一種甲基化反應的方法
2023-12-05 20:43:01
專利名稱：一種甲基化反應的方法
技術領域：
本發明涉及一種甲基化反應的方法，屬於有機化學合成領域。
背景技術：
傳統的甲基化反應是用硫酸二甲酯或碘甲垸和氫化鈉來實現。前者 由於是高劇毒物質，所以其應用受到了限制。而後者由於價格昂貴，且 是劇毒，應用起來也極為不便。近年來發展起來的用二甲苯等以實現甲 基化的方法，雖然可行並且有目標產物出現，但因條件極其苛刻，產率 較低，從而導致實際應用和工業放大生產上有明顯的不足。使用對甲基 苯磺酸甲酯進行甲基化反應，具有簡單易行、成本較低、環保、後處理 穩定、收率高等優點，為甲基化方法提供了一條新路。
發明內容
本發明的目的在於提供一種甲基化反應的方法，它是用對甲基苯磺 酸甲酯實現胺類化合物甲基化反應的方法。
本發明的技術特點是取代羥基上的氫，從而實現羥基上的甲基化， 轉化為羥甲基。其技術方案如下 一種甲基化反應的方法，其特徵是方 法入如下
對羥基類化合物進行甲基化。即在氮氣保護下，加入碳酸鉀、乙腈、
對甲基苯磺酸甲酯，控制溫度為15°C±3°C，再滴入3-環己烯並對二羥 基苯或1-苯基-2-羥基-2-丁烯的乙腈溶液，攪拌後升溫至83。C，產生劇 烈回流反應，此時關閉氮氣。TLC點板(乙酸乙酯二氯甲烷=1: 30)， 直至原料點(綠豆點)消失為止，即反應完畢。
對胺基類化合物進行甲基化，從而轉化為N-甲基。即為在預配置的 對甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液中加入碳酸鉀，充氮氣保護，控制溫度為 15°C±3°C，再滴入二苯甲醯肼或苯基一甲胺的乙腈溶液，然後在83°C 下攪拌回流22小時(有回流後關閉氮氣)。TLC點板(乙酸乙酯二氯 甲烷=1: 30)，直至原料點(綠豆點)消失為止，即反應完全。
本發明使用對甲基苯磺酸甲酯進行甲基化反應，與傳統的甲基化方 法相比，具有成本較低、清潔環保、危險性和毒害性低、反應溫和、簡 單易行、後處理穩定、收率高等優點，易於實現工業化生產。本發明還 有一個重要之處在於反應完全後對產物的純化，通過濃縮、抽濾等將所 要的產品從反應中提純出來。
具體實施例方式
實施例一
在氮氣保護下，在一個0. 5升的潔淨無水的四口瓶內加入33. 6克碳 酸鉀、90克工業乙腈，攪拌5分鐘後，加入44. 5克液態的對甲苯磺酸 甲酯，用10克乙腈洗瓶口。攪拌5分鐘，控至溫度為15°C±3°C，滴入 含17. 8克3-環己烯並對二羥基苯的共107. 8克的乙腈混合液(約用1小 時)。再攪拌5分鐘，升溫至83r劇烈回流反應，出現回流時將氮氣關 掉。此時有氣體產生時，體系呈淡黃白色渾濁液。TLC點板(乙酸乙酯 二氯甲垸二l: 30)，直至原料點(綠豆點)消失為止，即反應完全。約經 過22小時後反應完畢，然後降溫至2CTC進行抽濾，濾餅用200克乙腈 打漿後抽濾，合併橙黃色濾液和洗液，控溫T低於50'C減壓蒸餾回收乙 腈，蒸乾後加入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時，再用冰水降溫 至5-l(TC攪拌半小時(有黃色針狀晶體析出)，然後劇烈攪拌下慢慢加 入2i0克冰水，控溫至0-5"C攪拌3小時後進行抽濾，濾餅用50克冰水 洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅--次後，放入真空乾燥箱35。C避光乾燥至KF小於0. 2%，然後取樣送檢LC、 KF、 TLC。用鋁薄袋收料18. 5克產品(白色或棕黃色針狀5rC, LOll. 3， G022分鐘)，收率約為90%。 實施例二
配置對甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個當量的碳酸鉀，機械攪拌下充氮氣保護。再緩慢分批加入一個當 量的1-苯基-2-羥基-2-丁烯，攪拌30分鐘。然後在83°C下回流22小 時(有回流後關閉氮氣)，反應期間顏色有明顯地漸變現象。TLC點板(乙 酸乙酯二氯甲垸:l.. 30),原料點消失，即反應完全。約經過22小時 後反應完畢，然後降溫至2(TC進行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿後抽濾， 合併橙黃色濾液和洗液,控溫T低於5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸乾後加 入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌 半小時(有固體析出)，然後劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至 0-5。C攪拌3小時後進行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水 pH=7，濾液倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次後，放入真空乾燥箱 35。C避光乾燥至KF小於0. 2%，收率為79%。 實施例三
配置對甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個當量的碳酸鉀，機械攪拌下充氮氣保護。再緩慢分批加入0.5個 當量的二苯甲醯肼攪拌30分鐘。然後在83°C下回流22小時(有回流後
關閉氮氣)，反應期間顏色有明顯地漸變現象。TLC點板(乙酸乙酯二
氯甲垸=1: 30)，原料點消失，反應完全。約經過22小時後反應完畢， 然後降溫至20。C進行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿後抽濾，合併橙黃色 濾液和洗液,控溫T低於5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸乾後加入50克甲醇， 控溫35"C攪拌溶解半小時，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌半小時(有白色 固體析出)，然後劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5"C攪拌3 小時後進行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液 倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次後，放入真空乾燥箱35。C避光幹 燥至KF小於0. 2%，收率為92%。 實施例四
配置對甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個當量的碳酸鉀，機械攪拌下充氮氣保護。再緩慢分批加入一個當 量的苯基一甲胺，攪拌30分鐘。然後在83。C下回流22小時(有回流後 關閉氮氣)，反應期間顏色有明顯地漸變現象。TLC點板(乙酸乙酯二 氯甲烷=1: 30)，原料點消失，反應完全。約經過22小時後反應完畢， 然後降溫至20。C進行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿後抽濾，合併橙黃色 濾液和洗液，控溫T低於5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸乾後加入50克甲醇， 控溫35'C攪拌溶解半小時，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌半小時(有白色 固體析出)，然後劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5'C攪拌3 小時後進行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液 倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次後，放入真空乾燥箱35'C避光幹 燥至KF小於0. 2%，收率為77%。
權利要求
1、一種甲基化反應的方法，其特徵在於以對甲基苯磺酸甲酯為甲基化試劑，用乙腈做溶劑，充氮氣保護，在碳酸鉀反應體系中，對羥基類化合物和胺基類化合物進行甲基化，其操作方法如下在氮氣保護下，加入碳酸鉀、乙腈、對甲基苯磺酸甲酯，控制溫度為15℃±3℃，再滴入3-環己烯並對二羥基苯的乙腈溶液，室溫下機械攪拌30分鐘後，攪拌後升溫至83℃，劇烈回流反應22小時，當有回流後關閉氮氣，直至原料點消失為止，即反應完畢進行純化。
2、 如權利要求1所述的一種甲基化反應的方法，其特徵在於羥基類化合物具有酮式和烯醇式兩種互變異構體存在，其通式為
3、如權利要求1所述的一種甲基化反應的方法，其特徵在於胺基類化合物的通式為
4.、如權利要求l所述的一種甲基化反應的方法，其特徵在於反應完 全後產物的純化工藝如下降溫至20。C進行抽濾，濾餅用200克乙腈打 漿後抽濾，合併濾液和洗液，控制溫度小於50。C減壓蒸餾回收乙腈，蒸 幹後加入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時，再用冰水降溫至5-10 'C攪拌半小時，然後劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5"C攪 拌3小時後進行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次，再用10克冰甲醇洗滌 濾餅一次後，放入真空乾燥箱35"C避光乾燥至水份小於0. 2%。
全文摘要
本發明涉及一種甲基化反應的方法，用乙腈做溶劑，充氮氣保護，在碳酸鉀體系中加入對甲基苯磺酸甲酯以及底物。室溫下機械攪拌30分鐘後，在83℃下劇烈回流22小時(有回流後關閉氮氣)，直至反應完全，收率在92％左右，重結晶後純度高於99.5％。該方法的主要特點是加入對甲基苯磺酸甲酯試劑，以有效促進有機物官能團實現甲基化，可用於羥基類化合物(包括烯醇式和酮式互變化合物)氧上和胺類化合物氮上的甲基化反應。本發明反應溫和、條件簡單、經濟環保，與傳統的甲基化方法相比，減少了操作的危險性和毒害性，並且易於實現工業放大生產。
文檔編號C07C41/00GK101362678SQ20081010720
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月18日 優先權日2008年9月18日
發明者曾桂生, 李明俊, 莉 楊, 胡金剛, 宇 謝 申請人:南昌航空大學