芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物的製作方法

2023-12-05 10:01:41 2

專利名稱：芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物，其作為基質金屬蛋白酶的或腫瘤壞死因子(TNF)產生的抑制劑並因此而用於而用於治療以下疾痛關節炎，癌症，組織潰瘍，再狹窄，牙周疾病，表皮鬆解大皰，鞏膜炎以及其它特徵為基質金屬蛋白酶的酶活性的疾病，AIDS，膿毒症，膿毒性休克以及其它涉及TNF產生的疾病。此外，本發明的化合物可與標準的非甾體抗炎藥物(以下稱為NSAID)和鎮痛劑聯合治療關節炎，以及與細胞毒藥物如亞得裡亞黴素(adriamycin)，柔毛黴素(daunomycin)，順鉑，足葉乙甙(etoposide)，紫杉酚，taxotere和生物鹼，如長春新鹼，聯用治療癌症。
本發明也涉及用上述化合物治療哺乳動物，尤其是人的上述疾病的方法，以及為此的藥物組合物。
有不少酶影響結構蛋白的斷裂並且在結構上涉及金屬蛋白酶。降解基質的金屬蛋白酶，如明膠酶，溶基質素和膠原酶涉及組織基質降解(如膠原摺疊)並涉及許多病理狀態，包括異常結締組織和基底膜基質代謝，如關節炎(如骨關節炎和類風溼性關節炎)，組織潰瘍(如，角膜潰瘍(Corneal)表皮和骨潰瘍)，異常的傷口癒合，牙周疾病，骨疾病(如Paget氏病和骨質疏鬆症)，腫瘤轉移或侵染，以及HIV感染(J.Leuk.Biol，52(2)244-248，1992)。
腫瘤壞死因子據說與許多傳染性的和自身免疫疾病有關(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，199)。而且，已發現TNF是在膿毒症和膿毒性休克中所見的炎症反應的主要介質(C.E.Spooner等，臨床免疫學和免疫病理學，1992，62S11)。
發明概要本發明涉及下式化合物或其藥用鹽，
其中n是1-6；X是OR1，其中的R1定義如下氮雜環丁烷，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基或選自如下的橋連的二氮二環烷基環
其中r是1，2或3；m是1或2；而p是0或1；其中的每一雜環基可任選地被一個或兩個選自如下的基團取代羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)醯基，(C1-C10)醯氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)醯氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨立為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或R9和R10連同其所連結的N一起構成氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定義如上而R13是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氫或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自獨立為氫或(C1-C6)烷基或可連同其所結合的氮一起形成氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-胺基酸的側鏈；R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定義；R3和R4各自獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)環烷基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C10)醯氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)醯氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺醯(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺醯(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺醯(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺醯基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定義如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)醯基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基；嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基(piperidinyl)，吡咯烷基，哌啶基(piperidyl)，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)醯基哌啶基；或R3和R4一起形成(C3-C6)環烷基，環氧己烷(oxacyclohexyl)，硫代環己烷，2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘環或下式基團
其中R21是氫，(C1-C10)醯基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺醯基；以及Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)雜芳基，其中的每一芳基任選地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；條件是當定義為氮雜環丁烷，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吲哚，異二氫吲哚，四氫喹啉，四氫異喹啉，哌嗪，(C1-C10)醯基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)雜芳基哌嗪或橋連二氮二環烷基環時，X必須被取代。
這裡所用的術語「烷基」，除非另有說明，包括帶有直鏈，支鏈或環狀部分或其組合的飽和的一價烴。
術語「烷氧基」在本文中包括O-烷基，其中的「烷基」定義如上。
本文所用的術語「芳基」，除非另有說明，包括通過除去一個氫而從芳香烴衍生的有機基團，如苯基或萘基，任選地被1-3個選自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的基團取代。
術語「雜芳基」在本文中除非另有說明包括通過除去一個氫而從芳香雜環化合物衍生的有機基團，如吡啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，異噻唑，咪唑，苯並咪唑，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並噻吩基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，咔唑基，異噁唑，噻唑基，噁唑基，苯並噻唑或苯並噁唑，任選地被一到二個選自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧基，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的取代基取代。
本文所用的「醯基」除非另有說明包括通式RCO的基團，其中R是烷基，烷氧基，芳基，芳基烷基或芳基烷氧基，而術語「烷基」或「芳基」定義如上。
本文所用的「醯氧」包括O-醯基，其中「醯基」定義如上。
本文所用的「D或L-胺基酸」除非另有說明，包括甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，天冬醯胺，穀氨醯胺，色氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，酪氨酸，羥脯氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，甲硫氨酸，天冬氨酸，穀氨酸，賴氨酸，精氨酸或組氨酸。
通式I化合物可帶有手性中心並因此存在不同的對映異構體。本發明涉及式I化合物的全部光學異構體和立體異構體及其混合物。
優選的式I化合物包括其中的n是2的那些化合物。
其它優選的式I化合物包括其中的R3或R4不是氫的那些。
其它優選的式I化合物包括那些，其中的Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基。
其它優選的式I化合物包括那些，其中X是二氫吲哚基或哌啶基。
更優選的式I化合物包括其中的n是2；R3或R4不是氫；Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基；而X是二氫吲哚基或哌啶基的那些。
特別優選的式I化合物包括3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]-丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯；乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯；2-環己基-N-羥-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]乙醯胺；苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯；N-羥基-2-[[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；1-{3-[(環己基羥氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸；1-{3-[(環己基羥氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯；2-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙醯胺；3-(4-氯苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙醯胺；3-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙醯胺；N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯基)氨基]丙醯基}哌嗪-1-基)乙酯；和苯甲酸2-(4-{3-[(1-羥氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌嗪-1-基)-乙酯。
其它式I的具體化合物包括2-環己基-N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]乙醯胺；N-羥基-2-[{3-[5-(2-羥乙基)-2，5-二氮二環[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；2-{(4-苄氧苯磺醯)-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羥基-3-甲基丁醯胺；2-環己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯]-[3-(4-羥-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羥-乙醯胺2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺醯]-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羥-3-甲基丁醯胺；1-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-環戊烷羧酸羥醯胺；4-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙醯基}哌嗪-2-羧酸乙酯；3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[(1-羥氨基甲醯戊基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[[4-(4-氟苄氧)-苯磺醯]-(1-羥基-氨基甲醯基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺醯]-(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
本發明還涉及在包括人的哺乳動物體內用於(a)治療關節炎，癌症，與細胞毒抗癌劑協同，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮鬆解大皰，鞏膜炎，與標準NSAID和鎮痛劑聯合使用，以及其它特徵為基質金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒症，膿毒性休克和其它涉及TNF產生的疾病或(b)抑制基質金屬蛋白酶或TNF產生的藥物組合物，其包括治療有效量的式I化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
本發明還涉及抑制包括人的哺乳動物的(a)基質金屬蛋白酶或(b)TNF產生的方法，包括對所述的哺乳動物給予有效量的式I化合物或其藥用鹽。
本發明還涉及治療包括人的哺乳動物的關節炎，癌症，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮鬆解大皰，鞏膜炎(式I化合物可與標準的NSAID和鎮痛劑以及聯合細胞毒抗癌劑一起聯合給藥)，以及其它特徵為基質金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒症，膿毒性休克以及其它涉及TNF產生的疾病的方法，包括對所說的哺乳動物給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽。
本發明的詳述下列反應式說明了本發明的化合物的製備。除非另有說明，在該反應式和下列討論中的n，R3，R4，X和Ar定義如上。
流程

圖1
流程圖1(續)
流程圖2
流程圖2(續)
在方案1的反應1，式VII的胺基酸化合物(其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基)，通過將VII化合物與芳基磺酸化合物的反應性官能衍生物，如芳基磺醯氯，在鹼(如三乙胺)，以及極性溶劑(如四氫呋喃，二噁烷，水或乙腈，優選的是二噁烷和水的混合物)的存在下反應轉變成相應的式VI化合物。室溫下攪拌該反應混合物10分鐘到24小時，優選地約60分鐘。
在方案1的反應2，其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基的式VI的芳基磺醯氨基化合物轉變成相應的式V化合物，其中n是1，3，4，5或6，其是通過將VI化合物與下式醇的活性衍生物
(如氯代，溴代或碘代衍生物，優選地是碘代衍生物，其中R17保護基是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基)，在鹼如碳酸鉀或氫化鈉，以及極性溶劑，如二甲基甲醯胺存在下反應而得。在室溫下攪拌該反應混合物60分鐘到約48小時，優選地約18小時。選擇R17保護基以使在R16存在並不丟失R16保護基下R17可被選擇性地除去，因此，R17不能相同於R16。在方案1的反應3中，除去式V化合物的R17保護基得到式IV的相應的羧酸，該反應是在適於使用的特定的R17保護基且不影響R16保護基的條件下進行。此條件包括(a)皂化作用，其中R17是(C1-C6)烷基而R16是叔-丁基，(b)氫解，其中的R17是苄基而R16是叔丁基或(C1-C6)烷基，(c)用諸如三氟乙酸或氫氯酸的強酸處理，其中R17是叔丁基而R16是(C1-C6)烷基，苄基或烯丙基，或(d)用三丁基氫化錫和乙酸在催化的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下處理，其中的R17是烯丙基而R16是(C1-C6)烷基，苄基或叔丁基。
在方案1的反應4中，式IV的羧酸用式HX的化合物或其鹽縮合，其中的X定義如上所述，生成相應的式III醯胺化合物。源於伯或腫胺或銨和羧酸的醯胺的形成是將羧酸轉變成活化的功能衍生物並隨後與伯或仲胺或銨反應形成醯胺而完成的。可在與伯或仲胺或銨反應前分離活化的功能衍生物。或者，羧酸可用純淨的草醯氯或亞硫醯氯或其惰性溶劑如氯仿的溶液在約25℃到約80℃，優選地約50℃的溫度下處理得到相應的醯基氯官能衍生物。然後，真空揮發除去惰性溶劑和任何殘留的草醯氯或亞硫醯氯。然後，用伯或仲胺或銨的惰性溶劑如二氯甲烷的溶液與殘留的醯氯官能衍生物反應形成醯胺。式IV羧酸和式HX的化合物(其中X定義如上)縮合提供相應的式III化合物的方法是用(苯並噻唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻在鹼如三乙胺的存在下原地處理IV提供苯並噻唑-1-氧酯，並隨後與式HX化合物在惰性溶劑如二氯甲烷中在室溫下反應得到式III化合物。
在方案1的反應5中，除去式III化合物的R16保護基得到式II的相應的羧酸，其是在適於使用的特定的R16保護基的條件下進行。此條件包括(a)皂化作用，其中R16是低級烷基，(b)氫解，其中的R16是苄基，(c)用諸如三氟乙酸或氫氯酸的強酸處理，其中R16是叔丁基，或(d)用三丁基氫化錫和乙酸在催化的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下處理，其中的R16是烯丙基。
方案1的反應6中，將式H的羧酸化合物轉變成式I的異羥肟酸，該方法用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和1-羥基苯並三唑的極性溶劑如二甲基甲醯胺處理II化合物，在大約15分鐘到的一小時後，優選地約30分鐘加入羥基胺到該反應混合物。該羥胺優選地在鹼如N-甲基嗎啉存在下從鹽的形式，如羥胺氫氯酸鹽中原位產生。或者，其中的羥基保護為叔丁基，苄基，烯丙基或三甲基甲矽烷醚的保護的羥胺或其鹽衍生物可在苯並三唑-1-基氧)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻和鹼如N-甲基嗎啉存在下使用。通過氫解苄基保護基或用強酸如三氟乙酸處理叔丁基保護基而除去羥胺保護基。通過用三丁基錫氫化物和乙酸在催化的雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物存在下處理而除去烯丙基保護基。通過與強酸如三氟乙酸反應或與諸如醚合三氟化硼的氟化物反應除去2-三甲基甲矽烷乙醚。N，O-雙(4-甲氧苄基)羥基胺可用作保護的羥胺衍生物，而用甲磺酸或三氟乙酸的混合物脫保護。
方案2的反應1中，其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基或叔丁基的式VI芳基磺醯氨化合物通過與3-(叔丁基二甲基甲矽烷氧)-1-丙醇的活性官能衍生物如滷代物，優選地碘代衍生物在鹼如氫化鈉的存在下反應轉變成相應的式VIII化合物。在室溫下，極性溶劑如二甲基甲醯胺中，攪拌該反應物約2小時到約48小時，優選地18小時。
方案2的反應2，式VIII化合物用過量的酸如乙酸，或過量的諸如醚合三氟化硼的路易酸處理而轉變成式IX的醇化合物。當用酸，如乙酸時，加入水，並可加入水可溶助溶劑如四氫呋喃以促進溶解。在大約室溫至約60℃，優選地約50℃的溫度下攪拌該反應物約18小時到約72小時，優選約24小時。當用路易斯酸，如醚合三氟化硼時，在-20℃到約室溫的溫度下，優選地約室溫的溫度下於諸如二氯甲烷的溶劑中攪拌該反應物約10分鐘到大約6小時，優選地約20分鐘。
在方案2的反應3中，式IX的醇化合物用過量的高碘酸鈉和催化量的三氯化釕在由乙腈，水和四氯化碳組成的溶劑混合液中於室溫下反應約一小時到約24小時，優選地約4小時而氧化成式IV的羧酸化合物，其中的n是2。
其中的n為2的式IV化合物進一步反應提供式I的羥肟酸化合物，其中的n是2，其是通過方案1的反應4，5和6所述的步驟完成的。
本發明的酸性化合物的藥用鹽是與鹼，即陽離子鹽如鹼金屬和鹼土金屬鹽，如Na，Li，K，Ca，Mg，以及銨鹽，如銨，三甲基銨，二乙基銨，和三(羥甲基)甲基銨鹽而形成的鹽。
類似地，如無機酸，有機羧酸和有機磺酸如鹽酸，甲磺酸，馬來酸的酸加成鹽也可能，條件是鹼基，如吡啶基構成了該結構的一部分。
下列體外檢測試驗顯示了式I化合物或其藥用鹽(下文也稱為本發明的化合物)抑制基質金屬蛋白酶或者TNF產生的能力以及證明了其治療特徵為基質金屬蛋白酶或TNF產生的疾病的效果。
生物學檢測抑制人膠原酶(MMP-1)用胰蛋白酶活化人重組膠原酶，其用下列比率每100μg膠原酶10μg胰蛋白酶。將胰蛋白酶和膠原酶在室溫下培育10分鐘，然後，加入5倍過量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲基亞碸中製備抑制劑的10mM貯備溶液，然後如下稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM然後，一式三份將25μl的每種濃度溶液加入96孔微螢光板的合適孔中。抑制劑的終濃度在加入酶和底物後為1∶4稀釋。陽性對照(酶，無抑制劑)設在D1-D6孔，而空白(無酶，無抑制劑)設在D7-D12孔。
將膠原酶稀釋至400ng/ml並取25μl加至該微螢光板的合適孔中。在該檢測中，膠原酶的終濃度為100ng/ml。
在二甲基亞碸中製備底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cgs(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM貯備液並在檢測緩衝液中稀釋至20μM。通過每孔加入50μl底物以達到10μM的終濃度而起動檢測。
螢光讀數(360nM激發，460nM發射)在0時並以20分鐘的間隔進行。該檢測在室溫下進行並且典型的檢測時間為3小時。
然後，作出空白和含膠原酶樣品(三份平均的數據)的螢光對時間的圖。提供良好的信號(空白)並在該曲線(通常120分鐘左右)的線性部分的時間點被選擇以檢測IC50值。零時間用作每種化合物在每種濃度的空白並從該120分鐘的數據中減去這些值。數據作圖為抑制劑濃度對％控制(抑制劑螢光值除以單獨的膠原酶螢光值×100)。從能給出對照的50％的信號的抑制劑濃度檢測IC50。
若IC50報告為＜0.03，則該抑制劑在0.3μM，0.03μM，0.03μM和0.003μM的濃度下檢測。
抑制明膠酶(MMP-2)用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物在與抑制NMP-1的相同條件下檢測明膠酶的抑制。
用1mM APMA(甲對氨基苯基乙酸汞)在4℃下15小時激活72kD膠原酶並在檢測中稀釋得到終濃度100mg/ml。將抑制劑如抑制MMP-1一樣稀釋以得到終濃度為30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。每一濃度檢測一式三份。
螢光讀數(360nm激發，460發射)在零時並以後以20分鐘的時間間隔進行4小時。
按抑制人體膠原酶(MMP-1)檢測IC50。若IC50報告為小於0.03μM，則在終濃度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.003μM濃度下檢測抑制劑。
抑制溶基質素活性(MMP-3)按照Weingarten和Feber(Weingarten，H.和Feder，J.，分光光度法檢測脊椎動物膠原酶，生化分析雜誌(Anal.Biochem.)，147，437-440(1985))所述的改進的分光光度法檢測溶基質素活性的抑制。水解硫代肽(Peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]得到可在Ellman氏試劑存在下檢測的硫醇片段。
用胰蛋白酶以每26μg溶基質素1μl的10mg/ml胰蛋白酶貯備液的比率活化人重組前溶基質素。在37℃下培育該胰蛋白酶和溶基質素15分鐘，隨後通過10μl 10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑在37℃下10分鐘以滅活胰蛋白酶活性。
以總體積250μl的檢測緩衝液(200mM NaCl，50mM MES，和10mMCaCl2，pH6.0)在96孔微升板進行檢測。在檢測緩衝液中稀釋活化的溶基質素到25μg/ml。在二甲基甲醯胺中製備Ellman氏試劑(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)的1M貯備液並用檢測緩衝液稀釋至5mM，每孔50μl，終濃度1mM。
在二甲基亞碸中製備抑制劑的10mM貯備溶液並在檢測緩衝液中連續稀釋使得加入50μl到合適的孔中得到終濃度3μM，0.3μM，0.003μM，和0.0003μM。所有的檢測一式三份。
將該肽底物的300mM二甲基亞碸貯備液稀釋到15mM並每孔加入50μl得到3mM底物的終濃度進行分析。空白由肽底物和Ellman氏試劑構成且沒有酶。用Molecular Devices UVmax板讀數儀在405nm檢測產物的形成。
用相同於膠原酶的方式檢測IC50值。
抑制MMP-13用2mM APMA(對氨基苯基乙酸汞)在37℃，1.5小時活化人重組MMP-13並在檢測緩衝液中(50mM Tris，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2，0.02％ brij)稀釋到400mg/ml。加入25μl稀釋的酶到96孔微螢光板的每一孔。然後，通過加入抑制劑和底物以1∶4的比率稀釋得到100mg/ml的終濃度。
在二甲基亞碸中製備抑制劑的10mM貯備液並在檢測緩衝液中按抑制MMP-1的方案稀釋。一式三份加入25μl的每一種濃度到微螢光板。檢測中的終濃度為30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。
按MMP-1的抑制製備(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)底物並每孔加入50μl得到終濃度10μM。螢光讀數儀(360nM激發，450nM發射)在零時並隨後每5分鐘進行1小時。
陽性對照由酶和底物組成，但無抑制劑，而空白僅有底物。
按抑制MMP-1的方案檢定IC50。若IC50報告為小於0.03μM，則在終濃度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.0003μM下檢測抑制劑。
TNF產生的抑制本化合物或藥用鹽抑制TNF產生的能力以及因此證明的治療涉及TNF產生的疾病的效果如下列體外檢測所示
用一步Ficoll-hypaque分離技術從抗凝血的人血中分離人單核細胞。(2)在含二價陽離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中洗滌該單核細胞三遍並在含1％ BSA的HBSS中重懸浮至2×106/ml的密度。用Abbott細胞染料3500分析儀所檢的示差計數顯示單核細胞佔這些標本的總細胞數的17-24％。
將180μ該細胞懸浮液等分到平底96孔板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml終濃度)得到終體積200μl。全部條件一式三份。在潮溼的CO2培養箱中於37℃下溫育四小時後，取出板，並離心(在約250×g，10分鐘)並除去上清液，用RD ELISA試劑盒檢測。
為了對包括人的哺乳動物給藥以抑制基質金屬蛋白酶或TNF的產生，可使用包括口服，非經胃腸道和局部的各種常規途徑。一般地，該活性化合物可以介於約0.1和25mg/kg，優選介於約0.3-5mg/kg，受治者體重的劑量口服或非經胃腸道給藥。然而，需要基於受治者的狀況而作一些劑量變更。負責給藥的人無論如何要決定對每一個受治者的合適劑量。
本發明的化合物可以不同的劑型給藥，通常，治療有效量的本發明的化合物以濃度水平介於約5.0％到約70％重量的劑型存在。
為了口服給藥，可使用含各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣和甘氨酸各種崩解劑如澱粉(並優選玉米，馬鈴薯或tapioca澱粉)，藻酸和某些複合矽酸鹽以及顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝膠和阿卡膠的片劑。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石在製片中也很有用。類似的固體組合物可作膠囊的填料；在這方面優選材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。若需口服的水懸乳液和/或酏劑，活性組分可結合各種甜味劑或矯味劑，著色劑或染料，乳化和/或懸浮劑(若需要)，聯同諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其類似組合的稀釋劑。若是動物，其可方便地含於飼料或飲水中，濃度為5-5000ppm，優選為25-500ppm。
對於非經胃腸道給藥(肌內，腹膜內，皮下和靜脈內)，通常製備該活性組分的無菌注射溶液。可使用溶於芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的本發明的治療化合物的溶液。若需要，該水溶液應適合地調節並緩衝，優選的pH高於8，並且該液態稀釋劑首先應使得等滲。這些水溶液適於靜脈內注射。油溶液適於關節內，肌內和皮下注射。製備所有這些無菌溶液的是通過本領域的技術人員周知的標準製藥技術而方便地進行的。若是動物，化合物可肌內或皮下給藥，劑量水平為約0.1-50mg/kg/天，更有利地為0.2～10mg/kg/天，以單劑或多至三劑方式。
下列實施例說明了本發明，但本發明不局限於其細節。
實施例12-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}乙醯胺(A)加入4-甲氧苯磺醯氯(13.0g，62.9mmol)到D-環己基甘氨酸苄酯氫氯化物(17.0g，59.9mmol)和三乙胺(17.6ml，126.3mmol)的水(60ml)和1，4-二噁烷(100ml)的溶液中。混合物攪拌16小時，並通過真空蒸發除去大部分溶劑。用乙酸乙酯稀釋該混合物並用稀鹽酸溶液，水，飽和NaHCO3液和鹽水連續洗滌。用MgSO4乾燥有機相併濃縮得到白色固體N-(4-甲氧苯磺酸)-D-環己基甘氨酸苄酯，24.51g(99％)。
(B)N-(4-甲氧苯磺醯基)-D-環己基甘氨酸苄酯(12.0g，29.16mmol)加到NaH(0.78g，32.5mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(100ml)的懸浮液中，並在20分鐘後，加入叔丁基-(3-碘代丙氧基)-二甲基甲矽烷(9.2g，30.6mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時，然後，加入飽和的NH4Cl溶液驟冷。真空下減壓蒸發除去N，N-二甲基甲醯胺。殘留物溶於二乙醚並用稀鹽酸水和鹽水連續洗滌。MgSO4乾燥後，減壓蒸發二乙醚得到黃色油狀物，通過在矽膠閃式色譜柱上以10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫分離出透明油(13.67g，79％)，[[3-(叔丁基二甲基矽烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺醯基)-氨基]環己基乙酸苄酯。
(C)在室溫下，加入醚合三氟化硼(21ml，171mmol)到[[3-(叔丁基二甲基矽烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺醯基)-氨基環己基乙酸苄酯的二氯甲烷(60ml)的溶液。20分鐘後，通過加入飽和的NH4Cl溶液驟冷該反應並隨後加入乙酸乙酯和水。分離有機相，用鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。真空蒸發該溶劑得到油狀物。通過在矽膠閃式色譜柱上以20％乙酸乙酯的己烷溶液，然後以40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫分離出透明的油狀物(11.25g，100％)，[環己基[(3-羥丙基)(4-甲氧)-苯磺醯)氨基]乙酸苄酯。
(D)將環己基[(3-羥丙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]乙酸苄酯(45.8g，96mmol)和高碘酸鈉(92.6g，433mmol)溶於乙腈(345ml)，四氯化碳(345ml)和水(460ml)的混合液中。冰浴冷卻，加入三氯化釕-水合物(4.4g，21mmol)。在冰浴下機械攪拌所得的混合物30分鐘。除去水浴並繼續在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物並通過硅藻土過濾。分離有機層並用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和的鹽水洗滌合併的有機層。MgSO4乾燥後，蒸發溶劑得到深色油，在矽膠上連續用氯仿和1％甲醇的氯仿溶液洗脫的閃式色譜分離出3-[(苄氧羰基環己基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸的白色泡沫物質(28.1g，60％)。
(E)向3-[(苄氧羰基環己基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸(1.57g，3.21mmol)的二氯甲烷溶液(45ml)中連續加入三乙胺(1.12ml，8.04mmol)，甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，4.15mmol)和(苯並三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.56g，3.53mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時並用二氯甲烷稀釋。用0.5MHCl，飽和NaHCO3和鹽水連續洗滌該溶液。MgSO4乾燥該溶液並濃縮得到油狀物，在矽膠上以50％乙酸乙酯的己烷液洗脫進行色譜分離得到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]環己基乙酸苄酯油狀物(1.89g，86％)。
(F)加入10％鈀碳(0.32g)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]環己基乙酸苄酯(1.89g，2.76mmol)的乙醇(90ml)溶液中。在Parr氏振搖器中在3個大氣壓的氫中攪拌該混合物2小時。尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發溶劑得到白色泡沫狀物[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]環己基乙酸(1.65g，100％)。
(G)連續加入O-苄基羥胺鹽酸鹽(0.47g，2.94mmol)，三乙胺(1.25ml，9.0mmol)和(苯並三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.36g，3.07mmol)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]環己基乙酸(1.65g，100％)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在室溫下攪拌所得的混合物24小時並真空濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯並連續用0.5M HCl，水，飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。MgSO4乾燥該溶液並濃縮得到油狀物，在矽膠柱上以40％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫而色譜分離得到(1-{3-[(苄氧氨基甲醯基環己基甲基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙醯基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，透明油(1.86，96％)。
(H)加入5％鈀/BaSO4到(1-{3-[(苄氧氨基甲醯基環己基甲基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，2.65mmol)的甲醇(80ml)溶液中。在Parr氏振動器上於3個大氣壓的氫氣下振搖該混合物2.5小時。尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑並蒸發溶劑得到白色泡沫狀物(1-{3-[(環己基羥氨基甲醯甲基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，95％)。
用D-纈氨酸苄酯作為步驟A的起始材料和E步指出的胺以類似於實施例1的方法製備實施例2-8的標題化合物。
實施例2乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯與乙酸哌啶-4-基酯偶聯。MS500(M+1)。
實施例3丁酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯與丁酸哌啶-4-基酯偶聯。MS528(M+1)。
實施例4苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯與苯甲酸哌啶-4-基酯偶聯。
MS562(M+1).分析計算值C27H35N3O9S·1.75 H2OC，54.67；H，6.54；N，7.08.實測值C，54.52，H，6.14；N，7.85.
實施例5N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺與4-羥基哌啶偶聯。
MS458(M+1).分析計算值C20H31N3O7S·H2OC，50.51；H，6.99；N，8.64.實測值C，50.04；H，6.84；N，9.14.
實施例6
(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。
實施例7(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS513(M+1)實施例8(4-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基(4-甲氧丙磺醯)-氨基]-丙醯)哌嗪-1-基)乙酸乙酯與哌嗪-1-基乙酸乙酯偶聯。
C23H37N4O8S的HRMS計算值529.2332；測量值529.2366。
以類似於實施例1的方法，用D-亮氨酸苄基酯作為步驟A中的起始材料和步驟E中所指出的胺或醇製備實施例9-10的題述化合物。
實施例9(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-3-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。MS585(M+1)實施例10(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。熔點78-80℃。MS528(M+1)。
用D-正亮氨酸苄酯作A步起始材料以及所指出的E步的胺或醇以類似於實施例1所述的方法製備實施例(11-13)的標題化合物。
實施例11(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。
實施例12(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS528(M+1)。
實施例133-[(1-羥基氨基甲醯戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙酸-2，3-二氫化茚-5-基酯與5-2，3-二氫化茚醇(5-indanol)偶聯。MS505(M+1)。
用D-叔丁基丙氨酸苄酯作為A步的起始材料和所指出的E步的胺以類似於實施例1所述的方法製備實施例14-15標題化合物。
實施例14(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯偶聯。MS599(M+1)。
實施例151-{3-[(1-羥基氨基甲醯-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS542(M+1)。
使D-環戊基甘氨酸苄酯作為A步起始材料和指出的E步的胺或醇以類似於實施例1所述的方法製備實施例16-18的標題化合物。
實施例162-環己基-N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]乙醯胺與4-羥基哌啶偶聯。MS498(M+1)。分析計算C23H35N3O7S·0.5H2OC，54.53；H，7.16；N，8.29.實測值C，54.21；H，6.98；N，8.21.
實施例171-{3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。
與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS554(m+1)。分析計算C26H39O3S·0.5H2OC，55.59；H，7.16；N，7.47.實測值C，55.53；H，7.18；N，7.57.
實施例18
3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯與5-2，3-二氫化茚醇偶聯。MS531(M+1)C27H34N2O7S·H2O分析計數值 C27H34N2O7S·H2OC，59.11；H，6.61；N，5.10.實測值C，59.40；H，6.17；N，5.06.
用D-苯丙氨酸苄酯作為A步起始材料和指出的E步胺以類似於實施例1所述的方法製備實施例19-20的標題化合物。
實施例191-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]-丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
與甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。MS619(M+1)。
實施例201-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS561(M+1)。
用D-4-氟苯丙氨酸苄酯作為A步起始材料和所指出的E步的胺以類似於實施例1所述方法製備實施例21-22的標題化合物。
實施例211-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥基氨基甲醯基乙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯]哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。
實施例221-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥基氨基甲醯基乙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯]哌啶-4-羧酸叔乙酯。
與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS580(M+1)。計算值C27H34FN3O8SC，55.95；H，5.91；N，7.25.實測值C，55.72；H，5.79；N，7.08.
用D-4-高苯丙氨酸苄酯作為A步起始材料和所指出的E步胺以類似於實施例1所述的方法製備實施例23-24的標題化合物。
實施例23(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯與叔丁酯偶聯。MS633(M+1)。
實施例24(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧基乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS576(M+1)。
用D-O-叔基絲氨酸苄酯作為A步起始材料和所指出的E步的胺以類似於實施例1所述的方法製備實施例27-28的標題化合物。
實施例25(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。MS615(M+1)。
實施例26(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS558(M+1)。
用D-環己基丙氨酸苄酯作為A步起始材料及所示的E步胺，按類似於實施例1所示的方法製備實施例27-28的標題化合物。
實施例27(1-{3-[(2-環己基-1-羥基氨基甲醯乙基)-(4-甲氧基-苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。MS625(M+1)。
實施例28(1-{3-[(2-環己基-1-羥基氨基甲醯乙基)-(4-甲氧基-苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS568(M+1)。
用D-1-萘基丙氨酸苄酯作為A步起始材料和E步的所示胺，按類似於實施例1的方法製備實施例29-30的標題化合物。
實施例29(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯與甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶聯。
實施例30(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯與哌啶-4-羧酸乙酯偶聯。MS611(M+1)。
實施例312-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}乙醯胺。
將1-{3-[(環己基羥基氨基甲醯甲基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，2.50mm)的二氯甲烷(70ml)溶液通入氯化氫氣體2分鐘。撤去冰浴並在室溫下攪拌該反應混合物1小時。蒸發溶劑並加入兩次甲醇到殘留物中並蒸發剩下2-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶1-基-3-氧代丙基]-氨基}乙醯胺鹽酸鹽二水化物，白色固體(1.22g，90％)，MS511(M+1)。計算值C24H39ClN4O6S·2H2OC，49.43；H，7.43；N，9.61。實測值C，49.86；H，7.23；N，9.69。
用所示的起始材料，按類似於實施例33所述的方法製備實施例32-41的標題化合物。
實施例32N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[1-羥基氨基甲醯-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，使用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。MS471(M+1)。
實施例332-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基}4-甲基戊酸羥基醯胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
熔點170-173℃。MS485(M+1)。
實施例342-((4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}己酸羥醯胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS485(M+1)。
C21H34N4O6S·HCl·4H2O計算值C，43.5；H，7.48；N，9.67。實測值C，43.65；H，7.03；N，9.79。
實施例352-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-4，4-二甲基戊酸羥醯胺鹽酸鹽起始材料(1-{3-[(1-羥-氨基甲醯-3，3-二甲基丁基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS499(M+1)。
實施例36N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-苯丙醯胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS519(M+1)。
實施例373-(4-氟代苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙醯胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥氨基甲醯乙基]-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(實施例21)。MS537(M+1)。計算C25H33FN4O6S·HCl·2H2O；C，49.30；H，6.29；N，9.20，測定C，49.14；H，5.82，N，9.24。
實施例38N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-4-苯基丁醯胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-3-苯基丙基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。烷點160-170℃。MS533(M+1)。
C26H36N4O6S·HCl·1.5H2O。計算值C，52.38；H，6.76；N，9.40。實測值C，52.25；H，6.40；N，9.00。
實施例393-叔丁氧-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙醯胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS515(M+1)。
實施例403-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙醯胺鹽酸鹽起始物(1-{3-[(2-環己基1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS525(M+1)。
實施例41N-羥-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-萘-1-基丙醯胺鹽酸鹽。
起始物(1-{3-[(1-羥基-氨基甲醯-2-萘-1-基乙基)-4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS569(M+1)。
實施例421-{3-[(環己基羥氨基甲醯甲基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸加入氫氧化鋰一水合物(0.24g，5.72mmol)到1-{3-[(環己基羥氨基甲醯甲基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯(0.62g，1.16mmol)(實施例17)的乙醇(45ml)和水(5ml)的溶液中。室溫下攪拌3小時後，加入乙醇洗滌的Amberlite IR-120+離子交換樹脂(6g)。繼續攪拌15分鐘，然後，過濾該混合物。真空濃縮該濾液得到1-{3-[(環己基羥氨基甲醯甲基)-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}-哌啶-4-羧酸單水合物，白色固體(0.52g，88％)。
MS526(M+1)。C24H35N3O8S·H2O計算值C，53.03；H，6.86；N，7.73。實測值C，53.53；H，7.15；N，7.70。
用所示的起始材料，按類似於實施例45所述的方法製備實施例43-53的標題化合物。
實施例431-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。MS486(M+1)。
實施例44
(4-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌嗪-1-基)乙酸起始物(4-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌嗪-1-基)乙酸乙酯(實施例8)。MS500(M+1)。
實施例451-{3-[(1-羥氨基甲醯-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。熔點118-120℃。MS500(M+1)。
實施例461-{3-[(1-羥氨基甲醯戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯戊基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。MS500(M+1)。
實施例471-{3-[(1-羥氨基甲醯-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。MS514(M+1)。
實施例481-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。MS534(M+1)。
實施例491-{3-[(2-(4-氟苯基)-1--羥氨基甲醯乙基](4-甲氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羥氨基甲醯乙基](4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯MS552(M+1)。C25H30FN3O8S·0.5H2O的計算值C，53.56；H，5.57；N，7.50。測定值C，53.53；H，5.39；N，7.28。
實施例50
1-{3-[(1-羥氨基甲醯-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯。熔點85-92℃MS598(M+1)。
實施例511-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(2-叔丁氧-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧-苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS529(M+1)實施例521-{3-[(2-環己基-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(2-環己基-1-羥氨基甲醯乙基)(4-甲氧-苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS540(M+1)實施例531-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-丙醯}哌啶-4-羧酸起始物1-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS584(M+1)。
實施例54N-羥基-2-[{3-[[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺(A)向2-[(2-羧乙基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁酸苄酯(從D-纈氨酸苄酯開始，按實施例1，A-D步的方法製備)(1.35g，3.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中相繼加入三乙胺(0.92ml，6.9mmol)，2-哌嗪-1-基乙醇(0.43g，3.3mmol)和(苯並三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.53g，3.45mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時並真空濃縮。將所得殘留物溶於乙酸乙酯並用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。MgSO4乾燥該溶液並濃縮得到油狀物，在以5％甲醇的氯仿溶液洗脫的矽膠柱上色譜分離得到2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁酸苄酯，油狀物(1.40g，83％)。隨後，用無水的溶於冷(0℃)二氯甲烷的鹽酸溶液將其轉化為鹽酸鹽。
(B)向2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁酸苄酯氫氯酸鹽(1.49g，2.49mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入10％鈀碳(0.1g)。在三個大氣壓的氫氣下於Parr氏振搖器上振動該混合物16小時。尼龍膜(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑並蒸去溶劑得到白色固體2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽(1.16g，92％)。
(C)向2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽(1.10g，2.17mmol)的二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲醯胺(0.5ml)溶液中相繼加入鄰-苄基羥胺鹽酸鹽(0.41g，2.60mmol)，三乙胺(0.91ml，6.5mmol)和(苯並三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟硼酸鹽(1.20g，2.71mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物16小時並真空濃縮。將所得殘留物溶於乙酸乙酯並用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水連續洗滌。MgSO4乾燥該溶液並濃縮得到油狀物，在以3％甲醇的氯仿溶液洗脫的矽膠柱上色譜分離得到N-苄氧-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺，透明油(0.85g，68％)。隨後，用無水的溶於冷(0℃)二氯甲烷的鹽酸溶液將其轉化為鹽酸鹽。
(D)向N-苄氧基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺氫氯酸鹽(0.39g，0.63mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入5％鈀/硫酸鋇(0.19g)。在三個大氣壓的氫氣下於Parr氏振搖器上振動該混合物2.25小時。尼龍膜(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑並蒸去溶劑得到褐色泡沫，在以15％甲醇的含0.5％ NH4OH的氯仿溶液洗脫的矽膠上色譜分離。含所需的產品的透明級分溶於飽和的碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物幾次並濃縮合併的萃取液得到N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基-丁醯胺，油狀物。用溶於冷(0℃)甲醇的無水鹽酸形成鹽酸鹽(0.20g，61％)。
MS487(M+1)。C21H34N4O7S·HCl·0.5H2O的計算值C，47.41；H，6.82；N，10.53。測定值C，47.41；H，7.11；N，9.91。
用所示的A步胺，按類似於實施例58的方法製備實施例55-57的標題化合物。
實施例55
2-[[3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基](4-甲氧苯磺醯)氨基]-N-羥基-3-甲基丁醯胺。
與二甲基哌啶-4-基胺。MS485(M+1)。
實施例56N-羥基-2-[{3-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺。
與3-哌嗪-1-基丙-1-醇偶聯。MS500(M+1)。
實施例572-[(3-[1，4＇]二哌啶基-1＇-基3-氧代丙基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]-N-羥基-3-甲基丁醯胺用[1，4＇]二哌啶基([1，41]bipiperidinyl)偶聯。MS525(M+1)。C25H40N4O6S·HCl·1.5H2O計算值C，51.05；H，7.54；N，9.52。測定值C，50.80；H，7.45；N，9.36。
實施例581-{3-[(1-羥氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺醯)氨基]丙醯]哌啶-4-羧酸乙酯用D-纈氨酸苄酯和4-苯氧苯磺醯氯作為A步起始物以及E步的哌啶-4-羧酸乙酯，按類似於實施例1所述的方法製備標題化合物。
C28H37N3O8S·0.1CH2Cl2計算值C，57.78；H，6.42；N，7.19。測定值C，57.46；H，6.41；N，7.11。
實施例591-{3-[(1-羥氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺醯)氨基]丙醯]哌啶-4-羧酸用1-{3-[(1-羥氨基甲醯-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺醯)氨基]丙醯}哌啶-4-羧酸乙酯(實施例58)作為起始物，按類似於實施例42所述的方法製備標題化合物。MS548(M+1)。C26H33N3O8S·0.5H2O的計算值C，56.10；H，6.16；N，7.75。測定值C，55.99；H，6.06；N，7.43。
權利要求
1.下式化合物或其藥用鹽
其中n是1-6；X是OR1，其中的R1定義如下氮雜環丁烷，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，哌嗪基或選自如下的橋連的二氮二環烷基環
其中r是1，2或3；m是1或2；而p是0或1；其中的每一雜環基可任選地被一個或兩個選自如下的基團取代羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)醯基，(C1-C10)醯氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)醯氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨立為氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或R9和R10連同其所連結的N一起構成氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定義如上而R13是氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氫或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自獨立為氫或(C1-C6)烷基或可連同其所結合的氮一起形成氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉環；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-胺基酸的側鏈；R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氫化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定義；R3和R4各自獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C4)環烷基，(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C10)醯氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)醯氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞磺醯(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞磺醯(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺醯(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺醯基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定義如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)醯基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)雜芳基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶，(C6-C10)芳基哌啶，(C5-C9)雜芳基哌啶，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)醯基哌啶基；或R3和R4一起形成(C3-C6)環烷基，環氧己烷，硫代環己烷，2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化萘環或下式基團
其中R21是氫，(C1-C10)醯基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺醯基；以及Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10) 芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)雜芳基，(C1-C5)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)雜芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)雜芳基，其中的每一芳基任選地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；條件是當定義為氮雜環丁烷，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吲哚，異二氫吲哚，四氫喹啉，四氫異喹啉，哌嗪，(C1-C10)醯基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)雜芳基哌嗪或橋連的二氮二環烷基環時，X必須被取代。
2.權利要求1的化合物，其中n是2。
3.權利要求1的化合物，其中R3或R4不是氫。
4.權利要求1的化合物，其中Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基。
5.權利要求1的化合物，其中X是二氫吲哚基或哌啶基。
6.權利要求1的化合物，其中n是2；R3或R4不是氫；Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基；而X是二氫吲哚基或哌啶基。
7.權利要求1的化合物，其中所說的化合物選自3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯基)-氨基]-丙酸2，3-二氫化茚-5-基酯；乙酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯；2-環己基-N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]乙醯胺；苯甲酸1-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]丙醯基}哌啶-4-基酯；N-羥基-2-[[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；1-{3-[(環己基羥氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸；1-{3-[(環己基羥氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯；2-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙醯胺；3-(4-氯苯基)-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙醯胺；3-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙醯胺；N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺醯基)氨基]丙醯基}哌嗪-1-基)乙酯；苯甲酸2-(4-{3-[(1-羥氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺醯)-氨基]丙醯基}哌嗪-1-基)-乙酯；2-環己基-N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯氨基)乙醯胺；2-羥基-2-[{3-[5-(2-羥乙基)-2，5-二氮二環[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-3-甲基丁醯胺；2-{(4-苄氧苯磺醯)-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羥基-3-甲基丁醯胺；2-環己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯]-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羥基-乙醯胺2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺醯]-[3-(4-羥哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羥基-3-甲基丁醯胺；1-{(4-甲氧苯磺醯)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-環戊烷羧酸羥醯胺；4-{3-[(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]-丙醯基}哌嗪-2-羧酸乙酯；3-[(環己基羥基氨基甲醯基甲基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；1-{3-[(1-羥基氨基甲醯-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺醯基)氨基]丙醯基]哌啶-4-羧酸；3-[(1-羥氨基甲醯戊基)-(4-甲氧苯磺醯)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；3-[[4-(4-氟苄氧)-苯磺醯]-(1-羥基-氨基甲醯基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺醯]-(1-羥基氨基甲醯基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
8.一種藥用組合物，用於(a)治療包括人的哺乳動物的關節炎，癌症，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮鬆解大皰，鞏膜炎，與標準NSAID和鎮痛劑聯合使用和與細胞毒抗癌劑協同，以及其它特徵為基質金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒症，膿毒性休克和其它涉及TNF產生的疾病或(b)抑制包括人的哺乳動物的基質金屬蛋白酶或TNF產生，其包括治療有效量的式I化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
9.一種抑制包括人的哺乳動物的(a)基質金屬蛋白酶或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產生的方法，包括對該哺乳動物給予有效量的權利要求1的化合物。
10.一種治療疾病的方法，該疾病選自關節炎，癌症，組織潰瘍，黃斑變性，再狹窄，牙周疾病，表皮鬆解大皰，鞏膜炎，與標準NSAID和鎮痛劑聯合使用，與細胞毒抗癌劑協同，以及其它特徵為基質金屬蛋白酶活性的疾病，AIDS，膿毒症，膿毒性休克和其它涉及TNF產生的疾病，其給所述哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物，其中n，X，R
文檔編號A61P35/00GK1228083SQ97197354
公開日1999年9月8日 申請日期1997年7月25日 優先權日1996年8月23日
發明者託德·A·布盧門科普夫, 拉爾夫·P·魯濱孫 申請人:美國輝瑞有限公司