提供控制釋放的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑以及立即釋放的HMG－CoA還原酶抑制劑的劑型的製作方法

2023-11-06 11:30:32

專利名稱：提供控制釋放的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑以及立即釋放的HMG－CoA還原酶抑制劑的劑型的製作方法
背景技術：
本發明涉及一種劑型，包括(1)溶解度改善形式的CETP抑制劑以及(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，其中所述的劑型提供HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放以及CETP抑制劑的控制釋放。
已經知道3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶，一種催化細胞內膽固醇合成的重要的酶)的抑制劑將導致血液膽固醇水平下降，尤其是低密度脂蛋白形式的膽固醇(LDL-C)。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑被認為是潛在的降膽固醇藥或降血脂藥。
CETP抑制劑是另一類能夠調節血液膽固醇水平的化合物，如通過升高高-密度脂蛋白(HDL)膽固醇並降低低-密度脂蛋白(LDL)膽固醇。期望利用CETP抑制劑降低一些血漿脂質水平，如LDL-膽固醇和甘油三酯並提高一些其他的血漿脂質水平，包括HDL-膽固醇，並相應地治療受低水平的HDL膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酯影響的疾病，如在一些哺乳動物(即，那些在其血漿中具有CETP的動物)包括人中的動脈硬化症以及心血管疾病。
已經公知CETP抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯合療法可用來治療升高的LDL膽固醇和低的HDL膽固醇水平。例如，WO02/13797A2涉及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和阿伐他汀的藥用組合。該申請公開了化合物可一般性地分開或與可藥用載體、溶媒或稀釋劑一起給藥。化合物可以任何常規的口服、腸胃外或透皮劑型單獨地或一起給藥。聯用可以控制釋放劑型，如緩慢釋放或快速釋放劑型進行給藥。對於口服給藥，劑型可採取溶液、懸浮液、片劑、藥丸、膠囊、散劑等形式。
DeNinno等的美國專利6,310,075B1，涉及CETP抑制劑、包含所述抑制劑的藥物組合物以及所述抑制劑的用途。DeNinno等公開了包括CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥用聯用組合物。DeNinno公開了該發明的化合物可以藥物的組合物的形式給藥，所述的藥物組合物包括至少一種的化合物，以及可藥用溶媒、稀釋劑或載體。對於口服給藥，藥物組合物能呈溶液、懸浮液、片劑、藥丸、膠囊、散劑等的形式。類似地，DeNinno等的美國專利6,197,786B1公開了包括CETP抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物。
美國專利6,462,091B1公開了針對心血管適應症的CETP抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物。藥物組合物包括那些適於口服、直腸、局部、含服，以及腸胃外給藥的形式。該申請公開了口服給藥的固體劑型，包括膠囊、片劑、藥丸、散劑、凝膠帽和顆粒。
Schmeck等的美國專利5,932,587，公開了另一類CETP抑制劑。Schmeck等公開了CETP抑制劑可與一些HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類包括阿伐他汀聯合用藥。
CETP抑制劑，尤其是那些具有高結合活性的，通常是疏水性的，具有極低的水中溶解度並按照常規的方式給藥的時候具有低的口服生物利用度。所述的化合物已經證實難以配製成得到高生物利用度的口服給藥的形式。因此，CETP抑制劑必須進行製劑以能夠提供良好的生物利用度。這些製劑通常稱為「溶解度-改善」的形式。增加CETP抑制劑的生物利用度的一種方法是形成藥物以及增濃性聚合物的固體無定型分散體。參見，例如，共同轉讓的、在審的美國專利申請號2002/010325A1以及美國專利申請號10/066,091，其公開這裡引入作為參考。增加CETP抑制劑的生物利用度的另外一種方法將化合物配製在脂質載體中。參見共同轉讓的、在審的美國專利申請號10/175,643，其公開這裡引入作為參考。增加CETP抑制劑的生物利用度的其他的方法包括將CETP抑制劑吸附到多孔的基質上(參見共同轉讓的PCT申請號WO03/00238A1)，並用增濃性聚合物提供穩定的無定型形式的CETP抑制劑(參見共同轉讓的PCT申請號WO03/00294A1)。
設計溶解度改善形式的CETP抑制劑的劑型面臨其他的挑戰。使用溶解度改善形式的CETP抑制劑通常增加的劑型，例如片劑或膠囊的大小。口服劑型為易於吞咽的大小非常重要，尤其是對老年患者。還優選的是每次服藥的劑型數目少，優選地一個單位，因為許多患者服用多種藥物。此外，給藥方便很重要，即，每天一次或每天兩次，因為服用多種藥物的患者難以記住在一天何時服何種藥物。此外，一些藥物如CETP抑制劑有利地與膳食一起服用，以及優選地將每天的服藥次數降低至最低，以簡化與膳食一起服用的要求。
上述參考顯示了存在發現遞送HMG-CoA還原酶抑制劑和CETP抑制劑組合的安全有效的方法的持續需求。
發明概述本發明提供了一種劑型，包括(1)溶解度改善形式的CETP抑制劑以及(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該劑型提供立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑以及控制釋放的CETP抑制劑。
立即釋放廣義地是指在導入到使用環境後在1小時或更短的時間內釋放至少70wt％的最初存在於劑型中的HMG-CoA還原酶抑制劑。立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑可通過製藥領域公知的任何方式實現，包括立即釋放包衣、立即釋放層，以及立即釋放多顆粒(multiparticulate)或顆粒。
控制釋放廣義地是指以慢於立即釋放的速率釋放CETP抑制劑。控制釋放包括CETP抑制劑的緩釋和遲滯一段時間之後的緩釋。CETP抑制劑的控制釋放可通過製藥領域公知的任何方式實現，包括使用基質控釋裝置、滲透控釋裝置，以及多顆粒控釋裝置。用於CETP抑制劑控制釋放的裝置更詳細地公開在共同轉讓的、共同待審的2003年1月23日提交的美國專利申請號10/349,600中，標題為「膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的控制釋放藥用劑型」，其公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，在這裡描述的劑型以優選的速率釋放HMG-CoA還原酶抑制劑以及CETP抑制劑。
在一個實施方案中，CETP抑制劑為基質控釋裝置的形式。HMG-CoA還原酶抑制劑為在基質控釋裝置周圍的立即釋放包衣的形式，或為與基質控釋裝置結合的立即釋放層的形式。
在另一種實施方案中，CETP抑制劑為滲透控釋裝置的形式。滲透控釋裝置包括(1)片芯，包括溶解度改善形式的CETP抑制劑以及滲透劑，以及(2)所述的片芯周圍的非-溶解的、非-溶蝕的包衣。HMG-CoA還原酶抑制劑為環繞在滲透控釋裝置周圍的立即釋放包衣的形式。
在另一種實施方案中，劑型包括三-層片劑，包括(1)包括CETP抑制劑的組合物；(2)包括HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物，(3)在(1)和(2)之間的夾心的可膨脹-層組合物，以及(4)在(1)、(2)以及(3)周圍的水可滲透包衣，其中(1)設計用於CETP抑制劑的控制釋放並且(2)設計用於HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放。
在另一種實施方案中，劑型包括許多包括溶解度改善形式的CETP抑制劑的控釋多顆粒或顆粒，以及許多包括HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放多顆粒或顆粒。
在另一種實施方案中，劑型包括膠囊，所述的膠囊包括包括CETP抑制劑的控釋裝置，裝置選自基質控釋裝置、滲透控釋裝置，以及控釋多顆粒。膠囊還包括含HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放的組合物。
在另一種實施方案中，該劑型包括一種試劑盒，包括至少兩種分開的組合物(1)一種包含控釋裝置，包括溶解度改善形式的CETP抑制劑，以及(2)一種包含立即釋放形式的HMG-CoA還原酶抑制劑。該試劑盒包括用於包含分開的組合物的裝置。
在另一方面，本發明的劑型可用來治療通過給藥CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑治療的任何病症，如在共同轉讓的、在審的美國專利申請號2002/0035125A1中公開的那些疾病，其公開這裡引入作為參考。
在結合附圖考慮了本發明的下述描述之後，本發明的前述以及其他的目的、特徵以及優點將更易於理解。
附圖簡述

圖1-7為本發明劑型的示例性實施方案的橫截面的示意性附圖。
優選實施方案的具體描述本發明提供一種劑型，包括(1)溶解度改善形式的CETP抑制劑以及(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，其中所述的劑型提供立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑以及控制釋放的CETP抑制劑。這裡使用的「立即釋放」指在導入到使用環境後在1小時或更短的時間內釋放至少70wt％的最初存在於劑型中的HMG-CoA還原酶抑制劑。「控制釋放」指CETP抑制劑以慢於立即釋放的速率釋放。具體的實施方案可為緩釋口服劑型的形式，或者替代性地，為延遲釋放劑型的形式，或替代性地，顯示緩釋和延遲釋放特徵組合的口服劑型形式。術語「控制」為「緩釋」和」延遲」的總稱。因此，「控制釋放」包括CETP抑制劑的緩釋以及遲滯一段時間之後的緩釋。緩釋的特徵包括以0級、1級、混合級或其他的動力學形式釋放CETP抑制劑的劑型。
″使用環境″可指體內流體如GI道、皮下、鼻內、口腔、鞘內、眼睛、耳內、皮下空腔、陰道、動脈和靜脈血管、肺部通道或動物如哺乳動物並尤其是人的肌肉內組織，或體外環境的測試溶液，如磷酸緩衝鹽(PBS)、不帶酶的模擬的腸緩衝液(SIN)，或模擬的禁食十二指腸(MFD)溶液。合適的PBS溶液為下述水溶液包括20mM磷酸鈉(Na2HPO4)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mM NaCl，以及0.2mM KCl，用NaOH調節為pH 6.5。合適的SIN溶液為調節至pH 7.4的50mM KH2PO4。合適的MFD溶液為同樣的PBS溶液，其中還存在7.3mM牛(磺)膽酸鈉和1.4mM的1-棕櫚醯基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼。
對使用環境″給藥″指，當體內使用環境為GI道的時候，通過食入或吞咽遞送或其他的方式以遞送藥物。本領域的普通技術人員將理解對其他的體內使用環境「給藥」指利用本領域中已知的方法使使用環境與本發明的組合物接觸。參見例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thEdition(2000)。其中使用環境為體外的時候，「給藥」指將劑型放置或遞送到體外測試溶媒中。
釋放速率、合適的劑型、CETP抑制劑、溶解度改善形式，以及HMG-CoA還原酶抑制劑在下面更詳細地討論。
釋放速率本發明的劑型提供(1)立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑以及(2)控釋釋放的溶解度改善形式的CETP抑制劑。如前所述，立即釋放指在導入到使用環境後在1小時或更短的時間內釋放至少70wt％的最初存在於劑型中的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑從劑型中釋放的速率用將劑型對使用環境給藥後1小時釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑佔最初存在於劑型中的百分比表示。如果在將劑型對使用環境給藥後1小時，劑型已經釋放至少70wt％的最初存在於劑型中的HMG-CoA還原酶抑制劑，則該劑型在本發明的範圍內。優選地，在將劑型對使用環境給藥後1小時，劑型已經釋放至少80wt％，以及更優選地，在1小時釋放至少90wt％。
本發明的劑型提供控制釋放的CETP抑制劑，指劑型以慢於立即釋放的速率釋放CETP抑制劑。從本發明的劑型釋放CETP抑制劑可用在將劑型導入到使用環境至70％的CETP抑制劑保持在劑型的時間之間的持續時間表示。CETP抑制劑釋放速率的描述被下述事實複雜化了所述的劑型在很少或沒有釋放發生可具有初始的遲滯時間，以及可以以0級、1級、混合級或其他的動力學形式釋放CETP抑制劑。為了避免混亂，我們以在將劑型導入到使用環境至70％的CETP抑制劑離開在劑型的時間之間的持續時間來表示釋放速率。該描述適用於所有的釋放CETP抑制劑的劑型，不管釋放百分比-時間曲線的形態並且包含緩釋劑型以及初始遲滯時間之後顯示緩釋的劑型。因此，CETP抑制劑的「控制釋放」指在對使用環境導入1小時後，劑型釋放小於70wt％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑。「緩釋」指在對使用環境給藥後，其中隨時間緩慢釋放CETP抑制劑的劑型。在導入到使用環境後任何1小時的時間釋放70wt％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑的劑型，不被認為是緩釋劑型。
因此，釋放70wt％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑的時間大於約1小時。在一種實施方案中，釋放70％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑的時間為至少約2小時，優選地至少約3小時，更優選地至少約4小時。
但是，CETP抑制劑從劑型的釋放不應該太慢。因此，還優選的釋放70％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑的時間為約24小時或更短，更優選地約20小時或更短，以及最優選地約18小時或更短。
CETP抑制劑從劑型的釋放也可用一段時間內每小時釋放CETP抑制劑的平均速率來表示，定義為在一段時間內釋放的劑型中的wt％CETP抑制劑除以時間內持續的時間(小時)。例如，如果16小時後，劑型釋放70wt％最初存在於劑型中的CETP抑制劑，釋放CETP抑制劑的平均速率為4.4wt％/小時(70wt％/16小時)。儘管釋放的平均速率可利用在導入到使用環境的任何時間段進行計算，通常使用的時間為釋放70wt％的最初存在於劑型中的CETP抑制劑所需要的時間。
因此，本發明的劑型具有CETP抑制劑平均釋放速率小於約70wt％/小時。優選地，本發明的劑型以約35wt％/小時或更小，更優選地約23wt％/小時或更小，以及甚至更優選地約17.5wt％/小時或更小的平均速率釋放CETP抑制劑。還優選地本發明的劑型以約2.9wt％/小時或更高，優選地約3.5wt％/小時或更高，更優選地約3.9wt％/小時或更高的平均速率釋放CETP抑制劑。
本發明的劑型提供相對於立即釋放對照劑型的控制釋放的CETP抑制劑，立即釋放對照劑型由等量的同樣的溶解度改善形式的CETP抑制劑組成，配製成用於重構的口服散劑。在一種實施方案中，當使用環境是哺乳動物的GI道的時候，劑型提供給藥後達到哺乳動物中最大血濃度(Tmax)的時間長於立即釋放對照劑型。優選地，血中Tmax至少約1.25-倍長於立即釋放對照劑型，優選地至少約1.5-倍長，以及更優選地至少約2-倍長。此外，血中最大藥物濃度(Cmax)小於或等於80％，以及可小於或等於65％，或甚至小於或等於50％的立即釋放對照劑型提供的Cmax。Tmax和Cmax可在給食或禁食下比較，並且劑型在給食或禁食中至少一種情形下滿足上述標準，以及優選地在兩種情形下都滿足。
在另一方面，本發明的劑型提供了控制釋放的CETP抑制劑，口服給藥後，引起一或更多種下述效果(a)約50％或更高，優選地約70％或更高，更優選地約80％或更高，甚至更優選地約90％或更高的血漿CETP，在約12小時或更長，優選地約16小時或更長；更優選地約24小時或更長的時間內；(b)相對於提供立即釋放的等量的溶解度改善形式的CETP抑制劑的劑型，平均血漿Cmax下降20％或更多；(c)給藥8周後，HDL膽固醇水平的平均增加約20％或更高；以及(d)給藥8周後，LDL膽固醇水平平均下降約10％或更高。換言之，所述的劑型，在對體內使用環境給藥後，提供下述至少之一(i)在至少12小時的時間至少50％抑制血漿膽固醇酯轉移蛋白；(ii)最大血藥濃度小於或等於80％的提供立即釋放的等量溶解度改善形式的CETP抑制劑的劑型提供的最大血藥濃度；(iii)給藥8周後，平均HDL膽固醇水平為給藥之前得到的至少約1.2-倍；以及(iv)給藥8周後，平均LDL膽固醇水平為小於或等於約90％給藥之前的。
優選的實施方案顯示上述兩種效果。更優選的實施方案顯示3和4種上述效果。
本發明劑型可對進食或禁食的人患者給藥。優選的在進食狀態給藥。
優選的CETP抑制劑劑量和從本發明的劑型的CETP抑制劑釋放速率可利用針對單個CETP抑制劑的藥代動力學(PK)模型確定，或利用對本領域的普通技術人員熟悉的臨床實驗(即，在人對象或患者)確定。PK模型也可用來預測多種CETP抑制劑劑量的Cmax以及釋放速率，以確定相對於等量的立即釋放劑型下降20％或更多的Cmax的劑量和釋放速率。
在一方面，當CETP抑制劑為[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯(已知也為torcetrapib)的時候，本發明的劑型，口服給藥後，引起一或多種下述效果(a)torcetrapib的血漿濃度超過約70ng/ml，優選地約110ng/ml，更優選地約160ng/ml，甚至更優選地約325ng/ml，在約12小時或更長的時間，優選地16小時或更長，更優選地約24小時或更長的時間範圍內；(b)約50％或更高，優選地約70％或更高，更優選地約80％或更高，甚至更優選地約90％或更高地抑制血漿CETP，在約12小時或更長，優選地約16小時或更長，更優選地約24小時或更長的時間；以及(c)相對於提供立即釋放的等量的溶解度改善形式的torcetrapib劑型，平均血漿Cmax下降20％或更多；(d)給藥8周後，HDL膽固醇水平平均增加約20％或更高；以及(e)給藥8周後，LDL膽固醇水平平均下降約10％或更高。
優選的實施方案顯示兩種上述效果。更優選的實施方案顯示三種或更多種上述效果。
本發明的包括torcetrapib的劑型可對進食或禁食的人患者給藥。優選的在進食狀態給藥。
本發明的劑型最多每天給藥兩次(「BID」)，優選地每天一次(「QD」)。該方面的實現取決於CETP抑制劑劑量以及CETP抑制劑從劑型中的釋放速率CETP抑制劑的期望的釋放性質的細節更詳細地公開在共同轉讓的、共同在審的美國專利申請號10/349,600中，2003年1月23日提交，標題「膽固醇酯轉移蛋白抑制劑地控制釋放藥用劑型」，其公開這裡引入作為參考。
體外測試可用來確定劑型是否提供本發明範圍之內的釋放性質。體外測試是本領域中公知的。體外測試設計用來模擬體內的劑型行為。一個例子為所謂的″直接″測試，其中劑型被放置在攪拌的USP 2型dissoette瓶中，該瓶包含保持在37℃的900mL的溶出溶媒，如模擬胃環境的緩衝溶液(10mM HCl，100mM NaCl，pH 2.0，261mOsm/kg)或前面描述的PBS或MFD溶液。本領域的普通技術人員將理解在這些測試中，溶出溶媒不需要充當劑型中藥物的接受器。對滲透劑型而言尤其如此，其中未溶解的藥物從滲透劑型中擠壓出的速率基本上不受溶出溶媒中溶解的藥物的影響。但是，對於以溶解的狀態體送藥物的劑型，優選地選擇溶出溶媒，其中溶媒中的藥物溶解度乘以溶媒的容積超過給藥的藥物的總量；即，溶媒應當充當藥物的接收器。″接收器(sink)″指溶出的溶媒的組成以及容積足夠，以使與劑型中相等的單獨的藥物量將溶解到溶出溶媒中。優選地，溶出溶媒的組成和體積足夠，相當於至少約2-倍的劑型藥物量將溶解在溶出溶媒中。在絕大多數情形下，CETP抑制劑在水性溶媒中非常不溶，表面活性劑，如月桂基硫酸鈉或其他的賦形劑可加入到溶出溶媒中以增加藥物的溶解度並保證溶出溶媒充當藥物的接收器。將劑型放置在溶出溶媒中，並且溶媒利用槳以旋轉速率50rpm進行攪拌。當劑型為片劑、膠囊或其他的固體劑型的時候，劑型可金屬絲支持物中以保持劑型離開燒瓶的底部，以使其所有的表面都暴露於溶出溶媒。利用帶有自動接受溶液替換的VanKel VK8000自動取樣dissoette在一段時間間隔取樣溶出溶媒的樣品。然後利用利用高效液相色譜(HPLC)，通過比較樣品的UV吸收與藥物標準的吸收，測定溶出溶媒中溶解的藥物濃度。從溶出溶媒中的藥物濃度以及溶媒的體積，然後計算出溶媒中溶解的藥物量，考慮最初存在於劑型中的藥物的量，該值用來計算從劑型釋放的藥物的實際量。
本發明的劑型也可利用「殘留測試」進行評價，利用下述步驟進行。將許多劑型各自放置在分離的攪拌的USP型2 dissoette燒瓶中，包含在37℃的900mL的模擬的胃或腸環境緩衝溶液。在一段給定的時間間隔後，將劑型從燒瓶中移出，釋放的物質從劑型的表面去除，並且將劑型對半切開並放置在100mL的下述的回收溶液中。對於第一個2小時，將劑型在25mL丙酮或其他的適於溶解劑型上任何包衣的溶劑中攪拌。接著，加入125mL的甲醇並繼續在環境溫度下攪拌過夜以溶解殘留在劑型中的藥物。取出約2mL的回收溶液並離心，並將250mL的上清液加入到HPLC管中並用750mL甲醇稀釋。然後利用HPLC分析殘留的藥物。從最初存在於劑型中的藥物總量減去在劑型中殘留的藥物量得到在各個時間間隔的釋放量。
或者，體內測試可用來判斷劑型是否提供本發明範圍之內的藥物釋放性質。但是，由於體內步驟固有的困難以及複雜性，優選地體外步驟用來評價劑型，即使最終的使用環境通常為人的GI道。如上描述的體外測試預期接近體內行為，並且滿足這裡描述的體外釋放速率的劑型都在本發明的範圍之內。將劑型對一組受試對象如人給藥，並且藥物釋放和藥物吸收通過下述途徑監測(1)定期抽取血液並測量藥物的血清或血漿濃度，或(2)在其從肛門排出以後測量殘留在劑型中的藥物量(殘留藥物)或(3)(1)和(2)二者。在第二種方法中，殘留藥物通過下述方法測定在從受試對象的肛門排出後回收劑型，並利用上述針對體外殘留測試的相同的步驟測量殘留在劑型中的藥物。在初始劑型中的藥物量以及殘留藥物量之間的差值為在口腔-至肛門通過期間的釋放的藥物量的度量。該測試使用受限，由於其只提供提供單一的藥物釋放時間點，但是可用來證實體外和體內釋放之間的相關性。
在一種體內監測藥物釋放和吸收的方法中，血清或血漿藥物濃度沿著縱坐標(y-軸)對血液取樣時間沿著橫坐標(x-軸)作圖。然後可利用常規的分析分析數據以確定藥物釋放速率，如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析。還可參見Welling，「PharmacokineticsProcesses and Mathematics」(ACSMonograph 185，Amer.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1986)。這種方式的數據處理得到表觀的體內藥物釋放曲線。
劑型本發明的劑型提供了溶解度改善形式的CETP抑制劑的控釋釋放以及HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放。由於數種原因，CETP抑制劑的控釋是需要的。常常需要一種在給藥後降低血漿中最大的CETP抑制劑濃度(Cmax)但仍然提供良好的生物利用度的方法，以降低不期望的副作用，相對於包含等量的CETP抑制劑的立即釋放劑型。此外，重要的是方便給藥CETP抑制劑，即每天一次(QD)或每天兩次(BID)，因為服用多種藥物的患者難以記住在一天的何時服用何種藥物。此外，一些藥物如CETP抑制劑與膳食一起服用是有利的，並且優選將每天服用藥物的次數降低到最低，以簡化藥物與膳食一起服用的要求。
提供控制釋放的溶解度改善形式的CETP抑制劑可為製藥領域公知的以受控的方式遞送藥物的任何裝置或一組裝置。控釋指緩慢地釋放溶解度改善形式的CETP抑制劑至使用環境中。溶解度改善形式的CETP抑制劑可以懸浮液的形式遞送到使用環境中，即，許多小顆粒，小顆粒包括使藥物以受控的速率溶解在使用環境中的控釋裝置。示例性的控釋裝置包括基質控釋裝置、滲透控釋裝置，以及多顆粒控釋裝置。控釋裝置自身會或不會溶解。
立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑也是期望的。許多HMG-CoA還原酶抑制劑的半衰期為20小時或更長。立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑可利用製藥領域公知的任何方式實現。示例性的方法包括立即釋放包衣、立即釋放層、立即釋放多顆粒或顆粒，以及立即釋放片劑、膠囊，或藥丸。立即釋放組合物可包括單獨的HMG-CoA還原酶抑制劑或與賦形劑或其他的物質混合以輔助劑型的形成。
本發明包括任何劑型，組合CETP抑制劑的控釋裝置以及HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放裝置。所述的裝置可按照要求組合以實現這裡公開的期望的釋放特性。控釋裝置、立即釋放裝置，以及示例性的本發明的劑型在下面討論。
控釋裝置用於提供溶解度改善形式的CETP抑制劑的控制釋放的裝置可為製藥領域公知的以受控的方式遞送藥物的任何裝置或一組裝置。示例性的裝置包括溶蝕的(erodible)以及非-溶蝕的基質控釋裝置、滲透控釋裝置，以及多顆粒控釋裝置。
基質控制釋放裝置在一個實施方案中，溶解度改善形式的CETP抑制劑摻入到溶蝕的或非-溶蝕的聚合物基質控制釋放裝置中。溶蝕的基質指水性-溶蝕的或水-可膨脹或水性-可溶，以在純水中溶蝕的或可膨脹或可溶解而言，或需要存在酸或鹼以離子化聚合物基質足以引起溶蝕或溶出。當與含水使用環境接觸的時候，溶蝕的聚合物基質吸收水並形成水性-膨脹的凝膠或″基質″，捕獲溶解度改善形式的CETP抑制劑。水-膨脹的基質逐漸地溶蝕、膨脹、分解或溶解在使用環境中，從而控制CETP抑制劑的釋放至使用環境中。所述的裝置的實例更完全公開在共同轉讓的待審的美國專利申請號09/495,059中，2000年1月31日提交，其要求1999年2月10日提交的臨時專利申請號60/119,400的優先權，其相關的公開這裡引入作為參考。
其中摻入溶解度改善形式的CETP抑制劑的溶蝕的聚合物基質可一般地描述為一組賦形劑，形成後與溶解度改善形式混合，當與含水使用環境接觸後吸收水並形成捕獲藥物形式的水-膨脹的凝膠或″基質″。藥物釋放可利用多種機理發生基質可從溶解度改善形式的藥物的粒子(particle)或顆粒(granucle)周圍分解或溶解；或藥物可溶解在吸收的水性溶液中並從裝置的片劑、珠粒(bead)或顆粒擴散。這種水-膨脹的基質的關鍵成分為水-可膨脹、溶蝕的，或可溶聚合物，其可一般性地描述為osmopolymer、水凝膠或水-可膨脹聚合物。所述地聚合物可為線性的、支鏈的，或交聯的。其可為均聚物或共聚物。儘管其可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、尿烷、酯及氧化物單體的合成聚合物，其最優選地為天然存在的聚合物如多糖或蛋白的衍生物。
所述的物質包括天然存在的多糖如殼多糖、殼聚糖、葡聚糖和支鏈澱粉；gum agar、阿拉伯膠、梧桐膠、豆角膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜爾膠、黃胞膠和硬葡聚糖；澱粉如糊精和麥芽糊精；親水膠體如膠質；磷脂如卵磷脂；藻酸鹽如藻酸銨、藻酸鈉、鉀或鈣、丙二醇藻酸酯；明膠；collagen；以及纖維素。「纖維素的」指纖維素聚合物，通過將糖重複單元上的至少部分羥基與化合物反應進行修飾以形成酯-連接的或醚連接的取代基。例如，纖維素的乙基纖維素具有連接至糖重複單元的醚連接的乙基取代基，而纖維素的纖維素乙酸酯具有酯連接的乙酸基取代基。
優選的一類用於溶蝕的基質的纖維素包括水性-可溶和水性-溶蝕的纖維素如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、纖維素乙酸酯(CA)、纖維素丙酸酯(CP)、纖維素丁酸酯(CB)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯(HPMCAT)，以及乙基羥基乙基纖維素(EHEC)。特別優選的一類纖維素包括各種級別的低粘度(MW小於或等於50,000道爾頓)和高粘度(MW大於50,000道爾頓)的HPMC。商業提供的低粘度HPMC聚合物包括Dow METHOCEL系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，儘管高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；該組中尤其優選為METHOCEL(商標)的K系列。其他的商業提供的HPMC的類型包括Shin Etsu METOLOSE 90SH系列。
儘管溶蝕的基質物質的主要的作用在於控制溶解度改善形式的CETP抑制劑釋放到使用環境中的速率，本發明者已經發現基質物質的選擇具有對裝置獲得的最大濃度以及維持高藥物濃度巨大的影響。在一種實施方案中，基質物質為如下定義的增濃性聚合物。
可用作溶蝕的基質物質的其他的物質包括，但不限於，支鏈澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基乙酸酯、甘油脂肪酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT，RohmAmerica，Inc.，Piscataway，New Jersey)以及其他的丙烯酸衍生物如丁基甲基丙烯酸酯、甲基甲基丙烯酸酯、乙基甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，以及(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物以及共聚物。
溶蝕的基質聚合物可包含多種的相同類型的製藥領域中公知的添加劑和賦形劑，包括osmopolymer、osmagens、溶解度-提高或-阻滯劑以及促進穩定性或裝置加工的賦形劑。
或者，本發明的組合物可利用非-溶蝕的基質裝置給藥或摻入到非-溶蝕的基質裝置中。在這種裝置中，溶解度改善形式的CETP抑制劑分布在惰性的基質中。通過惰性基質的擴散釋放藥物。適於惰性基質的物質的實例包括不可溶塑料製品，如甲基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物、聚氯乙烯以及聚乙烯；親水聚合物，如乙基纖維素、纖維素乙酸酯，以及交聯的聚乙烯基吡咯烷酮(已知也為crospovidone)；以及脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟，以及甘油三酯。所述的裝置還描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第20版(2000)中。
基質控制釋放裝置可按照下述方法製備一起混合溶解度改善形式的CETP抑制劑以及其他的賦形劑，以及並且然後將混合物形成片劑、錠、丸劑，或利用壓制力形成的其他的裝置。所述的壓制裝置可利用用於製備藥用裝置中的多種壓制器械中的任何一種形成。實例包括單-衝衝床、旋轉片劑衝床，以及多層旋轉片劑衝床，所有這些都是本領域中公知的。參見例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。壓制的裝置可為任何形狀，包括圓、卵形、橢園形、圓柱，或三角形。壓制裝置的上和下表面可為平面、球形、凹面，或凸起。
當利用壓制形成的時候，裝置優選地具有至少5千克力(Kp)/cm2的″強度″，以及更優選地至少7Kp/cm2。這裡，″強度″為破碎力，已知也為破裂由物質形成的片劑的″硬度″，從垂直於片劑的最大橫截面分開片劑需要的力。破裂力可利用Schleuniger片劑硬度測量器Model6D測量。達到該強度的需要的壓制力取決於的片劑的大小，但通常大於約5kP/cm2。脆性為裝置抗表面磨損的公知的量度，測量在將裝置置於標準的攪動步驟之後的重量損失。脆性值為0.8～1.0％為能接受的上限。裝置具有大於5kP/cm2的強度通常非常硬，具有的脆性小於0.5％，形成基質控釋裝置的其他的方法是製藥領域中公知的。參見例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
滲透控制釋放裝置或者，溶解度改善形式的CETP抑制劑可摻入到滲透控制釋放裝置中。所述的裝置具有至少兩個成分(a)包含滲透劑以及溶解度改善形式的CETP抑制劑的片芯；以及(b)片芯周圍的水可滲透、不-溶解以及不-侵蝕的包衣，包衣控制水從含水使用環境流入片芯以引起藥物釋放，通過擠出部分或所有的片芯至使用環境中。包含在該裝置的片芯中滲透劑可為水性-可膨脹親水聚合物或其可為osmogen，已知也為osmagent。包衣優選地聚合物的、水性-可滲透，以及具有至少一個遞送口。所述裝置的實例更完全地公開在共同轉讓的待審的在2000年1月31日提交地美國專利申請號09/495,061中，其要求1999年2月10日提交的臨時專利申請號60/119,406的優先權，其相關的公開這裡引入作為參考。
除了溶解度改善形式的CETP抑制劑以外，滲透裝置的片芯任選地包括「滲透劑」。「滲透劑」指產生驅動力將使用環境的水轉運到裝置的片芯中的任何試劑。示例性的滲透劑為水-可膨脹親水聚合物，以及osmogens(或osmagens)。因此，片芯可包括水-可膨脹親水聚合物，離子型以及非離子型的，通常稱為「osmopolymer」和「水凝膠」。水-可膨脹親水聚合物在片芯中的量的範圍約5～約80wt％，優選地10～50wt％。示例性的材料包括親水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸鈣、聚乙烯氧化物(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)酸、聚(甲基丙烯酸)酸、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以及交聯的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物和帶有疏水的單體如甲基甲基丙烯酸酯、乙烯基乙酸酯等的PVA/PVP共聚物，包含大PEO嵌段的親水聚尿烷、交聯甲羧纖維素鈉、角叉菜膠、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素(CMC)和羧基乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃胞膠，以及澱粉乙醇酸鈉。其他的物質包括包括聚合物互相貫通網絡的水凝膠，後者可通過加成或縮合聚合形成，其成分可包括如那些剛提及的親水和疏水的單體。用作水-可膨脹親水聚合物的優選聚合物包括PEO、PEG、PVP、交聯甲羧纖維素鈉、HPMC、澱粉乙醇酸鈉、聚丙烯酸和其交聯的形式或混合物。
片芯還可包括osmogen(或osmagent)。在片芯中的存在量的範圍為約2～約70wt％，優選地10～50wt％。典型類型的合適的osmogens為能通過周圍的包衣障礙吸收水從而產生滲透壓梯度的水-可溶有機酸、鹽和糖。典型的有用的osmogens包括硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、纖維醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、及其混合物。特別優選的osmogens為葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和氯化鈉。
片芯可包括提高劑型的性能或促進穩定性、製片或加工的多種添加劑和賦形劑。所述的添加劑和賦形劑包括製片助劑、表面活性劑、水-可溶聚合物、pH調節劑、填充劑、粘合劑、顏料、崩解劑、抗氧化劑、潤滑劑和調味劑。所述成分的實例為微晶纖維素；酸的金屬鹽如硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉，以及硬脂酸鋅；pH控制劑如緩衝劑、有機酸和有機酸鹽以及有機和無機鹼；脂肪酸、烴以及脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、液體石蠟、硬脂醇，以及棕櫚醇(palmitol)；脂肪酸酯如甘油基(單-和二-)硬脂酸，甘油三酯，甘油基(棕櫚醯硬脂醯)酯、山梨聚糖酯，如山梨聚糖單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸、蔗糖單棕櫚酸酯，以及硬脂基富馬酸鈉；聚氧基乙基烯山梨聚糖酯；表面活性劑，如烷基硫酸如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂；聚合物如聚乙二醇、聚氧乙二醇、聚氧乙烯以及聚氧丙烯醚及其共聚物，以及聚四氟乙烯；以及無機材料如滑石以及磷酸氫鈣；環糊精；糖如乳糖和木糖醇；以及澱粉乙醇酸鈉。崩解劑的實例為澱粉乙醇酸鈉(例如，ExplotabTM)、微晶纖維素(例如，AvicelTM)，微晶矽酸化的纖維素(例如，ProSolvTM)，交聯甲羧纖維素鈉(例如，Ac-Di-SolTM)。
當溶解度改善形式為由溶劑方法形成的固體無定型分散體的時候，當形成CETP抑制劑/增濃性聚合物分散體的時候，所述的添加劑可直接加入到噴霧乾燥溶液中以使添加劑以淤漿溶解或懸浮在溶液中。或者，所述的添加劑可在噴霧乾燥步驟以後加入以有助於形成最終的控制釋放裝置。所述的溶解度-提高以及其他的添加劑可也可與其他的溶解度改善形式的CETP抑制劑混合。
滲透裝置的一種實施方案由一層或多層藥物層(包含溶解度改善形式的CETP抑制劑，如固體無定型藥物/聚合物分散體)，以及可膨脹層(包括水-可膨脹聚合物)，藥物層和可膨脹層周圍的包衣組成。各層可包含其他的賦形劑如製片助劑、osmagents、表面活性劑、水-可溶聚合物和水-可膨脹聚合物。
所述的滲透遞送裝置可製備成各種幾何形狀，包括二層，其中片芯包括藥物層以及互相鄰近的可膨脹層；三層，其中片芯包括「夾心″在兩個藥物層之間的可膨脹層；以及同中心的，其中片芯包括被藥物層包圍的中心可膨脹組合物。
所述片劑的包衣包括對水可滲透但對包含在其中的藥物以及賦形劑基本上不可滲透的膜。包衣包含一或多個出口通道或出口，以與遞送藥物組合物的藥物-包含層連通。片芯的藥物-包含層包含藥物組合物(包括任選的osmagents和親水水-可溶聚合物)，而可膨脹層由可膨脹水凝膠的組成，帶有或不帶有其他的滲透劑。
當放置在水性溶媒中的時候，片劑通過膜吸收水，引起組合物形成不是必要的水性組合物，並引起水凝膠層膨脹並推出藥物-包含組合物，使組合物離開出口通道。組合物能夠膨脹，有助於使藥物離開通道。藥物從這種類型的遞送體系中被遞送，或者溶解或分散在從出口通道排出的組合物中。
藥物遞送的速率受多種因素如包衣的滲透性以及厚度、藥物-包含層的滲透壓、水凝膠層的親水程度，以及裝置的表面積決定。本領域的普通技術人員將意識到增加包衣的厚度將降低釋放速率，而下述任何一種將增加釋放速率增加滲透性的包衣；增加水凝膠層的親水性；增加藥物-包含層的滲透壓；或增加裝置的表面積。
用於形成藥物-包含組合物的示例性的物質，除了溶解度改善形式的CETP抑制劑自身以外，包括HPMC、PEO和PVP以及其他的可藥用載體。此外，可加入osmagents如糖或鹽，尤其蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇，或氯化鈉。用於形成水凝膠層的物質包括CMC鈉、PEO、聚(丙烯酸)、(聚丙烯酸酯)鈉、交聯甲羧纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、PVP、交聯的PVP，以及其他的高分子量親水物質。特別有用的為具有約5,000,000～約7,500,000道爾頓重均分子量的PEO聚合物。
在為二層幾何形狀的情形下，遞送口或出口通道可位於包含藥物組合物的片劑的側面，或可位於片劑的兩側或甚至在片劑的邊上以將藥物層以及可膨脹層與裝置的外部連接。出口通道可利用機械裝置或雷射鑽孔產生，或利用在片劑壓制期間利用特殊的加工在片劑上產生難以包衣的區域或利用其他的手段。
滲透裝置還可利用半透膜包衣環繞的均勻片芯製備，如在美國專利3,845,770中所描述的。溶解度改善形式的CETP抑制劑可加入到片劑片芯中並且半滲透膜包衣可通過常規的片劑-包衣技術如利用鍋包衣機實施。然後在該包衣上的藥物遞送通道通過在包衣鑽孔，或者利用雷射或機械手段形成。或者，通道可通過破壞一部分包衣形成或如上所述在片劑形成上難以包衣的區域。
特別有用的滲透裝置的實施方案包括(a)單-層壓製片芯包括(i)溶解度改善形式的CETP抑制劑，(ii)羥基乙基纖維素，以及(iii)osmagent，其中羥基乙基纖維素在片芯中的含量為約2.0％～約35％重量並且osmagent的含量為約15％～約70％重量；(b)環繞片芯的水-可滲透層；以及(c)在層(b)中存在至少一個通道，以將藥物遞送到片劑周圍的流體環境中。在優選的實施方案中，裝置加工成形以使表面積-體積比(水-膨脹的片劑)大於0.6mm-1；更優選地大於1.0mm-1。優選地連接片芯與流體環境的通道位於片劑側面(band area)。特別優選的形狀為橢圓形，其中片劑加工軸的比例，即，確定片劑形狀的主軸和次軸的比例，在1.3和3之間；更優選地在1.5和2.5之間。在一種實施方案中，溶解度改善形式的藥物以及osmagent的組合具有約100～約200Mpa平均延展性，約0.8～約2.0Mpa的平均抗張強度，以及平均脆性斷裂指數小於約0.2。單-層片芯可任選地包括崩解劑、生物利用度提高添加劑，和/或可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。所述的裝置更完全公開在共同擁有的在審的美國臨時專利申請號60/353,151中，標題「滲透遞送體系」，其公開這裡引入作為參考。
在運行所述的滲透裝置期間的溶解度改善形式的CETP抑制劑的粒子在擠出流體中的夾帶是高度期望的。在粒子具有在片劑片芯中沉降的機會之前，對於良好夾帶的粒子，藥物形式優選地良好地分散在流體中。實現該點的一種裝置是加入崩解劑以輔助裂解壓製片芯成為粒子成分。標準的崩解劑的實例包括物質如澱粉乙醇酸鈉(例如，ExplotabTMCLV)、微晶纖維素(例如，AvicelTM)、微晶矽酸化的纖維素(例如，ProSolvTM)和交聯甲羧纖維素鈉(例如，Ac-Di-SolTM)，以及本領域普通技術人員公知的其他的崩解劑。取決於具體的製劑，一些崩解劑比其他的發揮更好的作用。當其遇水膨脹的時候，數種崩解劑傾向於形成凝膠，因此妨礙藥物從裝置的遞送。當水進入片芯的時候，非膠凝的非膨脹的崩解劑在片芯種提供藥物粒子的更快速分散。優選的非膠凝的非膨脹的崩解劑為樹脂，優選地離子交換樹脂。優選的樹脂為AmberliteTMIRP 88(由Rohm and Haas提供，Philadelphia，PA)。當使用的時候，崩解劑存在的量為約1-25％的片芯組合物。
加入水-可溶聚合物以溶解度-改善藥物形式的粒子懸浮在裝置種，然後能夠通過通道(例如，孔)遞送。高粘度聚合物可用於預防沉降。但是，在相對低壓下，聚合物結合藥物從通道擠壓出來。在給定的擠出壓力，擠出速率通常隨粘度的增加而放緩。一些聚合物結合溶解度-改善藥物形式的粒子與水形成高粘度溶液，但是仍然能夠在相對低的力量下從片劑擠出。與此相對應的是，由於粒子的沉降，具有低重-均分子量(＜約300,000)的聚合物在片劑片芯內部不形成足夠粘度的溶液不能完全遞送。當不加入聚合物製備所述的裝置的時候，粒子的沉降將成為問題，將導致差的藥物遞送，除非片劑不停地攪動以防止粒子在片芯中沉降。當粒子大和/或密度高以致沉降速率增加，沉降也成為一個問題。
用於滲透裝置的優選的水-可溶聚合物不與藥物相互作用。非離子型聚合物是優選的。形成具有高粘度的溶液但是在低壓下仍然能夠擠壓出的非離子型聚合物的實例是NatrosolTM250H(高分子量羥基乙基纖維素，由Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE提供；MW等於約1百萬道爾頓以及聚合度等於約3,700)。當與osmagent結合的時候，低至約3％片芯重量的濃度的NatrosolTM250H提供有效的藥物遞送。NatrosolTM250H NF為高-粘度級的非離子型纖維素醚，在熱水或冷水中可溶。利用Brookfield LVT(30rpm)在25℃測定的1％NatrosolTM250H溶液的粘度介於約1,500和約2,500cps之間。
用於這些單層滲透片劑的優選的羥基乙基纖維素聚合物具有重均分子量約300,000～約1.5百萬。通常羥基乙基纖維素聚合物在片芯中的存在量為約2.0％至約35％重量。
滲透裝置的另一個實例為滲透膠囊。膠囊殼或膠囊殼的部分可為半透的。膠囊可用粉末或液體填充，粉末或液體由下述成分組成溶解度改善形式的CETP抑制劑、吸收水以提供滲透潛力的賦形劑，和/或水-可膨脹聚合物，或任選地增溶的賦形劑。也可製備膠囊芯以使其具有二層或多層組合物，類似於上述描述的二層、三層或同心幾何形狀。
用於本發明的另一類滲透裝置包括包衣的可膨脹片劑，如EP 378 404中所公開，這裡引入作為參考。包衣的可膨脹片劑包括片劑片芯，包括溶解度改善形式的藥物以及膨脹物質，優選地親水聚合物，用膜包衣，包衣上包含洞，或孔，在水性使用環境中，通過這些洞或者孔，親水聚合物可擠出並攜帶出藥物組合物。或者，膜可包含聚合物或低分子量水-可溶「成孔劑(porosigens)」。成孔劑在水性使用環境中溶解，提供孔，通過孔親水聚合物和藥物可被擠出。成孔劑的實例為水-可溶聚合物如HPMC、PEG，以及低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖，以及氯化鈉。此外，利用雷射或其他的機械方法在包衣中鑽孔從而在包衣中形成孔。在這種類型的滲透裝置中，膜物質可包括任何的膜-形成聚合物，包括水可滲透或不可滲透的聚合物，以使沉積在片劑片芯上的膜是有孔的或包含水-可溶成孔劑或具有肉眼可見的孔以有利於水的進入以及藥物釋放。該類緩釋裝置的實施方案也可為多層的，如EP 378 404 A2中所描述。
當溶解度改善形式的CETP抑制劑為液體或油的時候，如這裡描述的脂質載體製劑，滲透控釋裝置可包括軟-凝膠或明膠膠囊，用混和壁形成並包括液體製劑，其中壁包括在膠囊的外表面上形成的阻擋層，在阻擋層上形成的可膨脹層，以及在可膨脹層上形成半透層。遞送口將液體製劑與水性使用環境連接起來。這樣的裝置更完全描述在美國專利6,419,952、6,342,249、5,324,280、4,672,850、4,627,850、4,203,440，以及3,995,631中，所有這些這裡引入作為參考。
本發明的滲透控制釋放裝置還包括包衣。對於滲透裝置的包衣的基本限制在於其為水-可滲透，具有至少一個藥物遞送口，並且在藥物製劑釋放期間不溶解以及不被侵蝕，以使藥物基本上完全地遞送通過遞送口或孔，而不是主要通過包衣物質自身通過滲透遞送。「遞送口」指任何地通道、開口或孔，無論是機械地、利用雷射鑽孔，或在包衣過程中通過孔形成或在使用過程中原位形成或在使用的過程中破壞形成。包衣存在的量應該為約5～30wt％，優選地10～20wt％的片芯重量。
包衣的優選形式為半透聚合物膜，其在使用前或在使用過程中在其上形成了口。所述的聚合物膜厚度可在約20和800μm之間變化，並且優選地在100～500μm的範圍之內。遞送口的大小通常應該在0.1～3000μm或更大的範圍，優選地直徑為50～3000μm。所述的口可在包衣後通過機械或雷射鑽孔形成或可通過破壞包衣原位形成；通過將相對少的弱的部分有意加入到包衣中控制所述的破壞。遞送出口還可原位形成，通過侵蝕水-可溶物質的塞或通過破壞在片芯的缺口上包衣的較薄的部分。此外，遞送出口可在包衣過程中形成，如在美國專利5,612,059和5,698,220公開的不對稱膜包衣類型中的情形，其公開這裡引入作為參考。
當遞送口通過破壞包衣原位形成的時候，特別優選的實施方案為珠粒的集合的形式，後者本質上為相同的或不同的組合物。在破壞包衣後藥物主要從所述的珠粒釋放，並且在破壞後，所述的釋放可逐漸地或相對地突然。當珠粒的集合具有可變的組合物的時候，組合物可進行選擇以使珠粒在給藥後的不同時間被破壞，得到藥物的總體釋放在期望的持續期間為緩釋的。
包衣可為緻密的、微孔的或″不對稱的″，具有稠密孔區域支持的緻密的區域，如在美國專利5,612,059和5,698,220中公開的那些。當包衣是緻密的並且包衣由水-可滲透物質形成。當包衣是有孔的時候，其可由或者水-可滲透或水-不可滲透物質形成。當包衣由有孔的水-不可滲透物質形成的時候，水以液體或蒸汽滲透通過包衣孔。
利用緻密包衣的滲透裝置的實例包括美國專利3,995,631和3,845,770，，其公開涉及緻密的包衣，這裡引入作為參考。所述的緻密的包衣對外部的流體如水為可滲透的並可由在這些專利中提及的任何的物質以及本領域中公開的其他的水-可滲透聚合物形成。
膜也可為有孔的，如美國專利5,654,005和5,458,887中公開的，或甚至由水-抗性的聚合物形成。美國專利5,120,548描述了另外一種用於從水不溶聚合物以及可濾去的水-可溶添加劑的混合物形成包衣的合適的方法，相關的公開這裡引入作為參考。如美國專利4,612,008中公開的一樣，有孔膜也可通過加入孔-形成劑形成，相關的公開這裡引入作為參考。
此外，蒸汽-可滲透包衣甚至可從極度疏水的材料如聚乙烯或聚二氟乙烯形成，當緻密的時候，為基本上水-不可滲透，只要所述的包衣是有孔的用於形成包衣的物質包括在生理相關的pH下為水-可滲透和水不溶不同級別的丙烯酸、乙烯、醚、聚醯胺、聚酯和纖維素衍生物，或利用化學改變如通過交聯易於變成水不溶。
可用於形成包衣的合適的聚合物(或交聯的形式)的具體實例包括增塑的、不可增塑的以及強化的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA對甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、三乙酸豆角膠、羥基化的亞乙基-乙烯基乙酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)酸和酯以及聚-(甲基丙烯酸)酸和酯及其共聚物，澱粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯基滷、聚乙烯基酯以及醚、天然的蠟以及合成的蠟。
優選的包衣組合物包括纖維素聚合物，尤其是纖維素醚類、纖維素酯和纖維素酯-醚，即，具有酯和醚取代基混合物的纖維素衍生物。
另一類優選的包衣材料為聚(丙烯酸)酸和酯、聚(甲基丙烯酸)酸和酯，以及其共聚物。
更優選的包衣組合物包括乙酸纖維素。更優選的包衣包括纖維素聚合物和PEG。最優選的包衣包括乙酸纖維素和PEG。
包衣利用常規的方式進行，通常通過溶解或懸浮包衣物質在溶劑中並且然後利用浸入、噴霧包衣或優選地利用鍋-包衣進行包衣。優選的包衣溶液包含5～15wt％聚合物。通常與上述纖維素聚合物一起使用的溶劑包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二烷、四氫呋喃、diglyme、水，及其混合物。孔形成劑以及非-溶劑(如水、甘油和乙醇)或增塑劑(如酞酸二乙基酯)也可以以任何量加入只要聚合物在噴霧溫度保持可溶。孔形成劑及其在製備包衣中的用途記載在美國專利5,612,059中，相關的公開這裡引入作為參考。
包衣也可為疏水的微孔層，其中孔基本上被氣體填充並且不被水性介質溼潤但是水蒸汽是可滲透的，如在美國專利5,798,119中所公開的，相關公開這裡引入作為參考。所述的疏水的但是水-蒸汽可滲透包衣通常由下述成分組成疏水的聚合物如聚烯烴、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚乙烯基滷化物、聚乙烯基酯和醚、天然的蠟和合成的蠟。尤其優選的疏水的微孔包衣材料包括聚苯乙烯、聚碸、聚醚碸、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯以及聚四氟烯。所述的疏水的包衣可利用蒸汽-聚冷、液體聚冷、熱方法、從包衣瀝濾可溶物質中任何一種的公知的相轉換方法或利用燒結包衣粒子進行製備。在熱方法中，將在潛伏的溶劑中的聚合物溶液在冷卻步驟中進行液體-液體相分離。當溶劑的蒸發沒有防止的時候，得到的膜通常為有孔的。所述的包衣方法可利用在美國專利4,247,498；4,490,431和4,744,906中公開的方法進行，其公開這裡引入作為參考。
滲透控釋裝置可利用製藥領域公知的步驟進行製備。參見例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
多顆粒控制釋放裝置本發明的劑型還可通過利用多顆粒控制釋放裝置提供溶解度改善形式的CETP抑制劑的控制釋放。多顆粒通常指包括許多粒子或顆粒的裝置，粒子或顆粒直徑範圍為約10μm～約2mm，更通常地約100μm～1mm。所述的多顆粒可被包裝，例如在由水性-可溶聚合物如HPMCAS、HPMC或澱粉形成的膠囊如明膠膠囊或膠囊中；以在液體中的懸浮液或淤漿給藥；或其可形成為片劑、錠，或丸劑，利用壓制或本領域中公知的其他的方法。
所述的多顆粒可利用任何公知的方法製備，如溼-和幹法-制粒方法，擠出/球化作用、滾筒-壓制、熔化-凝結，或利用噴霧包衣種芯(seed cores)。例如，在溼-和幹-制粒方法中，包括溶解度改善形式的CETP抑制劑和任選的賦形劑的組合物可制粒形成期望大小的多顆粒。其他的賦形劑，如粘合劑(例如，微晶纖維素)，可與組合物混和以有助於加工並形成多顆粒。在溼法制粒的情形下，粘合劑如微晶纖維素可包括在制粒流體中以有助於形成合適的多顆粒。參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
在任何情形下，得到的粒子自身可構成多顆粒裝置或其可利用多種膜-形成物質如腸溶的聚合物或水-可膨脹或水-可溶聚合物進行包衣，或可與其他的賦形劑或載體組合以有助於對患者給藥。
HMG CoA還原酶抑制劑的立即釋放本發明的劑型還提供了HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放。這意味著在導入到使用環境後的1小時之內或更短的時間，劑型釋放至少70wt％的最初存在於劑型中的HMG-CoA還原酶抑制劑。優選地，在將劑型對使用環境給藥後，劑型在1小時釋放至少80wt％，並且最優選地，在1小時釋放至少90wt％。
實際上，製藥領域公知的用於提供立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑的任何裝置都可用於本發明的劑型。在一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑為環繞包含溶解度改善形式的CETP抑制劑的組合物的立即釋放包衣的形式。HMG-CoA還原酶抑制劑可與水可溶或水可分散的聚合物，如HPC、HPMC、HEC等結合。包衣可利用基於溶劑的包衣方法、粉末-包衣方法以及熱-熔包衣方法形成，所有這些都是本領域中公知的。在基於溶劑的方法中，包衣製備方法為首先形成溶液或懸浮液，包括溶劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、包衣聚合物和任選的包衣添加劑。優選地，HMG-CoA還原酶抑制劑懸浮在包衣溶劑中。包衣材料可完全溶解在包衣溶劑中，或只懸浮在溶劑中成為乳劑或懸浮液或介於二者之間的任何情形。膠乳分散體，包括水性膠乳分散體，為可用作包衣溶液的乳劑或懸浮液的具體實例。用於溶液的溶劑應該是惰性的，不與HMG-CoA還原酶抑制劑反應或降解HMG-CoA還原酶抑制劑，並且可藥用。一方面，溶劑在室溫下為液體。優選地，溶劑為揮發性溶劑。″揮發性溶劑″指在環境壓力下沸點小於約150℃的物質，儘管可以使用具有更高沸點的少量溶劑並且仍然可得到可接受的結果。
適於對包含CETP抑制劑的片芯進行包衣的溶劑的實例包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇的異構體以及丁醇的異構體；酮，如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；烴，如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、辛烷以及礦物油；醚，如甲基叔丁基醚、乙醚和乙二醇單乙基醚；氯代烴，如氯仿、二氯甲烷以及二氯乙烷；四氫呋喃；二甲基碸；N-甲基吡咯烷酮；乙腈；水；及其混合物。
包衣製劑也可包括添加劑，以促進期望的立即釋放特性或易於應用或提高包衣的耐用性或穩定性。添加劑的類型包括增塑劑、孔形成劑，以及助流劑。適合用於本發明組合物的包衣添加劑的實例包括增塑劑，如礦物油、凡士林油、羊毛脂醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙基檸檬酸酯、山梨醇、三乙醇胺、二乙基酞酸酯、二丁基酞酸酯、蓖麻油、三乙酸甘油酯以及本領域中已知的其他物質；乳化劑，如聚山梨酯-80；孔形成劑，如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、羥基乙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素；以及助流劑，如膠態二氧化矽、滑石和玉米澱粉。在一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑懸浮在商業提供的包衣製劑，如Opadryclear(由Colorcon，Inc.提供，WestPoint，PA)中。包衣利用常規的方式進行，通常利用浸入，流化床包衣，噴霧包衣，或鍋-包衣。
立即釋放包衣也可利用本領域公知的粉末包衣技術。在這些技術中，HMG-CoA還原酶抑制劑與任選的包衣賦形劑和添加劑混和，以形成HMG-CoA還原酶抑制劑組合物。然後可將組合物進行壓制，如在片劑衝床中。
包衣也可利用熱-熔包衣技術進行。在這種方法中，形成包括HMG-CoA還原酶抑制劑，以及任選的包衣賦形劑和添加劑的熔融的混合物，然後噴霧到包含溶解度改善形式的CETP抑制劑的組合物上。通常，熱-熔包衣在裝配頂端-噴霧裝置的流化床中進行。
另外一種對片芯應用熱-熔包衣的方法是使用改進的熔化-凝結方法。在該方法中，包含溶解度改善形式的CETP抑制劑的組合物懸浮在熔化混合物中，CETP抑制劑組合物的熔點大於熔化混合物的熔點。然後將該懸浮液形成小滴，包括被熔化的混合物包圍的CETP抑制劑組合物。通常利用霧化器，如旋轉或旋轉-盤式霧化器形成小滴。然後冷卻小滴以凝結熔化的混合物，在CETP抑制劑組合物上形成包含HMG-CoA還原酶抑制劑的包衣。
在另一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑首先形成為HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，包括HMG-CoA還原酶抑制劑以及任選的賦形劑。然後將該組合物形成立即釋放層、多顆粒，或顆粒，將其與控釋CETP抑制劑裝置的結合以形成本發明的劑型。一方面，立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物基本上由單獨的HMG-CoA還原酶抑制劑，如結晶藥物組成。在另一方面，立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物包括任選的賦形劑，如穩定劑、稀釋劑、崩解劑，以及表面活性劑。鹼性的賦形劑，碳酸鈣，已經發現化學穩定HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿伐他汀鈣和其可藥用衍生物。微晶纖維素以及水合的乳糖用作合適的稀釋劑。交聯甲羧纖維素鈉用作崩解劑。非離子型去汙劑Tween 80用作表面活性劑。組合物還可包含羥基丙基纖維素作為粘合劑，後者可選自數種可應用的物質如，即，聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羥基甲基纖維素或羥基丙基甲基纖維素。作為抗氧化劑，試劑如丁基化的羥基茴香醚、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其他的物質可任選地包含在組合物中。硬脂酸鎂可從包括其他的物質如硬脂酸、棕櫚酸、滑石或類似的潤滑化合物中選擇出來。
所述的立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物可利用任何常規的方法結合HMG-CoA還原酶抑制劑和賦形劑形成。示例性的方法包括溼法以及幹法制粒。如果使用溼法制粒，優選地包括穩定劑如碳酸鈣以保持HMG-CoA還原酶抑制劑的化學降解在可接受的水平。
形成HMG-CoA還原酶抑制劑組合物的一種示例性的方法包括(a)研磨藥物，(b)將至少一種粘合劑添加劑溶解在水性表面活性劑溶液中；(c)將研磨的藥物與至少一種藥物-穩定添加劑以及至少一種稀釋劑添加劑與藥物-穩定添加劑以及一半的崩解劑添加劑在在裝配有切碎裝置的旋轉混和容器中混和；(d)步驟(c)的混和的藥物成分混合物以及步驟(b)的表面活性劑/粘合劑溶液以逐漸的增量在裝配有切碎器的混和容器中制粒；(e)在約50℃乾燥制粒的藥物混合物過夜；(f)過篩乾燥的制粒的藥物混合物；(g)將過篩的藥物混合物與剩餘量的崩解劑添加劑滾翻混和；(h)分開混和等分的步驟(g)的藥物混合物與硬脂酸鎂，過篩，以及返回至步驟(g)的藥物混合物中並滾翻混和所有的藥物混合物。
除了HMG-CoA還原酶抑制劑以外，立即釋放層可包括其他的賦形劑以有助於將組合物配製成片劑、膠囊、懸浮劑、用於懸浮劑的散劑等等。參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(20th ed.2000)。其他的賦形劑的實例包括崩解劑、成孔劑、基質材料、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑等，如前面描述的那些。
在一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑組合物還包括鹼。包括鹼可改善HMG-CoA還原酶抑制劑的化學穩定性。術語″鹼″廣泛地包括不僅強鹼如氫氧化鈉，而且還包括弱鹼和緩衝劑以及能實現期望的增加化學穩定性的緩衝劑。鹼的實例包括氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化銨，以及膽鹼氫氧化物；碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，以及碳酸氫銨；碳酸鹽如碳酸銨、碳酸鈣，以及碳酸鈉；胺，如三(羥基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、葡糖胺、乙二胺、N，N』-二苄基乙基二胺、N-苄基-2-苯乙基胺、環己基胺、環戊基胺、二乙基胺、異丙基胺、二異丙基胺、十二烷基胺，以及三乙基胺；蛋白質，如明膠；胺基酸如賴氨酸、精氨酸、鳥嘌呤、甘氨酸，以及腺嘌呤；聚合物胺類，如聚氨基甲基丙烯酸酯，如Eudragit E；多種酸的共軛鹼，如乙酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈣、苯酚鈉、硫酸鈉、氯化銨，以及硫酸銨；EDTA的鹽，如EDTA四鈉；以及各種酸性聚合物的鹽如澱粉乙醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉和聚丙烯酸鈉。
示例性實施方案本發明的劑型包括溶解度改善形式的CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑。存在於劑型中的CETP抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的量隨針對各種化合物的需要的劑量而變化，反過來，取決於化合物的效力以及治療的疾病。例如，針對CETP抑制劑torcetrapib，已知也為[2R，4S]-4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，需要的劑量範圍為1mg/天～1000mg/天，優選地5mg/天～500mg/天。對於HMG-CoA還原酶抑制劑阿伐他汀鈣，劑量範圍為1～160mg/天。對於HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他汀、羅蘇伐他汀鈣，以及氟伐他汀鈉，劑量範圍為2～160mg/天。對於HMG-CoA還原酶抑制劑西立伐他汀鈉，劑量範圍為0.05～1.2mg/天。本領域的普通技術人員將理解上述劑量範圍對列出的藥物是示例性的。其他的CETP抑制劑以及其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，包括上述藥物的可藥用形式，在本發明的範圍之內，並且所述的化合物的劑量應該基於藥物的效力以及生物利用度進行調節。
在一個具體的優選的實施方案中，CETP抑制劑為torcetrapib並且HMG-CoA還原酶抑制劑為阿伐他汀鈣或其可藥用形式。對於這些化合物，優選地CETP抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑在劑型中的重量比的範圍為約0.0.1～約36，優選地約0.3～約20，更優選地約0.5～約18。
本發明的劑型提供立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑和控制釋放的溶解度改善形式的CETP抑制劑。一方面，劑型為單元劑型的形式。「單元劑型」指包含溶解度改善形式的CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑的單一劑型，在將單元劑型對使用環境給藥後，CETP抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑二者都遞送到使用環境中，HMG-CoA還原酶抑制劑以立即釋放的形式釋放並且CETP抑制劑以控制釋放的形式釋放。術語「單元劑型」包括單片劑、錠、丸劑、膠囊、囊劑、粉末、溶液，以及試劑盒，包括一起服用的一個或多種片劑、錠、藥丸、膠囊、囊劑、散劑，或溶液。
在一個實施方案中，單元劑型包括CETP抑制劑組合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，其中CETP抑制劑組合物為基質控制釋放裝置的形式並且HMG-CoA還原酶抑制劑組合物為立即釋放包衣的形式。CETP抑制劑組合物包括溶解度改善形式的CETP抑制劑、基質聚合物，以及任選的如前討論的針對基質控釋裝置的賦形劑。HMG-CoA還原酶抑制劑組合物包括HMG-CoA還原酶抑制劑以及任選的賦形劑。參考圖1，一方面，單元劑型10為包括溶解度改善形式的CETP抑制劑的基質片劑12形式，被立即釋放包衣14包衣，立即釋放包衣包括HMG-CoA還原酶抑制劑以及如上討論的任選的賦形劑。立即釋放包衣14可任選地被常規的包衣包衣(在圖1中未顯示)。
或者，單元劑型包括CETP抑制劑組合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，示意性地顯示為圖2中的劑型20。CETP抑制劑組合物22為基質控制釋放裝置的形式並且HMG-CoA還原酶抑制劑組合物為與基質裝置結合的立即釋放層24的形式。結合指包括HMG-CoA還原酶抑制劑的層24與基質控制釋放裝置22相鄰或基本上接觸。立即釋放層24與基質控釋裝置也可被包括本領域公知的粘合劑或稀釋劑的中間層分開(在圖2中沒有顯示)。單元劑型20可被常規的包衣26任選地包衣。
在另一種實施方案中，單元劑型包括CETP抑制劑組合物以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，示意性地顯示為圖3中的劑型30。CETP抑制劑組合物為滲透控制釋放裝置37的形式並且HMG-CoA還原酶抑制劑組合物為立即釋放包衣34的形式。滲透控制釋放裝置37包括片芯33、包衣38，以及遞送口39。片芯可為單一的組合物，或可由數層組成，包括包括溶解度改善形式的CETP抑制劑的數層以及高度膨脹的層用於將CETP抑制劑擠出到使用環境中。立即釋放包衣34可任選地用常規的包衣進行包衣(在圖3中沒有顯示)。
在另一種實施方案中，單元劑型為三-層片劑的形式，示意性地顯示為圖4中的劑型40。三-層片劑包括(1)CETP抑制劑組合物42，(2)HMG-CoA還原酶抑制劑組合物44，(3)在層(1)和(2)之間夾心的可膨脹-層組合物45，(4)包圍層(1)、(2)，以及(3)的水可滲透包衣48，以及(5)至少兩個遞送出口以在層(1)以及使用環境49a之間以及層(2)以及使用環境49b之間提供流體交流。劑型設計成在對使用環境給藥後所述的HMG-CoA還原酶抑制劑組合物44立即釋放，而CETP抑制劑組合物42隨時間緩慢釋放。
在另一個實施方案中，單元劑型為三-層片劑(沒有顯示)的形式，包括(1)立即釋放的HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，以及(2)控釋的CETP抑制劑組合物。低-滲透性包衣放置在控釋CETP抑制劑組合物上。所述的劑型公開在美國專利4,839,177、5,422,123、5,464,633、5,650,169、5,738,874和6,183,778中，其公開這裡引入作為參考。
在另一種實施方案中，單元劑型為膠囊的形式，膠囊，示意性地顯示為圖5中的劑型50。膠囊包括(1)至少一個控釋裝置52，如基質控制釋放裝置或滲透控制釋放裝置，包括溶解度改善形式的CETP抑制劑，以及(2)立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物54。在該實施方案中，包括CETP抑制劑的控釋裝置52以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合物54首先利用本領域公知的步驟製備，並且然後合併，如放置到本領域公知的膠囊，如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中(參見，例如，RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，(20th ed.2000))。在一個實施方案中，CETP抑制劑為如前討論的基質控釋裝置的形式。在另一個實施方案中，CETP抑制劑為如前討論的滲透控釋裝置的形式。立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物54可簡單地為單獨活性藥物的粒子，或可與任選的賦形劑的結合以使其為如前討論的粉末、顆粒，或多顆粒的形式。
在另一個實施方案中，單元劑型為膠囊的形式，示意性地顯示為圖6中的劑型60。膠囊包括(1)多種控釋裝置，如包括溶解度改善形式的CETP抑制劑的控釋多顆粒或顆粒62，以及(2)立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑組合物64。控釋CETP抑制劑多顆粒或顆粒62以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合物64首先利用前面的步驟製備出來，並且然後可合併，如將其放置在合適的本領域公知的膠囊，如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中(參見，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.2000))。
在另一種實施方案中，單元劑型為壓製片劑、錠或丸劑的形式，示意性地顯示為圖7的劑型70。劑型包括(1)許多包括溶解度改善形式的CETP抑制劑的控釋多顆粒或顆粒72，以及(2)許多立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑的粒子，如單獨活性藥物的粒子，或包括HMG-CoA還原酶抑制劑的多顆粒或顆粒74。單元劑型可任選地被常規的包衣76包衣。
單元劑型的另一種實施方案為粉末，在本領域通常稱為囊劑或用於構建的口服粉末(oral powder for constitution OPC)。溶解度改善形式的CETP抑制劑的控制釋放顆粒或多顆粒以及立即釋放HMG-CoA還原酶抑制劑的粒子，如單獨活性藥物的粒子，或包括HMG-CoA還原酶抑制劑的顆粒或多顆粒與任選的賦形劑混和並放置在合適的容器中，如小藥袋、瓶、盒、袋，或本領域公知的其他容器中。然後粉末劑型以乾燥的形式服用或在給藥之前與液體混和以形成糊劑、懸浮劑或淤漿。
單元劑型的另一個實施方案為試劑盒，包括至少兩種分開的組合物(1)一種包含含溶解度改善形式的CETP抑制劑的控制釋放裝置，以及(2)一種包含立即釋放形式的HMG-CoA還原酶抑制劑。試劑盒可包括用於包含分開的組合物的裝置如分開的容器，如瓶、小藥袋、盒、袋，或本領域公知的其他容器，或分開的箔包裝；但是，分開的組合物也可包含在單一的、未分開的容器中。通常試劑盒包括用於給藥分開的成分的說明。
在另一個實施方案中，溶解度改善形式的CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑存在於分開的劑型中，對使用環境一起給藥。溶解度改善形式的CETP抑制劑為控制釋放劑型的形式，而HMG-CoA還原酶抑制劑為立即釋放劑型的形式。「一起給藥」指兩種劑型互相分開給藥。在一個實施方案中，兩種劑型在相同的一般時間框架各自一起給藥，如在60分鐘，優選地在30分鐘，更優選地在15分鐘內。在另一個實施方案中，兩種劑型在分開的時間服用。例如，控釋劑型包括溶解度改善形式的CETP抑制劑可在進食的時間服用，例如，早餐、午餐，或正餐的時間，而包括HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放劑型在夜晚服用。這些服藥方法或變化形式在本發明的範圍之內。
本發明還包括治療需要CETP抑制劑和/或HMG-CoA還原酶抑制劑療法的患者的方法，包括對有此需要的患者給藥本發明的劑型。劑型提供至少下述之一(i)在至少12小時內至少抑制50％的血漿膽固醇酯轉移蛋白；(ii)最大血藥濃度小於或等於80％提供立即釋放的劑型提供的最大血藥濃度中，提供立即釋放的劑型包括等量的溶解度改善形式的CETP抑制劑；(iii)給藥8周後，平均HDL膽固醇水平至少為給藥之前得到的約1.2-倍；以及(iv)給藥8周後，平均LDL膽固醇水平小於或等於給藥之前得到的約90％。
本發明的劑型可任選地用本領域中公知的常規的包衣進行包衣。包衣可用來調節口味、改善外觀、促進劑型的吞咽，或以延遲、緩釋或控制藥物從劑型的釋放。所述的包衣可利用任何的常規的裝置包括流化床包衣、噴霧包衣、鍋-包衣和粉末-包衣利用水性或有機溶劑形成。合適的包衣材料的實例包括蔗糖、麥芽糖醇、乙酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮、十六(烷)基醇、明膠、麥芽糊精、石蠟、微晶蠟，以及巴西棕櫚蠟。也可使用聚合物的混合物。優選的包衣包括商業的水性包衣製劑Surelease以及Opadry由提供Colorcon Inc.(West Point，Pennsylvania)。
膽固醇酯轉移蛋白抑制劑CETP抑制劑可為任何能抑制膽固醇酯轉移蛋白的化合物。CETP抑制劑通常為″難溶於水″，指在任何的生理相關的pH(例如，pH 1-8)以及在約22℃，CETP抑制劑具有小於約1～2mg/mL的最小水中溶解度。許多CETP抑制劑為″基本上水不溶″的，意味著CETP抑制劑在任何的生理相關的pH(例如，pH 1-8)以及在約22℃具有小於約0.01mg/mL(或10μg/ml)的最小的水中溶解度。(除非另有說明，這裡的以及權利要求中的水中溶解度在約22℃測定)。隨著CETP抑制劑溶解度的下降，發現本發明組合物具有更大的用途，並因此對溶解度小於約10μg/mL的CETP抑制劑優選，以及對溶解度小於約1μg/mL的CETP抑制劑更優選。許多CETP抑制劑具有甚至更低的溶解度(一些甚至小於0.1μg/mL)，並且需要顯著的濃度提高以在口服給藥的時候足以生物可利用，在實際的劑量達到有效的血漿濃度。
通常，CETP抑制劑具有的劑量-水溶解度比大於約100mL，其中溶解度(mg/mL)為在任何生理相關的水性溶液觀察到的最小值(例如，pH值1～8的那些溶液)包括USP模擬的胃和腸緩衝劑，並且劑量單位為mg。隨著CETP抑制劑溶解度的下降以及劑量增加，如上所述的本發明組合物具有更大的適用性。因此，隨著劑量-水溶解度增加，組合物是優選的，並因此對劑量-溶解度比大於1000mL優選，並且對劑量-溶解度比大於約5000ml更優選的。劑量-溶解度可利用劑量(mg)除以水中溶解度(mg/ml)而確定。
許多CETP抑制劑的口服遞送是特別困難，由於其水中溶解度通常極度低，通常小於2μg/ml，經常為小於0.1μg/ml。這種低溶解度為結合CETP並因此充當CETP抑制劑的物質的特定的結構特性的直接結果。這種低溶解度主要是由於CETP抑制劑的疏水性質。Clog P，定義為藥物在辛醇中的溶解度與藥物在水中的溶解度比值以10為底的對數，為廣泛接受的疏水性的量度。通常，CETP抑制劑的Clog P值大於4並且通常大於5。因此，CETP抑制劑作為一類物質的疏水以及不可溶特性在口服遞送方面面臨特別的挑戰。通過口服給藥實際量的藥物在血中達到治療性的藥物水平通常需要在胃腸流體中藥物濃度的大的提高並產生生物利用度的大的提高。所述的胃腸流體中藥物濃度的提高通常需要為至少約10-倍並經常至少約50-倍或甚至至少約200-倍以達到期望的血液水平。
本發明者已經意識到CETP抑制劑的一個亞類，基本上水性不可溶高度疏水的，並且由一組物理性質表徵。該亞類的基本上不可溶，疏水的CETP抑制劑的第一個特性是極度低的水中溶解度。極度低的水中溶解度指在生理相關的(pH 1～8)最小的水中溶解度小於約10μg/ml並優選地小於約1μg/ml。
第二個特性為非常高的劑量-溶解度比值。當藥物以常規的方式經口服給藥的時候，極度低的水中溶解度通常導致藥物從胃腸道流體的弱的或緩慢的吸收。對於極度低溶解度藥物，隨著劑量(口服給藥藥物總量)的增加，弱吸收通常逐漸變得更困難。因此，該亞類基本上不可溶、疏水的CETP抑制劑的第二個特性為非常高的劑量(mg)-溶解度(mg/ml)比值(ml)。″非常高的劑量-溶解度比值″指劑量-溶解度比值為至少1000ml，並且優選地至少5,000ml，以及更優選地至少10,000ml。
該亞類基本上不可溶、疏水的CETP抑制劑的第三個特性為它們極度疏水。極度疏水的指藥物的Clog P值為至少4.0，優選地至少5.0，並且更優選地至少5.5。
該亞類基本上不可溶CETP抑制劑的第四個特性在於其具有低熔點。通常，該亞類的藥物具有約150℃或更低的熔點，並且優選地約140℃或更低。
具體地，這四種特性中一些或所有的後果，在於該亞類的CETP抑制劑通常具有非常低的絕對生物利用度。具體地，當以其未分散狀態口服給藥的時候，該小類藥物的絕對生物利用度小於約10％並且更通常小於約5％。
在下文中，其″可藥用形式″指任何的可藥用衍生物或變體，包括立體異構體、立體異構體混合物、對映體、溶劑合物、水合物、(類質)同晶型體、(類質)同晶型體、假同晶體、多晶形、鹽形式和前體藥物。
可用於本發明的一類CETP抑制劑由具有式I的氧基取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉組成 式I以及其可藥用形式；其中RI-1為氫、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI為羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；XI為-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每次出現的時候獨立地為ZI或完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～10員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被ZI單-取代；其中ZI為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環，任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或，為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的ZI取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；RI-3為氫或QI；其中QI為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VI單-取代；其中VI為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VI取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1～9個氟取代；RI-4為QI-1或VI-1其中QI-1為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VI-1單-取代；其中VI-1為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述的VI-1取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧代單-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；其中或者RI-3必須包含VI或RI-4必須包含VI-1；以及RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨立地為氫、羥基或氧基，其中所述的氧基為TI或部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的1～12員直鏈或支鏈的碳鏈取代，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被TI單-取代；其中TI為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；
其中所述的TI取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代。
式I化合物公開在共同轉讓的美國專利6,140,342中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式I化合物中的一種[2R，4S]4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-乙氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟-乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯；4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(1-丁醯基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲基酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲基酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-苄基)-[1-(2-乙基-丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲基酯，鹽酸鹽另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式II的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉組成 式II以及其可藥用形式；其中RII-1為氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII為羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；XII為-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每次出現的時候獨立地為ZII或完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～10員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被ZI單-取代I；
ZII為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的ZII取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基還任選被1～9個氟取代；RII-3為氫或QII；其中QII為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VII單-取代；其中VII為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或，為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VII取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基(carboxamoyl)、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選被1～9個氟取代；RII-4為QII-1或VII-1其中QII-1為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VII-1單-取代；其中VII-1為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述的VII-1取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧代單-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選被1～9個氟取代；其中或者RII-3必須包含VII或RII-4必須包含VII-1；以及RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨立地為氫、化學鍵、硝基或滷代，其中所述的鍵被TII或部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈的碳鏈取代，其中碳可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且其中所述的碳原子任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳任選被TII單-取代；其中TII為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或，為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的TII取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；條件是取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8中至少一個不是氫並且不通過氧基連接至喹啉基。
式II的化合物公開在共同轉讓的美國專利6,147,090中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式II化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式III的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉組成
式III以及其可藥用形式；其中RIII-1為氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII為羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；XIII為-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；YIII在每次出現的時候獨立地為ZIII-或完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～10員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被ZIII單-取代；其中ZIII為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的ZIII取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基任選被1～9個氟取代；RIII-3為氫或QIII；其中QIII為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VIII單-取代；其中VIII為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VIII取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選被1～9個氟取代；RIII-4為QIII-1或VIII-1；其中QIII-1為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VIII-1單-取代；其中VIII-1為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述的VIII-1取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧代單-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選具有1～9個氟；
其中或者RIII-3必須包含VIII或RIII-4必須包含VIII-1；並且RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8一起並形成至少一個4～8員環，所述的環為部分飽和的或完全不飽和的環且任選具有1～3個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述的由RIII-5和RIII-6，或RIII-6和RIII-7，和/或RIII-7和RIII-8形成的環或多環任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基任選具有1～9個氟；條件是RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8，在不形成至少一個環的情形下，各自獨立地為氫、滷代、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任選具有1～9個氟。
式III化合物公開在共同轉讓的美國專利6,147,089中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式III化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環戊二烯並[g]喹啉-1-羧酸乙基酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-環戊二烯並[b]萘-5-羧酸乙基酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃並[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氫-2H-呋喃並[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯並[g]喹啉-1-羧酸丙基酯；[7R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環戊二烯並[a]萘-6-羧酸乙基酯；以及6-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環戊二烯並[a]萘-9-羧酸乙基酯。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式IV的4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4，-四氫喹啉組成 式IV以及其可藥用形式；其中RIV-1為氫、YIV、WIV-XIV或WIV-YIV；其中WIV為羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；XIV為-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每次出現的時候獨立地為ZIV或完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～10員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被ZIV單-取代；其中ZIV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的ZIV取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；RIV-2為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且其中所述的碳原子任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代；或所述的RIV-2為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～7員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述的RIV-2環任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述的RIV-2環任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代；滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基；條件是RIV-2不為甲基；RIV-3為氫或QIV；其中QIV為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被單-取代VIV；其中VIV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VIV取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、carboxamoyl、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基carboxamoyl、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1～9個氟取代；RIV-4為QIV-1或VIV-1；其中QIV-1為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被單-取代VIV-1；其中VIV-1為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述的VIV-1取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧代單-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；其中或者RIV-3必須包含VIV或RIV-4必須包含VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨立地為氫、化學鍵、硝基或滷代，其中所述的鍵被TIV或部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈的碳鏈取代，其中碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且其中所述的碳原子任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳任選被TIV單-取代；其中TIV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或，為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的TIV取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；並且其中RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8還可以一起並形成至少一個4～8員環，所述的環為部分飽和的或完全不飽和的並任選具有1～3個選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述的由RIV-5和RIV-6，或RIV-6和RIV-7，和/或RIV-7和RIV-8形成的環或多環任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；條件是當RIV-2為羧基或(C1-C4)烷基羧基，則RIV-1不為氫。
式IV化合物公開在共同轉讓的美國專利6,197,786中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式IV化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-環丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]2-環丙基-4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯，[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基-乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯；以及[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式V的4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4，-四氫喹啉組成 式V
以及其可藥用形式；其中RV-1為YV、WV-XV或WV-YV；其中WV為羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；XV為-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每次出現的時候獨立地為ZV或完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～10員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被ZV單-取代；其中ZV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的ZV取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；RV-2為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且其中所述的碳原子任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代；或所述的RV-2為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～7員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述的RV-2環任選通過連接(C1-C4)烷基；其中所述的RV-2環任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基；RV-3為氫或QV；其中QV為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中除了連接碳以外的碳，可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VV單-取代；其中VV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～8員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VV取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲醯基(carboxamoyl)、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲醯基(carboxamoyl)、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基也任選被1～9個氟取代；RV-4為氰基、甲醯基、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1為羰基、硫代羰基、SO或SO2，其中QV-1為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的1～6員直鏈或支鏈的碳鏈，其中所述的碳可任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替換，並且所述的碳任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-，或二-取代，並且所述的碳鏈任選被VV-1單-取代；其中VV-1為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環任選具有1～2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；其中所述的VV-1取代基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-，或四-取代滷代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧代單-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1～9個氟取代；其中VV-2為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5～7員環包含1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述的VV-2取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基，或氧代，其中所述的(C1-C2)烷基任選具有1～5個氟；並且其中RV-4不包括直接連接C4氮的氧基羰基；其中或者RV-3必須包含VV或RV-4必須包含VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8獨立地為氫、化學鍵、硝基或滷代，其中所述的鍵被TV或部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈的碳鏈取代，其中碳可任選被1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子替換，其中所述的碳原子任選獨立地被滷素單-、二-或三-取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧代單-取代，所述的硫任選被氧代單-或二-取代，所述的氮任選被氧代單-或二-取代，並且所述的碳鏈任選被TV單-取代；其中TV為部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～12員環任選具有1～4個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，或為由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3～6員環組成的二環，各環獨立地選取，任選具有1～4個獨立地選自氮、硫以及氧的雜原子；
其中所述的TV取代基任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選具有1～9個氟；其中RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8還可一起並形成至少一個環，該環為部分飽和的或完全不飽和的4～8員環並任選具有1～3個選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述的由RV-5和RV-6，或RV-6和RV-7，和/或RV-7和RV-8形成的一環或多環任選獨立地被選自下列基團中的取代基單-、二-或三-取代滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中所述的(C1-C6)烷基任選獨立地被選自下列基團的取代基單-、二-、三-取代羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選具有1～9個氟.
式V化合物公開在共同轉讓的美國專利6,140,343中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式V化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯；[2S，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯；[2R，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-脲基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2S，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2S，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯；[2S，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2S，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲醯基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；以及[2R，4S]4-[乙醯基-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式VI的環烷基-吡啶組成
式VI以及其可藥用形式；其中AVI表示包含6～10個碳原子的芳基，其任選被高達5個相同的或不同的取代基取代，所述的取代基為滷素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或直鏈或支鏈的烷基、醯基、羥基烷基或烷氧基(各取代基包含高達7個碳原子)，或為式-NRVI-3RVI-4表示的基團，其中RVI-3和RVI-4相同或不同並表示氫、苯基或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基，DVI表示包含6～10個碳原子的芳基，其任選被苯基、硝基、滷素，三氟甲基或三氟甲氧基，或下式RVI-5-LVI-的基團 或者RVI-9-TVI-VVI-XVI取代，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9表示，相互獨立地，包含3～6個碳原子的環烷基，或包含6～10個碳原子的芳基或5-至7-員，任選地苯-稠合的，飽和的或不飽和的包含高達4個選自S、N和/或O的雜原子的單-、二-或三環雜環，其中所述的環任選地被取代，在含氮-環也通過N被取代的情形，被高達5個相同的或不同的取代基取代，取代基為滷素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的醯基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基，各自包含高達6個碳原子的烷氧基或烷氧基羰基、各自包含6～10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基，或任選地苯-稠合的，包含高達3個選自S、N和/或O雜原子的芳香5-至7-員雜環，和/或為根據式-ORVI-10，-SRVI-11，-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基團的情形，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12表示，互相獨立，包含6～10個碳原子的芳基，後者被高達2個相同或不同的取代基的取代，所述的取代基為苯基、滷素或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基，RVI-13和RVI-14相同或不同並具有上述給定的RVI-3和RVI-4的含義，或RVI-5和/或RVI-6表示下式的基團 RVI-7表示氫或滷素，以及RVI-8表示氫、滷素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的烷氧基或烷基(各基團包含高達6個碳原子)，或下式的基團-NRVI-15RVI-16其中RVI-15和RVI-16相同或不同並具有上述給出的RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-7和RVI-8一起形成下式的基團＝O或＝NRVI-17，其中RVI-17表示氫或各自包含高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或醯基，LVI表示各自包含高達8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選地被高達2個羥基取代，TVI和XVI相同或不同並表示直鏈或支鏈的包含高達8個碳原子亞烷基鏈，或TVI或XVI表示鍵，VVI表示氧或硫原子或-NRVI-18基團，其中RVI-18表示氫或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基或苯基，EVI表示包含3～8個碳原子的環烷基，或直鏈或支鏈的包含高達8個碳原子的烷基，其任選被包含3～8個碳原子的環烷基或羥基，或苯基取代，其任選被滷素或三氟甲基取代，RVI-1和RVI-2一起形成直鏈或支鏈的包含高達7個碳原子的亞烷基鏈，其必須被羰基和/或下式的基團取代 其中a和b相同或不同並表示等於的數1、2或3，RVI-19表示氫原子、包含3～7個碳原子的環烷基、包含高達8個碳原子的直鏈或支鏈的甲矽烷基烷基，或包含高達8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其任選被羥基、直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷氧基或苯基取代，取代基可被滷素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑-取代的苯基取代，以及任選地被式-ORVI-22基團取代的烷基，其中RVI-22表示直鏈或支鏈的包含高達4個碳原子的醯基或苄基，或RVI-19表示直鏈或支鏈的包含高達20個碳原子的醯基或苯甲醯基，其任選被取代滷素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基，或直鏈或支鏈的包含高達8個碳原子的氟醯基，RVI-20和RVI-21相同或不同並表示氫、苯基或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子烷基，或RVI-20和RVI-21一起形成3-至6-員碳環，以及所述的碳環任選地被取代，任選地也成對地，被高達6個相同的或不同的取代基取代，所述的取代基為三氟甲基、羥基、腈、滷素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自包含3～7個碳原子的環烷基或環烷氧基、直鏈或支鏈的各自包含高達6個碳原子的烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基，或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基，所述的取代基進一步被高達2個相同或不同的下述取代基取代羥基、苄氧基、三氟甲基、苯甲醯基、直鏈或支鏈的各自包含高達4個碳原子的烷氧基、氧基醯基或羧基，和/或苯基，所述的取代基進一步被滷素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或形成的碳環任選地被取代，也是成對地，被高達5個相同的或不同的取代基下述取代基取代苯基、苯甲醯基、噻吩基或磺醯基苄基，所述的取代基進一步任選地被滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或任選為任選地為下式的基團 -SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c為等於1，2，3或4的數，d為等於0或1的數，RVI-23和RVI-24相同或不同並表示氫、包含3～6個碳原子的環烷基、包含高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苄基或苯基，其任選地被高達2個相同或不同的取代基取代，取代基為滷素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或形成的碳環任選地被下式的螺-連的基團取代 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y』VI一起形成2-至6-員直鏈或支鏈的亞烷基鏈，e為等於1，2，3，4，5，6或7的數，f為等於1或2的數，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31相同或不同並表示氫、三氟甲基，苯基、滷素或直鏈或支鏈的各自包含高達6個碳原子的烷基或烷氧基，或RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起表示直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基鏈或
RVI-25和RVI-26或RVI-27和RVI-28各自一起形成下式的基團 其中WVI具有以上給出的含義，g為等於1，2，3，4，5，6或7的數，RVI-32和RVI-33一起形成3-至7-員雜環，其包含氧或硫原子或根據式SO、SO2或-NRVI-34的基團，其中RVI-34表示氫原子、苯基、苄基，或直鏈或支鏈的烷基包含高達4個碳原子，以及其鹽和N氧化物，條件是5(6H)-喹諾酮、3-苯甲醯基-7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基除外。
式VI化合物公開在歐洲專利申請號EP 818448 A1中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式VI化合物之一2-環戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲醯基)-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲醯基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2-環戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2-環戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-2-環戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇。另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式VII的取代的-吡啶組成 式VII以及其可藥用形式，其中RVII-2和RVII-6獨立地選自氫、羥基、烷基、氟代的烷基、氟代的芳烷基、氯氟代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基，以及烷氧基羰基；條件是RVII-2和RVII-6中至少一個是氟代的烷基、氯氟代的烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、醯胺基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基甲基-CHO，-CO2RVII-7，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；以及 其中RVII-15a選自羥基、氫、滷素，烷硫基，鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基，雜芳硫基、雜環硫基、烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，雜芳氧基和雜環氧基，以及RVII-16a選自烷基，滷代烷基，鏈烯基，滷代鏈烯基，炔基，滷代炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基，芳基烷氧基，三烷基甲矽烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、滷素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環基鏈烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷醯氧基、鏈烯醯氧基、烷醯氧基、芳醯氧基、雜芳醯氧基、雜環醯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環氧基羰基、硫代、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、環烷硫基、環烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環基硫代鏈烯基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲矽烷基、三鏈烯基甲矽烷基、三芳基甲矽烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)，其中RVII-8a和RVII-8b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基，-SO2RVII-9，其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)，其中RVII-10a和RVII-10b獨立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)，其中RVII-11a和RVII-11b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基；RVII-5選自氫、羥基、滷素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷基羰氧基烷基、鏈烯基羰氧基烷基、炔基羰氧基烷基、芳基羰氧基烷基、雜芳基羰氧基烷基、雜環基羰氧基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環基鏈烯基、烷硫基烷基、環烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環硫基鏈烯基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基1烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環氧基烷基、烷氧基鏈烯基、烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環氧基鏈烯基、氰基、羥基甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基； 其中RVII-15b選自羥基、氫、滷素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳醯氧基、以及烷基磺醯氧基，以及RVII-16b選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷氧基，以及三烷基甲矽烷氧基； 其中RVII-17和RVII-18獨立地選自烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基； 其中RVII-19選自烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基，RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基，RVII-22選自亞烷基或亞芳基，以及RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基； 其中RVII-24選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，雜環基，芳烷基，芳烯基，以及芳炔基；
其中RVII-25為亞雜環基基； 其中RVII-26和RVII-27獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基； 其中RVII-28和RVII-29獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基； 其中RVII-30和RVII-31獨立地為烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基以及雜環氧基；以及
其中RVII-32和RVII-33獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基； -C≡C-Si(RVII-36)3其中RVII-36選自烷基，鏈烯基、芳基、雜芳基以及雜環基； 其中RVII-37和RVII-38獨立地選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基； 其中RVII-39選自氫、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環硫基，以及RVII-40選自滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代炔基、雜芳基、滷代雜芳基、滷代雜環基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、雜環基烯氧基、雜環基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環硫基；-N＝RVII-41，其中RVII-41為亞雜環基；
其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，以及雜環基，以及RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，雜環基，環烷基，環烯基，滷代烷基，滷代鏈烯基，滷代炔基，雜芳基，滷代雜芳基，以及滷代雜環基； 其中RVII-44選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代炔基、雜芳基、滷代雜芳基、滷代雜環基、雜環基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基，雜芳硫基烷基、雜環硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基以及氨基羰基雜環基，-SRVII-46，以及-CH2RVII-47，其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基；以及 其中RVII-48選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基，以及RVII-49選自烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，雜芳氧基，雜環氧基，滷代烷基，滷代鏈烯基，滷代炔基，雜芳基，滷代雜芳基和滷代雜環基； 其中RVII-50選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，雜環基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，雜芳氧基和雜環氧基； 其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基，雜環基，滷代烷基，滷代鏈烯基，滷代炔基，雜芳基，滷代雜芳基和滷代雜環基；並且 其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基；條件是當RVII-5選自雜環基烷基以及雜環基鏈烯基的時候，相應的雜環基烷基或雜環基鏈烯基的雜環基不是δ-內酯；以及條件是當RVII-4為芳基，雜芳基或雜環基，並且RVII-2和RVII-6之一為三氟甲基的時候，則RVII-2和RVII-6中的另外一個為二氟甲基。
式VII的化合物公開在WO 9941237-A1中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式VII化合物5，5』-二硫代雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸二甲基酯]。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式VIII的取代的吡啶和聯苯組成 式VIII以及其可藥用形式，其中AVIII表示6～10個碳原子的芳基，任選地以相同的方式或不同的方式被取代高達3次，取代基為滷素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被直鏈或支鏈的各自高達7個碳原子的烷基、醯基，或烷氧基取代，或被下式的基團取代-NRVIII-1RVIII-2，其中RVIII-1和RVIII-2相同或不同並表示氫、苯基，或直鏈或支鏈的高達6個碳原子的烷基，DVIII表示直鏈或支鏈的高達8個碳原子的烷基，其被羥基取代，EVIII和LVIII相同或不同並表示直鏈或支鏈的高達8個碳原子的烷基，任選地被3～8個碳原子的環烷基取代，或表示3～8個碳原子的環烷基，或EVIII具有上述含義並且LVIII在這種情形下表示6～10個碳原子的芳基，以相同或不同的方式任選地被取代高達3次，取代基為滷素，羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被直鏈或支鏈的各自高達7個碳原子烷基，醯基，或烷氧基取代，或被下式的基團取代
-NRVIII-3RVIII-4其中RVIII-3和RVIII-4相同或不同並具有上述針對RVIII-1和RVIII-2給定的含義，或EVIII表示直鏈或支鏈的高達8個碳原子的烷基，或表示6～10個碳原子的芳基，以相同或不同的方式任選地被取代高達3次，取代基為滷素，羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被直鏈或支鏈的各自高達7個碳原子烷基，醯基，或烷氧基取代，或被下式的基團取代-NRVIII-5RVIII-6，其中RVIII-5和RVIII-6相同或不同並具有如上針對RVIII-1和RVIII-2給出的含義，以及LVIII在這種情形下表示直鏈或支鏈的高達8個碳原子的烷氧基或3～8個碳原子的環烷氧基，TVIII表示式的基團RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8相同或不同並表示3～8個碳原子的環烷基，或6～10個碳原子的芳基，或表示5-至7-員芳香的，任選地苯-稠合的，雜環化合物，具有高達3個選自S、N和/或O的雜原子，以相同或不同的方式任選地被取代高達3次，取代基為三氟甲基、三氟甲氧基，滷素，羥基，羧基，被直鏈或支鏈的各自高達6個碳原子烷基，醯基，烷氧基，或烷氧基羰基取代，或被苯基、苯氧基，或噻吩基取代基，取代基可進一步被滷素，三氟甲基，或三氟甲氧基取代，和/或被下述基團取代的環-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12相同或不同並具有如上針對RVIII-1和RVIII-2給出的含義，
XVIII表示直鏈或支鏈的各自2～10個碳原子的烷基鏈或鏈烯基鏈，其任選地被羥基取代高達2次，RVIII-9表示氫，以及RVIII-10表示氫，滷素，疊氮基，三氟甲基，羥基，巰基、三氟甲氧基，直鏈或支鏈的高達5個碳原子的烷氧基，或下式的基團-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14相同或不同並具有如上針對RVIII-1和RVIII-2給出的含義，或RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起形成羰基。
式VIII化合物公開在WO 9804528中。其全部公開這裡引入作為參考。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式IX的取代的1，2，4-三唑組成 式IX以及其可藥用形式；其中RIX-1選自高級烷基，高級鏈烯基，高級炔基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳硫基烷基，以及環烷基烷基；其中RIX-2選自芳基，雜芳基，環烷基，以及環烯基，其中RIX-2任選地在可被取代的位置被一個或多個獨立選自下列基團的取代基取代烷基、滷代烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷氧基、滷代、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺醯基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基；以及其中RIX-3選自氫、-SH和滷代；條件是RIX-2不為苯基或4-甲基苯基，當RIX-1為高級烷基並且當RIX-3為-SH的時候。
式IX的化合物公開在WO 9914204中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述的式IX化合物2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2.4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
4-(4-氨基磺醯基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；以及2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式X的雜-四氫喹啉組成 式X所述的化合物N-氧化物，以及其可藥用形式；其中AX表示3～8個碳原子的環烷基，或5-至7-員，飽和的，部分飽和的或不飽和的，任選地苯稠合的雜環，包含高達3個選自包括S，N和/或O的雜原子，在其中飽和的雜環結合至氮原子的情形下，任選地橋連通過它，以及其中上述的芳香體系任選地被相同的或不同的取代基取代高達5-次，取代基為滷素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被直鏈或支鏈的各自具有高達7個碳原子的烷基、醯基、羥基烷基或烷氧基取代或被式-NRX-3RX-4的基團取代其中RX-3和RX-4相同或不同並表示氫、苯基或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，或AX表示下式的基團
DX表示具有6～10個碳原子的芳基，任選地被苯基、硝基、滷素，三氟甲基或三氟甲氧基取代，或表示下式的基團RX-5-LX-、 或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5，RX-6和RX-9互相獨立表示具有3～6個碳原子的環烷基，或具有6～10個碳原子的芳基或5-至7-員芳香，任選地苯稠合的飽和的或不飽和的，單-，二-，或三環包含選自S，N和/或O的雜原子的雜環，其中環被取代，任選地，在含氮的芳香環情形下通過N原子，被相同的或不同的取代基取代高達5次，取代基為滷素，三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基，直鏈直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的醯基，烷基，烷硫基，烷基烷氧基，烷氧基，或烷氧基羰基，被各自具有6～10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基取代，或被任選地苯稠合的，芳香5-至7-員雜環具有高達3個選自S，N，和/或O的雜原子，和/或被式-ORX-10，-SRX-11，SO2RX-12或-NRX-13RX-14的基團取代，其中RX-10，RX-11和RX-12互相獨立，表示具有6～10個碳原子的芳基，取代基進一步被相同的或不同的取代基取代高達2次，取代基為苯基，滷素或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，RX-13和RX-14相同或不同具有上述針對RX-3和RX-4所標示的含義，或者RX-5和/或RX-6表示下式的基團
RX-7表示氫或滷素，以及RX-8表示氫、滷素、疊氮基、三氟甲、羥基、三氟甲氧基，直鏈或支鏈的烷氧基或烷基具有高達6個碳原子或式-NRX-15RX-16的基團，其中RX-15和RX-16相同或不同並具有RX-3和RX-4顯示的含義，或RX-7和RX-8一起形成式＝O或＝NRX-17的基團，其中RX-17表示氫或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，烷氧基或醯基，LX表示具有高達8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基鏈，任選地被高達2羥基取代，TX和XX相同或不同並表示直鏈或支鏈的多達8個碳原子的亞烷基鏈或TX或XX表示化學鍵，VX表示氧或硫原子或-NRX-18-基團，其中RX-18表示氫或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基或苯基，EX表示具有3～8個碳原子的環烷基，或直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的烷基，任選地被具有3～8個碳原子的環烷基或羥基取代，或表示苯基，任選地被滷素或三氟甲基取代，RX-1和RX-2一起形成直鏈或支鏈的具有高達7個碳原子的亞烷基鏈，其必須被羰基和/或被下式表示的基團取代 其中a和b相同或不同並表示等於的數1，2，或3，
RX-19表示氫，具有3～7個碳原子的環烷基，直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的甲矽烷基烷基或直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的烷基，其任選地被羥基，直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷氧基取代或被苯基取代，取代基可被滷素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代或被苯基取代或被四唑-取代的苯基，以及烷基取代，任選地被式-ORX-22的基團取代，其中RX-22表示直鏈或支鏈的醯基具有高達4個碳原子或苄基，或RX-19表示直鏈或支鏈的具有高達20個碳原子的醯基或苯甲醯基，其任選地被滷素，三氟甲基，硝基或三氟甲氧基取代，或表示直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子和9氟原子的氟醯基，RX-20和RX-21相同或不同並表示氫，苯基或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，或RX-20和RX-21一起形成3-至6-員碳環，並且形成的碳環任選地被取代的，任選地還被成對取代，被高達6個相同的或不同的取代基取代，取代基為三氟甲基，羥基，腈，滷素，羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有3～7個碳原子的環烷基或環烷氧基，被直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的烷氧基羰基，烷氧基或烷硫基取代或被直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基取代，取代基進一步被具有高達2個相同或不同的取代基取代，取代基為羥基，苄氧基、三氟甲基，苯甲醯基，直鏈或支鏈的各自具有高達4個碳原子的烷氧基，氧基醯基或羰基和/或苯基，取代基可進一步被滷素，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或形成的碳環任選地被取代的，還是成對的，被高達5相同的或不同的取代基取代，取代基為苯基，苯甲醯基，噻吩基或磺醯基苄基，取代基任選地被滷素，三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代取代，和/或任選地被下式的基團取代
-SO2-C6H5，-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等於的數1，2，3，或4，d表示等於的數0或1，RX-23和RX-24相同或不同並表示氫，具有3～6個碳原子的環烷基，直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，苄基或苯基，其任選地被高達2個相同的或不同的取代基取代，取代基為滷素，三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或形成的碳環任選地被螺-連的下式的基團取代 其中WX表示或者氧或硫原子YX和Y』X一起形成2～6員直鏈或支鏈的亞烷基鏈，e表示等於的數1，2，3，4，5，6，或7，f表示等於的數1或2，RX-25，RX-26，RX-27，RX-28，RX-29，RX-30和RX-31相同或不同並表示氫，三氟甲基，苯基，滷素或直鏈或支鏈的烷基或烷氧基具有高達6個碳原子各自，或者RX-25和RX-26或RX-27和RX-28分別地一起形成直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子地烷基鏈，或RX-25和RX-26或RX-27和RX-28各自一起形成下式的基團
其中WX具有如上給出的含義，g表示等於的數1，2，3，4，5，6，或7，RX-32和RX-33一起形成3-至7-員雜環，其包含氧或硫原子或式SO，SO2或π-NRX-34的基團，其中RX-34表示氫、苯基、苄基或直鏈或支鏈的具有高達4個碳原子的烷基。
式X的化合物公開在WO 9914215中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述的式X化合物2-環戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻酚基)-3-(4-三氟甲基苄氧基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻酚基)-5，6，7，8-四氫喹啉；以及2-環戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻酚基)-3-(三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氫喹啉。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式XI的取代的四氫萘和類似物組成 式XI以及其可藥用形式，其中AXI表示3～8個碳原子的環烷基，或表示6～10個碳原子的芳基，或表示5-至7-員，飽和的、部分不飽和的或不飽和的，可能苯稠合的，雜環具有高達4個選自S、N和/或O雜原子，其中上述的芳基以及雜環體系被相同的或不同的取代基取代高達5-重，取代基為氰基，滷素、硝基、羧基，羥基、三氟甲基、三氟-甲氧基，或by直鏈或支鏈的各自具有高達7個碳原子烷基、醯基、羥基烷基，烷硫基，烷氧基羰基，氧基烷氧基羰基或烷氧基，或被下式的基團取代-NRXI-3RXI-4，其中RXI-3和RXI-4相同或不同並表示氫、苯基，或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基，DXI表示下式的基團RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-其中RXI-5，RXI-6和RXI-9，互相獨立，表示具有3～6個碳原子的環烷基，或表示具有6～10個碳原子的芳基，或表示5-至7-員，可能苯稠合的、飽和的或不飽和的，單-，二-或三環雜環具有高達4個選自S，N和/或O的雜原子，其中環可能被取代-在含氮-環情形下也可能通過N-原子-被相同的或不同的取代基取代5-重，取代基為滷素，三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基，直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的醯基，烷基，烷硫基，烷基烷氧基，烷氧基或烷氧基羰基，被各自具有6～10個碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基取代，或被可能苯稠合的芳香5-至7-員具有高達3個選自S，N和/或O的雜原子的雜環，和/或被下式的基團取代-ORXI-10，-SRXI-11，-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14，其中RXI-10，RXI-11和RXI-12，互相獨立，表示具有6～10個碳原子的芳基，自身被相同的或不同的取代基取代高達2-重，取代基為苯基，滷素，或被直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基取代，
RXI-13和RXI-14相同或不同並具有如上針對RXI-3和RXI-4給出的含義或者RXI-5和/或RXI-6表示下式的基團 RXI-7表示氫，滷素或甲基，並且RXI-8表示氫，滷素，疊氮基，三氟甲基，羥基、三氟甲氧基，直鏈或支鏈的烷氧基或烷基具有高達6個碳原子各自，或下式-NRXI-15RXI-16的基團其中RXI-15和RXI-16相同或不同並具有如上針對RXI-3和RXI-4給出的含義，或者RXI-7和RXI-8一起形成式＝O或＝NRXI-17的基團，其中RXI-17表示氫或直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的烷基，烷氧基或醯基，LXI表示直鏈或支鏈的各自具有高達8個碳原子的亞烷基-或亞鏈烯基鏈，其可能地被羥基取代高達2-重，TXI和XXI相同或不同並表示直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子地亞烷基鏈，或TXI和XXI表示化學鍵，VXI表示氧-或硫原子或-NRXI-18，其中RXI-18表示氫或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子地烷基，或苯基，EXI表示具有3～8個碳原子地環烷基，或表示直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子地烷基，其可能被具有3～8個碳原子地環烷基或羥基取代，或表示苯基，其可能被滷素或三氟甲基取代，RXI-1和RXI-2一起形成直鏈或支鏈的具有高達7個碳原子地亞烷基鏈，其必須被羰基和/或被下式的基團取代 其中a和b相同或不同並表示1，2或3RXI-19表示氫，具有3～7個碳原子地環烷基，直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的甲矽烷基烷基，或直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的烷基，其可能地被羥基、直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子地烷氧基取代，或被苯基取代，取代基自身被滷素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代或被苯基取代的被苯基或四唑取代，以及烷基可能被式-ORXI-22的基團取代，其中RXI-22表示直鏈或支鏈的具有高達4個碳原子的醯基，或苄基，或RXI-19表示直鏈或支鏈的具有高達20個碳原子的醯基或苯甲醯基，其可能被滷素，三氟甲基，硝基或三氟甲氧基取代，或表示直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子和9氟原子氟醯基，RXI-20和RXI-21相同或不同，表示氫、苯基或具有高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者RXI-20和RXI-21一起形成3-至6-員碳環，以及，還可能地成對地，由RXI-1和RXI-2形成地亞烷基鏈可能被相同的或不同的取代基取代高達6-重，取代基為三氟甲基，羥基，腈，滷素，羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有3～7個碳原子地環烷基或環烷氧基，被直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子地烷氧基羰基，烷氧基或烷氧硫基取代，或被直鏈-鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基取代，取代基自身被相同的或不同的取代基取代高達2-重，取代基為羥基，苄氧基、三氟甲基，苯甲醯基，直鏈或支鏈的各自具有高達4個碳原子的烷氧基，氧基醯基或羧基，和/或苯基-自身可被滷素，三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈被取代，還是成對地，可能被相同的或不同的取代基取代高達5-重，取代基為苯基，苯甲醯基，噻吩基或磺基苄基-其自身可能被滷素，三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2形成地亞烷基鏈可能被下式的基團取代 -SO2-C6H5，-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示數字1，2，3或4，d表示數字0或1，RXI-23和RXI-24相同或不同並表示氫、具有3～6個碳原子的環烷基，具有高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，苄基或苯基，其可能被相同的或不同的取代基取代高達2-重，取代基為滷素，三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被螺-連的下式基團取代 其中WXI表示氧或硫原子，YXI和Y′XI一起形成2-至6-員直鏈或支鏈的亞烷基鏈，e為1，2，3，4，5，6或7，f表示1或2，
RXI-25，RXI-26，RXI-27，RXI-28，RXI-29，RXI-30和RXI-31相同或不同並表示氫，三氟甲基，苯基，滷素，或直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的烷基或烷氧基，或者RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成具有高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈，或者RXI-25和RXI-26或RXI-27和RXI-28一起形成下式的基團 其中WXI具有如上給出的含義，g為數字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起形成3-至7-員雜環，包含氧-或硫原子或式SO，SO2或-NRXI-34的基團，其中RXI-34表示氫，苯基，苄基，或直鏈或支鏈的具有高達4個碳原子的烷基。
式XI化合物公開在WO 9914174中，其全部公開這裡引入作為參考。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式XII的2-芳基-取代的吡啶組成 式XII以及其可藥用形式，其中AXII和EXII相同或不同並表示6～10個碳原子的芳基，可能被相同的或不同的取代基取代高達5-重，取代基為滷素，羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，硝基，或被直鏈或支鏈的各自具有高達7個碳原子烷基、醯基、羥基烷基或烷氧基取代，或被式-NRXII-1RXII-2的基團取代其中RXII-1和RXII-2相同或不同並表示氫、苯基或具有高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，DXII表示被羥基取代的具有高達8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，LXII表示具有3～8個碳原子的環烷基或直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的烷基，其可能被具有3～8個碳原子的環烷基取代，或被羥基取代，TXII表示式RXII-3-XXII-的基團或 其中RXII-3和RXII-4相同或不同並表示具有3～8個碳原子的環烷基，或具有6～10個碳原子的芳基，或5-至7-員芳香，可能苯稠合的具有高達3個選自S，N和/或O的雜原子雜環，其可能被相同的或不同的取代基取代高達3-重，取代基為三氟甲基、三氟甲氧基，滷素，羥基，羧基、硝基，被直鏈或支鏈的各自具有高達6個碳原子的烷基，醯基，烷氧基或烷氧基羰基取代，或被苯基，苯氧基或苯硫基取代，取代基進一步可被滷素三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中環可能被式-NRXII-7RXII-8的基團取代，其中RXII-7和RXII-8相同或不同並具有上面給出的RXII-1和RXII-2的含義，XXII為各自具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，可能被羥基或滷素高達2-重地取代，RXII-5表示氫，並且RXII-6為氫、滷素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有高達5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或式-NRXII-9RXII-10的基團，其中
RXII-9和RXII-10相同或不同並具有上面給出的RXII-1和RXII-2的含義，或者RXII-5和RXII-6可與碳原子一起形成羰基。
式XII化合物公開在EP 796846-A1中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式XII化合物4，6-雙-(p-氟苯基)-2-異丙基-3-[(p-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-羥基甲基)吡啶；以及2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基]-3-羥基甲基)吡啶。
可用於本發明的另一類CETP抑制劑由具有式XIII化合物的組成 式XIII以及其可藥用形式，其中RXIII為直鏈或支鏈的C1-10烷基；直鏈或支鏈的C2-10鏈烯基；滷代的C1-4低級烷基；可被取代的C3-10環烷基；可被取代的C5-8環烯基；可被取代的C3-10環烷基C1-10烷基；可被取代的芳基；可被取代的芳烷基；或可被取代的具有1～3氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-員雜環基，XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可相同或不同並分別為氫原子；滷素原子；C1-4低級烷基；滷代的C1-4低級烷基；C1-4低級烷氧基；氰基；硝基；醯基；或芳基；
YXIII為-CO-；或-SO2-；以及ZXIII為氫原子；或巰基保護基。
式XIII化合物公開在WO 98/35937中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式XIII化合物N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基-丙醯胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基-環己烷甲醯胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環戊烷甲醯胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環己烷甲醯胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環己烷甲醯胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙-三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲醯胺；硫代丙酸，2-甲基-，S-[2[[[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基]苯基]酯；硫代丙酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基]苯基]酯；以及硫代乙酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基]苯基]酯.
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式XIV的多環芳基以及雜芳基叔-雜烷基胺組成
式XIV以及其可藥用形式，其中nXIV為選自0～5的整數；RXIV-1選自滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代烷氧基烷基，以及滷代鏈烯氧基烷基；XXIV選自O、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(烷基)，以及N(烷氧基)；RXIV-16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、單烷氧基甲醯基、二烷氧基甲醯基烷基、單氨基甲醯基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦醯基烷基、三烷基甲矽烷基，以及間隔基選自共價單鍵以及具有1～4原子的線性間隔部分，連接至選自RXIV-4，RXIV-8，RXIV-9，以及RXIV-13的芳香取代基的結合點以形成5～10員雜環基環，條件是所述的間隔部分不是共價單鍵當RXIV-2為烷基並且不存在RXIV-16，其中X為H或F；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1獨立地選自C、N、O、S以及共價鍵條件是不多於一個DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1為共價鍵、不多於一個DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1為O、不多於一個DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1為S、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1之一必須為共價鍵當DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1中兩個為O和S，以及不多於4個DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2和KXIV-1為N；DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2獨立地選自C、N、O、S以及共價鍵條件是不多於一個DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2為共價鍵、不多於一個DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2為O、不多於一個DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2為S、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2之一必須為共價鍵當DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2中兩個為O和S，以及不多於4個DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4和KXIV-2和KXIV-2為N；RXIV-2獨立地選自氫、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、二烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、滷代烷基亞磺醯基、滷代烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺、氨基甲醯基烷基、芳烷基甲醯基氧基、二烷氧基膦醯基，二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基，以及二芳烷氧基膦醯基烷基；RXIV-2和RXIV-3可一起形成線性間隔部分選自共價單鍵以及具有1～6原子部分以形成選自3～8員環烷基、5～8員環烯基，以及4～8員雜環基的環；RXIV-3選自氫、羥基、滷素、氰基、芳氧基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯基、巰基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷硫基烷基，雜芳烷硫基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基，滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、二烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、滷代烷基亞磺醯基、滷代烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺、氨基甲醯基烷基、芳烷基甲醯基氧基、二烷氧基膦醯基，二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基，以及二芳烷氧基膦醯基烷基；YXIV選自共價單鍵、(C(RXIV-14)2)qXIV，其中qXIV為選自1和2的整數，以及(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV，其中gXIV和pXIV獨立地選自0和1；RXIV-14獨立地選自氫、羥基、滷素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、巰基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷氧硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、二烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、滷代烷基亞磺醯基、滷代烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺、氨基甲醯基烷基、芳烷基甲醯基氧基、二烷氧基膦醯基，二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基，二芳烷氧基膦醯基烷基，間隔基選自具有3～6原子的鏈長的部分，連接至選自RXIV-9和RXIV-13的鍵合點以形成選自5～8員的環烯基環以及5～8員的雜環基環的環，以及選自具有2～5個原子鏈長部分的間隔基，連接至選自RXIV-4和RXIV-8的鍵合點以形成5～8員的雜環基，條件是，當YXIV為共價鍵的時候，RXIV-14取代基不連接至YXIV；RXIV-14和RXIV-14，當鍵連不同的原子的時候，可一起形成選自下述的基團共價鍵、亞烷基、滷代亞烷基，以及選自具有2～5原子鏈長部分的間隔基，連接以形成選自5～8員的飽和的環烷基、5～8員的環烯基，以及5～8員的雜環基的環；RXIV-14和RXIV-14，當鍵連至同樣的原子的時候，可一起形成選自下述的基團氧代、硫代、亞烷基，滷代亞烷基，以及選自具有3～7原子的鏈長部分的間隔基，接至形成選自4～8員的環烷基、4～8員的環烯基，以及4～8員的雜環基的環；WXIV選自O，C(O)，C(S)，C(O)N(RXIV-14)，C(S)N(RXIV-14)，(RXIV-14)NC(O)，(RXIV-14)NC(S)，S，S(O)，S(O)2，S(O)2N(RXIV-14)，(RXIV-14)NS(O)2，以及N(RXIV-14)條件是RXIV-14不選自滷代和氰基；ZXIV獨立地選自共價單鍵，(C(RXIV-15)2)qXIV-2，其中qXIV-2為選自的整數1和2，(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV，其中jXIV和kXIV為獨立選自0和1的整數，條件是，當ZXIV為共價單鍵的時候，RXIV-15取代基不連接至ZXIV；RXIV-15獨立地選擇，當ZXIV為(C(RXIV-15)2)qXIV，其中qXIV為選自1和2的整數，選自氫、羥基、滷素、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、巰基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、二烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、滷代烷基亞磺醯基、滷代烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺、氨基甲醯基烷基、芳烷基甲醯基氧基、二烷氧基膦醯基，二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基，二芳烷氧基膦醯基烷基，間隔基選自具有3～6原子鏈長的部分，連接至選自RXIV-4和RXIV-8鍵合點以形成環選自5～8員的環烯基環以及5～8員的雜環基環，以及間隔基選自具有2～5原子鏈長的部分，連接至選自RXIV-9和RXIV-13鍵合點以形成5～8員的雜環基；RXIV-15和RXIV-15，當結合至不同的原子的時候，可一起形成選自下述的基團共價鍵，亞烷基，滷代亞烷基，以及選自具有2～5原子的鏈長部分的間隔基，連接形成選自飽和的5～8員的環烷基，5～8員的環烯基，以及5～8員的雜環基的環；RXIV-15和RXIV-15，當結合至相同的原子的時候，可一起形成選自下述的基團氧代、硫代、亞烷基、滷代亞烷基，以及選自具有3～7原子鏈長的部分的間隔基，連接形成選自4～8員的環烷基、4～8員的環烯基，以及4～8員的雜環基的環；RXIV-15獨立地選擇，當ZXIV為(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV的時候，其中jXIV和kXIV為獨立地選自0和1的整數，選自氫、滷素、氰基、芳氧基、羧基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、羥基烷基、雜芳氧基烷基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基亞磺醯基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、環烯基、環烯基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代環烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、二烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、滷代烷基亞磺醯基、滷代烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺、氨基甲醯基烷基、芳烷基甲醯基氧基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基烷基、選自a具有3～6原子鏈長線性部分的間隔基，連接至選自RXIV-4和RXIV-8鍵合點以形成選自5～8員的環烯基環以及5～8員的雜環基環的環，以及選自具有2～5原子鏈長的線性部分間隔基，連接至選自RXIV-9和RXIV-13鍵合點以形成5～8員的雜環基環；RXIV-4，RXIV-5，RXIV-6，RXIV-7，RXIV-8，RXIV-9，RXIV-10，RXIV-11，RXIV-12，以及RXIV-13獨立地選自全滷代芳氧基，烷醯基烷基，烷醯基烷氧基，烷醯氧基，N-芳基-N-烷基氨基、雜環基烷氧基、雜環硫基、羥基烷氧基、氨基甲醯基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基鏈烯氧基、芳烷醯基烷氧基、芳烯醯基、N-烷基氨基甲醯基、N-滷代烷基氨基甲醯基、N-環烷基氨基甲醯基、N-芳基氨基甲醯基烷氧基、環烷基羰基、氰基烷氧基、雜環基羰基、氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷基氨基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全滷代芳烷基、芳烷基磺醯基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基烷基、滷代環烷基、滷代環烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、滷代烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環烯氧基烷基、環亞烷基二氧基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環烯氧基、滷代環烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、滷代烷基亞磺醯基烷基、滷代烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷基氨基磺醯基、醯胺基磺醯基、單烷基、醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基，二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、鏈烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、滷代烷醯基、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、滷代亞烷基二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、低級環烷基烷基、低級環烯基烷基、滷代、滷代烷基；滷代鏈烯基、滷代烷氧基、羥基滷代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、滷代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環基、部分飽和的雜環基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、烷氧基氨基甲醯基、烷基醯胺基羰基醯胺基、芳基醯胺基羰基醯胺基、烷氧基甲醯基烷基、烷氧基甲醯基鏈烯基、芳烷基甲醯基氧基、氨基甲醯基、氨基甲醯基烷基、氰基、滷代烷氧基甲醯基、膦醯基、膦醯基烷基，二芳烷氧基膦醯基，以及二芳烷氧基膦醯基烷基條件是存在1～5個非-氫環取代基RXIV-4，RXIV-5，RXIV-6，RXIV-7，以及RXIV-8存在，存在1～5個非-氫環取代基RXIV-9，RXIV-10，RXIV-11，RXIV-12，以及RXIV-13存在，以及RXIV-4，RXIV-5，RXIV-6，RXIV-7，RXIV-8，RXIV-9，RXIV-10，RXIV-11，RXIV-12，以及RXIV-13各自獨立地選自以保持碳的四價、氮的三價、硫的二價、以及氧的二價；RXIV-4和RXIV-5，RXIV-5和RXIV-6，RXIV-6和RXIV-7，RXIV-7和RXIV-8，RXIV-8和RXIV-9，RXIV-9和RXIV-10，RXIV-10和RXIV-11，RXIV-11和RXIV-12，以及RXIV-12和RXIV-13獨立地選擇以形成間隔基對，其中間隔基對結合一起以形成具有3～6原子地線性部分，連接所述的間隔基對成員地鍵合點以形成選自5～8員環烯基環、部分飽和的5～8員雜環基環，5～6員雜芳基環，以及芳基的環，條件是不多於一個間隔基對RXIV-4和RXIV-5，RXIV-5和RXIV-6，RXIV-6和RXIV-7，以及RXIV-7和RXIV-8同時使用，並且不多於一個間隔基對RXIV-9和RXIV-10，RXIV-10和RXIV-11，RXIV-11和RXIV-12，以及RXIV-12和RXIV-13同時使用；RXIV-4和RXIV-9，RXIV-4和RXIV-13，RXIV-8和RXIV-9，以及RXIV-8和RXIV-13獨立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對結合一起以形成線性部分，其中所述的線性部分形成選自部分飽和的5～8員雜環基環以及5～6員雜芳基環的環，條件是不多於一個間隔基對RXIV-4和RXIV-9，RXIV-4和RXIV-13，RXIV-8和RXIV-9，以及RXIV-8和RXIV-13同時使用。
式XIV的化合物公開在WO 00/18721中，其整體公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述的式XIV化合物3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1，-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；以及3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式XV的取代的N-脂肪族-N-芳香族叔-雜烷基胺組成
式XV以及其可藥用形式，其中nXV為選自1至2的整數；AXV和QXV獨立地選自-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H、
條件是AXV和QXV中之一必須是AQ-1並且AXV和QXV中之一選自AQ-2和-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H；TXV選自單價共價鍵、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)＝C(RXV-35)C≡C；以及VXV為選自0至1的整數，條件是當RXV-33、XV-34、RXV-35以及RXV-36中任一個為芳基或雜芳基的時候，vXV為1；uXV和wXV為獨立地選自0～6的整數；AXV-1為C(RXV-30)；DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1獨立地選自C、N、O、S以及共價鍵條件是不多於一個DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1為共價鍵，不多於一個DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1為O，不多於一個DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1為S，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1之一必須為共價鍵當DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1中之二為O和S，並且不多於4個DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2，以及KXV-1為N的時候；BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2獨立地選自C、C(RXV-30)、N、O、S以及共價鍵條件是不多於5個BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2為共價鍵、不多於2個BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2為O，不多於2個BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2為S、不多於2個BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2同時為O和S，以及不多於2個BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-3、JXV-3、JXV-4，以及KXV-2為N；BXV-1和DXV-3、DXV-3和JXV-3、JXV-3和KXV-2、KXV-2和JXV-4、JXV-4和DXV-4，以及DXV-4和BXV-2獨立地選擇以形成環內的間隔基對，其中所述的間隔基對選自C(RXV-33)＝C(RXV-35)和N＝N條件是AQ-2必須為至少5員環，不多於2組所述的間隔基對同時為C(RXV-33)＝C(RXV-35)並且不多於1組所述的間隔基對為N＝N除非其他的間隔基對不為C(RXV-33)＝C(RXV-35)、O、N，以及S；RXV-1選自滷代烷基和滷代烷氧基甲基；RXV-2選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、滷代烷基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基和雜芳基；RXV-3選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、滷代烷基，以及滷代烷氧基烷基；YXV選自共價單鍵、(CH2)q，其中q為選自1至2的整數並且(CH2)j-O-(CH2)k，其中j和k為獨立地選自0至1的整數；ZXV選自共價單鍵、(CH2)q，其中q為選自的整數1至2，以及(CH2)j-O-(CH2)k，其中j和k為獨立地選自0至1的整數；RXV-4、RXV-8、RXV-9和RXV-13獨立地選自氫、滷代、滷代烷基，以及烷基；RXV-30選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、滷代、滷代烷基、烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、鏈烯基、滷代烷氧基，以及滷代烷氧基烷基條件是RXV-30選自以保持碳的四價、氮的三價、硫的二價以及氧的二價；RXV-30，當連接AXV-1的時候，結合一起以形成環內的線性間隔基，連接在RXV-30連接點的AXV-1-碳至選自RXV-10，RXV-11，RXV-12，RXV-31，以及RXV-32基團的鍵合點，其中所述的環內線性間隔基選自共價單鍵以及具有1～6原子的間隔基部分以形成選自3～10員環烷基、5～10員環鏈烯基，以及5～10員雜環基的環；RXV-30，當連接AXV-1的時候，結合一起以形成環內的支鏈的間隔基，連接在RXV-30連接點的AXV-1-碳至選自下述取代基對的任何一組成員的連接點RXV-10和RXV-11，RXV-10和RXV-31，RXV-10和RXV-32，RXV-10和RXV-12，RXV-11和RXV-31，RXV-11和RXV-32，RXV-11和RXV-12，RXV-31和RXV-32，RXV-31和RXV-12，以及RXV-32和RXV-12以及其中所述的環內支鏈的間隔基選擇以形成選自3～10員環烷基、5～10員環鏈烯基，以及5～10員雜環基的兩個環；RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35，以及RXV-36獨立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷基氨基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全滷代芳烷基、芳烷基磺醯基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基烷基、滷代環烷基、滷代環鏈烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、滷代烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環鏈烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環鏈烯氧基烷基、環亞烷基二氧基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環鏈烯氧基、滷代環鏈烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、滷代烷基亞磺醯基烷基、滷代烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷基氨基磺醯基、醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基，二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、鏈烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、滷代烷醯基、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、滷代亞烷基二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環鏈烯基、低級環烷基烷基、低級環鏈烯基烷基、滷代、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代烷氧基、羥基滷代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、滷代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環基、部分飽和的雜環基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、烷氧基氨基甲醯基、烷基醯胺基羰基醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、烷氧基甲醯基烷基、烷氧基甲醯基鏈烯基、芳烷基甲醯基氧基、氨基甲醯基、氨基甲醯基烷基、氰基、滷代烷氧基甲醯基、膦醯基、膦醯基烷基，二芳烷氧基膦醯基，以及二芳烷氧基膦醯基烷基條件是RXV-4，RXV-5，RXV-6，RXV-7，RXV-8，RXV-9，RXV-10，RXV-11，RXV-12，RXV-13，RXV-31，RXV-32，RXV-33，RXV-34，RXV-35，以及RXV-36各自獨立地選自以保持碳的四價、氮的三價、硫的二價以及氧的二價；不多於3個RXV-33和RXV-34取代基同時地不選自氫和滷代，以及不多於3個RXV-35和RXV-36取代基不同時地選自氫和滷代；RXV-9，RXV-10，RXV-11，RXV-12，RXV-13，RXV-31，以及RXV-32獨立地選自成為氧代，條件是BXV-1，BXV-2，DXV-3，DXV-4，JXV-3，JXV-4以及KXV-2獨立地選自C和S，不多於兩個RXV-9，RXV-10，RXV-11，RXV-12，RXV-13，RXV-31，以及RXV-32同時為氧代，以及RXV-9，RXV-10，RXV-11，RXV-12，RXV-13，RXV-31，以及RXV-32各自獨立地選自以保持碳的四價、氮的三價、硫的二價以及氧的二價；RXV-4和RXV-5，RXV-5和RXV-6，RXV-6和RXV-7，RXV-7和RXV-8，RXV-9和RXV-10，RXV-10和RXV-11，RXV-11和RXV-31，RXV-31和RXV-32，RXV-32和RXV-12，以及RXV-12和RXV-13獨立地選自以形成間隔基對，其中間隔基對結合在一起以形成3～6原子地線性部分，連接所述的間隔基對成員的鍵合點以形成選自5～8員環鏈烯基環、部分飽和的5～8員雜環基環、5～6員雜芳基環，以及芳基的環，條件是不多於一個間隔基對RXV-4和RXV-5，RXV-5和RXV-6，RXV-6和RXV-7，RXV-7和RXV-8同時使用，以及不多於一個間隔基對RXV-9和RXV-10，RXV-10和RXV-11，RXV-11和RXV-31，RXV-31和RXV-32，RXV-32和RXV-12，以及RXV-12和RXV-13同時使用；RXV-9和RXV-11，RXV-9和RXV-12，RXV-9和RXV-13RXV-9和RXV-31，RXV-9和RXV-32，RXV-10和RXV-12，RXV-10和RXV-13，RXV-10和RXV-31，RXV-10和RXV-32，RXV-11和RXV-12，RXV-11和RXV-13，RXV-11和RXV-32，RXV-12和RXV-31，RXV-13和RXV-31，以及RXV-13和RXV-32獨立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對結合一起以形成線性間隔部分選自共價單鍵以及具有1～3原子的部分，以形成選自3～8員環烷基、5～8員環鏈烯基、5～8員飽和的雜環基以及部分飽和的5～8員雜環基的環，條件是不多於一個間隔基對同時使用；RXV-37和RXV-38獨立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷基，羥基，氨基、硫代、滷代、滷代烷基，烷基氨基，烷硫基，烷硫基烷基、氰基、烷基，鏈烯基，滷代烷氧基，以及滷代烷氧基烷基。
式XV的化合物公開在WO 00/18723中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式XV化合物3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環-己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基]](3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環戊基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環-己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基]苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基](環丙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基]苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-環己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](環己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](環戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基](環丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-三氟甲基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-五氟乙基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](4-甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](4-甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](4-甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](4-甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-三氟甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-三氟甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-環己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-苯氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-苯氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-異丙氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-異丙氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-環戊氧基環己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基]苯基]甲基](3-環戊氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-環戊氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-環戊氧基環己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-異丙氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-環戊氧基環己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-苯氧基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲基環己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環-己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-五氟乙基環己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲氧基環己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，-二-氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二-氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，-二-氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]]3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；以及3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(苯氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由具有式XVI的(R)-手性的滷代的1-取代的氨基-(n+1)-烷醇組成 式XVI
以及其可藥用形式，其中nXVI為選自1～4的整數；XXVI為氧基；RXVI-1選自滷代烷基，滷代鏈烯基，滷代烷氧基甲基，以及滷代鏈烯氧基甲基條件是RXVI-1具有比RXVI-2和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI更高的Cahn-Ingold-Prelog立體化學體系排位，其中AXVI為式XVI-(II)並且Q為式XVI-(III)； RXVI-16選自氫、烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、三烷基甲矽烷基，以及間隔基選自共價單鍵以及具有1～4原子的鏈長線性間隔部分，連接選自RXVI-4、RXVI-8、RXVI-9，以及RXVI-13任何芳香取代基的鍵合點以形成5～10員雜環基環；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵條件是不多於一個DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1為共價鍵、不多於一個DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1為O、不多於一個DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1為S，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1之一必須為共價鍵當DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中兩個為O和S，以及不多於4個DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1為N的時候；
DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2獨立地選自C、N、O、S和共價鍵條件是不多於一個為共價鍵、不多於一個DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2為O、不多於一個DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2為S、不多於二個DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2為O和S，DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2之一必須為共價鍵當DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中兩個為O和S，以及不多於4個DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2為N；RXVI-2選自氫、芳基、芳烷基、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代環烷基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、全滷代芳基、全滷代芳烷基、全滷代芳氧基烷基、雜芳基、二氰基烷基，以及烷氧基甲醯基氰基烷基、條件是RXVI-2比RXVI-1和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI二者具有更低的Cahn-Ingold-Prelog體系排位；RXVI-3選自氫、羥基、氰基、芳基、芳烷基、醯基、烷氧基、烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、雜芳基、鏈烯氧基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、單氰基烷基、di氰基烷基、甲醯胺，以及氨基甲醯基烷基、條件是(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI具有比RXVI-1、低的Cahn-Ingold-Prelog立體化學體系排位以及高於RXVI-2的Cahn-Ingold-Prelog立體化學體系排位；YXVI選自共價單鍵，(C(RXVI-14)2)q，其中q為選自1和2的整數以及(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p，其中g和p為獨立地選自0和1的整數；RXVI-14選自氫，羥基、氰基、羥基烷基，醯基，烷氧基，烷基、鏈烯基、炔基，烷氧基烷基，滷代烷基，滷代鏈烯基，滷代烷氧基，滷代烷氧基烷基，滷代鏈烯氧基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺，以及氨基甲醯基烷基；ZXVI選自共價單鍵、(C(RXVI-15)2)q，其中q為選自1和2的整數，以及(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k，其中j和k為獨立地選自0和1的整數；WXVI選自O、C(O)、C(S)，C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXVI-14)，(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI-14)、(RXVI-14)NS(O)2，以及N(RXVI-14)條件是RXVI-14不是氰基；
RXVI-15選自氫、氰基、羥基烷基、醯基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代烷氧基、滷代烷氧基烷基、滷代鏈烯氧基烷基、單烷氧基甲醯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧基甲醯基氰基烷基、烷氧基甲醯基、甲醯胺，以及氨基甲醯基烷基；RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12，以及RXVI-13獨立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷基氨基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全滷代芳烷基、芳烷基磺醯基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基烷基、滷代環烷基、滷代環鏈烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳烷基、雜芳基氨基烷基、滷代烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環鏈烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環鏈烯氧基烷基、環亞烷基二氧基、滷代環烷氧基、滷代環烷氧基烷基、滷代環鏈烯氧基、滷代環鏈烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、滷代烷基亞磺醯基烷基、滷代烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷基氨基磺醯基、醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基、醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基，二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、鏈烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、滷代烷醯基、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷基二氧基、滷代亞烷基二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環鏈烯基、低級環烷基烷基、低級環鏈烯基烷基、滷代、滷代烷基、滷代鏈烯基、滷代烷氧基、羥基滷代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、滷代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環基、部分飽和的雜環基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧基甲醯基、烷氧基氨基甲醯基、烷基醯胺基羰基醯胺基、芳基醯胺基羰基醯胺基、烷氧基甲醯基烷基、烷氧基甲醯基鏈烯基、芳烷基甲醯基氧基、氨基甲醯基、氨基甲醯基烷基、氰基、carbo滷代烷氧基、膦醯基、膦醯基烷基，二芳烷氧基膦醯基，以及二芳烷氧基膦醯基烷基，條件是RXVI-4，RXVI-5，RXVI-6，RXVI-7，RXVI-8，RXVI-9，RXVI-10，RXVI-11，RXVI-12，以及RXVI-13各自獨立地選擇以保持碳的四價、氮的三價、硫的二價、以及氧的二價；RXVI-4和RXVI-5，RXVI-5和RXVI-6，RXVI-6和RXVI-7，RXVI-7和RXVI-8，RXVI-9和RXVI-10，RXVI-10和RXVI-11，RXVI-11和RXVI-12，以及RXVI-12和RXIV-13獨立地選擇以形成間隔基對，其中間隔基對結合一起以形成具有3～6原子的線性部分，連接所述的間隔基對成員的鍵合點以形成選自5～8員環鏈烯基環、部分飽和的5～8員雜環基環、5～6員雜芳基環，以及芳基的環，條件是不多於一個間隔基對RXVI-4和RXVI-5，RXVI-5和RXVI-6，RXVI-6和RXVI-7，以及RXVI-7和RXVI-8同時使用並且不多於一個間隔基對RXIV-9和RXVI-10，RXVI-10和RXVI-11，RXVI-11和RXVI-12，以及RXVI-12和RXVI-13能夠同時使用；RXVI-4和RXVI-9，RXVI-4和RXVI-13，RXVI-8和RXVI-9，以及RXVI-8和RXVI-13獨立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對結合一起以形成線性部分，其中所述的線性部分形成選自部分飽和的5～8員的雜環基環以及5～6員的雜芳基環的環，條件是不多於一個間隔基對RXVI-4和RXVI-9，RXVI-4和RXVI-13，RXVI-8和RXVI-9，以及RXVI-8和RXVI-13同時使用。
式XVI化合物公開在WO 00/18724中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述式XVI化合物(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟-甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1，-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-3-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基，苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-3-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基1-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基1-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(3R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；以及(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇.
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由式XVII的喹啉組成
式XVII以及其可藥用形式，其中AXVII表示包含6～10個碳原子的芳基，其任選地被高達5個相同的或不同的取代基取代，取代基為滷素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或直鏈或支鏈的各自包含高達7個碳原子的烷基、醯基、羥基烷基或烷氧基，或為式-NRXVII-4RXVII-5的形式，其中RXVII-4和RXVII-5相同或不同並表示氫，苯基或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基，DXVII表示包含6～10個碳原子的芳基，其任選被苯基、硝基、滷素，三氟甲基或三氟甲氧基，或下式的基團取代RXVII-6——LXVII——， 或RXVII10-TXVII-VXVII-XXVII-其中RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10表示，互相獨立地，包含3～6個碳原子地環烷基，或包含6～10個碳原子的芳基或5-至7-員、任選地苯稠合的、飽和的或不飽和的、單-、二-或三環雜環，包含高達4個選自S、N和/或O雜原子，其中環任選地被取代的，在含氮-環情形下也通過N，被高達5個相同的或不同的取代基取代，取代基為滷素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的各自包含高達6個碳原子的醯基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各自包含6～10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基，或任選地苯稠合的、芳香5-至7-員雜環包含高達3個選自S、N和/或O雜原子，和/或為式-ORXVII-11、-SRXVII-12、-SO2RXVII-13，或-NRXVII-14RXVII-15的基團；RXVII-11、RXVII-12，以及RXVII-13表示，互相獨立地，包含6～10個碳原子的芳基，其進一步被高達2個相同或不同的取代基取代，取代基為苯基、滷素或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基，RXVII-14和RXVII-15相同或不同並具有上述給定的RXVII-4和RXVII-5的含義，或RXVII-6和/或RXVII-7表示下式的基團 RXVII-8表示氫或滷素，以及RXVII-9表示氫、滷素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自包含高達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷基，或式NRXVII-16RXVII-17的基團；RXVII-16和RXVII-17相同或不同並具有上述RXVII-4和RXVII-5的含義；或RXVII-8和RXVII-9一起形成下式的基團＝O或＝NRXVII-18；RXVII-18表示氫或直鏈或支鏈的各自包含高達6個碳原子的烷基、烷氧基或醯基；LXVII表示直鏈或支鏈的各自包含高達8個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選地被高達2個羥基取代；TXVII和XXVII相同或不同並表示直鏈或支鏈的亞烷基鏈包含高達8個碳原子；或者TXVII和XXVII表示化學鍵；VXVII表示氧或硫原子或-NRXVII-19；RXVII-19表示氫或直鏈或支鏈的包含高達6個碳原子的烷基或苯基；EXVII表示包含3～8個碳原子的環烷基，或直鏈或支鏈的包含高達8個碳原子的烷基、其任選被取代環烷基包含3～8個碳原子或羥基，或苯基、其任選被滷素或三氟甲基取代；RXVII-1和RXVII-2相同或不同並表示環烷基包含3～8個碳原子、氫、硝基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羥基、氰基、a直鏈或支鏈的醯基、烷氧基羰基或烷氧基具有高達6個碳原子，或NRXVII-20RXVII-21；RXVII-20和RXVII-21相同或不同並表示氫，苯基，或直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子烷基；以及或RXVII-1和/或RXVII-2是直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烷基、任選地被滷素、三氟甲氧基、羥基取代，或直鏈或支鏈的具有高達4個碳原子烷氧基、包含6-10個碳原子的芳基任選地取代的具有高達5個相同或不同取代基選自滷素、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、直鏈或支鏈的烷基、醯基、羥基烷基、烷氧基具有高達7個碳原子和NRXVII-22RXVII-23；RXVII-22和RXVII-23相同或不同並表示氫，苯基或直鏈或支鏈的高達6個碳原子的烷基；和/或RXVII-1和RXVII-2合併一起形成直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子的烯烴或烷烴，任選地被滷素、三氟甲基、羥基或直鏈或支鏈的具有高達5個碳原子烷氧基取代；RXVII-3表示氫、直鏈或支鏈的具有高達20個碳原子的醯基、苯甲醯基，任選地被滷素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子和7氟原子氟醯基，具有3～7個碳原子的環烷基，直鏈或支鏈的具有高達8個碳原子的烷基任選地被羥基取代，直鏈或支鏈的具有高達6個碳原子烷氧基任選地被苯基取代，苯基可進一步被滷素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代，或苯基或四唑取代的苯基、和/或任選地被式-ORXVII-24取代的烷基；RXVII-24為直鏈的或支鏈的高達4個碳原子的醯基或苄基。
式XVII的化合物公開在WO98/39299中，其整體公開這裡引入作為參考。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由式XVIII的4-苯基四氫喹啉組成 式XVIII其N氧化物，以及其可藥用形式，其中AXVIII表示苯基，任選地被高達2個相同或不同的取代基取代，取代基為滷素、三氟甲基或直鏈或支鏈的包含高達3個碳原子的烷基或烷氧基；DXVIII表示下式 或 RXVIII-8-CH2-O-CH2-；RXVIII-5和RXVIII-6可一起形成＝O；或者RXVIII-5表示氫並且RXVIII-6表示滷素或氫；或RXVIII-5和RXVIII-6表示氫；RXVIII-7和RXVIII-8相同或不同並表示苯基、萘基、苯並噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基，具有高達4個相同的或不同的取代基，取代基選自滷素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-SO2-CH3或NRXVIII-9RXVIII-10；RXVIII-9和RXVIII-10相同或不同並表示氫或直鏈或支鏈的高達3個碳原子的烷基；EXVIII表示3～6個碳原子的環烷基或直鏈或支鏈的高達8個碳原子的烷基；RXVIII-1表示羥基；RXVIII-2表示氫或甲基；RXVIII-3和RXVIII-4相同或不同並表示直鏈的或支鏈的高達3個碳原子的烷基；或RXVIII-3和RXVIII-4一起形成2～4個碳原子構成的亞鏈烯基。
式XVIII化合物公開在WO99/15504中，其整體公開引入作為參考。
另一類可用於本發明的CETP抑制劑由式XIX的氨基乙醇衍生物組成 式XIX以及其可藥用形式，其中ArXIX-1表示可包含取代基的芳香環基；ArXIX-2表示可包含取代基的芳香環基；RXIX表示醯基基；R』XIX表示氫原子或可包含取代基的烴基；以及OR」XIX表示可被保護的羥基。
式XIX化合物公開在WO2002/059077中，其全部公開這裡引入作為參考。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑選自下述的式XIX化合物或其鹽N-[(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[4-(三氟甲基)苄基]乙基]-6，7-二氫-5H-苯並[a]環戊烯-1-甲醯胺，4-氟-N-((1R，2S)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)乙基)-1-萘甲醯胺；N-[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]乙基]-6，7-二氫-5H-苯並[a]環戊烯-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]乙基]-5，6-二氫萘-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]乙基]-6，7，8，9-四氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；4-氟-N-[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]乙基]萘-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]乙基]-5，6，7，8-四氫苯並[a]環辛烯-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(4-異丙基苄基)乙基]-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2SR)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2SR)-2-羥基-2-(4-苯氧基苯基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2SR)-2-羥基-2-(4-苯氧基)苯基)-1-((3-((1，1，2，2-四氟乙基)氧基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2SR)-2-(4-((4-氯-3-乙基苯基)氧基)苯基)-2-羥基-1-((3-((1，1，2，2-四氟乙基)氧基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2SR)-2-(2-氟吡啶-4-基)-2-羥基-1-((3-((1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-((1RS，2RS)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-((3-((1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲基)乙基)-6，7-二氫-5H-苯並[a]環庚烯-1-甲醯胺；N-[(1RS，2SR)-1-(4-叔丁基苄基)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]-5-氯-1-萘甲醯胺；4-氟-N-{(1RS，2SR)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-[(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)甲基]乙基}-1-萘甲醯胺。
在優選的實施方案中，CETP抑制劑為[2R，4S]-4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯已知也為torcetrapib。Torcetrapib通過下述結構式顯示 CETP抑制劑，尤其是torcetrapib，以及製備所述的化合物的方法詳細地公開在美國專利6,197,786和6,313,142、PCT申請WO 01/40190A1、WO02/088085A2，以及WO 02/088069A2中，其公開這裡引入作為參考。Torcetrapib在水性環境如的人GI道中的lumenal流體中具有不同尋常的低溶解度。Torcetrapib的水中的溶解度小於約0.04μg/ml。Torcetrapib必須以溶解度改善形式存在於GI道中以在GI道中達到足夠的藥物濃度以實現足夠吸收進入血液中引起期望的治療效果。
溶解度改善形式溶解度改善形式的CETP抑制劑為任何形式，在水性使用環境中能超飽和，至少暫時地，相對於結晶CETP抑制劑的溶解度增加約1.25-倍或更高。即，溶解度改善形式在使用環境中提供CETP抑制劑最大溶解的藥物濃度(MDC)，至少為單獨的結晶形式的CETP抑制劑提供的平衡藥物濃度的1.25-倍。優選地，相對於對照組合物，溶解度改善形式在水性溶液中增加CETP抑制劑的MDC至少2-倍，更優選地至少3-倍，並且更優選地至少5-倍。令人驚訝地，溶解度改善形式可實現水中濃度地極大的增加。在一些情形下，溶解度改善形式提供的CETP抑制劑的MDC至少10-倍、至少50-倍、至少200-倍、至少500-倍，至超過1000-倍於對照提供的平衡濃度。
或者，溶解度改善形式在使用環境中提供的藥物濃度對時間曲線下面積(「AUC」)至少1.25-倍於對照組合物所提供的。AUC為藥物濃度對時間作圖的積分。當使用環境為體外的時候，AUC通過將測試溶液中藥物濃度對時間作圖而測定或對體內測試而言，將體內使用環境(如動物的GI道)中藥物濃度對時間作圖而測定。AUC的計算為製藥技術領域中公知的步驟，並記載在例如，Welling，″Pharmacokinetics Methods and Mathematics，″ACSMonograph 185(1986)中。更具體地，在使用環境中，溶解度改善形式的CETP抑制劑在導入到使用環境後，在從提供約0～約270分鐘的任何90-分鐘期間提供的AUC至少1.25-倍於對照組合物的AUC。對照組合物為單獨的常規的最低-能量的結晶形式的CETP抑制劑，沒有任何的增溶的添加劑。應該理解為對照組合物沒有實質上影響CETP抑制劑的溶解度的助溶劑或其他的成分，並且CETP抑制劑在對照組合物中為固體的形式。對照組合物常規地為單獨的最低能量的或最穩定的結晶形式的CETP抑制劑，在下文中以及權利要求中指「原料結晶形式(bulik crustalline form)」的CETP抑制劑。優選地，溶解度改善形式提供的AUC至少2-倍，更優選地至少3-倍於對照組合物提供的AUC。對於一些CETP抑制劑，溶解度改善形式可提供的AUC值至少5-倍，至少25-倍，至少100-倍，並且甚至多於250-倍於上述描述的對照提供的AUC值。
溶解度改善形式可包括在增濃性聚合物或低分子量水-可溶物質中CETP抑制劑的固體無定型分散體。CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體無定型分散體更完全地公開在共同轉讓的2001年7月30日提交的美國專利申請號09/918,127中，以及2002年2月1日提交的美國專利申請號10/066,091中，二者這裡引入作為參考。或者，溶解度改善形式可包括無定型CETP抑制劑。溶解度改善形式可包括納米顆粒，即，固體CETP抑制劑粒子的直徑小於約900nm，任選地被少量的表面活性劑或聚合所穩定，如US專利5,145,684中所描述。溶解度改善形式可包括在交聯的聚合物中的CETP抑制劑的吸附物，如在US專利5,225,192中所記載。溶解度改善形式可包括納米懸浮液，納米懸浮液為固體-在-液體中或固體在-半固體中的分散體系，被分散相包括純淨的CETP抑制劑或CETP抑制劑混合物，如在美國專利5,858,410中所描述。溶解度改善形式可包括為過冷形式的CETP抑制劑，如在美國專利6,197,349中所描述。溶解度改善形式可包括CETP抑制劑/環糊精形式，包括在美國專利5,134,127、6,046,177、5,874,418，以及5,376,645中描述的那些。溶解度改善形式可包括軟凝膠形式，如CETP抑制劑與脂質或膠體蛋白(例如，明膠)混和，包括在美國專利5,851,275，5,834,022和5,686,133中公開的那些。溶解度改善形式可包括自-乳化的形式，包括在美國專利6,054,136和5,993,858中公開的那些。溶解度改善形式可包括三-相藥物形式，包括在美國專利6,042,847中描述的那些。上述溶解度改善形式也可與增濃性聚合物混和以提供改善溶解度提高，如在共同轉讓的在審2002年6月20日提交的美國專利申請號10/176,462中公開的，其整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括(1)結晶高度可溶形式的CETP抑制劑如鹽；(2)高能結晶形式的CETP抑制劑；(3)CETP抑制劑的水合物或溶劑合物結晶形式；(4)CETP抑制劑的無定型形式(對於可以無定型或結晶形式存在的CETP抑制劑)；(5)CETP抑制劑(無定型或結晶)以及增溶劑的混合物；或(6)溶解在水性或有機液體中的CETP抑制劑的溶液。上述溶解度改善形式也可與增濃性聚合物混和以提供改善溶解度提高，如在共同轉讓的在審的2000年12月20日提交的美國專利申請號09/742,785中所公開的，其整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括(a)固體分散體，包括CETP抑制劑以及基質，其中分散體中的至少大部分的CETP抑制劑為無定型形式；以及(b)增濃性聚合物，如在共同轉讓的在審2001年6月22日提交的美國臨時專利申請號60/300,261中公開的，其整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括固體吸附物，包括吸附到基質上的低-溶解度CETP抑制劑，基質具有至少20m2/g的表面積，以及其中固體吸附物中至少大部分的CETP抑制劑為無定型的形式。固體吸附物可任選地包括增濃性聚合物。固體吸附物也可與增濃性聚合物混和。所述的固體吸附物公開在共同轉讓的在審的在2002年6月17日提交的美國專利申請號中，其整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括在脂質載體中配製的CETP抑制劑，這種類型公開在共同轉讓的在審的2002年7月19日美國專利申請號10/175,643中，這裡也引入該申請作為參考。
水性使用環境能為體內環境，如動物的GI道，尤其是人，或測試溶液的體外環境，如磷酸緩衝鹽(PBS)溶液或禁食的十二指腸模型(MFD)溶液。
用於本發明劑型的溶解度改善形式的CETP抑制劑在體外溶出測試中提供了增加濃度的溶解的CETP抑制劑。已經確定在MFD溶液或在PBS溶液中進行的體外溶出測試中增加的藥物濃度為體內性能以及生物利用度的好的指示。合適的PBS溶液為水性溶液，包括20mM Na2HPO4，47mMKH2PO4，87mM NaCl，以及0.2mM KCl，用NaOH調節至pH 6.5。合適的MFD溶液為同樣的PBS溶液，其中還存在7.3mM牛磺膽酸鈉以及1.4mM的1-棕櫚醯基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼。具體地，溶解度改善形式的CETP抑制劑可進行溶出-測試，通過將其加入到MFD或PBS溶液中並攪動以促進溶出。
評價在水性溶液中增加的CETP抑制劑濃度的體外測試可利用下述步驟進行(1)攪動下加入足量的對照組合物，即，單獨原料結晶形式的CETP抑制劑，至體外測試溶媒中，如MFD或PBS溶液，以達到CETP抑制劑的平衡濃度；(2)在分開的測試中，攪動下加入足量的測試組合物(例如，溶解度改善形式的CETP抑制劑)至同樣的測試溶媒中，以使如果CETP抑制劑溶解，CETP抑制劑的理論濃度將超過CETP抑制劑的平衡濃度至少2，以及優選地至少10倍；以及(3)將在測試溶媒中測量的的測試組合物的MDC和/或水性AUC和對照組合物的平衡濃度，和/或水性AUC進行比較。在進行所述的溶出測試的時候，使用的測試組合物或對照組合物的量為下述量如果所有的CETP抑制劑溶解，則CETP抑制劑濃度為至少2-倍，以及優選地至少100-倍於平衡濃度。事實上，對一些極度不可溶的CETP抑制劑，為了確定達到的MDC，必須使用滿足下述條件的測試組合物的使用量如果所有CETP抑制劑溶解，則CETP抑制劑濃度為1000-倍或甚至更多倍於CETP抑制劑的平衡濃度。
溶解的CETP抑制劑的濃度通常以針對不同的時間點進行測量，取樣測試溶媒並將測試溶媒中的CETP抑制劑濃度對時間作圖以可確定MDC。MDC為選自在測試期間的測量的溶解的CETP抑制劑最大值。水中的AUC按照下述方法計算將組合物導入到水性使用環境(當時間等於0)以及導入到使用環境之後的270分鐘(當時間等於270分鐘)期間的任何90分鐘的時間期間積分濃度-時間曲線。通常，當組合物快速達到其MDC的時候，例如小於約30分鐘，用於計算AUC的時間間隔為從0到等於90分鐘的時間。但是，如果在上述任何90-分鐘時間期間的組合物的AUC滿足本發明的標準，則形成的組合物被認為在本發明的範圍之內。
為了避免引起錯誤測定的大CETP抑制劑粒子，測試溶液或者過濾或離心。″溶解的藥物″通常理解為或者通過0.45μm注射器濾器的物質，或者，在離心後保持在上清液中的物質。過濾可利用由Scientific Resources公司以商標TITAN銷售的13mm，0.45μm聚二氟乙烯注射器濾器進行。離心通常利用聚丙烯微量離心管在13,000G離心60秒進行。可應用其他的類似的過濾或離心方法並得到有用的結果。例如，利用其他的類型的微過濾器可得到一定程度高或低於(±10-40％)在上述說明的濾器得到的結果，但是仍然可以識別優選的分散體。
或者，溶解度改善形式的CETP抑制劑，當對人或其他的動物經口服給藥的時候，提供血中(血清或血漿)的CETP抑制劑濃度的AUC至少約1.25-倍，優選地至少約2-倍，優選地至少約3-倍，優選地至少約4-倍，優選地至少約6-倍，優選地至少約10-倍，以及甚至更優選地至少約20-倍於由等量的原料結晶形式CETP抑制劑組成的對照組合物觀察到的AUC。應該注意的是，所述的組合物也能具有約1.25-倍至約20-倍於對照組合物的相對的生物利用度。
溶解度改善形式的CETP抑制劑的相對生物利用度可利用動物或人的體內測試，利用常規的方法以進行所述的測定。體內測試，如交叉研究，可用來確定溶解度改善形式的CETP抑制劑的組合物相對於對照組合物是否提供了如上描述的增加的相對生物利用度。在體內交叉研究中，溶解度改善形式的CETP抑制劑的測試組合物對一半的測試對象給藥，並且，經過一段合適的清洗期間(例如，一周)後，同樣的對象給藥由(如測試組合物一樣的)等量的結晶CETP抑制劑組成的對照組合物。其他的一半首先給藥對照組合物，然後給藥測試組合物。相對生物利用度測量為針對測試組測定的血中(血清或血漿)濃度對時間的曲線下面積(AUC)除以對照組合物提供的血中的AUC。優選地，這種測試/對照比值針對各對象測定，並且然後比值對研究中的所有對象進行平均。AUC的體內測定可按照下述方法進行將藥物的血清或血漿濃度沿縱坐標(y-軸)對時間沿橫坐標(x-軸)作圖。為了促進給藥，給藥載體可用來給藥劑量。給藥載體優選地為水，但是也可包含用於懸浮測試或對照組合物的物質，只要這些物質不溶解組合物或改變藥物的體內溶解度。
CETP抑制劑的固體無定型分散體在一個實施方案中，溶解度改善形式的CETP抑制劑包括固體無定型分散體的CETP抑制劑以及增濃性聚合物。固體無定型分散體指固體物質，其中至少部分的CETP抑制劑為無定型形式並且分散在聚合物中。優選地，至少大部分CETP抑制劑在固體無定型分散體中是無定形的。「無定形」簡單地表示CETP抑制劑呈非結晶的狀態。本文所用的術語「大部分」CETP抑制劑是指至少60％的CETP抑制劑在固體無定型分散體中呈無定形的形式，而不是結晶形式。優選地，CETP抑制劑在固體無定型分散體中是基本上無定形的。本文所用的「基本上無定形」是指結晶形式的CETP抑制劑的量不超過約25％。更優選地，CETP抑制劑在分散體中是「幾乎完全無定形的」，這表示結晶形式的CETP抑制劑的量不超過約10％。結晶的CETP抑制劑的量可以利用X-射線粉末衍射、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、示差掃描量熱法(DSC)或任意其他標準的定量測量法加以測量。
固體無定型分散體可以含有約1至約80wt％CETP抑制劑，這取決於CETP抑制劑的劑量和增濃性聚合物的有效性。水中CETP抑制劑濃度和相對生物利用度的增強作用通常在低CETP抑制劑水平下是最好的，通常小於約25至40wt％。不過，由於劑型大小的實際限制，更高的CETP抑制劑水平經常是優選的，在很多情況下表現良好。
無定形CETP抑制劑可以在固體無定形分散體內以相對純的無定型藥物區域形式、作為藥物均勻分布在整個聚合物中的固體溶液形式、或居於這些狀態和那些狀態之間的它們的任一組合形式存在。固體無定型分散體優選地是基本上均勻的，以便無定形CETP抑制劑儘可能均勻地分散在整個聚合物中。本文所用的「基本上均勻」表示存在於固體分散體內相對純的無定形區域中的CETP抑制劑部分是比較小的，接近於CETP抑制劑總量的不到20％，優選地不到10％。基本上均勻的固體無定型分散體相對於非均勻的分散體而言一般有更大的物理穩定性，具有改進的增濃性質並本身也具有高的生物利用度。
在其中CETP抑制劑以及聚合物具有的玻璃轉化溫度足夠地偏離(大於約20℃)的情形下，在固體無定型分散體中的以相對純的無定型藥物區域存在的藥物的級分可通過檢測固體無定型分散體的玻璃轉化溫度(Tg)確定。本文所用的Tg是特徵性溫度，在該溫度下玻璃狀材料在逐漸加熱過程中經歷比較快速的(例如10至100秒)物理變化，從玻璃態變為橡膠態。無定形材料、例如聚合物、藥物或分散體的Tg可以利用幾種技術測量，包括動態力學分析儀(DMA)、膨脹計、電介質分析儀和示差掃描量熱計(DSC)。利用各種技術測量的精確值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃。當固體無定型分散體顯示單一Tg的時候，在固體無定型分散體中的以純的無定型藥物區域的CETP抑制劑量通常小於約10wt％，證實固體無定型分散體是基本上均勻。這與純無定形CETP抑制劑顆粒與純無定形聚合物顆粒的簡單物理混合物形成反差，它一般顯示兩個不同的Tg，一個是藥物的，一個是聚合物的。對於顯示兩個不同的Tg的固體無定型分散體，一個藥物Tg的近似值並且另一個為剩餘的藥物/聚合物分散體，至少部分的藥物以相對純無定型區域的存在。以相對純的無定型藥物區域存在的CETP抑制劑的量可按照下述方法測定首先配製基本上均勻分散體的校準標準，以確定固體無定型分散體Tg對分散體中藥物載量的關係。從這些校準的數據以及藥物/聚合物分散體的Tg，可確定以相對純的無定型藥物區域中的CETP抑制劑級分。或者，以相對純淨的無定型藥物區域存在的CETP抑制劑可按照下述方法測定通過比較針對藥物Tg附近以及與基本上由無定型藥物和聚合物物理混合物組成的校準標準的轉化的熱容強度。在任何一種情形下，如果在固體無定型分散體中以相對純的無定型藥物區域存在的CETP抑制劑的級分小於20wt％，並且優選地小於10wt％的CETP抑制劑的總量，固體無定型分散體被認為是基本上均勻的。
增濃性聚合物適合用在本發明組合物中的增濃性聚合物應當是惰性的，也就是說它們不與CETP抑制劑發生不利的化學反應，是藥學上可接受的，在生理學相關的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。該聚合物可以是中性的或可電離的，應當在至少一部分pH 1-8範圍內具有至少0.1mg/ml的水溶解度。
適用於本發明的增濃性聚合物可以是纖維素的或非纖維素的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可電離的。其中，可電離的和纖維素聚合物是優選的，可電離的纖維素聚合物是更優選的。
優選的一類聚合物包含實質上是「兩親性」聚合物，這意味著聚合物具有疏水性和親水性部分。疏水性部分可以包含脂族或芳族烴基等。親水性部分可以包含可電離的或不可電離但能夠形成氫鍵的基團，例如羥基、羧酸、酯、胺或醯胺。
兩親性和/或可電離的聚合物是優選的，因為據信這類聚合物可以趨於與CETP抑制劑具有相對強的相互作用，可以促進各種類型聚合物/藥物集合體在使用環境中的形成，如前文所述。另外，這類聚合物電離基團的相同電荷排斥可以起到限制聚合物/藥物集合體的大小至納米或亞微米等級。例如，雖不希望局限於特定的理論，但這類聚合物/藥物集合體可以包含被聚合物包圍的疏水性CETP抑制劑簇，聚合物的疏水性區域向內指向CETP抑制劑，聚合物的親水性區域向外指向水性環境。或者，根據CETP抑制劑的具體化學性質，聚合物的電離官能團可以例如經由離子對或氫鍵與CETP抑制劑的離子或極性基團締合。在可電離聚合物的情況下，聚合物的親水性區域將包括電離的官能團。這類聚合物/藥物集合體在溶液中可以非常類似於帶電的聚合膠束樣結構。在任何情況，無論作用機理如何，這類兩親性聚合物、特別是可電離的纖維素聚合物已經顯示提高CETP抑制劑在水溶液中的MDC和/或AUC，相對於不含這類聚合物的對照組合物而言(記載在共同轉讓的US專利申請號09/918,127，2001年7月31日提交，其公開這裡引入作為參考)。
這類兩親性聚合物能夠驚人地大大增強CETP抑制劑在向使用環境給藥時所得的最大CETP抑制劑濃度。另外，這類兩親性聚合物與CETP抑制劑發生相互作用，防止CETP抑制劑從溶液中沉澱或結晶，即使它的濃度基本上在其平衡濃度以上也是如此。確切地，當優選的組合物是CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體時，組合物提供大大增強了的藥物濃度，特別是當分散體是基本上均勻時。最大藥物濃度可以10倍、經常大於50倍於結晶性CETP抑制劑的平衡濃度。這種增強了的CETP抑制劑濃度本身也導致基本上增強CETP抑制劑的相對生物利用度。
適用於本發明的一類聚合物包含中性非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括乙烯基聚合物和共聚物，具有羥基、烷基醯氧基和環醯氨基聚乙烯醇取代基，它們具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重複單元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，也稱為泊洛沙姆，和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
適用於本發明的另一類聚合物包含可電離的非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚異丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS，由Rohm TechInc.，of Malden，Massachusetts製造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚異丁烯酸酯；蛋白質；和羧酸官能化的澱粉，例如澱粉乙醇酸鹽。
兩親性非纖維素聚合物是相對親水性與相對疏水性單體的共聚物。實例包括丙烯酸酯與異丁烯酸酯共聚物。這類共聚物的示範性商品包括EUDRAGITS，它們是異丁烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物，以及BASF提供的PLURONICS，其是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物。
優選的一類聚合物包含可電離的和中性的纖維素聚合物，具有至少一個與酯和/或醚連接的取代基，其中聚合物對於每個取代基具有至少0.1的取代度。
應當注意，在本文所用的聚合物命名法中，與醚連接的取代基在「纖維素」之前表示與醚基連接的部分；例如「乙基苯甲酸纖維素」具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，與酯連接的取代基在「纖維素」之後表示羧酸酯；例如「纖維素鄰苯二甲酸酯」中，每個鄰苯二甲酸酯部分的一個羧酸與聚合物連接成酯而其他羧酸是未反應的。
還應當注意，聚合物名稱例如「纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯」(CAP)表示任意家族的纖維素聚合物，其中乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團經由酯鍵與顯著部分的纖維素聚合物羥基連接。一般地，每個取代基的取代度可以從0.1至2.9，只要滿足聚合物的其他標準。「取代度」表示纖維素鏈上每個糖重複單元的三個羥基已被取代的平均數。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基已經被鄰苯二甲酸酯取代，那麼鄰苯二甲酸酯的取代度是3。在每種聚合物家族類型內還包括加入較小數量的基本上不改變聚合物性能的附加取代基的纖維素聚合物。
兩親性纖維素包括將纖維素在每個糖重複單元上的任一或全部3個羥基取代基用至少一個相對疏水性取代基取代的聚合物。疏水性取代基可以在本質上是任意取代基，如果取代至足夠高的程度或取代度，能夠賦予纖維素聚合物以本質上水不溶性。聚合物的親水性區域可以是相對未取代的那些部分，因為未取代的羥基本身是相對親水性的，或者是被親水性取代基取代的那些區域。疏水性取代基的實例包括與醚連接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或與酯連接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和與醚和/或酯連接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。親水性基團包括與醚或酯連接的不可電離基團，例如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基，和烷基醚基團，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優選的親水性取代基是與醚或酯連接的可電離基團，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
一類纖維素聚合物包含中性聚合物，這意味著聚合物在水溶液中是基本上不可電離的。這類聚合物含有不可電離的取代基，它們可以是與醚連接的或與酯連接的。與醚連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥基烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；和芳基，例如苯基。與酯連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。不過，當包括芳基時，該聚合物可能需要包括足量的親水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理學相關的pH下具有至少一定的水溶解度。
可以用作聚合物的示範性不可電離聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。
優選的一組中性纖維素聚合物是兩親性的那些。示範性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中纖維素重複單元具有相對高數量的甲基或乙酸酯取代基，相對於未取代的羥基或羥丙基取代基而言，構成疏水性區域，相對於聚合物上其他重複單元而言。適合用於本發明的固體無定型分散體的中性聚合物更完全地公開在共同轉讓的在審US專利申請號10/175,132，2002年6月18日提交中，這裡引入作為參考。
優選的一類纖維素聚合物包含這樣的聚合物，它們在生理學相關的pH下是至少部分可電離的，並且包括至少一個可電離的取代基，取代基可以是與醚連接的或與酯連接的。示範性與醚連接的可電離取代基包括羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸，烷氧基苯甲酸，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基苯二甲酸的各種異構體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，烷氧基煙酸的各種異構體，例如乙氧基煙酸，和吡啶甲酸的各種異構體，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羥基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示範性與酯連接的可電離取代基包括羧酸，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各種異構體等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水楊酸；胺，例如天然或合成的胺基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙醯磷酸酯；和磺酸酯，例如乙醯磺酸酯。為了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，還可取的是向聚合物連接充分親水性的基團，例如羥丙基或羧酸官能團，以賦予聚合物以水溶性，至少在任意可電離基團被電離的pH值下如此。在有些情況下，芳族基團本身可以是可電離的，例如鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在生理學相關的pH下至少部分電離的示範性纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
滿足兩親性定義的、具有親水性和疏水性區域的示範性纖維素聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯等聚合物，其中具有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重複單元相對於沒有乙酸酯取代基的那些而言是疏水性的，或者具有一個或多個電離的鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基、因而是兩親性的那些。示範性聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示範性聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、和羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯以及羧甲基乙基纖維素。
正如上面所列舉的，範圍廣的一類聚合物可以用於生成CETP抑制劑的分散體，但本發明人已經發現相對疏水性聚合物已經顯示最好的性能，由高MDC和AUC值證明。確切地說，在非電離狀態下是水不溶性但是在電離狀態下是水溶性的纖維素聚合物表現特別良好。具體的一小類這樣的聚合物是所謂的「腸溶性」聚合物，例如包括某些等級的羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯。從這類聚合物生成的分散體一般顯示非常大的最大藥物濃度增強作用，在溶解試驗中50倍至1000倍以上於結晶性藥物對照組。另外，非腸溶性等級的這類聚合物以及密切有關的纖維素聚合物預期表現良好，因為在CETP抑制劑類中物理性質是相似的。
因而，尤其優選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯。最優選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和纖維素乙酸酯苯三酸酯以及羧甲基乙基纖維素。
一種用於形成本發明的分散體特別有效的聚合物為羧基甲基乙基纖維素(CMEC)。從CETP抑制劑和CMEC製備的分散體通常在相對高的溼度下具有高玻璃-轉化溫度，由於CMEC的高玻璃-轉化溫度。如下面討論，所述的高Tgs得到具有優良物理穩定性的固體無定型分散體。此外，由於CMEC上的所有取代基通過醚連接連接到纖維素骨架上，CMEC具有優良的化學穩定性。此外，商品級別的CMEC，如由Freund Industrial Company，Limited(Tokyo，Japan)提供的，是兩親性的，導致高度的濃度增加。最後，疏水的CETP抑制劑通常在CMEC中具有高溶解度，以形成帶有高藥物載量的物理穩定的分散體。
與CETP抑制劑一起使用的特別有效的增濃性聚合物為HPMCAS。
已經討論了適合用在本發明組合物中的具體聚合物，這類聚合物的共混物也可能是適合的。因而，術語「聚合物」是指除了單一種類的聚合物以外還要包括聚合物的共混物。
為了獲得最好的性能，特別是在使用前經過長期貯存，優選的是CETP抑制劑在儘可能的程度上保持無定形的狀態。本發明人已經發現只要無定形CETP抑制劑材料的玻璃化轉變溫度Tg基本上在組合物的貯存溫度以上，就可以最好地得到。確切地，優選的是無定形狀態CETP抑制劑的Tg是至少40℃，優選至少60℃。但是，並不總是那樣。例如，torcetrapib的Tg為30℃。關於本發明的那些方面，其中組合物是CETP抑制劑在增濃性聚合物中的固體、基本上無定形的分散體，優選的是增濃性聚合物的Tg是至少40℃，優選至少70℃，更優選大於100℃。示範性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化或芳族取代基或烷基化與芳族取代基的纖維素。
另一類優選的聚合物由中和的酸性聚合物組成。″中和的酸性聚合物″指任何酸性聚合物，其中相當級分的″酸性部分″或″酸性取代基″已經″被中和的″，即，以其去質子的形式存在。″酸性聚合物″指具有相當數目的酸性基團的任何聚合物。通常，相當相當數目的酸性基團為大於或等於約0.1毫當量的酸性基團/克聚合物。″酸性基團″包括當與水接觸或溶解在水中的時候為足夠酸性的任何的官能團，至少部分向水提供氫離子並因此增加氫離子的濃度。該定義包括當官能團共價連接到具有小於約10的pKa的聚合物上的任何的官能團或″取代基″。包括在上述描述中的示例性的該類的官能團包括羧酸、硫代羧酸、磷酸以及酚基團，以及磺酸。所述的官能團可構成聚合物的主要結構，如針對聚丙烯酸而言，但是更通常地為共價連接到母體聚合物的骨架上並因此被稱為″取代基″。中和的酸性聚合物更詳細地描述在共同轉讓的在審的在2002年6月17日提交的US專利申請號10/175,566中，標題″藥物以及中和的酸性聚合物地藥物組合物″中，相關公開這裡引入作為參考。
另外，上面列舉的優選聚合物是兩親性纖維素聚合物，相對於本發明其他聚合物而言趨於具有更大的增濃性質。通常具有可電離取代基的那些一般趨於表現最好。在體外試驗中，具有這類聚合物的組合物趨於比具有本發明其他聚合物的組合物具有更高的MDC和AUC值。
分散體的製備CETP抑制劑與增濃性聚合物的分散體可以按照任意已知方法製備，該方法導致至少大部分(至少60％)CETP抑制劑呈無定形狀態。所述的方法包括機械、熱以及溶劑方法。示範性機械方法包括碾磨和擠出；熔化方法包括高溫熔融、溶劑改性熔融和熔化凝固方法；和溶劑方法，包括非溶劑沉澱、噴霧包衣和噴霧乾燥。參見，例如，下述美國專利，其有關公開這裡引入作為參考專利號5,456,923和5,939,099，其描述了利用擠出方法形成分散體；專利號5,340,591和4,673,564，其描述了利用研磨的方法形成分散體；以及專利號5,707,646和4,894,235，其描述了利用熔化凝結方法形成分散體。
當CETP抑制劑具有相對低的低熔點的時候，通常小於約200℃並優選地小於約150℃，使用熔化-凝結或熔化-擠出方法是有利的。在所述的方法中，包括CETP抑制劑和增濃性聚合物的熔化的混合物快速地冷卻固化熔化的混合物以形成固體無定型分散體。″熔化的混合物″指包括CETP抑制劑和增濃性聚合物混合物足夠加熱以使其變成足夠地液體以使CETP抑制劑基本上分散在一種或多種增濃性聚合物和其他的賦形劑中。通常，需要將該混合物加熱至高於組合物中的的最低熔化賦形劑或CETP抑制劑熔點約10℃或更多。CETP抑制劑可在熔化的混合物中以純淨的相存在，作為均勻地分散在熔化的混合物中的CETP抑制劑的溶液，或這些狀態或介於期間的那些狀態的任何組合。熔化的混合物優選地基本上均勻以使CETP抑制劑在熔化的混合物中儘可能地均勻。當熔化的混合物的溫度低於CETP抑制劑以及增濃性聚合物二者熔點的時候，熔化的賦形劑、增濃性聚合物，以及CETP抑制劑優選地充分互相可溶，以使相當部分的CETP抑制劑分散在增濃性聚合物或賦形劑中。通常優選地以高於增濃性聚合物以及CETP抑制劑的較低的熔點加熱混合物。應該注意的是許多增濃性聚合物是無定型的。在這樣的情形下，熔點指聚合物的軟化點。因此，儘管術語″熔點″通常特定地指從結晶到液體狀態的結晶物質轉化的溫度，這裡該術語更廣泛地使用，指將任何物質或物質地混合物充分地加熱以使其變成液體，以類似於結晶物質變成液體的方式。
通常，加工溫度可在50℃直至約200℃或更高的溫度範圍變化，取決於CETP抑制劑和聚合物的熔點，後者為選擇的聚合物等級的函數。但是，加工的溫度不應該高到下述程度發生不可接受水平的CETP抑制劑或聚合物的降解。在一些情形下，熔化的混合物應該在惰性氣氛中形成以防止CETP抑制劑和/或聚合物在加工溫度的降解。當使用相對高溫度的時候，通常優選將混合物在升高溫度的降低到最少以最小化降解。
熔化的混合物也可包括降低熔化的混合物熔化溫度的賦形劑，從而容許在較低的溫度下加工。當所述的賦形劑具有低揮發性並且在固化的時候基本上保持在混合物中的時候，其通常能包括高達30wt％的熔化的混合物。例如，增塑劑可加入到混合物中以降低聚合物的熔化溫度。增塑劑的實例包括水、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯，以及癸二酸二丁酯。溶解或膨脹聚合物的揮發劑，如丙酮、水、甲醇和乙酸乙酯，也可加入以降低熔化的混合物的熔點。當所述的揮發性賦形劑加入的時候，在加工熔化的混合物或熔化的混合物轉化成固體混合物後，至少部分的，直至基本上所有的所述的賦形劑可蒸發。在這種情形下，加工可認為是溶劑加工以及熔化-凝結或熔化-擠出的組合。從熔化的混合物去除所述的揮發性賦形劑可通過下述方式實現將分解或噴霧成小滴並將小滴與液體接觸以使小滴冷卻並失去所有的或部分的揮發性賦形劑。可加入到混合物中以降低加工溫度的其他的賦形劑的實例包括低分子量聚合物或寡聚物，如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮，以及泊洛沙姆；脂肪以及油，包括單-、二-，以及甘油三酯；天然的和合成的蠟，如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟、蓖麻蠟，以及石蠟；長鏈醇，如鯨蠟醇和硬脂醇；以及長鏈脂肪，如硬脂酸。如上所述，當加入的賦形劑是揮發性的時候，在仍然是熔化的或固化形成固體無定型分散體之後從混合物去除。
實際上任何方法可用來形成熔化的混合物。一種方法涉及在容器中熔化增濃性聚合物並且然後將CETP抑制劑加入到熔化的聚合物中。另一種方法涉及在容器中熔化CETP抑制劑並且然後加入增濃性聚合物。在另外一種方法中，CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體混合物可加入到容器中並將混合物加熱形成熔化的混合物。
一旦形成熔化的混合物，其可進行混和以保證CETP抑制劑均勻地分布在熔化的混合物中。所述的混和可利用機械方式，如懸掛拌和機、磁力混合器以及攪拌棒、行星式拌和機，以及勻化器進行。任選地，當熔化的混合物在容器中形成的時候，容器的內容物可抽出容器並且通過流線或靜態拌和機並且然後返回到容器中。用於混和熔化的混合物的切應力量應該足夠高以確保CETP抑制劑在熔化的混合物中的均一分布。熔化的混合物可混和數分鐘至數小時，混和時間取決於混合物的粘度以及CETP抑制劑的溶解度以及任選的賦形劑在增濃性聚合物中的存在情況。
製備熔化的混合物的另一種方法是使用兩個容器，在第一個容器中熔化CETP抑制劑，並且在第二個容器中熔化增濃性聚合物。然後兩種熔化物抽出通過流線靜態拌和機或擠出機以產生然後快速固化的熔化的混合物。
製備熔化的混合物的另外一種方法是利用擠出機，如單-推進器或雙推進器的擠出機，兩種在技術領域中都是公知的。在所述的裝置中，組合物的固體加料輸送到擠出機中，在那裡熱和剪切力的結合產生均勻混和的熔化的混合物，然後能夠快速固化以形成固體無定型分散體。固體加料能利用本領域公知的方法製備以得到具有高度均一性的固體混合物。或者，擠出機可裝配兩個送料器，以使CETP抑制劑通過一個送料器送入到擠出機中並且聚合物通過另外一個送料器。如上所述的降低加工溫度的其他的賦形劑可包括在固體加料中，或在存在液體賦形劑如水的情形下，可利用本領域公知的方法注射到擠出機中。
擠出機應該設計成產生熔化的混合物，其中CETP抑制劑均一地分布在組合物中。擠出機中的多個區應該加熱到適當的溫度以得到期望的擠出溫度以及期望的混和或剪切度，利用本領域中公知的步驟。
當CETP抑制劑在增濃性聚合物的中具有高溶解度的時候，需要較低量的機械能形成固體無定型分散體。在其中未分散的CETP抑制劑的熔點大於未分散的增濃性聚合物熔點的情形下，加工溫度可低於未分散的CETP抑制劑的熔化溫度但是大於聚合物的熔點，由於CETP抑制劑將溶解在熔化的聚合物中。當未分散的CETP抑制劑的熔點小於未分散的增濃性聚合物的熔點的時候，加工溫度可高於未分散的CETP抑制劑的熔點但是低於未分散的增濃性聚合物的熔點，以使熔化的CETP抑制劑溶解在或吸附到聚合物中。
當CETP抑制劑在聚合物中具有低溶解度的時候，需要更大量的機械能以形成固體無定型分散體。這種情形下，加工溫度可需要高於CETP抑制劑以及聚合物的熔點。如上所述，或者，可加入液體或低-熔點賦形劑以促進增濃性聚合物以及CETP抑制劑的熔化或相互溶解。也可能需要高量的機械能以混和CETP抑制劑和聚合物以形成分散體。通常，選擇最低的加工溫度以及傳遞最低量的機械能的擠出機設計即，剪切，產生滿意的分散體(基本上無定型並且基本上均勻)以將CETP抑制劑對苛刻條件的暴露降低到最少。
一旦形成CETP抑制劑和增濃性聚合物的熔化混合物，混合物應該快速固化以形成固體無定型分散體。″快速固化″指熔化的混合物的固化足夠快以至不發生CETP抑制劑和聚合物的實質上的相分離。通常，這意味著混合物應該在小於約10分鐘，優選地小於約5分鐘並且更優選地小於約1分鐘的時間類固化。如果混合物不快速固化，會發生相分離，導致形成CETP抑制劑-富含以及聚合物-富含相。
固化主要發生在將熔化的混合物冷卻至低於其熔點至少約10℃並且優選地至少約30℃的時候。如上所述，固化可另外地被蒸發所有的或部分的一或多種揮發性賦形劑或溶劑所促進。為了促進快速冷卻以及揮發性賦形劑的蒸發，熔化的混合物通常製成高表面積的形狀如條或纖維或小滴。例如，熔化的混合物能強制通過一或多個小孔以形成長的細纖維或棒或可對裝置，如霧化器如轉動的圓盤進料，其將熔化的混合物破碎成直徑為1μm～1cm的小滴。然後小滴將與相對冷的流體如空氣或氮氣接觸以促進冷卻並蒸發。
通過熔化-凝結或熔化-擠出方法形成基本上均勻，基本上無定型分散體的評價以及選擇方法的有用的工具為示差掃描量熱計(DSC)。儘管在DSC中加熱樣品並冷卻的速率受限，其容許樣品加熱過程的精確控制。例如，CETP抑制劑和增濃性聚合物可乾燥-混和並且然後放置在DSC樣品鍋中。然後可設置DSC以期望的速率加熱樣品，在期望的溫度將樣品保持一段時間，並且然後快速冷卻樣品至環境或更低的溫度。然後樣品可在DSC上進行再分析以證實其轉化成基本上均勻、基本上無定型分散體(即，樣品具有單一的Tg)。利用該步驟，可測定得到對於給定的CETP抑制劑和增濃性聚合物的基本上均勻，基本上無定型分散體需要的溫度和時間。
另一種形成固體無定型分散體的方法是″溶劑處理″，其由CETP抑制劑以及一或多種聚合物在共同溶劑中的溶出組成。″共同的″這裡指溶劑，其可為化合物的混合物，將溶解CETP抑制劑以及聚合物二者。CETP抑制劑以及聚合物二者已經溶解後，將溶劑通過蒸發或通過與非-溶劑混和而快速去除。示例性的方法為噴霧乾燥，噴霧包衣(鍋-包衣、流化床包衣等)，以及通過快速混和聚合物和CETP抑制劑溶液以及CO2、水，或一些其他的非-溶劑而沉澱。優選地，溶劑的去除得到基本上均勻、固體無定型分散體的形成。在所述的分散體中，CETP抑制劑儘可能地在聚合物中分散均勻並可認為為分散在聚合物中的CETP抑制劑的固體溶液，其中固體無定型分散體是熱力學穩定的，意味著CETP抑制劑在聚合物中的濃度為或低於其平衡值，或其可被認為為過度飽和的固體溶液，其中在增濃性聚合物中的CETP抑制劑濃度高於其平衡值。
可利用噴霧乾燥去除溶劑。術語″噴霧乾燥″常規使用的並廣義地指下述方法涉及在噴霧乾燥裝置中將液體混合物分裂成小滴(atomization)並快速地從混合物中去除溶劑，其中存在強的驅動力從小滴中蒸發溶劑。噴霧乾燥方法和噴霧乾燥設備一般性地描述Perry′s Chemical Engineers′Handbook，20-54至20-57(第6版，1984)中。有關噴霧乾燥方法和設備的更多細節見Marshall，″Atomization and Spray-drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)，以及Masters，Spray-drying Handbook(Fourth Edition1985)。溶劑蒸發的強驅動力通常通過保持噴霧乾燥儀器中的溶劑分壓顯著低於乾燥小滴中的溶劑在該溫度下的蒸汽壓。這可通過下述途徑實現(1)保持噴霧乾燥儀器中的壓力在部分真空(例如，0.01至0.50atm)；或(2)將液體小滴與溫熱的乾燥氣體混和；或(3)(1)和(2)二者。此外，通過加熱噴霧溶液提供溶劑蒸發需要的至少部分熱量。
適合於噴霧乾燥的溶劑可以是任意有機化合物，在其中CETP抑制劑和聚合物是互溶的。優選地，溶劑還是揮發性的，沸點為150℃或以下。另外，溶劑應當具有相對低的毒性，並且從分散體中除去的水平按照The International Committee on Harmonization(ICH)的指導方針是可接受的。除去溶劑至這種程度可能需要在噴霧乾燥或噴霧包衣過程之後有一個加工步驟，例如進行盤式乾燥。優選的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。還可以使用更低揮發性的溶劑，例如二甲基乙醯胺或二甲基亞碸。還可以使用溶劑的混合物，例如50％甲醇與50％丙酮，和與水的混合物，只要聚合物和CETP抑制劑是可充分溶解的，使噴霧乾燥過程可行。一般地，由於CETP抑制劑的疏水性，非水性溶劑是優選的，這意味著溶劑包含少於約10wt％水。
攜帶溶劑-的進料，包括CETP抑制劑以及增濃性聚合物，可在廣泛的多種條件下噴霧乾燥並且仍然得到具有可接受性質的分散體。例如，多種類型的噴嘴可用來霧化噴霧溶液，從而將噴霧溶液以小滴的集合導入到噴霧乾燥室中。基本上任何類型的噴嘴可用來噴霧溶液只要形成的小滴足夠小以使其充分乾燥(由於溶劑的蒸發)並且它們不黏附至或包衣噴霧乾燥室壁。
儘管最大小滴的大小隨噴霧乾燥器的大小、形狀以及流動模式而變化，當它們離開噴嘴的時候，通常小滴的直徑應該小於約500μm。可用來形成固體無定型分散體噴嘴類型的實例包括二-流體噴嘴、噴泉-型噴嘴、平扇-型噴嘴、壓力噴嘴以及旋轉霧化器。在優選的實施方案中，使用壓力噴嘴，詳細地描述在共同轉讓的在審的美國臨時申請60/353,986中，其公開這裡引入作為參考。
噴霧溶液可在寬範圍的溫度以及流動速率遞送到噴霧噴嘴或噴嘴中。通常，噴霧溶液溫度可在剛高於溶劑凍點至高於環境壓力沸點(通過對溶液加壓)約20℃的任何溫度進行，並且在一些取下甚至更高。至噴霧噴嘴的噴霧溶液流動速率可在寬的範圍之內變化，取決於噴嘴的類型、噴霧乾燥器的大小以及噴霧乾燥條件如進口溫度以及乾燥氣體的流速。通常，在噴霧乾燥過程中從噴霧溶液蒸發溶劑的能量主要來自乾燥氣體。
乾燥氣體，在原則上，基本上可為任何氣體，但是由於安全原因以及將固體無定型分散體中CETP抑制劑或其他的物質的不期望的氧化作用降低到最低，使用惰性氣體如氮氣、富含氮氣的空氣或氬氣。乾燥氣體通常以溫度介於約60°至約300℃的溫度並優選地介入約80°和約240℃之間的溫度導入到乾燥室中。
小滴的大的表面-體積比以及溶劑蒸發的大的驅動力導致小滴的快速固化時間。固化時間應該小於約20秒，優選地小於約10秒，以及更優選地小於1秒。這種快速固化通常對將保持均一、均勻分散體的粒子非常重要，而不是分離成CETP抑制劑-富集以及聚合物-富集相。在優選的實施方案中，調節噴霧乾燥器的高度以及容積在碰撞噴霧乾燥器的內表面為小滴乾燥提供足夠的時間，細節記載在共同轉讓的，在審的美國臨時申請號60/354,080中，這裡引入作為參考。如上所述，為了得到濃度和生物利用度大的提高，通常需要儘可能地得到均勻的分散體。
固化之後，固體粉末通常在噴霧乾燥室停留約5～60秒，進一步從固體粉末中蒸發溶劑。當其離開乾燥器的時候，固體分散體中的最終的溶劑含量應該低，因為這將降低CETP抑制劑分子在固體無定型分散體中的流動性，從而提高其穩定性。通常，當其離開噴霧乾燥室的時候，固體無定型分散體的溶劑含量應該小於10wt％並優選地小於2wt％。形成後，固體無定型分散體可進行乾燥以去除殘留溶劑，利用合適的乾燥方法，如託盤乾燥、流化床乾燥、微波乾燥、帶乾燥、旋轉乾燥，以及本領域中公知的其他的乾燥方法。
固體無定型分散體通常為小顆粒的形式。顆粒的平均大小為直徑小於500μm，或直徑小於100μm，直徑小於50μm或直徑小於25μm。當利用噴霧乾燥形成固體無定型分散體的時候，得到的分散體為所述的小顆粒的形式。當固體無定型分散體為通過其他的方法如通過熔化-凝結或擠出方法製備的時候，得到的分散體可過篩、磨細，或進行其他的方法以得到許多小顆粒。
一旦包括CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體無定型分散體已經形成，可利用數種處理操作以促進分散體加工成劑型。這些處理操作包括乾燥，制粒，以及研磨。
固體無定型分散體可制粒以增加粒徑並改善分散體的操作同時形成合適的劑型。優選地，顆粒的平均大小範圍為50至1000μm。所述的制粒方法可在組合物乾燥之間或之後進行，如上所述。乾燥或溼法制粒方法可用於該目的。乾燥制粒方法的一個實例為滾筒緊壓。溼法制粒方法可包括所謂的低剪切和高剪切制粒以及流化床制粒。在這些方法方法中，在乾燥的成分已經混和後，制粒流體與組合物混和以有助於形成制粒的組合物。制粒流體的實例包括水、乙醇、異丙基醇、正丙醇、丁醇的各種異構體及其混合物。
如果使用溼法制粒，制粒的組合物通常在進一步加工之前乾燥。與溼法制粒結合使用的合適的乾燥方法的實例與上面描述的那些相同。其中固體無定型分散體利用溶劑方法製備的時候，在去除殘留溶劑之前可制粒組合物。在乾燥過程中，殘留溶劑以及制粒流體同時從組合物中被去除。
一旦組合物已經制粒，然後可進行研磨以達到期望的粒徑。合適的方法用於研磨組合物的實例包括錘研磨、球研磨、流體-能量研磨、滾筒研磨、切割研磨，以及本領域中公知的其他的研磨方法。
用於形成CETP抑制劑和增濃性聚合物的固體無定型分散體的方法更詳細地描述在共同轉讓的、在審的美國專利申請號09/918,127以及10/066,091中，這裡引入作為參考。
CETP抑制劑地固體無定型分散體可利用上面描述的方法配製成控釋裝置。
脂質載體製劑在本發明的另一方面，溶解度改善形式的CETP抑制劑包括CETP抑制劑以及親脂性載體，後者選自可消化的油(digestible oil)、親脂溶劑(這裡也稱為「共溶劑」，無論另一種溶劑事實上是否存在)、親脂性表面活性劑，以及任何兩種或多種的混合物。實施方案包括CETP抑制劑以及(1)可藥用可消化的油以及表面活性劑的組合；(2)可藥用可消化的油以及可溶混的親脂性溶劑組合；以及(3)可藥用可消化的油、親脂性溶劑以及表面活性劑的組合。
在一個實施方案中，本發明提供增加CETP抑制劑口服生物利用度的組合物。該組合物包括1.CETP抑制劑；2.共溶劑；3.表面活性劑，具有從1至不大於8的HLB；4.表面活性劑，具有大於8至高達20的HLB；以及5.任選地，可消化的油。
在所述的製劑中，所有的賦形劑是可藥用的。上述組合物這裡有時稱為「前-濃縮物(pre-concentrate)」，參考當與水或其他的水性溶媒經常地胃腸流體輕輕地混和的時候，其在形成穩定的乳化劑作用方面而言。這裡也稱為「填充物」，指其充當軟凝膠膠囊中的填充劑而言。
這裡通常將軟凝膠作為本發明優選的劑型，「軟凝膠」為軟明膠膠囊的縮寫。應該理解為當單指術語「軟凝膠」的時候，應該理解為本發明同等地適用於所有類型的明膠以及非-明膠膠囊，而不管硬度、軟度等。
共溶劑指其中感興趣的CETP抑制劑高度可溶的溶劑，對任何給定的CETP抑制劑具有，至少150mg/mL的溶解度。
如上所述，並且如下進一步討論，可消化的油可構成前-濃縮物的一部分。如果沒有其他的前-濃縮物成分能夠充當可乳化的油相，可消化的油可包括作為油，充當CETP抑制劑的溶劑並且一旦前-濃縮物加入到水中，分散形成(可乳化的)油滴。一些表面活性劑可擔負雙重功能，但是，即充當表面活性劑並且還充當溶劑以及油性載體用於形成水包油型乳劑。在使用如此的表面活性劑的情形下，並且，取決於使用量，可需要較小量的可消化的油，或完全不需要。
前-濃縮物可自-乳化或自-微乳化。
術語「自-乳化」指製劑，當用水或其他的水性溶媒稀釋至少100倍並輕輕混和的時候，產生不透明的、穩定的油/水乳劑，平均液滴直徑小於約5微米，但是大於100nm，並且一般性地多分散。所述的乳劑穩定至少數(即，至少6)小時，意味著不存在肉眼可辨地相分離並且不存在肉眼可辨的CETP抑制劑的結晶。
術語「自-微乳化」指前-濃縮物，用水性溶媒進行至少100x稀釋並輕微混合後得到透明的，穩定的油/水乳劑，平均粒徑約1微米或更小，所述的平均粒徑優選地小於100nm。粒徑主要為單式的。最優選地乳劑透明的並具有平均直徑小於50nm的單式分布，如用例如，動態光散射測定得到的。微乳室熱力學穩定的並且沒有CETP抑制劑結晶的任何跡象。
上述的「輕微混合」在本領域應該理解為指通過輕微的手(或及其)混和形成乳劑，如通過在標準的實驗室混和機器上反覆的倒轉。不需要高剪切混和來形成乳劑。當導入到人(或其他的動物)胃腸道的時候，所述的前-濃縮物一般幾乎自發地乳化。
2種表面活性劑的組合，一種為低HLB表面活性劑，HLB為1～8另外一種為高HLB表面活性劑，具有更高的HLB，8～20，優選地9～20，可用來產生有效乳化的合適的條件。HLB，為「親水-親脂性平衡」的縮寫詞，為一種等級量表，針對非離子型表面活性劑範圍為1-20。HLB越高，表面活性劑越親水。親水表面活性劑(HLB約8-20)，當單獨使用的時候，提供細微的乳劑，其有利地更可能從胃中一致地排空並提供較高地吸收表面積。不利地，但是，如此高HLB的表面活性劑與油的受限互溶性限制了其有效性，並且因此低HLB，，親脂性表面活性劑(HLB約1-8)也包括在其中。表面活性劑的這種組合還可提供優良的乳劑。中等鏈長的甘油三酯(如Miglyol812)、聚山梨酯80(HLB 15)以及中等鏈長單/二甘油酯(CapmulMCM，HLB＝6)的組合發現如Miglyol812以及HLB為10的表面活性劑(LabrafacCM)一樣有效。N.H.Shah等Int.J.Pharm.，vol 106，15(1994)。針對自-乳化體系，利用高和低HLB表面活性劑的優點，包括促進脂解作用，已經被Lacy，US 6,096,338所證實。
合適的可消化的油，其可單獨用作載體或用於包括可消化的油作為混合物部分的載體，混合物包括中等鏈長甘油三酯(MCT，C6-C12)以及長鏈的甘油三酯(LCT，C14-C20)以及單-、二-，以及三甘油酯的混合物，或脂肪酸的親脂性衍生物如與烷基醇形成的酯。優選的MCT’s的實例包括分餾的椰子油，如Miglyol81，其為56％羊脂酸(C8)以及36％羊脂酸(C10)甘油三酯，Miglyol810(68％C8和28％C10)，NeobeeM5，Captex300，Captex355，以及CrodamolGTCC。Miglyols由Condea Vista Inc.(Huls)提供，Neobee由Stepan Europe，Voreppe，France提供，Captex由Abitec Corp.提供，並且Crodamol由Croda Corp.提供。LCTs的實例包括植物油如大豆、紅花、玉米、橄欖、棉籽，花生屬、向日葵子、棕櫚，或油菜子。烷基醇的脂肪酸酯的實例包括油酸乙酯以及甘油基單油酸酯。可消化的油中MCT’s是優選的，並且Miglyol812是最優選的。
載體也可為可藥用溶劑，單獨使用，或作為混合物中的共溶劑。合適的溶劑包括用來增加製劑中CETP抑制劑溶解度的任何溶劑，以使每次給藥單位遞送的期望的劑量。通常不可能預測CETP抑制劑在單個溶劑中的溶解度，但是這些很容易通過「試驗」確定。合適的溶劑包括三乙酸甘油酯(1，2，3-丙三基三乙酸酯或甘油基三乙酸酯，由Eastman Chemical Corp.提供)或其他的脂肪酸的多羥基酯，檸檬酸三烷基酯、丙烯碳酸酯、二甲基異山梨醇、乳酸乙基酯、N-甲基吡咯烷酮、transcutol、glycofurol、薄荷油、1，2-丙二醇、乙醇，以及聚乙二醇。優選的溶劑為三乙酸甘油酯、丙烯碳酸酯(HuntsmanCorp.)，transcutol(Gattefosse)、乳酸乙基酯(Purac，Lincolnshire，NE)和二甲基山梨醇(以註冊商標ARLASOLVE DMI銷售，ICI Americas)。親水溶劑更可能遷移到膠囊殼並軟化殼，以及，如果有揮發性，其在組合物中的濃度能夠降低，但是對活性成分(CETP抑制劑)溶解度的具有潛在的負面影響。更優選的為親脂性溶劑三乙酸甘油酯、乳酸乙基酯以及丙烯碳酸酯。
具有8-20的HLB的親水表面活性劑，優選地具有HLB大於10，在降低乳化的液滴大小方面特別有效。合適的選擇包括非離子型的表面活性劑如聚氧乙烯20山梨聚糖單油酸酯、聚山梨酯80，以商標TWEEN 80銷售，由ICI商品供應；聚氧乙烯20山梨聚糖單月桂酸酯(聚山梨酯20，TWEEN 20)；聚乙烯(40或60)氫化蓖麻油(以註冊商標CREMOPHORRH40和RH60由BASF提供)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(CREMOPHOREL)；聚乙烯(60)氫化蓖麻油(NikkolHCO-60)；α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)；甘油基PEG 8辛酸酯/癸酸酯(以註冊商標LABRASOL由Gattefosse商業提供)；PEG 32甘油基月桂酸酯(以註冊商標凝膠UCIRE44/14由Gattefosse銷售)、聚氧乙烯脂肪酯(以註冊商標MYRJ由ICI商業提供)，聚氧乙烯脂肪醚(以註冊商標BRIJ由ICI提供)。優選的為聚山梨酯80，CREMOPHORRH40(BASF)，以及維生素ETPGS(Eastman)。
具有HLB小於8的親脂性表面活性劑可用於實現平衡極性以提供穩定的乳劑，並且已經用於逆轉親水表面活性劑的脂肪降解抑制作用。合適的親脂性表面活性劑包括在下述註冊商標下的癸酸和辛酸的單和甘油二酯CapmulMCM，MCM 8，以及MCM 10，由Abitec商業提供；以及Imwitor988，742或308，由Condea Vista商業提供；聚氧乙烯6杏仁油，以註冊商標LabrafilM 1944 CS由Gattefosse提供；聚氧乙烯玉米油，以LabrafilM 2125提供；丙二醇單月桂酸酯，以Lauroglycol由Gattefosse提供；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯，以Captex200由Abitec提供或Miglyol840由CondeaVista提供，聚甘油基油酸，以Plurol oleique由Gattefosse商業提供，脂肪酸的山梨聚糖酯(例如Span20，Crill1，Crill4，由ICI和Croda商業提供)，以及甘油基單油酸酯(Maisine，Peceol)。這類優選的為CapmulMCM(Abitec Corp.)和LabrafilM1944 CS(Gattefosse)。
除了前面解釋的主要液體製劑成分以外，其他的穩定添加劑，如在軟凝膠製劑領域中常規公知的，需要的時候可導入到填充劑中，通常以相對小的量，如抗氧化劑(BHA，BHT，生育酚，沒食子酸丙基酯，等)以及其他的防腐劑如苄基醇或對羥苯甲酸酯。
組合物可利用本領域通常使用的方法配製成包封在帶有合適的密封的軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、非-明膠膠囊如羥基丙基甲基纖維素膠囊中的填充物，或口服的液體或乳劑。通過混和賦形劑和CETP抑制劑製備填充物，必要的時候加熱。
CETP抑制劑、可消化的油、共溶劑，以及表面活性劑的比例取決於乳化的效率以及溶解度，並且溶解度取決於期望的每個膠囊的劑量。如果主要的目標在於遞送高劑量/軟凝膠(至少60mg)，自-乳化製劑通常有用，通常，比單獨的油溶液具有低得多的食物效應。通常，軟凝膠預-濃縮物在預-濃縮物中具有至少140mg/mL CETP抑制劑的溶解度，並且因此需要更高的共溶劑用量以及更低的水平的表面活性劑以及油，是優選的。
通常，CETP抑制劑的自-乳化製劑成分的範圍為(以重量百分比表示)1-50％CETP抑制劑5-60％共溶劑5-75％高HLB的表面活性劑5-75％低HLB的表面活性劑具有有利的低食物效應的優選的範圍包括下面表述的那些1-33％CETP抑制劑0-30％可消化的油15-55％共溶劑5-40％高HLB的表面活性劑10-50％低HLB的表面活性劑一般的範圍(以重量百分比表示)，針對CETP抑制劑的自-微乳化製劑成分而言為1-40％CETP抑制劑5-65％可消化的油5-60％共溶劑10-75％高HLB表面活性劑5-75％低HLB表面活性劑所述的脂質載體製劑的其他細節公開在共同轉讓的在審的2002年6月19日提交的美國專利申請號10/175,643中，其整體引入作為參考.
所述的脂質載體製劑能配製成控釋裝置，如上面描述的那些。
HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑可為任何的HMG-CoA還原酶抑制劑，能降低低-密度脂蛋白，總膽固醇，或二者的血漿濃度。一方面，HMG-CoA還原酶抑制劑選自通常稱為他汀的一類治療劑。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限於洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利號4,231,938；4,294,926；4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利號4,444,784；4,450,171，4,820,850；4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利號4,346,227；4,537,859；4,410,629；5,030,447和5,180,589)，普伐他汀的內酯(參見美國專利號4,448,979)、氟伐他汀(LESCOL；參見美國專利號5,354,772；4,911,165；4,739,073；4,929,437；5,189,164；5,118,853；5,290,946；5,356,896)、氟伐他汀的內酯、阿伐他汀(LIPITOR；參見美國專利號5,273,995；4,681,893；5,489,691；5,342,952)、阿伐他汀的內酯、西立伐他汀(已知也為rivastatin和BAYCHOL；參見美國專利號5,177,080，以及歐洲申請號EP-491226A)，西立伐他汀的內酯、羅蘇伐他汀(Crestor；參見美國專利號5,260,440和RE37314，以及European專利EP521471)、羅蘇伐他汀的內酯、itavastatin、nisvastatin、visastatin、atavastatin、bervastatin、康帕丁、二氫康帕丁、達伐他汀、fluindostatin、pitivastatin、美伐他汀(參見美國專利號3,983,140)，以及velostatin(也稱為synvinolin)。其他的的實例HMG-CoA還原酶抑制劑記載在美國專利號5,217,992；5,196,440；5,189,180；5,166,364；5,157,134；5,110,940；5,106,992；5,099,035；5,081,136；5,049,696；5,049,577；5,025,017；5,011,947；5,010,105；4,970,221；4,940,800；4,866,058；4,686,237；4,647,576；歐洲申請號0142146A2和0221025A1；以及PCT申請號WO 86/03488和WO 86/07054中。還包括上述藥物的可藥用形式。所有上述文獻這裡引入作為參考。優選地HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、rivastatin、美伐他汀、velostatin、康帕丁、達伐他汀、fluindostatin、羅蘇伐他汀、pitivastatin、二氫康帕丁，以及其可藥用形式。″可藥用形式″指任何的可藥用衍生物或變化形式，包括立體異構體、立體異構體的混合物、對映體、溶劑合物、水合物、(類質)同晶型體、假同晶體、多晶形、鹽形式以及前藥。
在一個實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自反式-6-[2-(3或4-氨基甲醯基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮以及相應的吡喃開環-羥基酸衍生物。這些化合物已經記載在美國專利4,681,893中，這裡引入到本申請中作為參考。吡喃開環-羥基酸衍生物，其為內酯化合物合成中的中間體，可以游離酸或以可藥用金屬或胺鹽的形式使用。具體地，這些化合物能用下述結構表示 其中X為--CH2--、--CH2CH2--、--CH2CH2CH2--或--CH2CH(CH3)--；R1為1-萘基；2-萘基；環己基、降冰片烯基；2-，3-，或4-吡啶基；苯基；被下述基團取代的苯基氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、1～4個碳原子的烷基、1～4個碳原子的烷氧基，或2～8個碳原子的烷醯基烷氧基；或者R2或R3為-CONR5R6其中R5和R6獨立地為氫；1～6個碳原子的烷基；2-，3-，或4-吡啶基；苯基；被下述基團取代的苯基氟、氯、溴、氰基、三氟甲基，或3～8個碳原子的烷氧基甲醯基；並且R2或R3中另一個為氫；1～6個碳原子的烷基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；苯基；或被下述基團取代的苯基氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、1～4個碳原子的烷基、1～4個碳原子的烷氧基，或2～8個碳原子的烷醯氧基；R4為1～6個碳原子的烷基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；或三氟甲基；以及M為可藥用鹽(例如，反離子)，其包括可藥用金屬鹽或可藥用胺鹽。
在立體特異異構體中，一種優選的HMG-CoA還原酶抑制劑為阿伐他汀三水合物半-鈣鹽。優選的化合物為(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺的開環形式，即，對映體[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基-β，δ二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽。其化學結構可利用下述結構表示 式A特定的異構體已經描述在美國專利號5,273,995中，這裡引入作為參考。在優選的實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、阿伐他汀的環狀內酯形式，所述的化合物的2-羥基，3-羥基或4-羥基衍生物，以及其可藥用鹽.
在實際應用中，可以使用鹽形式代替使用酸或內酯形式。本發明範圍之內的合適的可藥用鹽為那些衍生自下述鹼的鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、1-脫氧-2-(甲基氨基)-D-山梨醇、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵或鐵、氫氧化銨或有機胺如N-甲基葡糖胺，膽鹼、精氨酸等等。優選地，鋰、鈣、鎂、鋁以及亞鐵或鐵鹽從鈉或鉀鹽製備得到，通過加入適當的試劑至鈉或鉀鹽的溶液中，即，加入氯化鈣至式A化合物的鈉或鉀鹽溶液中將得到其鈣鹽。
治療方法本發明的劑型可用來治療可通過給藥CETP抑制劑以及HMG-CoA還原酶抑制劑治療的任何病症，所述的病症如在共同轉讓的、在審的美國專利申請號2002/0035125A1中公開的，其公開這裡引入作為參考。
一方面，本發明的劑型用於抗動脈粥樣硬化治療。
在另一方面，本發明的劑型用於延緩和/或控制(動脈)粥樣硬化斑塊的進展。
在另一方面，本發明的劑型用於延緩冠狀動脈中(動脈)粥樣硬化斑塊的進展。
在另一方面，本發明的劑型用於延緩頸動脈(動脈)粥樣硬化斑塊的進展在另一方面，本發明的劑型用於延緩外周動脈體系的(動脈)粥樣硬化斑塊的進展。
在另一方面，本發明的劑型，當用於治療動脈硬化症的時候，引起(動脈)粥樣硬化斑塊的衰退。
在另一方面，本發明的劑型用於冠狀動脈中(動脈)粥樣硬化斑塊的衰退在另一方面，本發明的劑型用於頸動脈的(動脈)粥樣硬化斑塊的衰退。
在另一方面，本發明的劑型用於外周動脈體系的(動脈)粥樣硬化斑塊的衰退。
在另一方面，本發明的劑型用於HDL升高治療和抗高血脂治療(包括LDL降低)。
在另一方面，本發明的劑型用於抗心絞痛治療。
在另一方面，本發明的劑型用於心臟病風險控制。
本發明的其他的特徵以及實施方案從下述實施例中將變得明顯，下述實施例是為了說明而不是為了限制本發明的範圍。
實施例1該實施例證實了本發明的劑型，提供溶解度改善形式的CETP抑制劑[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯(torcetrapib)的控釋釋放，以及HMG-CoA還原酶抑制劑阿伐他汀半鈣三水合物(下文中稱為「阿伐他汀」)的立即釋放。
溶解度改善形式的CETP抑制劑的形成溶解度-改善形式的torcetrapib通過在羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)形成torcetrapi的固體無定型分散體而製備得到。分散體製備如下噴霧乾燥包含4.0wt％torcetrapib、12.0wt％HPMCAS-MG(AQUOT-MG，由Shin Etsu(Tokyo，Japan)製備)，以及84wt％丙酮的溶液。利用壓力噴霧噴嘴(Delavan SDX III)噴霧乾燥溶液以48atm(700 psig)的噴霧壓力、液體進料速率為約100kg/小時到Niro PSD-4噴霧乾燥器的不鏽鋼室中，保持進口溫度約110℃以及約45℃的出口溫度。次級乾燥利用Aeromatic MP-6流化床乾燥器進行乾燥床溫度40 ℃並且乾燥時間為360分鐘。
控釋CETP抑制劑組合物從溶解度改善形式的torcetrapib按照如下的步驟製備二層滲透控釋裝置。通過混和48wt％torcetrapib固體無定型分散體(25wt％torcetrapibHPMCAS-MG)，23wt％具有重均分子量600,000的PEO、23wt％木糖醇(商品名XYLITAB 200)，5wt％澱粉乙醇酸鈉(商品名EXPLOTAB)，以及1wt％硬脂酸鎂形成藥物-包含組合物。藥物-包含組合物成分首先在沒有硬脂酸鎂的情形下合併並在TURBULA混和器中混和20分鐘。該混合物推壓過篩(篩大小0.165cm
)，然後在同樣的混和器中再混和20分鐘。接著，加入硬脂酸鎂並將藥物-包含組合物在同樣的混和器中再混和4分鐘。
通過混和下述物質形成水-可膨脹組合物75wt％交聯甲羧纖維素鈉(商品名AcDiSol)，24.4wt％的成片助劑矽酸化的微晶纖維素(商品名PROSOLV 90)，0.5wt％硬脂酸鎂，以及0.1wt％Red Lake#40。AcDiSol，PROSOLV，以及Red Lake染料在TURBULA混和器中合併混和20分鐘。接著，加入硬脂酸鎂。將所有的成分推壓過篩(篩大小0.084cm
)，然後在相同的混合器中再混和20分鐘。
片劑片芯按照下述方式形成通過將375mg的藥物-包含組合物放置在標準的13/32英寸的標準球形凹面(SRC)模具中並輕輕地用衝床推平。然後，將125mg的水-可膨脹組合物放置在模具中在藥物-包含組合物的上面。然後將片劑片芯壓制約16Kp的硬度。得到二-層片劑片芯，總重500mg並包含總量為9.0wt％torcetrapib(45mg)、27.0wt％HPMCAS-MG、17.25wt％XYLITAB 200、17.25wt％PEO 600,000、3.75wt％EXPLOTAB、18.75wt％AcDiSol、6.1wt％PROSOLV 90、0.875wt％硬脂酸鎂，以及0.025wt％Red Lake染料。
利用Vector LDCS-20鍋包衣機將水-可滲透包衣應用到片芯上。包衣溶液包含纖維素乙酸酯(CA 398-10，購自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)、聚乙二醇(PEG 3350，Union Carbide)、水，以及丙酮，重量比為3.5/1.5/3/92(wt％)。鍋包衣機的進口加熱的乾燥空氣的流速度設置為40ft3/分鐘，出口溫度設置為25℃。2.4個大氣壓的(20 psig)氮氣用來霧化噴霧噴嘴的包衣溶液，並且噴嘴-床之間的距離為2英寸。鍋的旋轉設置為20rpm。如此-包衣的片劑在50℃在對流乾燥箱重乾燥以去除基本上所有的丙酮和水。最終的乾燥包衣重量(75mg)佔15wt％的片劑片芯，並且由約52.5mg的CA，以及22.5mg PEG 3350的組成。然後在片劑的藥物-包含組合物側的包衣上利用雷射-鑽孔得到一個直徑為900μm的洞以提供每塊片劑1個遞送口。
立即釋放阿伐他汀包衣上述的滲透控釋裝置利用阿伐他汀立即釋放層進行包衣，通過將每塊片劑浸入到下述溶液重92.5wt％水、1.5wt％Opadryclear(由Colorcon，Inc.提供、WestPoint、PA)、2.0wt％乳糖單水合物，以及4.0wt％阿伐他汀。包衣溶液按照下述方法形成通過將Opadryclear聚合物加入到快速攪拌的水重，並在37℃溫度-控制的室中攪拌約1小時。然後，將乳糖單水合物加入到聚合物溶液中，並將混合物攪拌約30分鐘。然後將阿伐他汀加入到包衣溶液中形成懸浮液。將每塊片劑浸入在攪拌的懸浮液中，在37℃溫度-控制的室中，並在37℃乾燥約1小時，然後將片劑再次包衣。數次包衣應用到每塊片劑上，並將片劑在37℃乾燥過夜然後稱重以確定施用的立即釋放包衣的總量。平均36mg的包衣物質(22mg的阿伐他汀)施用各塊片劑上。
體外溶出測試進行體外測試以測量torcetrapib和阿伐他汀從實施例1的劑型的釋放。為了進行體外溶出測試，將各劑型首先放置在攪拌的USP 2型dissoette燒瓶中，包含500mL的模擬腸內容物的緩衝溶液(50mM KH2PO4，pH 7.4)。溶液利用槳以50rpm的速度旋轉進行攪拌。以定期的時間間隔取樣，利用自動取樣dissoette裝置，設置程序定期移出接受器溶液的樣品。藥物濃度利用HPLC進行分析利用Hypersil BDS CN柱，並且流動相為50/50(vol.％)乙腈/50mM檸檬酸銨緩衝液，pH 4。在244nm測定UV吸收。結果顯示在表1中。
表1
數據顯示實施例1的劑型提供立即釋放的阿伐他汀，在1小時提供93％的釋放。此外，實施例1的劑型提供控制釋放的torcetrapib，從劑型中釋放70wt％的藥物花費的時間為約15小時。在給藥到測試溶媒後的第一個15小時期間，劑型釋放torcetrapib的平均速率為4.7wt％/小時。
實施例2該實施例證實了提供控釋遞送torcetrapib以及立即釋放遞送的阿伐他汀鈣的本發明第二種劑型。torcetrapib為按照實施例1製備的固體無定型分散體的形式。
控釋裝置滲透控釋裝置包括在HPMCAS-MG中的torcetrapib的固體無定型分散體，製備如下。製備混合物，包含29.0wt％的實施例1的torcetrapibHPMCAS-MG分散體、55.0wt％山梨醇(NEOSORB 30/60 DC，由Roquette提供)、5.0wt％羥基丙基纖維素(KLUCEL EXF，由Hercules提供)、10wt％羥基乙基纖維素(NATROSOL 250H，由Hercules提供)，以及1wt％硬脂酸鎂。除了硬脂酸鎂以外的所有的成分在TURBULA混和器中混合20分鐘，推壓通過20-目篩，並且然後在同樣的混和器中再混和20分鐘。接著，加入硬脂酸鎂並將組合物在同樣的混和器中再混合4分鐘。按照下述步驟形成片劑片芯將629mg的片劑混合物放置在錠模具(0.8cm×1.6cm
)中並利用利用F-衝床壓制。按照實施例1的描述利用VectorLDCS-20鍋包衣機應用水-可滲透包衣。包衣溶液包含CA 398-10，PEG 3350，水，以及丙酮，重量比為4/2/5/89。最終的乾燥包衣重量佔8wt％的片劑片芯(50mg，包括約33mg CA和約17mg PEG 3350)，並在包衣上通過機械-鑽孔得到一個直徑900μm的洞以提供遞送口。遞送口在錠的一端鑽孔，在其中錠的最長軸與錠表面的交叉點附近。最終的單層滲透控釋裝置包含45mg的torcetrapib。
立即釋放的阿伐他汀顆粒立即釋放的阿伐他汀顆粒通過混合制粒成分、滾筒-壓緊，並研磨製備得到。顆粒包含13.9wt％阿伐他汀三水合物半鈣鹽、42.3wt％碳酸鈣、17.7wt％微晶纖維素、3.8wt％交聯甲羧纖維素鈉、0.5wt％聚山梨酯80、2.6wt％羥基丙基纖維素，以及19.2wt％預膠凝澱粉。
本發明的劑型為了製備實施例2的各劑型，Quali-V HPMC膠囊(由Shionogi提供)，型號00，用一個如上描述的單層滲透控釋裝置和432mg的立即釋放的阿伐他汀顆粒裝填。最終的劑型包含45mg的torcetrapib和60mg的阿伐他汀。
體外溶出測試按照實施例1中描述的步驟進行體外測試。結果顯示在表2中。
表2
數據表明實施例2的劑型提供阿伐他汀的立即釋放，在1小時內提供80％的釋放。此外，實施例1的劑型提供torcetrapib的控制釋放，從劑型中釋放70wt％的藥物的時間為約14小時。在對測試溶媒給藥後，劑型在初始14小時內以約5.0wt％/小時的平均速率釋放torcetrapib。
在前述說明書中使用的術語以及表述是以描述的術語使用並沒有限制作用，並且在使用這些術語以及表述的時候，並沒有排除顯示和買哦數的特徵的等當物或其部分的意圖，應該意識到本發明的範圍僅僅由後續的權利要求定義和限定。
權利要求
1.一種劑型，包括(a)溶解度改善形式的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑，以及(b)HMG-CoA還原酶抑制劑；其中所述的劑型提供所述的HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放以及所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的控制釋放。
2.權利要求1的劑型，其中所述的劑型為緩釋劑型，在對含水使用環境給藥該劑型後2小時或更長的時間，體內或體外釋放70wt％所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
3.權利要求1的劑型，其中在對體內使用環境給藥後，所述的劑型提供下述至少之一(i)在至少12小時內抑制至少50％的血漿膽固醇酯轉移蛋白；(ii)最大血藥濃度小於或等於立即釋放劑型提供的最大血藥濃度的80％，所述立即釋放劑型包含等量的溶解度改善形式的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑；(iii)給藥8周後，平均HDL膽固醇水平為給藥之前水平的至少約1.2-倍；以及(iv)給藥8周後，平均LDL膽固醇水平小於或等於90％給藥之前的水平。
4.權利要求3的劑型，其中，在對體內使用環境給藥後，所述的劑型提供下述至少之二(i)在至少12小時內，抑制至少50％的血漿膽固醇酯轉移蛋白；(ii)最大血藥濃度小於或等於立即釋放劑型提供的最大血藥濃度的80％，所述立即釋放劑型包含等量的溶解度改善形式的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑；(iii)給藥8周後，平均HDL膽固醇水平為給藥之前水平的至少約1.2-倍；以及(iv)給藥8周後，平均LDL膽固醇水平小於或等於90％給藥之前的水平。
5.權利要求1-4任一項的劑型，其中所述的劑型包括含所述的HMG-CoA還原酶抑制劑的立即釋放組合物。
6.權利要求1的劑型，其中所述的劑型包括試劑盒。
7.權利要求1-6中任一項的劑型，其中所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII和式XIX的化合物。
8.權利要求1-6中任一項的劑型，其中所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑為torcetrapib。
9.權利要求1-6中任一項的劑型，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、rivastatin、美伐他汀、velostatin、康帕丁、達伐他汀、fluindostatin、羅蘇伐他汀、pitivastatin、二氫康帕丁以及其可藥用形式。
10.權利要求1-6中任一項的劑型，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、阿伐他汀的環內酯形式、所述的化合物的2-羥基，3-羥基或4-羥基衍生物，以及其可藥用鹽。
11.權利要求10的劑型，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑為阿伐他汀半鈣三水合物。
12.權利要求1～6中任一項的劑型，包括torcetrapib和阿伐他汀，或其可藥用形式。
13.權利要求12的劑型，其中在對體內使用環境給藥後，所述的劑型在約12小時或更長的時間內提供約70ng/mL或更高的torcetrapib的血漿濃度。
14.權利要求1-13中任一項的劑型，其中所述的溶解度改善形式為固體無定型分散體，所述的固體無定型分散體包括所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑以及聚合物。
15.權利要求1-13中任一項的劑型，其中所述的溶解度改善形式選自包括所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的脂質載體、包括吸附到基質上的低溶解度藥物的固體吸附物、納米顆粒、在交聯聚合物中的藥物吸附物、納米懸浮液、過冷形式、藥物/環糊精藥物形式、軟凝膠形式、自乳化形式、三相藥物形式、結晶高度可溶形式、高能結晶形式、水合物或溶劑合物結晶形式、無定型形式，所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑以及增溶劑的混合物，以及溶解在液體中的所述的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的溶液。
全文摘要
一種劑型，包括溶解度改善形式的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑以及HMG－CoA還原酶抑制劑，其中該劑型提供HMG－CoA還原酶抑制劑的立即釋放以及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的控制釋放。
文檔編號A61K31/4706GK1863511SQ200480029003
公開日2006年11月15日 申請日期2004年7月21日 優先權日2003年8月4日
發明者威廉·J·庫拉託洛, 德韋恩·T·弗裡森, 史蒂文·C·薩頓 申請人:輝瑞產品公司