降脂護肝藥物及其製備方法
2023-12-05 18:52:16 3
專利名稱：降脂護肝藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種降脂護肝藥物及其製備方法，屬於中藥技術領域。
背景技術：
近年來，心腦血管疾病的發病率不斷上升，抽樣調查發現，40-49歲人群發展最快，冠狀動脈粥樣硬化的發病率為58.36％，主動脈粥樣硬化的發病率高達83.31％。我國每年因心腦血管疾病死亡的人數超過230萬人。高脂血症是引發心腦血管疾病的重要因素，降血脂已成為預防和治療心腦血管疾病的主要措施之一。
具有降脂功能的藥物和食物很多，多不飽和脂肪酸、黃酮類、多酚類物質都具有降脂功效，辛伐他丁、洛伐他丁等成分的化學藥已成為國內外降血脂的主要用藥。但是，從使用量、顯效率、綜合費用等因素來分析，各種降脂物質之間存在很大差異。對現有產品分析發現，有些產品顯效率不高，有些人服用某些產品後效果不穩定，有些產品副作用比較明顯，有些產品成本很高，難以長期使用等等。作為需要長期使用的降脂產品，效果、成本及副作用是必須考慮的重要因素。現有產品存在某些缺陷，中藥類產品對原發性高脂血症的降脂效果不夠理想，對繼發性高脂血症血脂控制不夠穩定；化學類藥物存在某些副作用，長期用藥和老年人群，有不良反應。
血漿中的脂質主要包括膽固醇、甘油三脂、磷脂和游離脂肪酸。高脂血症主要表現為高膽固醇血症、高甘油三脂血症和混合高脂血症。血中膽固醇和甘油三脂根據來源不同，分為外源性和內源性，外源性膽固醇和甘油三脂通過食物由腸道吸收入血，內源性膽固醇和甘油三脂均由肝臟合成產生。某些人群肝臟合成膽固醇達到人體總量的70％以上，成為引起高脂血症的最主要原因。降血脂的主要措施，一方面要控制外源性膽固醇和甘油三脂的攝入量，另一方面要抑制肝臟合成膽固醇和甘油三脂。
「他丁」類藥物被廣泛應用，已經成為國內外降脂藥物的主流。1976年美伐他汀(Mevastatin)被發現，並確證美伐他汀對合成膽固醇所需的(HMG-CoA)還原酶有明顯的抑制作用，它對HMG-CoA還原酶的親和性為對底物親和性的10000倍，幾年後，從紅麴黴菌中分離得到結構類似的物質，被命名為洛伐他丁(Lovastatin)，他的作用是美伐他汀的2倍。Lovastatin 1987年被FDA批准成為第一個上市的(HMG-CoA)還原酶抑制劑。紅曲含有洛伐他丁成分，以紅曲為主要原料已經研製出多種降血脂產品，並得到廣泛應用。
肝臟是人體內最大的腺體，參與體內的消化、代謝、排洩、解毒以及免疫等多種功能。特別是經胃腸吸收的物質，幾乎全部進入肝臟，在肝臟內進行合成、分解、轉化、貯存，因此，肝臟是最大的代謝器官。正常情況下，肝臟內脂肪物質只佔其總重量的4％-7％，如果食物中脂類物質含量過高，或肝細胞功能異常，使肝細胞不能充分對脂類物質進行分解和轉化，就會引起肝臟內脂肪物質增加，其比例可達到10％-25％，甚至超過25％，達到50％。肝細胞脂變，使肝臟的代謝、轉化功能下降。脂肪肝患者，有75％的人會合併發生高脂血症。
化學性肝損傷，主要包括酒精和化學藥物引起的肝細胞損傷。化學性肝損傷大多集中在中老年人群，許多人生活方式不健康，大量飲酒和高脂肪飲食，酒精和高脂物質都使肝細胞代謝功能受到影響；中老年人除多發高脂血症以外，各類疾病的發病率都比較高，長期大量使用多種藥物，某些藥物在治療疾病的同時，會對肝細胞功能產生影響，增強肝細胞保護對此類人群具有積極的意義。
肝細胞生物轉化功能障礙，主要表現在藥物代謝障礙、解毒功能障礙和激素滅活功能障礙。中老年人，各種疾病的發病率都比較高，各種藥物在進入消化系統後，大多需要通過肝臟進行分解和轉送，有些藥物直接作用於肝臟，降糖、降脂、消炎以及風溼類、激素類藥物，其藥物毒性給肝臟增加負擔，長期使用使肝臟功能受到影響。對中老年人而言，藥物對肝臟的副作用表現更加明顯。因此，在治療其他疾病的同時，增強肝細胞保護對中老年人健康有積極影響。
發明內容
因此，人們對療效更好的降脂護肝藥物仍存在需求。本發明人經反覆研究，並通過動物試驗和臨床試驗的反覆驗證，終於找到了有更好效果的降脂護肝的中藥內服藥物，從而完成了本發明。
本發明的目的是提供一種降脂護肝的中藥組合物。
本發明的另一目的是提供該中藥組合物的製備方法。
本發明選擇紅曲、絞股藍、葛根、菊花、蒲公英和澤瀉進行組合的，將這些藥物組合使得各藥物功效產生協同作用，從而能夠有效的起到降血脂和護肝的作用。
本發明藥物組分的用量也是經過發明人進行大量摸索總結得出的，各組分用量為在下述重量配比範圍都具有較好療效。
本發明所提供的降脂護肝藥物，其特徵在於所用原料按下述重量份比，並按常規中成藥劑的製備方法製成藥劑，如丸劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液、滴丸劑等。
一種降脂護肝藥物，它是由下述重量配比的原料製成紅曲0.1～1份、絞股藍4～15份、葛根3～12份、菊花2～8份、蒲公英3～12份、澤瀉3～12份。
所述的降脂護肝藥物，其原料優選重量配比是紅曲0.4～0.8份、絞股藍6～12份、葛根4～10份、菊花2.5～6份、蒲公英4.5～10份、澤瀉4.5～10份。
一種製備降脂護肝藥物的方法，它包括下列步驟(1)稱取葛根3～12份、絞股藍4～15份，備用；
(2)將葛根、絞股藍加50％～90％的乙醇進行回流提取，回收提取液，將提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(3)濃縮，在真空度為0.07～0.08Mpa、溫度為65～80℃下，將過濾後的提取液減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.20～1.25的稠膏；(4)乾燥，在真空度為0.01～0.02Mpa、溫度為40～60℃下乾燥，製得幹浸膏1；(5)粉碎，將幹浸膏1粉碎至100目細度得幹浸膏粉1，備用；(6)稱取菊花2～8份、澤瀉3～12份、蒲公英3～12份加水煎煮，提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(7)濃縮，加50％～90％的乙醇進行醇沉，在真空度為0.07～0.08Mpa、溫度為65～80℃下，減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.20～1.25的稠膏；(8)乾燥，在真空度為0.01～0.02Mpa、蒸汽壓力0.15～0.25Mpa、溫度為40～60℃下乾燥，製得幹浸膏2；(9)粉碎，將幹浸膏2粉碎至100目細度得幹浸膏粉2，備用；(10)稱取紅曲0.1～1份，粉碎至100目細度，備用；(11)混合，將幹浸膏粉1、幹浸膏粉2、紅曲粉末混合均勻，就製備成了本發明藥物的活性組分。
所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，其中步驟(2)中乙醇提取三次，第一次用8倍量乙醇回流2小時、第二次用6倍量乙醇回流1.5小時、第三次用4倍量乙醇回流1小時。
所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，其中步驟(6)中加水煎煮三次，第一次加水8倍量煎煮2小時、第二次加水6倍量煎煮1.5小時、第三次加水4倍量煎煮1小時。
所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，將步驟(11)中製得的藥物活性組分與片劑常用輔料混合，壓片。
所述的一種製備降脂護肝藥物的方法中所用乙醇的體積比為50％～90％。
本發明具有降低血脂、增強肝臟的脂代謝、抑制肝細胞脂變、減少化學性肝損傷、對肝臟細胞起到良好的保護作用，並且其獨特降血脂和健肝保肝雙重功效，對預防和輔助治療心腦血管疾病將會產生積極的幫助。
本發明的優點與效益(1)用多種成分降血脂，適用人群更廣；(2)減輕了單一成分大劑量使用可能帶來的副作用；(3)在降血脂的同時，能增強對肝臟的保護功能，減少肝細胞脂變。
以下通過臨床試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。
一、降血脂療效試驗本發明藥物的臨床試驗觀察1、高血脂的診斷標準(1)高膽固醇血症血清總膽固醇TG＞6.5毫摩爾/升；(2)高三醯甘油血症甘油三脂TG＞2.2毫摩爾/升；(3)低密度脂蛋白-膽固醇LDL-C＞4.16毫摩爾/升；(4)高密度脂蛋白-膽固醇HDL-C＜0.91毫摩爾/升；2、受試者納入標準單純血脂異常的人群，保持平常飲食，半年內採血2次，如果兩次血清總膽固醇均為≥5.2mmol/L或甘油三脂≥1.65mmol/L者，其中18歲以下、65歲以上、妊娠或哺乳期婦女、合併有心肝腎和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者、短期內服用於本發明藥物功能有關的物品影響對結果判斷者除外。
3、受試者分組符合受試者納入標準的100例血脂高受試者，隨機分為本發明藥物組和空白對照組本發明藥物組男性17例，女性33例，年齡最小34歲，最大65歲，平均53.76±7.41歲，平均病程3.21±2.79年。
空白對照組男性20例，女性30例，年齡最小35歲，最大65歲，平均52.42±9.28歲，平均病程3.50±2.60年。
4、服用方法每日口服2次，每次6片，連續45天。
5、效果評定標準有效血清總膽固醇(TC)降低＞10％，甘油三脂(TG)降低＞15％，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)上升＞0.104mmol/L。
無效未達到有效標準者。
6、人體試食試驗結果判定表1 主要症狀改善情況
( )為對照組表2功效判定
組間比較#P＜0.05總之，在45天中，本發明藥物組的50例中，膽固醇平均下降0.98±0.89mmol/L，甘油三脂平均下降0.45±0.59mmol/L，其中有效22例，總有效率44.00％；空白對照組50例中，膽固醇平均下降0.08±0.43mmol/L，甘油三脂平均下降0.06±0.31mmol/L，其中有效3例，總有效率6.00％。說明本發明藥物具有降血脂的功效。
二、對化學性肝損傷輔助保護功能試驗1、效果評定標準在模型建立成功的基礎上，肝臟丙二醛(MDA)、還原型穀胱甘肽(GSH)和甘油三脂(TG)三項檢測指標中任兩項指標陽性即與模型對照組相比顯著降低，可判定本發明藥物具有對酒精肝損傷有輔助保護作用。
2、實驗動物及分組北京大學醫學部實驗動物科學部[許可證號SCXK-(京)2002-0001]繁殖的18～22g昆明種健康清潔級雄性小鼠60隻，分為5組，分別為本發明藥物的人體推薦劑量的5倍、10倍、30倍即低、中、高劑量組，空白對照組和模型對照組，每組12隻。
3、實驗過程將本發明藥物用水配製，每日一次經口給予，連續灌胃45天，空白對照組和模型對照組用水代替本發明藥物，每日灌胃體積、次數與本發明藥物組相同。給予結束時，將模型對照組一次性灌胃給予50％乙醇12ml/kgBW，空白對照組給予無菌水。各組動物隔夜禁食16小時處死，進行各項指標的檢測及病理組織學檢查。
4、動物試驗結果判定表3 本發明藥物對肝組織中丙二醛含量的影響
*與模型對照組比較有顯著差異由表3可見，經口給予小鼠不同劑量的本發明藥物45天，模型對照組與空白對照組比較，肝組織中丙二醛含量顯著升高(P＜0.01)，表明模型建立成功。中劑量組和高劑量組與模型對照組比較，肝組織中丙二醛含量有顯著降低(P＜0.05)。
表4 本發明藥物對肝組織中甘油三脂含量的影響
*與模型對照組比較有顯著差異由表4可見，經口給予小鼠不同劑量的本發明藥物45天，模型對照組與空白對照組比較，肝組織中甘油三脂含量顯著升高(P＜0.01)，表明模型建立成功。高劑量組與模型對照組比較，肝組織中甘油三脂含量有顯著降低(P＜0.05)。
總之，經口給予小鼠不同劑量的本發明藥物45天，與酒精肝損傷模型對照組比較，本發明藥物在中劑量組能降低肝組織中丙二醛含量(P＜0.05)；在高劑量組能降低肝組織中丙二醛含量(P＜0.05)、肝組織中甘油三脂含量(P＜0.05)、降低脂肪變性平均分(P＜0.05)。因此，本發明所述降脂護肝藥物對肝損傷有保護功能。
具體實施例方式
通過以下實施例來進一步闡述本發明藥物及其製備方法，按以下配比製備的本發明所述的降脂護肝藥物，通過臨床實驗驗證，均可達到所述之功效。
實施例1 本發明藥物的顆粒劑製備將本配方中主要原料製成可溶性、混懸型或泡騰性顆粒狀製劑，可以直接服用，也可用溶液溶解後再服用。
(1)按配比稱取葛根12g、絞股藍6.5g，備用；(2)將所述重量配比的葛根、絞股藍加50％的乙醇進行回流提取，回收提取液，將提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(3)濃縮，在真空度為0.07Mpa、溫度為65℃下，將過濾後的提取液減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.20的稠膏；(4)乾燥，在真空度為0.01Mpa、溫度為40℃下乾燥，製得幹浸膏1；(5)粉碎，將幹浸膏1粉碎至100目細度得幹浸膏粉，備用；(6)按重量配比稱取4.5g菊花、6g澤瀉、3g蒲公英加水煎煮，提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(7)濃縮，加50％的乙醇進行醇沉，在真空度為0.07Mpa、溫度為65℃下，減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.21的稠膏；(8)乾燥，在真空度為0.013Mpa、蒸汽壓力0.15Mpa、溫度為40℃下乾燥，製得幹浸膏2；(9)粉碎，將幹浸膏2粉碎至100目細度得幹浸膏粉2，備用；(10)稱取紅曲0.1g粉碎至100目細度，備用；(11)混合，將幹浸膏粉1、幹浸膏粉2、紅曲粉末混合均勻，加入乙醇做粘合劑，加入澱粉做填充劑，壓製成顆粒劑。
實施例2 本發明藥物的膠囊劑製備將本配方中活性組分填充到不同材料的膠囊殼中可製成硬質膠囊、軟膠囊及腸溶膠囊等特殊膠囊。
(1)按配比稱取葛根8g、絞股藍15g，備用；(2)將所述重量配比的葛根、絞股藍加70％的乙醇進行回流提取，回收提取液，將提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(3)濃縮，在真空度為0.075Mpa、溫度為70℃下，將過濾後的提取液減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.23的稠膏；(4)乾燥，在真空度為0.015Mpa、溫度為50℃下乾燥，製得幹浸膏1；(5)粉碎，將幹浸膏1粉碎至100目細度得幹浸膏粉，備用；(6)按重量配比稱取2g菊花、3g澤瀉、9g蒲公英加水煎煮，提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(7)濃縮，加70％的乙醇進行醇沉，在真空度為0.075Mpa、溫度為70℃下，減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.23的稠膏；(8)乾燥，在真空度為0.015Mpa、蒸汽壓力0.2Mpa、溫度為50℃下乾燥，製得幹浸膏2；(9)粉碎，將幹浸膏2粉碎至100目細度得幹浸膏粉2，備用；(10)稱取0.6g紅曲粉碎至100目細度，備用；(11)混合，將幹浸膏粉1、幹浸膏粉2、紅曲粉末混合均勻，裝入明膠硬膠囊。
實施例3 本發明藥物丸劑的製備將本配方中主要活性組分製成丸狀製劑，分為普通(大、小)丸狀製劑和小滴丸製劑。使用的粘合劑不同，可製成蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸和濃縮丸等。
(1)按配比稱取葛根3g、絞股藍4g，備用；(2)將所述重量配比的葛根、絞股藍加90％的乙醇進行回流提取，回收提取液，將提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(3)濃縮，在真空度為0.08Mpa、溫度為80℃下，將過濾後的提取液減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.25的稠膏；(4)乾燥，在真空度為0.02Mpa、溫度為60℃下乾燥，製得幹浸膏1；(5)粉碎，將幹浸膏1粉碎至100目細度得幹浸膏粉，備用；(6)按重量配比稱取8g菊花、12g澤瀉、12g蒲公英加水煎煮，提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(7)濃縮，加90％的乙醇進行醇沉，在真空度為0.08Mpa、溫度為80℃下，減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.25的稠膏；(8)乾燥，在真空度為0.02Mpa、蒸汽壓力0.25Mpa、溫度為60℃下乾燥，製得幹浸膏2；(9)粉碎，將幹浸膏2粉碎至100目細度得幹浸膏粉2，備用；(10)稱取1g紅曲粉碎至100目細度，備用；(11)混合，將幹浸膏粉1、幹浸膏粉2、紅曲粉末混合均勻，加適合的粘合劑和輔料製成球形製劑。
實施例4 本發明藥物口服液的製備將紅曲0.8份、絞股藍8份、葛根4份、菊花6份、蒲公英10份、澤瀉4.5份用製備口服液的公知方法進行提取和溶解，再將提取液體進行混合、濃縮，灌裝到瓶中，製成口服液飲用。
權利要求
1.一種降脂護肝藥物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製成紅曲0.1～1份、絞股藍4～15份、葛根3～12份、菊花2～8份、蒲公英3～12份、澤瀉3～12份。
2.根據權利要求1所述的一種降脂護肝藥物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製成紅曲0.4～0.8份、絞股藍6～12份、葛根4～10份、菊花2.5～6份、蒲公英4.5～10份、澤瀉4.5～10份。
3.一種製備降脂護肝藥物的方法，其特徵在於它包括下列步驟(1)稱取葛根3～12份、絞股藍4～15份，備用；(2)將葛根、絞股藍加為50％～90％的乙醇進行回流提取，回收提取液，將提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(3)濃縮，在真空度為0.07～0.08Mpa、溫度為65～80℃下，將過濾後的提取液減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.20～1.25的稠膏；(4)乾燥，在真空度為0.01～0.02Mpa、溫度為40～60℃下乾燥，製得幹浸膏1；(5)粉碎，將幹浸膏1粉碎至100目細度得幹浸膏粉1，備用；(6)稱取菊花2～8份、澤瀉3～12份、蒲公英3～12份加水煎煮，提取液通過120目不鏽鋼篩網過濾；(7)濃縮，加50％～90％的乙醇進行醇沉，在真空度為0.07～0.08Mpa、溫度為65～80℃下，減壓回收乙醇，濃縮成相對密度為1.20～1.25的稠膏；(8)乾燥，在真空度為0.01～0.02Mpa、蒸汽壓力0.15～0.25Mpa、溫度為40～60℃下乾燥，製得幹浸膏2；(9)粉碎，將幹浸膏2粉碎至100目細度得幹浸膏粉2，備用；(10)稱取紅曲0.1～1份，粉碎至100目細度，備用；(11)混合，將幹浸膏粉1、幹浸膏粉2、紅曲粉末混合均勻，就製備成了本發明藥物的活性組分。
4.根據權利要求3所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，其特徵在於所述步驟(2)中乙醇提取三次，第一次用8倍量乙醇回流2小時、第二次用6倍量乙醇回流1.5小時、第三次用4倍量乙醇回流1小時。
5.根據權利要求3所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，其特徵在於所述步驟(6)中加水煎煮三次，第一次加水8倍量煎煮2小時、第二次加水6倍量煎煮1.5小時、第三次加水4倍量煎煮1小時。
6.根據權利要求3或4或5所述的一種製備降脂護肝藥物的方法，其特徵在於將步驟(11)中製得的藥物活性組分與片劑常用輔料混合，壓片。
全文摘要
本發明公開了一種降脂護肝藥物及其製備方法，其主要是以紅曲0.1～1份、絞股藍4～15份、葛根3～12份、菊花2～8份、蒲公英3～12份、澤瀉3～12份為原料，經醇提濃縮、水提濃縮、粉碎、乾燥、壓片等步驟製成，它可以被製備成任何一種常用內服劑型。本發明藥物具有降低血脂、增強肝臟的脂代謝、抑制肝細胞脂變、減少化學性肝損傷、對肝臟細胞起到良好的保護作用，並且其獨特降血脂和健肝保肝雙重功效，對預防和輔助治療心腦血管疾病將會產生積極的幫助。
文檔編號A61K9/20GK1814075SQ20051013426
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者蘭為民 申請人:蘭為民