029±0.2、21.392±0.2、26.413±0.2、26.913±0.2度處有特徵峰，其中相對強度最大的峰為5.081±0.2度的特徵峰。進一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.236±0.2、9.525±0.2、10.345±0.2、15.947±0.2、16.429±0.2、19.407±0.2、19.882±0.2、20.368±0.2、25.555±0.2度處有特徵峰。更進一步，上述iv型結晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖9所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的iv型結晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽加入異丙醇中，室溫攪拌，析晶，過濾，乾燥，即得。本發明的第六方面提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特徵在於，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為v型結晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.880±0.2、8.783±0.2、9.321±0.2、9.904±0.2、20.029±0.2、25.150±0.2、25.653±0.2、30.273±0.2度處有特徵峰，其中相對強度最大的峰為4.880±0.2度的特徵峰。進一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約10.549±0.2、14.100±0.2、15.784±0.2、16.083±0.2、17.969±0.2、18.370±0.2、20.652±0.2、22.013±0.2度處有特徵峰。更進一步，上述v型結晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖10所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的v型結晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽室溫下加入乙腈和三氯甲烷的混合溶劑中，0～5℃攪拌析晶，過濾，乾燥，即得。乙腈和三氯甲烷的體積比為1：1。本發明還提供一種藥物組合物，其含有上述晶體形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物以及藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可以製成任意劑型，優選口服製劑，例如片劑、膠囊等。本發明提供了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的多種晶型，尤其是晶型i，其在高溫高溼及溶液環境下，穩定性很好，適合製備各種劑型，並且該晶型的製備方法簡單，適合工業化生產。附圖說明圖1是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的xrd圖。圖2是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的tga圖。圖3是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的dsc圖。圖4是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的dvs圖。圖5是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的xrd圖。圖6是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的tga圖。圖7是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的dsc圖。圖8是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的dvs圖。圖9是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的xrd圖。圖10是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的tga圖。圖11是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的dsc圖。圖12是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的xrd圖。圖13是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的tga圖。圖14是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的dsc圖。圖15是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的xrd圖。圖16是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的tga圖。圖17是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的dsc圖。圖18是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的xrd圖。圖19是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的tga圖。圖20是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的dsc圖。具體實施方式以下通過具體實施例詳細說明本發明，然而本領域技術人員可以理解，下述實施例僅是解釋說明的目的，而不以任何方式限制本發明的範圍。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽原料可以按現有技術方法製備，可以是任意晶型。如無特別說明，實施例中的操作步驟均為常規操作室溫，析晶時間可以是3小時至3天。測試方法：xrd測試：儀器型號：brukerd8advancediffractometer，靶：cu-kα(40kv，40ma)，掃描範圍：3°-40°(2θ值)，步長：0.02°2θ，速度：0.2s.step-1dsc測試：儀器型號：tainstrumentsq200dsc，溫度範圍：20-200℃，掃描速率：10℃/min，氮氣流速：40ml/mintga測試：儀器型號：tainstrumentsq500tga，溫度範圍：5-250℃，掃描速率：10℃/min，氮氣流速：40ml/mindvs測試：儀器型號：tainstrumentsq5000tga，氮氣流速：40ml/min，equilibrateat25℃；humidity0％；isothermalfor180min；abortnextisoifweight(％)晶型a的穩定性。綜合本發明的上述實驗結果，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型a和晶型i均為無水晶型，在室溫乾燥條件下都比較穩定，然而，晶型a在40℃在部分溶劑中會轉為晶型a和晶型i的混晶，在高溫條件下晶型i的穩定性大於晶型a。此外dvs考察結果表明，晶型i的吸溼性很小，要明顯小於晶型a，尤其是對於固體製劑，吸溼後製劑更容易氧化、水解，黴變等，有關物質增加，影響產品的穩定性和安全性。因此綜合考慮，晶型i的穩定性更高，尤其適合製備替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的藥物組合物和製劑。當前第1頁12