丹酚酸a兩種晶型物質、製法以及藥物組合物與用途的製作方法

2023-11-11 20:10:52 1

專利名稱：：丹酚酸a兩種晶型物質、製法以及藥物組合物與用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及發現了丹酚酸A在固體狀態下的兩種晶型物質存在形式；涉及發明了丹酚酸A固體物質的a晶型樣品和|3晶型樣品的製備方法。本發明涉及利用晶型丹酚酸A的晶型固體物質作為活性成分製備開發出藥物及其組合物在心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症等疾病中的臨床應用。特別是由於丹酚酸A的晶型固體物質影響了藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強了生物體內血藥濃度從而達到提高藥物臨床防治作用。丹酚酸A，系統命名3-{2-[2-(3，4-dihydroxy-phenyl)-vinyl]-3，4一dihydroxy—phenyl}_acrylicAcidl_carboxy_2_(3，4_dihydroxy—phenyl)—ethyl現有技術中主要是公開了丹酚酸A的製備工藝和劑型。在中國專利申請號200810000904.9中公開了北京克萊博醫藥開發有限責任公司和中國醫學科學院藥物研究所聯合發明的"製備富含丹酚酸A的丹參提取物的方法"[1]，其中公開了丹酚酸A的提取製備方法(如下)。本發明是利用該提取方法獲得丹酚酸A物質基礎上研究開發出兩種晶型固體物質，其主要提取步驟如下(1)向丹參飲片或初粉中加入適量的提取溶劑進行回流提取或滲濾；過濾，得提取液，將提取液濃縮；加乙醇，邊加邊攪拌，至達醇濃度為4090%，放置，使沉澱靜置，取上清液濃縮，得濃縮液；或在一定溫度下，加入澄清劑，攪拌，過濾，將濾液濃縮，得濃縮液。(2)將濃縮液在40100°C的溫度下保溫672小時。(3)將上述保溫後溶液用酸調節pH值為16;用有機溶劑萃取，得萃取液，所述有機溶劑優選為三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；回收有機溶劑，得萃取物。(4)將上述萃取物用溶劑溶解；經色譜柱吸附，優選色譜柱中的填料為大孔樹脂、凝膠或聚醯胺；洗脫；收集並合併含有丹酚酸A的組分，乾燥，得富含丹酚酸A得丹參提取物。
背景技術：
：分子結構如下所示在中國專利CN1830947A(公開號)中公開了王國振發明的"一種丹酚酸A的提取方法"[2]。其涉及發明了一種丹酚酸A的提取方法，其發明製備丹酚酸A的收率高，純度好，性能穩定，提取物中丹酚酸A含量可達80%以上，並可實現大規模生產。在中國專利CN101121658A(公開號)中公開了王國振發明的"製備丹酚酸A的控制方法"[3]。其中涉及發明了一種製備丹酚酸A的控制方法，其發明方法通過控制丹酚酸A在最終提取物中的含量，使得最終提取物性能更加穩定，且對所需藥品要求較低，更加通和適合工業化生產。在中國專利CN1887849A(公開號)中公開了正大青春寶藥業有限公司發明的"丹參丹酚酸A的製備方法"[4]。其中涉及發明了一種丹參丹酚酸A的製備方法，其發明具有提取率高，純度好，提取物中丹酚酸A含量可達90%以上，產品質量穩定，可用於大規模生產。在中國專利CN101041620A(公開號)中公開了正大青春寶藥業有限公司發明的"丹參丹酚酸A的製備方法"^。其中涉及發明了一種丹參丹酚酸A的製備方法，其發明具有提取率高，純度好，提取物中丹酚酸A含量可達90%以上，產品質量穩定，適用於大規模生產。在中國專利CN101019824A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究院發明的"一種含有丹參丹酚酸A的口服藥物組合物及其製備方法"[6]。其中涉及發明了一種含有丹參丹酚酸A的口服藥物組合物及其製備方法。在中國專利CN101049298A(公開號)中公開了正宇(香港)國際有限公司發明的"丹酚酸A微丸和丹酚酸A膠囊"[7]。其中涉及發明了一種丹酚酸A微丸和膠囊的製備工藝，及其藥理作用。在中國專利CN1994277A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究院發明的"一種丹參丹酚酸A固體製劑及其製備方法"[8]。其中涉及發明了一種丹參丹酚酸A固體製劑及其製備方法。在中國專利CN1987452A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究所發明的"一種丹參丹酚酸A檢測分析方法"[9]。其中涉及發明了一種丹參丹酚酸A檢測分析方法，包括丹參藥材、含有丹參的藥物製劑、丹參丹酚酸A樣品、含有丹參丹酚酸A的藥物製劑的高效液相色譜法檢測分析。在中國專利CN101125123A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究所發明的"一種丹參丹酚酸A注射製劑及其製備方法"^。其中涉及發明了一種丹參丹酚酸A注射製劑及其製備方法。在中國專利CN100999470A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究所發明的"一種丹參丹酚酸A及製劑的製備方法和用途"^。其中涉及發明了從中藥丹參中提取丹參丹酚酸A的方法、質量控制方法及其藥物組合物。在中國專利CN101019878A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究院發明的"一種含有丹參丹酚酸A的注射藥物組合物及其製備方法"[12]。其中涉及發明了一種含有丹參丹酚酸A的注射藥物組合物及其製備方法。在中國專利CN1994288A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究院發明的"一種治療心血管疾病的丹參丹酚酸A片劑及其製備方法"[13]。其中涉及發明了一種治療心血管疾病的丹參丹酚酸A片劑及其製備方法。在中國專利CN1969822A(公開號)中公開了北京本草天然藥物研究院發明的"一種治療心血管疾病的丹參丹酚酸A注射製劑及其製備方法"^。其中涉及發明了一種治療心血管疾病的丹參丹酚酸A注射製劑及其製備方法。在中國專利CN101130498A(公開號)中公開了浙江大學發明的"一種丹酚酸A的提取純化方法"[15]。其中涉及發明了一種丹酚酸A的提取純化方法，其發明方法最終提取物得率達O.3%以上，丹酚酸A的純度達到90%以上，避免了以往方法中的柱層析步驟。在中國專利CN1110139A(公開號)中公開了中國醫學科學院醫藥生物技術研究所發明的"丹酚酸A用於治療腫瘤新用途"^。其中涉及發明了為丹酚酸A開拓了新的用途，預期丹酚酸A應用於臨床腫瘤治療將可取得更優的療效。經文獻檢索大多是關於丹酚酸A藥理作用研究進展的文獻，未見其固體晶型物質製備方法方面的報導。
發明內容丹酚酸A分子結構如下所示本發明發現了丹酚酸A的兩種新晶型固體物質存在形式；發明了生產丹酚酸A的兩種新晶型固體物質的製備方法；涉及採用兩種新晶型固體物質作為藥物活性成分製備開發出的藥物組合物在防治心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症等疾病發揮更好的臨床防治作用。本發明目的之一是提供丹酚酸A的a晶型固體物質和P晶型固體物質的存在狀態和描述方式。本發明目的之二是提供丹酚酸A的a晶型固體物質和|3晶型固體物質樣品的製備方法。本發明目的之三是提供含有丹酚酸A的兩種晶型固體物質作為藥物有效活性成分製備開發的藥物組合物在心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症等疾病的臨床防治中發揮優勢作用。本發明目的之四是提供了使用丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分製備開發出的組合藥物的人體每日用藥劑量在1lOOmg範圍內。本發明目的之五是提供使用了丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分製備開發出的各種供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物製劑類型。本發明目的之六是提供使用了丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分開發製備的藥物製劑經口服用藥途徑後在生物體內具有明顯的吸收和血藥濃度優勢。本發明目的之七是提供使用了丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分製備出的藥物組合物及其藥物製劑在心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症的防治等方面發揮優勢的臨床防治作用。本發明目的之八是提供使用了丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分並與酚酸類或黃酮類或其他化學物質製備出的藥物組合物及藥物製劑在疾病防治方面發揮的優勢臨床治療作用。本發明目的之九是提供使用了丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分與中藥或中藥提取物製備出的藥物組合物及藥物製劑在疾病防治方面發揮的優勢臨床治療作用。1.丹酚酸A的a晶型固體樣品形態特徵1.l本發明所述的丹酚酸A的a晶型固體，其化學純度與晶型純度均大於90%且不含有結晶溶劑，當使用粉末X射線衍射分析採用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表l為丹酚酸A的a晶型固體樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖l為丹酚酸A的a晶型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表1丹酚酸A的a晶型固體樣品的粉末X射線衍射峰值tableseeoriginaldocumentpage81.2本發明涉及的丹酚酸A的a晶型固體物質，在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3365.5、1688.9、1603.2、1520.0、1491.0、1445.1、1356.0、1284.2、1258.2、1190.5、1112.6、1070.8、1042.8、971.3、935.2、864.9、809.2、756.7、722.6、627.6、592.0、521.5、485.2、454.0cm—1處有吸收峰，其中3365.5、1491.0、1258.2、1190.5、1070.8、809.2、592.0、521.5、485.2、454.0cm—^條為呈現丹酚酸A的a晶型固體物質的特徵吸收峰位置。附圖2為丹酚酸A的a晶型固體樣品的紅外吸收光譜圖。1.3本發明涉及的丹酚酸A的a晶型固體物質，其DSC圖譜中存在兩個吸熱峰，其轉變值分別約在7『C左右和17『C左右。附圖3為丹酚酸A的a晶型固體樣品的DSC譜圖。2.丹酚酸A的13晶型固體樣品形態特徵2.1本發明涉及的丹酚酸A的13晶型固體物質，其化學純度與晶型純度均大於90X且不含有結晶水或結晶溶劑，當使用粉末X射線衍射分析採用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表2為丹酚酸A的P晶型固體樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖4為丹酚酸A的13晶型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表2丹酚酸A的13晶型固體樣品的粉末X射線衍射峰值Peak2-Thetad(A)Height%Area%Peak2-Thetad(A)Height%Area%15.64015,65665.80.3936.2002.479434,81.627.28012.132831.91.51038扁2.366040.61.939.6379.170150.759.3n40.2602.238237.71.8418.7804.721260.92.91242.4002.130139.11.9519.4404.562453.62.51346.4601.952910.10.5620.8404.258959.42.81448.9401.859633.31.5722.8813.8835跳O100.01551.0811.786639.126.9832.4602.756046.42.22.2本發明涉及的丹酚酸A的13晶型固體樣品，在使用紅外光譜的顯微透鏡分析時在3364.7、1862.8、1722.1、1687.3、1603.0、1520.0、1492.3、1444.5、1355.0、1284.2、1259.4、1189.3、1112.0、1072.2、1042.7、971.8、936.5、865.2、809.5、757.3、722.2、627.8、591.9cm—1處有吸收峰，其中3364.7、1862.8、1722.1、1492.3、1259.4、1189.3、1072.2、809.5、591.9cm—4條為呈現丹酚酸A的13晶型固體物質的特徵吸收峰位置。附圖5為丹酚酸A的13晶型樣品的紅外吸收光譜圖。2.3本發明涉及的丹酚酸A的13晶型固體物質，其DSC圖譜中存在一個吸熱峰，其轉變值約在17『C左右。附圖6為丹酚酸A的13晶型固體樣品的DSC譜圖。3.丹酚酸A的a晶型固體樣品製備方法3.l本發明還公開了丹酚酸A的a晶型固體物質的製備方法，利用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、匿SO或正丙醇14種溶劑中的單一溶劑，在15t:8(TC溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解，並在環境溫度4t:8(TC、環境溼度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶製備工藝獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。3.2本發明還公開了丹酚酸A的a晶型固體物質的另一種製備方法，利用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇14種溶劑中的混合有機溶劑系統在15°C8(TC溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解，並經環境溫度4°C80°C、環境溼度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶製備工藝獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。3.3本發明還公開了丹酚酸A的a晶型固體物質的第3種製備方法，採用物理力學晶格破壞和分子重排轉晶方法製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。3.4本發明還公開了丹酚酸A的a晶型固體物質的第4種製備方法，採用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMS0或正丙醇14種溶劑中的單一溶劑或混合溶劑系統在15°C8(TC溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解再採用冷噴霧或熱噴霧方法快速製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。需要說明的問題由於可用於製備a晶型丹酚酸A樣品的單一有機溶劑共有14種、兩種或兩種以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對丹酚酸A樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下製備丹酚酸A的a晶型樣品時其實驗的環境溫度、溼度、時間等變量值可存在一定差異性和變化區間範圍。4.丹酚酸A的13晶型固體樣品製備方法特徵本發明公開了丹酚酸A的|3晶型固體物質製備方法，將本發明的丹酚酸A的a晶型固體物質樣品放置在95115t:恆溫箱中經4080分鐘轉晶後即製備獲得丹酚酸A的P晶型固體物質樣品。5.丹酚酸A的晶型成分、給藥劑量及藥物製劑組合物特徵5.1本發明涉及了以丹酚酸A的晶型固體樣品作為藥物活性成分的各種藥物組合物，所述的丹酚酸A的晶型選自丹酚酸A的a晶型、丹酚酸A的13晶型以及丹酚酸A的a晶型和P晶型成分按任意比例混合獲得的混晶。這些藥物組合物還可以含有酚酸類、黃酮類及其他化學物質作為藥物活性成分；或含有中藥或中藥提取物組合成分作為藥物活性成分。5.2本發明涉及的使用了丹酚酸A的晶型固體樣品的給藥劑量範圍，其每日用藥劑量為每日1100mg丹酚酸A晶型物質。包括以丹酚酸A的a晶型成分作為藥物活性成分的藥物組合物、或以丹酚酸A的13晶型成分作為藥物活性成分的藥物組合物、或以丹酚酸A的a晶型成分和|3晶型成分按任意比例混合獲得的混晶成分作為藥物活性成分的藥物組合物、以及以丹酚酸A的晶型固體物質與酚酸類、黃酮類及其他化學物質組合成分作為物活性成分的藥物組合物、或以丹酚酸A的晶型固體物質與中藥或中藥提取物組合成分作為藥物活性成分的藥物組合物，5.3本發明涉及使用丹酚酸A的晶型物質成分作為藥物活性成分的各種藥物製劑，使用了含有一種或多種藥用賦形劑製備開發出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物製劑類型。含有丹酚酸A的晶型固體物質可以是每日用藥劑量範圍。6.丹酚酸A的晶型口服給藥的吸收與血藥濃度特徵使用本發明所述丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分開發製備的各種藥物製劑及藥物組合物通過口服給藥途徑，而具有明顯的吸收優勢並經口服給藥後在生物體內能夠使血液中的丹酚酸A成分含量快速達到有效防治疾病的血藥濃度要求。7.丹酚酸A的晶型成分的口服給藥與藥效學特徵7.1本發明涉及丹酚酸A晶型固體藥物對2型糖尿病模型大鼠的空腹血糖值影響，其特徵是通過生物學研究試驗發現當給予2型糖尿病模型大鼠口服丹酚酸A晶型固體藥物2周後其空腹血糖值有顯著的降低作用。附圖7為2型糖尿病大鼠模型及口服給予丹酚酸A晶型固體藥物前後的空腹血糖變化值。7.2本發明涉及丹酚酸A晶型固體藥物對2型糖尿病模型大鼠的體重值影響，其特徵是通過生物學研究試驗發現當給予2型糖尿病模型大鼠口服丹酚酸A晶型固體藥物3周後其體重值有顯著上升趨勢。附圖8為2型糖尿病大鼠模型及口服給予丹酚酸A晶型固體藥物前後的體重變化值。7.3使用丹酚酸A的a晶型固體樣品口服給藥吸收特徵是口服給藥後在生物體內具有明顯的吸收優勢，並使血液中丹酚酸A成分含量快速達到有效防治疾病的濃度要求。大鼠口服丹酚酸A的a晶型固體物質(lOOmg/kg)後血漿藥時曲線見附圖9。大鼠口服丹酚酸A的a晶型固體物質(lOOmg/kg)後血藥峰濃度大於300ng/ml，給藥12h後大鼠血中仍可以檢測到原型藥，丹酚酸A晶型成分口服後在大鼠各主要組織中均分布，結果見附圖10。7.4丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分通過口服給藥途徑在防治心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症等疾病中發揮的臨床優勢作用，其原因是丹酚酸A固體物質的晶型影響了藥物有效成分在生物體內的吸收速度、增強了生物體內血藥濃度，使含量快速達到有效防治疾病的濃度要求，從而達到提高藥物在臨床中的有效防治作用。需要說明的問題本發明涉及使用丹酚酸A的晶型固體物質作為藥物活性成分在給藥劑量上存在有許多因素影響，例如用於預防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病種類與患病嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥次數、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同。此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃度不同等，亦造成本發明在使用丹酚酸A的晶型成分作為藥物活性成分的每日合適劑量範圍不同。使用時應根據實際的預防與治療不同情況需求制定不同的晶型丹酚酸A有效成分總劑量方案，並可分為多次或一次給藥方式完成。本發明與現有技術不同是發現了新的丹酚酸A的晶型固體物質，發現了丹酚酸A的晶型固體物質存在狀態與製備方法及其藥物組合物在臨床中的應用。從丹酚酸A的固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發現固體物質存在種類與狀態特徵，將晶型研究與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的丹酚酸A的晶型固體藥物提供基礎科學研究數據。以往研究表明，丹酚酸A對急慢性腦血管性疾病、心血管性疾病、肝炎、肝硬化、腫瘤等方面均顯示出改善和治療作用。本專利通過生物學研究發現了丹酚酸A除有以上生物活性外還具有降低血糖、促進細胞葡萄糖吸收及改善動物體重等新的臨床作用。丹酚酸A晶型物質促進了固體藥物的吸收從而使丹酚酸A能夠更好的發揮其對各種疾病的臨床防止作用。圖1圖2圖3圖4圖5圖6圖7化值丹酚酸A的a丹酚酸A的a丹酚酸A的a丹酚酸A的13丹酚酸A的13丹酚酸A的13晶型固體樣f晶型固體樣f晶型固體樣f晶型固體樣f晶型固體樣f晶型固體樣ft的粉末X射線衍射圖譜t的紅外吸收光譜圖t的DSC圖譜t的粉末X射線衍射圖譜t的紅外吸收光譜圖t的DSC圖譜2型糖尿病大鼠模型及口服給予丹酚酸A晶型固體藥物前後的空腹血糖變圖82型糖尿病大鼠模型及口服給予丹酚酸A晶型固體藥物前後的體重變化值圖9大鼠口服丹酚酸A的a晶型固體樣品後血藥濃度圖10大鼠口服丹酚酸A(100mg/kg)5，20，60分鐘後各組織中含量具體實施例方式下面的實施例用來進一步說明本發明，但這並不意味著對本發明的任何限制。實施例1丹酚酸A的a晶型固體樣品的製備方法1:丹酚酸A的a晶型固體樣品製備方法，其特徵是先使用丙酮或乙醇溶劑在1525t:常溫狀態下將丹酚酸A樣品完全溶解、控制溫度於45t:利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸乾、樣品再經乾燥工藝最終製備獲得丹酚酸A的a晶型固體樣PIPRo丹酚酸A的a晶型固體樣品的製備方法2:丹酚酸A的a晶型固體樣品製備方法，其特徵是先使用正丙醇加水比例為2:1配置成混合溶液後在1525t:常溫狀態下將丹酚酸A樣品完全溶解、控制溫度於45t:利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸乾、樣品再經乾燥工藝最終製備獲得丹酚酸A的a晶型固體樣品。丹酚酸A的a晶型固體樣品的製備方法3:丹酚酸A的a晶型固體樣品製備方法，其特徵是先使用固體樣品作為製備原料，採用物理力學晶格破壞和分子重排轉晶方法製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件製備獲得丹酚酸A的a晶型固體樣品。丹酚酸A的a晶型固體樣品的製備方法4:丹酚酸A的a晶型固體樣品製備方法，其特徵是先使用丙酮溶劑在1525。C常溫狀態下將丹酚酸A樣品完全溶解，再採用冷噴霧或熱噴霧方法快速製備獲得晶型丹酚酸A的a晶型固體樣品。實施例2丹酚酸A的|3晶型固體樣品的製備方法1:丹酚酸A的|3晶型固體樣品製備方法，其特徵是將丹酚酸A的a晶型固體樣品放置在105t:恆溫箱內經60分鐘的加熱轉晶後即獲得丹酚酸A的e晶型固體樣品。實施例3丹酚酸A的晶型成分口服給藥的藥效學特徵實驗動物SD雄性大鼠120隻，體重180200g，購於北京維通利華實驗技術有限公司，通過造模實驗獲得2型糖尿病模型大鼠，檢測大鼠血清中TG、TC、LDL-C、NEFA等血脂水平以及SOD、MDA等血生物化學指標證明2型糖尿病大鼠造模成功。實驗方法對2型糖尿病大鼠大鼠，禁食12h後，分別灌胃給予丹酚酸A晶型固體藥物各3mg/kg，每日一次，連續給藥6周。在給藥前及給藥後3天、1周、2周、6周空腹時眼眶取血，在給藥前及給藥後3天、1周、2周、3周空腹時測量大鼠體重，具體見圖7和圖8。實驗結果表明口服給予丹酚酸A晶型固體藥物可明顯降低大鼠空腹血糖值和提高大鼠體重，顯示了較好的藥效學特徵。實施例4丹酚酸A的晶型與晶型固體藥物在大鼠體內吸收特徵和血藥濃度特徵實驗動物採用體重195±10g的SD雄性大鼠，常規條件飼養，自由飲水，禁食12h後，灌胃給予丹酚酸Aa晶型固體(按100mg/kg劑量)生理鹽水液。大鼠口服丹酚酸A(100mg/kg)後5，10，15，30，45，60，75，90，180,360,720分鐘取血，各時間點測血藥濃度，血漿藥時曲線見圖9。大鼠口服丹酚酸A(100mg/kg)後血藥峰濃度為318ng/mL，給藥12h後大鼠血中仍可以檢測到丹酚酸A原型。取雄性SD大鼠，隨機分成3組，每組6隻。口服丹酚酸A100mg/kg，分別於給藥後5、20和60min處死動物。立即分取心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、大腸、小腸、肌肉、脂肪、睪丸、膀胱。精密稱重，經生物樣品處理後，測定組織中丹酚酸A濃度，大鼠口服丹酚酸A(100mg/kg)後各組織藥物濃度分布特徵見圖10。由圖可見，大鼠口服丹酚酸A後，在體內分布較廣。其中以肝、腎和肺濃度最高。大鼠給藥後5min各組織中藥物濃度自高向低排序為為肝臟>腎>肺>胃>小腸>脾>大腸>心，其餘組織中未檢測到。給藥後20min各組織中藥物濃度自高向低排序為為腎>肝臟>肺>胃>小腸>脾>腦>大腸>心>睪丸>肌肉>脂肪。給藥後60min各組織中藥物濃度自高向低排序為為肝臟>腎>肺>小腸>脾>大腸>胃>心>腦>睪丸>肌肉>脂肪>膀胱。實施例5丹酚酸A的a晶型組合藥物固體劑型-片劑的製備方法l:—種使用了丹酚酸A的a晶型固體物質作為有效成分的藥物組合片劑製備方法，其特徵是使用了丹酚酸A的a晶型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為製備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比製成每片含有丹酚酸A的a晶型固體藥物成分560mg的片劑樣品，表3為普通片劑的配方比例表3丹酚酸A的a晶型固體組合藥物片劑的原料藥和輔料配方tableseeoriginaldocumentpage13將一定數量的丹酚酸A的a晶型固體物質與賦形劑輔料製備成不同劑量片劑的方法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量製成軟料，過篩制粒，溼粒烘乾並過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻後壓片即得。丹酚酸A的a晶型組合藥物固體劑型-膠囊的製備方法2:—種使用了丹酚酸A的a晶型固體樣品作為有效成分的藥物組合膠囊製劑製備方法，其特徵是使用丹酚酸A的a晶型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為製備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比製成每粒膠囊中含有丹酚酸A的a晶型藥物成分550mg的膠囊製劑，表4為普通膠囊製劑的配方比例表4丹酚酸A的a晶型固體組合藥物膠囊製劑的原料藥和輔料配方tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage14將一定數量的丹酚酸A的a晶型固體物質與賦形劑輔料製備成膠囊製劑的方法是將幾種賦形劑輔料與丹酚酸A的a晶型固體原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，製成溼粒烘乾過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊製得；或不使用制粒步驟，而直接將丹酚酸A的a晶型固體原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩後，直接裝入膠囊製得。實施例6丹酚酸A的a晶型組合藥物的給藥劑量丹酚酸A的a晶型物質作為藥物活性成分而製備開發的藥物組合物，使用丹酚酸A的a晶型樣品其每日給藥劑量為15mg，可製備成每日3次/每次1片5mg、每日2次/每次1片7.5mg、每日1次/每次1片15mg的普通或緩控式片劑類型。丹酚酸A的a晶型組合藥物的給藥劑量2:丹酚酸A的a晶型物質作為藥物活性成分而製備開發的藥物組合物，使用丹酚酸A的a晶型樣品其每日給藥劑量為30mg，可製備成每日3次/每次l片10mg、每日2次/每次1片15mg、每日1次/每次1片30mg的普通或緩控式片劑類型。權利要求丹酚酸A化合物的α晶型固體物質，其特徵在於，其化學純度與晶型純度均大於90％且不含有結晶溶劑，當使用粉末X射線衍射分析採用CuKα輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相對強度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下表示F2008102236511C0000011.tif2.根據權利要求l的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質，其特徵在於，所述的丹酚酸A的a晶型固體物質在使用紅外光譜進行分析時在3365.5、1688.9、1603.2、1520.0、1491.0、1445.1、1356.0、1284.2、1258.2、1190.5、1112.6、1070.8、1042.8、971.3、935.2、864.9、809.2、756.7、722.6、627.6、592.0、521.5、485.2、454.Ocm—1處有吸收峰存在，其中3365.5、1491.0、1258.2、1190.5、1070.8、809.2、592.0、485.2、521.5、485.2、454.0cm—1峰為丹酚酸A的a晶型固體物質呈現晶型特徵的吸收峰位置。3.根據權利要求l的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質，其特徵在於，所述的丹酚酸A的a晶型固體物質的DSC圖譜中存在2個吸熱峰，其轉變值分別在78t:左右和178t:左右。4.丹酚酸A化合物的13晶型固體物質，其特徵在於，其化學純度與晶型純度均大於90X且不含有結晶水或結晶溶劑，當使用粉末X射線衍射分析採用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示tableseeoriginaldocumentpage25.根據權利要求4的丹酚酸A化合物的13晶型固體物質，其特徵在於，所述的丹酚酸A的|3晶型固體物質在使用紅外光譜進行分析時在3364.7、1862.8、1722.1、1687.3、`1603.0、1520.0、1492.3、1444.5、1355.0、1284.2、1259.4、1189.3、1112.0、1072.2、1042.7、`971.8、936.5、865.2、809.5、757.3、722.2、627.8、591.9cm—1處有吸收峰存在，其中3364.7、`1862.8、1722.1、1492.3、1259.4、1189.3、1072.2、809.5、591.9cm—1峰為丹酚酸A的P晶型固體物質呈現晶型特徵的吸收峰位置。6.根據權利要求4的丹酚酸A化合物的13晶型固體物質，其特徵在於，所述的丹酚酸A的13晶型固體物質的DSC圖譜中存在一個吸熱峰，其轉變值在178t:左右。7.製備權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質的方法，其特徵在於，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、`95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMS0或正丙醇的單一溶劑，在15°C80。C溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解，並經環境溫度4°C80°C、環境溼度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶製備工藝獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。8.製備權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質的方法，其特徵在於，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、`95X乙醇、乙酸乙酯、水、DMS0或正丙醇中不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比組合製成的混合溶劑系統在i5t:8(rc溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解並經環境溫度4t:`8(TC、環境溼度10%75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶製備工藝獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。9.製備權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質的方法，其特徵在於，採用物理力學晶格破壞和分子重排轉晶方法製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。10.製備權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A化合物的a晶型固體物質的方法，其特徵在於，先使用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95%乙醇、乙酸乙酯、水、匿SO或正丙醇的單一溶劑將丹酚酸A樣品完全溶解；或使用選自乙腈、DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲酸、95X乙醇、乙酸乙酯、水、匿S0或正丙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經不同配比組合製成的混合溶劑系統在15°C8(TC溫度下將丹酚酸A樣品完全溶解再採用冷噴霧或熱噴霧方法快速製備獲得丹酚酸A的a晶型固體物質。11.製備權利要求4-6中任一所述的丹酚酸A化合物的13晶型固體物質的方法，其特徵在於，將權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A的a晶型固體物質樣品放置在95115t:恆溫箱中經4080分鐘轉晶後即製備獲得丹酚酸A的13晶型固體物質樣品。12.—種藥物組合物，其特徵在於，以丹酚酸A的晶型樣品作為藥物活性成分，所述的丹酚酸A的晶型樣品選自權利要求1-3中任一所述的丹酚酸A的a晶型成分、如權利要求4-6中任一中所述的丹酚酸A的13晶型成分作、或含有如權利要求1-3中任一所述丹酚酸A的a晶型成分和如權利要求4-6中任一所述丹酚酸A的13晶型成分按任意比例混合獲得的混晶成分。13.根據權利要求12的藥物組合物，其特徵在於，還含有酚酸類或黃酮類化合物。14.根據權利要求12的藥物組合物，其特徵在於，還含有中藥或中藥提取物。15.根據權利要求12-14中任一藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物製劑。16.權利要求1-3中任一丹酚酸A的a晶型物質在製備防治心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症的藥物中的應用。17.權利要求4-6中任一丹酚酸A的13晶型物質在製備防治心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症的藥物中的應用。18.權利要求1-3中任一丹酚酸A的a晶型成分和如權利要求4-6中任一丹酚酸A的P晶型成分按任意比例混合獲得的混晶成分在製備防治心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症的藥物中的應用。全文摘要本發明公開了化合物丹酚酸A的兩種晶型固體物質；還公開了這兩種晶型固體物質樣品的製備方法；涉及採用晶型物質作為藥物活性成分製備開發出的藥物組合物，以及其在心腦血管系統、免疫系統、高脂血症、糖尿病及其併發症的防治等方面的應用。丹酚酸A分子結構。文檔編號A61P3/06GK101712618SQ20081022365公開日2010年5月26日申請日期2008年10月6日優先權日2008年10月6日發明者呂揚,常穎,方蓮花,杜冠華,楊秀穎,王珂申請人:中國醫學科學院藥物研究所