用於治療代謝疾病、心血管疾病、以及炎症的蝶芪和他汀組合的製作方法

2023-12-07 08:22:11 2

用於治療代謝疾病、心血管疾病、以及炎症的蝶芪和他汀組合的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體。這些藥物組合物的實施例可以具有降低脂類的特性，或可替代地，可以具有通過減少促成神經退行性疾病的炎症或炎性過程而治療氧化應激的特性。還提供了一種降低個體的脂類水平的方法，該方法包括向需要如此治療的該個體給予一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體，其中脂類水平是降低的。
【專利說明】用於治療代謝疾病、心血管疾病、以及炎症的蝶芪和他汀組
-A.口
【技術領域】
[0001]提供了一種蝶芪和他汀化合物的組合。該組合有效治療血脂異常、治療心血管障礙、治療與氧化應激相關的神經退行性障礙，並且有效減少或抑制炎症。【背景技術】
[0002]他汀發揮作用以減少主要位於肝臟中的膽固醇生物合成，連同抑制調節脂類代謝作用的3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)。HMG-CoA還原酶抑制劑的有益效果通常歸因於它們通過超過3-羥基-3-甲基戊二醯-CoA並且因此競爭性地抑制HMG-CoA還原酶來減少內源膽固醇合成的能力。
[0003]HMG-CoA還原酶催化產生甲輕戍酸(mevalonate, mevalonic acid)的反應，甲羥戊酸是膽固醇連同許多其他非留體類異戊二烯(isoprenoidic)化合物的前體(Hunninghake (漢寧海克)D.B., HMG-CoA 還原酶抑制劑，Curr.0pin.Lipidol.(當代脂質視點)，3:22-8，1992)。因為這一上遊調節效應，所以HMG-CoA還原酶的他汀抑制不止影響一個生化途徑。在類脂的情況下，他汀發揮作用以抑制膽固醇生物合成、增加低密度脂蛋白(LDL)的攝取和降解，抑制脂蛋白的分泌，並且抑制LDL氧化。他汀還影響細胞內信號傳導途徑，導致巨噬細胞中的酯化膽固醇的積累下降(即eNOS(內皮NO合酶)增加)以協助血管擴張、炎性過程的減少、以及血小板活性和凝固過程的恢復(Bellosta(貝勒斯塔)
S., Ferri (費裡)N., Bernini (貝爾尼尼)F., Paoletti (保萊蒂)R., Corsini (科爾西尼)A., Non-lipid-related effects of statins (他汀的非類脂有關的效果)，Ann.Med.(醫學年鑑),32:164-176， 2000)。
[0004]他汀通過結合在與HMG-CoA相同的活性位點中來抑制HMG-CoA還原酶。這一結合發揮作用以抑制HMG-CoA的結合，連同阻止HMG-CoA還原酶獲得功能性結構。細胞內膽固醇的隨附減少誘導一種蛋白酶的激活，該蛋白酶將固醇調節元件結合蛋白(SREBP)從內質網剪切下來並且允許它們在細胞核水平上易位，這些結合蛋白在細胞核中增加針對LDL受體的基因表達。肝LDL受體的增加減少循環的LDL及其前體(例如1-LDL和V-LDL膽固醇)(Sehayek(賽哈伊克)E., Butbul (布塔布拉)E., Avner (阿夫納)R., Enhanced cellularmetabolism of very low density lipoprotein by simvastatin:a novel mechanism ofaction of HMG-CoA reductase inhibitors (辛伐他汀增強極低密度脂蛋白的細胞代謝:HMG-CoA還原酶抑制劑的一種新穎的作用機制)，Eur.J.Clin.1nvest.(歐洲臨床研究雜誌)，24:173-8, 1994)。
[0005]蝶芪(3，5- 二甲氧基-4』 -羥基-反式-芪)是發現於某些漿果(例如藍莓，小紅莓，火花莓(sparkleberry)，越橘)中、並且發現於非常少量的葡萄中的白藜蘆醇的一種天然類似物。像白藜蘆醇一樣，蝶芪屬於一類被叫做植物抗毒素的化合物，植物抗毒素是當處於病原體(例如細菌或真菌)的攻擊下時，由植物天然產生的。然而，與白藜蘆醇相反，動物研究已經顯示蝶芪擁有經由一種細胞核受體(即過氧化物酶體增殖物激活受體α同種型，PPAR- α )的激活來降低脂類和葡萄糖的作用(Rimando (裡曼多)等人，J.Agric.FoodChem (農業化學與食品化學雜誌)(2005) 53:3403-3407和US2011/0060060，兩者通過引用結合在此)。雖然白藜蘆醇僅僅展示出弱的PPAR-α激活，但是已知它是一種PPAR-Y激活劑。當然蝶芪展示出相反的選擇性，並且它僅僅是一種弱的PPAR-Y激活劑。
[0006]蝶芪發揮作用以激活PPAR-α，在肝臟中PPAR-α導致脂肪酸的β-氧化增加以及甘油三酸酯和極低密度脂蛋白(VLDL)的合成降低(Fruchart (福魯查特)，J.-C.；Duriez (達利艾茲)，P.Ant1-cholesterol agents, new therapeutic approaches.(抗膽固醇劑，新的治療途徑)Ann.Pharm.Fr.(法國藥學年鑑)(2004)62:3-18)。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)同種型屬於配體激活的轉錄因子的細胞核受體超家族，轉錄因子通過與靶基因的啟動子區中的特異性應答元件相互作用來控制基因表達(Tugwood(塔格伍德)JD, Aldridge (奧爾德裡奇)TC, Lambe (藍貝)KG, Macdonald (麥克唐納)N, Woodyatt (伍德亞特)NJ.Peroxisome proliferator-activated receptors: Structures and function.(過氧化物酶體增殖物激活受體:結構與功能)Ann.N.Y.Acad.Sc1.(紐約科學院年鑑)804，252，1996)。在脂肪酸和脂類分解代謝中涉及的並且在涉及肝臟中的脂肪酸氧化的基因的激活中涉及的主要同種型是PPAR-Ci (福魯查特J-C，Staels (斯泰拉斯)B，達利艾茲 P.PPAR-alpha in lipid and lipoprotein metabolism, vascular inflammationand atherosclerosis.(在脂類和脂蛋白代謝、血管炎症以及動脈硬化中的PPAR-a )Prog.Exp.Cardiol.(實驗和臨床心臟病學)8，3，2003)。已經顯示肝臟中PPAR-α的激活導致脂肪酸的氧化增加連同甘油三酸酯和極低密度脂蛋白(VLDL)合成降低。這加上其誘導肝載脂蛋白A-1和A-1I表達從而增加血漿HDL膽固醇的能力使得它成為降膽固醇領域中的一個非常重要的靶標(Gervois (格拉沃斯)P, Torra (圖拉)ΙΡ，福魯查特JC，斯泰拉斯 B.Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by PPAR activators.(通過PPAR激活劑調節脂類和脂蛋白代謝)Clin.Chem.Lab.Med.(臨床化學與實驗室醫學)38，3，2000)。貝特藥物家族是已知的PPAR-α激動劑，並且其降低甘油三酸酯並且升高HDL-膽固醇的效果主要歸因於它們激活PPAR-a (Desai (德賽)RC，Metzger (梅茨格)E, Santini (聖蒂尼)C，Meinke (梅因克)PT, Heck (赫克)JV, Berger (伯傑)JP, MacNaul (馬克納歐)KL, Cai (蔡)T, Wright (賴特)SD, Agrawal (阿格拉沃爾)A, Moller (默勒)DE, Sahoo (賽虎)SP.Design and synthesis of potent and subtype-selectivePPARalpha agonists.(有效力的並且具有亞型選擇性的PPARα激動劑的設計與合成)Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機化學與醫藥化學快報)16，1673，2006)。然而，儘管是有前途的，但是他汀-貝特組合可以導致不希望的副作用(例如肌肉痛)，或甚至導致病症(包括肌病/橫紋肌溶解)。
[0007]在該描述上擴展，關於通過白藜蘆醇激活PPAR-a的報導(Inoue(井上)H, Jiang (江)XF, Katayama (片山)T, Osada (長田)S，Umesono (梅園)K, Namura (名村)S.Brain protection by resveratrol and fenofibrate against stroke requiresperoxisome proliferator-activated receptor alpha in mice.(在大鼠中通過對抗中風的白藜蘆醇和非諾貝特的腦保護需要過氧化物酶體增殖物激活受體)Neurosc1.Lett.(神經科學快報)352，203，2003)是最終引起用蝶芪進行類似研究的發現(裡曼多AM, Nagmani (耐格曼尼)R, Feller (費勒)DR, Yokoyama(橫山)W.Pterostilbene, a newagonist for the peroxisome proliferatoractivated receptor alpha-1soform, lowersplasma lipoproteins and cholesterol in hypercholesterolemic hamsters.(一種新的過氧化物酶體增殖物激活受體α-同種型的激動劑-蝶芪降低高膽固醇血倉鼠中的脂蛋白和膽固醇)農業化學與食品化學雜誌53，3403，2005)。USDA研究人員測試了蝶芪、白藜蘆醇、以及環丙貝特(貝特藥物家族的一員)在H4IIEC3大鼠肝細胞中對PPAR-α激活的作用。使用包含過氧化物酶體增殖物應答元件啟動區的螢光素酶報告基因構建體，他們發現100 μ M蝶芪超過對照8倍地誘導PPAR- a激活並且是100 μ M的環丙貝特的幾乎2倍(白藜蘆醇在100 μ M濃度處對細胞是有毒的)。在300 μ M處，蝶芪濃縮物誘導漲到超過對照的14倍。這表明蝶芪補充因此也應該產生降低的甘油三酸酯和極低密度脂蛋白(VLDL)合成以及增加的血漿HDL膽固醇，這是由PPAR-a被貝特藥物家族激活引起的。
[0008]因此，不同的研究共同表明他汀和PPAR配體的組合可以提供一個有價值的治療選擇，並且在患有血脂代謝障礙的心血管炎性障礙的糖尿病受試者和非糖尿病受試者中可以是有益的。如上所討論，關於他汀和某些PPAR配體(例如貝特)的組合對慢性治療的不利情況是不確定的，並且需要調查。然而，他汀與其他PPAR配體(例如芪化合物)的組合可以在阻止心血管障礙的發展中提供相當大的益處。
[0009]關於衰老和神經退行性障礙，補充有水果和蔬菜的飲食具有預防並逆轉與衰老問題相關的缺陷的效 果。
[0010]由於其強健的抗氧化劑活性，白藜蘆醇已經被鑑定為具有多種抗衰老特性。體外實驗已經顯示白藜蘆醇是一種有效的自由基清除劑並且抑制低密度脂蛋白氧化(Brito (布裡託)等人，Free Radic Res.(自由基研究)(2002) 36 (6): 621-631)。其他芪(例如松苗、去氧丹葉大黃素(desoxyrhapontigenin)、蝶苗、白藜蘆醇三甲基醚、以及白皮杉醇)具有不同程度的通過激活PPAR-α來降低脂類水平的生物活性和有效性。
[0011]如上所討論，已經證明作為白藜蘆醇的一種天然甲醚類似物的蝶芪具有與白藜蘆醇類似的抗氧化劑活性(裡曼多等人，(2002)農業化學與食品化學雜誌，50:3453-3457 ;Stivala (斯蒂瓦拉)等人，(2001) J.Biol.Chem.(生物化學雜誌)276 (25): 22586-22594)。蝶芪存在於一些小的水果中，例如葡萄(Adrian(艾德裡安)等人，(2000)農業化學與食品化學雜誌 48:6103-6105)和越桔的眾果(Vaccinium ashei Reade 和 Vacciniumstamineum L.)(裡曼多等人，(2004)農業化學與食品化學雜誌52:4713-4719)，連同在木本植物(Maurya(利亞)等人，(1977) J.Nat.Prod.(天然產物雜誌)47:179-181 ;Amone (阿蒙)等人，(1977) J.Chem.Soc.Perkins Trans.(帕金斯反式化學學會雜誌)19:2116-2118)中。然而，裡曼多等人(2004)發現在葡萄中，蝶芪通常以非常微量地發現並且可以是完全不存在的。另外地，多種植物性藥材包含蝶芪，這些植物性藥材包括偷綠木(Anogeissus acuminata)、劍葉龍血樹(Dracaena cochinchinensis)、古山龍血樹(Dracaena loureiri)、特氏古夷蘇木(Guibourtia tessmannii)、大果紫擅(Pterocarpusmacrocarpus)、花櫚木(Pterocarpus marsupium)、小葉紫擅(Pterocarpus santalinus)、兔眼藍莓(Vaccinium ashei)、高叢藍莓(Vaccinium corymbosum)、甜越橘(Vacciniumdeliciosum)、膜質越橘(Vaccinium membranaceum)、常青越桔(Vaccinium ovatum)、Vaccinium ovalifoilum、小花越橘(Vaccinium parviflorum)、長蕊越橘(Vacciniumstamineum)、篤斯越橘、以及古山葡萄(Vitis vinifrea)。蝶苗還發現於非植物性藥材來源(例如蜂膠)中。
[0012]藍莓物種的蝶芪濃度的量不同。已經報導99ng至475ng範圍的蝶芪可以來源於一克的凍幹藍莓。
[0013]研究已經將抗氧化劑的作用與腦衰老和行為的有害作用聯繫在一起。抗氧化劑/抗炎性多酚的組合在預防這些有害作用中具有展示出的療效，多酚包括以「次級化學品」的形式存在於水果和蔬菜中的蝶芪，「次級化學品」通常不在植物初級代謝中涉及。像這樣，需要進一步鑑定可以保護免受衰老和認知缺陷的水果和植物，尤其是化合物。參見通過引用結合在此的US2009/0069444。
[0014]此外，已知因素(例如生活方式和飲食)可以消極地或積極地影響血管疾病的後果。鍛鍊和飲食可以顯著地降低蝕斑形成的速率和範圍。似乎飲食還可以有力地影響現存的斑塊將形成嚴重的血凝塊的可能性。因此，許多食物中的化合物模擬由藥物治療導致的抗凝和抗血小板聚集不是出人意料的。最近的研究已經證明了多種食物(包括漿果和葡萄)的抗血栓形成特性和抗血小板特性。
[0015]鑑於以上情況，提供一種具有蝶芪和他汀的有益特性的藥物組合物將是令人希望的。
[0016]如果可以找到一種以協同方式增強蝶芪的降脂類特性(經由PPAR-α激活途徑)以及他汀的降脂類特性(經由HMG-CoA還原酶抑制途徑)的方法，這將代表對本領域的一個有價值的貢獻。
[0017]如果可以找到用 一種具有蝶芪和他汀的有益特性的藥物組合物增強eNOS的活性，由此增加血管擴張，並且使得炎性過程和蝕斑形成的減少的方法，這將代表對本領域的一個有價值的貢獻。
[0018]此外，如果可以找到一種通過將蝶芪與他汀組合來減少或抑制促成個體的癌症、神經退行性疾病以及衰老的炎性過程的方法，這將代表對本領域的一個有價值的貢獻。

【發明內容】

[0019]提供了一種藥物組合物,該藥物組合物包括治療有效量的蝶苗、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體。在另一個實施例中，一種藥物組合物包括治療有效量的蝶芪和他汀化合物的組合。
[0020]藥物組合物的實施例可以具有降低脂類的特性。
[0021]在替代性實施例中，這些藥物組合物可以具有可以通過例如減少促成神經退行性疾病的炎症或炎性過程而可以治療氧化應激的特性。
[0022]提供了一種降低個體的脂類水平的方法，該方法包括向需要如此治療的這位個體給予一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體，其中脂類水平是降低的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1描繪了一個實施例中的總膽固醇(TC，以mg/dL)，顯示出以下組合的效果:具有和不具有他汀的蝶芪(高劑量)以及具有和不具有他汀的蝶芪(低劑量)。深色實心條:原始的基線測量；淺色實心條:治療6-8周後的最終測量。
[0024]圖2描繪了一個實施例中的總LDL-C(mg/dL)，顯示出以下組合的效果:具有和不具有他汀的蝶芪(高劑量)以及具有和不具有他汀的蝶芪(低劑量)。深色實心條:原始的基線測量；淺色實心條:治療6-8周後的最終測量。
【具體實施方式】
[0025]已經提供了一種安全且有效的藥物組合物或營養組合物，該組合物包含蝶芪和一種他汀化合物。在一個實施例中，一種治療個體的血脂異常的方法包括向需要如此治療的這位個體給予一種藥物組合物的步驟，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體。
[0026]在另一個實施例中，一種降低個體的脂類水平的方法包括向需要如此治療的這位個體給予一種藥物組合物的步驟，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀化合物、以及藥學上可接受的載體，其中脂類水平是降低的。
[0027]不被理論所束縛，認為他汀與蝶芪(或其他PPAR- α激活劑，例如貝特家族成員)的組合將賦予除了僅僅降低膽固醇和甘油三酸酯以外的心臟健康益處。PPAR-a激活劑和他汀都已經顯示出賦予對抗動脈硬化的保護、通過激活eNOS(內皮氧化氮合酶)而作為一種血管舒張劑，並且發揮作用以減少/抑制炎症。
[0028]蝶芪對PPAR- α激活的作用是得到確認的。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)同種型屬於配體激活的轉錄因子的細胞核受體超家族，轉錄因子通過與靶基因的啟動子區中的特異性應答元件相互作用來控制基因表達。在脂肪酸和脂類分解代謝中涉及的並且在涉及肝臟中的脂肪酸氧化的基因的激活中涉及的主要同種型是PPAR-a。已經顯示肝臟中PPAR-a的激活導致脂肪酸的氧化增加連同甘油三酸酯和極低密度脂蛋白(VLDL)合成降低(福魯查特等人，法國藥學年鑑(2004)62:3)。這一激活加上其誘導肝載脂蛋白A-1和A-1I表達從而增加血漿HDL膽固醇的能力使得它成為降膽固醇領域中的一個非常重要的靶標(格拉沃斯等人，臨床化學與實驗室醫學，(2000)38:3)。比較地，貝特藥物家族是已知的PPAR-a激動劑，並且其降低甘油三酸酯並且升高HDL-膽固醇的效果主要歸因於它們激活PPAR-α (德賽等人，生物有機化學與醫藥化學快報，(2006) 16:1673)。
[0029]血脂異常是脂蛋白代謝的障礙，包括脂蛋白的過度產生或缺乏。這些障礙可以通過評價血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酸酯濃度、以及高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度的降低來顯現。極低密度脂蛋白(VLDL)和總脂蛋白也可以被影響。
[0030]在本發明的某些實施例中，可以將降低的脂類水平表示為選自以下各項的血漿或血清的減少:總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酸酯(TG)、以及低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比例(LDL-C/HDL-C)。測量並且診斷確定上述脂類組分在不同動物物種、哺乳動物、以及人類個體中的血中濃度在本領域中是熟知的。
[0031] UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)催化葡糖醛酸從高能輔因子(UDP-葡糖醛酸)向包含可供使用的親核中心(例如羥基、羧基、氨基、或硫醇基)的外源性物質(xenobiotic)、藥物、或內源底物轉移。UGT和II期生物轉化酶類主要在肝臟和腸中表達，並且是位於內質網腔表面上的膜合酶類。相對於親本底物，葡糖醛酸化的終產物典型地更具極性並且更適於經由尿液或膽汁被排洩並除去。
[0032]內源UGT底物包括膽紅素、中性類固醇、膽汁酸、脂肪酸、以及類視色素。外源性UGT底物範圍從環境毒物(例如苯並[a]芘)到常見的藥物製劑(例如撲熱息痛以及其他NSAID)。單獨的UGT同種型展示出不同模式的底物特異性和可誘導的調節。不同UGT以物種特異性方式和組織特異性方式被表達。主要的兩個UGT基因家族是UGTl和UGT2。
[0033] 已知在UGT的調節中涉及PPAR。具體地，UGT是PPAR- α的靶標，如與PPAR- Y相反。作為一種已知的PPAR-Y激活劑的白藜蘆醇已經顯示出對UGT的一些誘導，但不是一種強的PPAR-α激活劑。在一組類似的芪的研究中，只有蝶芪以一種類似於環丙貝特的方式激活PPAR-α (裡曼多等人，農業化學與食品化學雜誌，(2005)53:3403-3407)。不認為蝶芪是一種強的PPAR-Y激活劑。認為這一亞型選擇性在用於使用蝶芪激活或誘導UGT的表達的當前方法中是有利的。因此，蝶芪的增強的降脂類特性是由這些涉及PPAR-a激活的互相關聯的途徑介導的。
[0034]另外，蝶芪可以用於治療或預防血管疾病。已經顯示蝶芪在體外抑制大鼠平滑肌細胞的增殖，這給了它作為用於治療動脈硬化的抗增殖劑的可能性(Park(帕克)等人，Vascul.Pharmacol.(心血管藥理學)(2010) 53:61)。已經顯示PPAR-α激活劑和他汀都賦予對抗動脈硬化的保護。在另一個實施例中，治療有效量的蝶芪和治療有效量的他汀化合物的組合可以用於治療動脈硬化。就治療動脈硬化而言，期待的是蝶芪和他汀的該組合將提供協同效應。因此，在這一實施例中，蝶芪和他汀的該組合可以通過激活eN0S(內皮氧化氮合酶)而作為血管舒張劑來協同地發揮作用，和/或發揮作用以減少或抑制炎症。
[0035]結腸環境中慢性的炎性病症存在與結腸直腸癌的發展有關，並且針對炎性標誌物的治療方案減少結腸癌的風險。已經顯示蝶芪在體外和體內減少促炎細胞因子標誌物(例如COX-2、TNF-α、IL-4、IL-1-β、以及iNOS)的水平。(參見例如，Hougee (胡戈)等人，Planta Med.(藥用植物)(2005) 71 (5):387-392 ;Paul (保羅)等人,Cancer Prev.Res.(癌症預防研究)(Phila(費拉))，(2009) 2 (7):650-657 ;保羅等人，Carcinogenesis (致癌作用)(2010)31 (7): 1272-1278，每個都通過引用結合在此)。
[0036]蝶芪作為細胞色素P450的抑制劑也是熟知的(R.Mikstacka(密斯科塔卡)等人，Mol.Nutr.Food Res.(分子營養與食品研究)(2007) 51:517)。所有他汀(普伐他汀除外)都主要在肝臟中經歷由超家族CYP450同工酶的I期代謝(M.Bottorff (柏圖夫)等人，Arch Intern Med.(內科醫學檔案)(2000) 160:2273-80 ;B.A.Hamelin (哈梅林)等人，Trends Pharmacol Sc1.(藥理科學趨勢)(1998) 19:26-37)。不被理論所束縛，認為通過抑制細胞色素P450，蝶芪可以增加體內他汀的生物利用度，這樣允許它們在血液中循環更長時間並且因此加強有益的生物化學端點。問題是蝶芪是否抑制代謝他汀的相同的P450同工酶。CYP3A4同工酶負責代謝阿託伐他汀、洛伐他汀、以及辛伐他汀，然而氟伐他汀和羅蘇伐他汀都主要由CYP2C9同工酶代謝。已經顯示蝶芪抑制CYPlAl和CYPlBl同工酶(R.密斯科塔卡等人，「 Inhibition of human recombinant cytochromes P45OCYPlAlandCYPlBlby trans-resveratroI methyl ethers (由反式白藜蘆醇甲醚抑制人類重組細胞色素P450CYP1A1和CYP1B1)，」分子營養與食品研究(2007) 51:517),但是不抑制CYP2E1 (R.密斯科塔卡等人，「Effect of natural analogues of trans-resveratrol on cytochromesP4501A2and2Elcatalytic activities (反式白藜蘆醇的天然類似物對細胞色素P4501A2和2E1的催化活性的作用)，」 Xenobiotica (異生化合物)(2006)36:269)。
[0037]在另一個實施例中，治療有效量的蝶芪和治療有效量的他汀的組合可以用於治療血脂異常。在另一個實施例中，治療有效量的蝶芪和治療有效量的他汀的組合可以用於降低脂類，例如減少內源膽固醇合成。就治療血脂異常和降低脂類而言，期待的是蝶芪和他汀的該組合將提供協同效應。
[0038]在另一個實施例中，治療有效量的蝶芪和治療有效量的他汀的組合可以用於減少促炎細胞因子的水平。就治療、預防和/或減少炎症而言，期待的是蝶芪和他汀的該組合將提供協同效應。
[0039]有用的他汀化合物包括但不限於:阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀，及其衍生物、鹽、溶劑化物、以及前藥。
[0040]在一個實施例中，能以從約Img至約150mg的每日劑量,特別是例如在人類患者中提供他汀。另一個適合的劑量範圍是每日從約15mg至約150mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約Img至約lOOmg。另一個適合的劑量範圍是每日從約Img至約50mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約5mg至約lOOmg。另一個適合的劑量範圍是每日從約5mg至約80mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約IOmg至約80mg。
[0041]不被理論所束縛，認為他汀與某些生物活性劑的組合可以加強他汀的活性，由此增加療效。例如，向他汀中添加蝶芪或與一種他汀組合可以允許減少他汀的劑量。在一個示例性實施例中，一位每天用75mg的添加有蝶苗的他汀治療的患者可以能夠減少他們攝取的他汀的量但仍繼續體驗相同的降膽固醇的益處。
[0042]蝶芪(3，5_ 二甲氧基-4』-羥基-反式-芪)是一種口服可生物利用的化合物，它在血液中的半衰期t1/2是約74-105分鐘。相比之下，白藜蘆醇具有貧乏的生物利用度，並且容易被UGT代謝，從而 導致短得多的半衰期(在血液中的t1/2約10-14分鐘)，這阻礙了它作為化學預防劑的有效性。
[0043]蝶芪(99%純度)從美國中草藥公司(ChromaDex，Inc.)(爾灣，加利福尼亞州)是可商購的。
[0044]在一個實施例中，能以從約IOmg至約500mg的每日劑量,特別是例如在人類患者中提供蝶芪。另一個適合的劑量範圍是每日從約25mg至約500mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約50mg至約250mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約50mg至約150mg。另一個適合的劑量範圍是每日從約50mg至約lOOmg。一個特別適合的劑量是每天給予約lOOmg。
[0045]當與處於固體或液體形式的蝶芪組合、或作為共混物使用時，預期他汀的劑量是特別有效的。就降低脂類並減少氧化應激的生物標誌物而言，期待的是蝶芪和他汀的該組合將提供協同效應。
[0046]在另一個實施例中，一種藥物組合物包括治療有效量的蝶芪和他汀的組合。由於這些組分的預期的協同，所以蝶芪和他汀的組合的藥物組合物甚至在這些單獨的組分可能不提供治療效果的情況下可以提供該治療效果。
[0047]可以通過用於摻合和混合化合物的常規程序製備根據本發明的包含蝶芪或其衍生物、或蝶芪的藥學上可接受的鹽的組合物。在另一個實施例中，可以根據用於摻合和混合化合物的常規程序製備與一種他汀化合物、其衍生物或鹽組合的蝶芪。優選地，該組合物還包括一種賦形劑，最優選地是一種藥用賦形劑。可以通過本領域已知的程序製備包含一種賦形劑並結合蝶芪的組合物。任選地，該組合物可以包括一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑、和/或其他常規的藥物輔助劑。例如，可以將蝶芪配製為用於口服給藥的片劑、膠囊劑、粉劑、混懸劑、溶液以及用於非消化道給藥(包括靜脈內給藥、真皮內給藥、肌內給藥、以及皮下給藥)的溶液，以及將其配製為用於與常見且常規的載體、粘合劑、稀釋劑、以及賦形劑透皮施用的貼劑上施用的溶液。
[0048]本發明的這些營養組合物可以與一種營養上可接受的載體組合給予。在此類配製品中可以包括從按重量計1%至按重量計99%、或可替代地按重量計0.1%至按重量計99.9%的活性成分。「營養上可接受的載體」是指與該配製品中的其他成分兼容並且對使用者無害的任何載體、稀釋劑或賦形劑。有用的賦形劑包括微晶纖維素、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，並且用於美容使用，基於油的賦形劑(oil-base)是優選的。
[0049]本發明的這些藥物組合物可以與一種藥學上可接受的載體組合給予。在此類配製品中可以包括從按重量計1%至按重量計99%、或可替代地按重量計0.1%至按重量計99.9%的活性成分。一種「藥學上可接受的載體」是指與該配製品中的其他成分兼容並且對使用者無害的任何載體、稀釋劑或賦形劑。
[0050]遞送系統
[0051]適合的劑型包括片劑、膠囊劑、溶液、混懸劑、粉劑、膠質、以及糖果。舌下遞送系統包括，但不局限於，舌頭下和舌頭上的可溶藥片、液滴、以及飲料。可以使用可食用膜、親水性聚合物、口服可溶的膜或口服可溶的條。其他有用的遞送系統包括口腔噴霧或鼻腔噴霧或吸入器、等。
[0052]對於口服給藥而言，可以將蝶芪和/或與一種他汀組合的蝶芪進一步與一種或多種固體的無活性成分 進行組合用於片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑或其他適合劑型的製備。例如，可以將該活性劑與至少一種賦形劑進行組合，這些賦形劑是例如填充劑、粘合劑、溼潤劑、崩解劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、潤溼劑(wetting agent)、吸收劑、或潤滑劑。其他有用的賦形劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘露醇、木糖醇、甜味劑、澱粉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、矽石、明膠、二氧化矽、等。
[0053]本發明的組分連同一種常規的佐劑、載體、或稀釋劑因此可以被放置為藥物組合物及其單位劑量的形式。此類形式包括固體，並且特別是片劑、填充的膠囊劑、粉劑以及球粒形式，以及液體，特別是全部用於口服使用的水性或非水性溶液、混懸劑、乳劑、酏劑、以及填充有它們的膠囊劑，用於直腸給藥的栓劑，以及用於非消化道使用的無菌可注射溶液。此類藥物組合物及其單位劑型可以包括處於常規比例的常規成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，並且此類單位劑型可以包含任何適合的有效量的與待應用的預期每日劑量範圍相當的活性成分。
[0054]本發明的組分能以多種多樣的口服劑型和非消化道劑型給予。對本領域的普通技術人員將顯而易見的是，以下劑型可以包括作為活性組分的本發明的一種化學化合物或本發明的一種化學化合物的藥學上可接受的鹽。
[0055]對於由本發明的一種化學化合物製備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體的或液體的。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑、以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種以下物質，這些物質還可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、滑潤劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或一種膠囊化材料。
[0056]在粉劑中，該載體是與細碎的活性組分處於混合物形式的細碎的固體。在片劑中，該活性組分被與處於適合的比例的具有必需的結合能力的載體混合併且被壓實為所希望的形狀和尺寸。
[0057]這些粉劑和片劑優選地包含從百分之五或百分之十至約百分之七十的一種或多種活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油、以及類似物。術語「製劑」旨在包括該活性化合物與作為提供膠囊的載體的膠囊化材料的配製品，在該膠囊中該活性組分(具有或不具有載體)被一種載體包圍，因此該活性組分與該載體相關。類似地，包括扁囊劑和錠劑。包括片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑、以及錠劑。可以將片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑、以及錠劑用作適於口服給藥的固體形式。
[0058]液體製劑包括溶液、混懸劑、以及乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如，非消化道注射液體製劑可以被配製為處於聚乙二醇水溶液中的溶液。根據本發明的化學化合物因此可以被配製為用於非消化道給藥(例如，通過注射，例如彈丸注射或連續輸注)並且能以用於安瓿、預填充的注射器、小體積的輸注中或用於具有添加的防腐劑的多劑量容器中的單位劑量存在。這些組合物可以採用這樣一些形式，如在油性或水性運載體中的混懸劑、溶液、或乳劑，並且可以包含多種配製劑，如助懸劑、穩定劑、和/或分散劑。可替代地，該活性成分可以處於在使用之前用一種適合的運載體(例如無菌的無熱原水)復水的粉末形式，該粉末通過無菌固體的無菌分離或通過從溶液中凍幹而獲得。
[0059]可以通過將活性組分溶解於水中並且按需要添加適合的著色劑、調味劑(flavor)、穩定劑以及增稠劑來製備適於口服使用的水溶液。可以通過用粘性材料(例如天然的或合成的膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其他熟知的助懸劑)將細碎的活性組分分散於水中來製造適於口服使用的水性混懸劑。
[0060]適於在口腔中局部給藥的組合物包括錠劑，它包括在調味基底(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的活性劑；軟錠劑，它包括在惰性基底中的活性成分，該惰性基底是例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口劑，它包括在適合的液體載體中的活性成分。
[0061]通過常規手段直接將溶液或混懸劑施用至鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧。這些組合物能以單一或多劑型被提供。在用來向呼吸道給予的組合物(包括鼻內組合物)中，該化合物將通常具有小的顆粒尺寸，例如5微米的量級或更小。可以通過本領域已知的手段獲得這樣的顆粒尺寸，例如通過微粒化。
[0062]這些藥物製劑優選地處於單位劑型。在這樣的形式中，該製劑被再分為包含適當數量的活性組分的單位劑量。該單位劑型可以是一種包裝製劑，該包裝包含不連續數量的製劑，例如小瓶或安瓿中的包裝的片劑、膠囊劑、以及粉劑。而且，該單位劑型本身可以是一種膠囊劑、片劑、扁囊劑、或錠劑，或它可以是適當數目的任何這些包裝形式。
[0063]用於口服給藥的片劑、膠囊劑以及錠劑以及用於口服使用的液體是優選的組合物。用於施用至鼻腔或呼吸道的溶液或混懸劑是優選的組合物。用於局部給藥至表皮的透皮貼劑是優選的。
[0064]用於配製和給藥的技術的另外的細節可以在最新版本的雷明頓藥物科學(Remington，s Pharmaceutical Sciences)(麥克出版公司(Mack Publishing C0.),伊斯頓，賓夕法尼亞)中找到。
[0065]給藥途徑[0066]這些化合物可以通過任何途徑來給藥，包括但不局限於，口服、舌下、口腔、眼睛、肺部、直腸、以及非消化道給藥，或作為口腔噴霧或鼻腔噴霧(例如噴霧狀的蒸汽、液滴或固體微粒的吸入)。非消化道給藥包括，例如，靜脈內、肌內、動脈內、腹膜內、鼻內、陰道內、膀胱內(例如，向膀胱)、真皮內、經皮、局部、或皮下給予。還預期在本發明的範圍內的是將藥物組合物以控制的配製品的形式滴注至患者的體內，其中該藥物的全身性或局部釋放在較晚的時間發生。例如，該藥物可以被定位於一個儲存處用於至循環的控釋，或用於釋放至一個局部位點。
[0067]本發明的藥物組合物可以是適於口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內(intracerebal)、眼內注射或輸注)給予的那些，或處於適於通過吸入或吹入(包括粉劑和液體氣溶膠)給予、或通過緩釋系統給予的形式的那些。緩釋系統的適合的實例包括含有本發明的化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質，這些基質可以處於已定形的物品的形式，例如薄膜或微囊劑。
[0068]不旨在被理論所束縛，可以從在動物研究中使用的劑量評估或轉化蝶芪劑量。通過利用Km因子比率將來自動物研究的劑量轉化為人類劑量，其中基於其體表面積為每個動物模型分配Km因子(Reagan-Shaw(裡根-肖)等人，FASEB J.(美國實驗生物學會聯合會會志)(2007)22:659-661)。人等效劑量(HED)等於乘以該比率(動物的Km/人類Km)的動物劑量。例如，在高膽固醇血倉鼠膽固醇研究中，每天向倉鼠給予2.5mg/kg的蝶芪(裡曼多等人，2005)。用0.135的&比率(其中倉鼠的Km值是5/人類的Km值是37)，這一研究的人等效劑量是對於成人而言每天0.337mg/kg,或對於160磅的人而言每天大約25mg。大鼠中的糖尿病和認知功能的另外的研究已經分別給出118-471mg/天和30_118mg/天的人等效劑量(Pari (帕裡)等人，Life Sc1.(生命科學)(2006) 79:641 Jos印h (約瑟夫)等人，農業化學與食品化學雜誌(2008)56:10544)。小鼠中的蝶芪28天亞急性毒性研究顯示在大約125mg/天、1.25g/天、以及12.5g/天的160磅人等效劑量下沒有局部或全身性毒性(Ruiz (魯伊斯)等人，農業化學與食品化學雜誌(2009)57:3180)。每個參考文件都通過引用結合在此。
[0069]下面是用於人類臨床試驗的通用研究設計，以評價與一種他汀組合的蝶芪在除其他之外的測量的端點(包括氧化應激的標誌物)，降低膽固醇和/或降低血壓的療效。這一研究類型是介入性的:隨機的、雙盲的、安慰劑控制的研究。端點分類:安全性/療效研究。
[0070]目的
[0071]這一研究的目的是評估單獨的蝶芪還是蝶芪與一種他汀化合物的組合將幫助控制患有滿足入選標準的血脂異常的患者的膽固醇和血壓，以及改善氧化應激的標誌物。研究者將評價蝶芪在這些患者中的安全性。此外，所有受試者中的33% (隨機分布在所有研究組中)將經歷同時的他汀治療但仍滿足先前的TC>200mg/dL、和/或LDL-C>100mg/dL的入選標準。
[0072]研究群體
[0073] 六十位受試者，被分為三組:每個研究組20人。符合研究的年齡:18至88歲，兩個性別。不接受健康志願者。入選標準:具有未治療或穩定治療的先前的TC>200mg/dL、和/或LDL-C>100mg/dL的>18歲的患者。任何伴隨的膽固醇藥物必須在基線實驗室以前至少2個月處於穩定的劑量並且未被列於排除標準中。排除標準:患有顯著的肝臟、腎臟或胃腸道疾病的患者，接受噻唑烷二酮或纖維酸衍生物的患者，目前明顯的心血管疾病的患者，具有繁殖潛力未接受節育的婦女，以及懷孕/哺乳期婦女。
[0074]研究設計
[0075]該研究提供了評估一種用於治療血脂異常的方法的機會。在其他實施例中，該研究可以提供一種用於降低脂類水平或治療其他代謝障礙的方法。在其他實施例中，該研究可以提供一種用於治療氧化應激、或治療與氧化應激相關的神經退行性障礙的方法。該研究利用多種來自分子標記物的分析的端點和結果，以標準化臨床評價。這一設計允許用相關的關鍵端點生物標誌物的投入的經濟性、測試假定的試劑和首次臨床地測試組合，針對這些生物標誌物可以獲得有價值的驗證數據。
[0076]用於臨床測量的評估標準:1.主要結果測量:脂類實驗室標誌物(即，基線TC、LDL-C、甘油三酸酯(TG)、HDL-C、非HDL-C的變化)；2.次要結果測量:血壓(即，基線收縮壓和/或舒張壓的變化)；基礎代謝檢查(basic metabolic panel) ;AST(天冬氨酸轉氨酶)；ALT(丙氨酸轉氨酶)；和/或氧化應激標誌物(即，應激的基線尿液衍生的標誌物(例如，異前列腺素:iPF2-a - ΙΙΙ/creat ；iPF2-a -VI/creat ；2, 3Dinor_iPF2-α -ΙΠ/creat)的變化)。
[0077]將受試者分為三組(group)或部(arm)或:(I)高劑量蝶苗，125mg,每天兩次,經由口腔，持續6至8周；(2)低劑量蝶苗，50mg，每天兩次，經由口腔，持續6至8周；(3)相配的安慰劑，每天攝取兩次，經由口腔，持續6至8周；在飯前一小時或飯後兩小時。此外，如上所述，所有受試者中的33% (隨機分布在所有研究組中)將經歷同時的他汀治療。這一亞類的患者將接受處於從約Img至約150mg範圍內的每日劑量的他汀化合物的每日劑量。蝶芪將由美國中草藥公司(爾灣，加利福尼亞州)標準化。所有產品的外觀將是類似的。在登記時將收集血液和尿液，以建立原始的基線水平以及最終的研究拜訪，以確定最終的結果水平。如果患者的LDL-C或TC不在基於登記時抽取的血液的入選標準內，那麼這位患者將不被允許開始研究藥物。患者將積極地參與6至8周。根據需要，將詢問患者以監測任何症狀的不良反應以及家庭血壓。所有的研究拜訪將由以下各項組成:簡短的臨床檢查(包括生命體徵)，完成的調查問卷(如果適當的話)，主觀的不良事件報導，以及用於臨床實驗室測試的空腹捐贈的血液以及尿液。在登記拜訪時，向所有組給出用於介入治療的生活方式的標準建議，例如以列印的講義提供。將在現場實驗室進行所有的血液臨床實驗室測試。將在專供氧化應激分析的非現場實驗室進行所有的尿液臨床實驗室測試。在拜訪期間在這位患者空腹的早晨收集至少4mL的尿液。將遵循所有用於減少尿液汙染的策略和標準的保護措施。在收集的3天內，將把尿液樣品從收集實驗室轉移到-80°C冷凍機中。然後，將尿液樣品裝好，以乾冰冷凍，用於分析。將針對每位研究受試者進行丸劑計數，以評價順應性。
[0078]在上面的研究設計中，無需避免已知的食物效應。不被理論所束縛，在本領域中已知食物的攝食可以幹擾體內多酚化合物的吸收。期待的是，該研究在給予蝶芪、或蝶芪與一種他汀的組合過程中將考慮這一食物效應。
[0079]用於檢測上面列出的異前列腺素應激標誌物的有用的方法從克羅諾斯科學公司(Kronos Science)(菲尼克斯，亞利桑那州)是可獲得的，利用LC/MS/MS方法論，以測量尿液和血清中的異前列腺素。其他用於測量氧化應激標誌物的有用的商業化檢測試劑盒是容易獲得的並且是熟知的。
[0080]異前列腺素是由必需脂肪酸(主要是花生油酸)的自由基催化的過氧化作用而形成的前列腺素樣化合物，無需環氧合酶(COX)酶的直接作用。異前列腺素是非經典的類二十烷酸並且擁有作為增加疼痛的感受的炎症介質的有效力的生物活性。異前列腺素在氧化應激的動物和人類模型中是脂類過氧化的精確標誌物，例如當可以在癌症的發展或惡化中涉及的脂類過氧化產物過量產生時，異前列腺素分析可以測量這一過程。異前列腺素能以這種方式被使用而用於心血管疾病以及神經疾病。儘管異前列腺素具有一個短的半衰期，但是它們中的一些具有有效力的生物活性，尤其是在肺和腎臟中，並且甚至能以正常的生理學發揮作用。異前列腺素是氧化應激的有用的標誌物，並且重要的是，可以通過非侵入性手段測定它們。
[0081]到目前為止，已經在所有被分析的生物學流體和組織中檢測到異前列腺素。正逐漸被接受的是:測量尿液中的相對穩定的F2-異前列腺素、以及8-1soPF2a (iPF2_a -1II)是一種用於確定患者的氧化應激程度的可靠的非侵入性途徑。已經定義了健康人類中的異前列腺素的正常水平，以便可以確定疾病狀態以及隨後的治療介入的效果。因此，已經在許多與自由基的過量產生相關的病症中測量到增加水平的尿異前列腺素，這些病症包括四氯化碳中毒、吸菸、酗酒、肝硬化、腦變性、局部缺血-再灌注損傷、動脈硬化以及糖尿病。尿異前列腺素分析還被用來評價體內抗氧化劑的療效並且用來建立臨床試驗中抗氧化劑給予的值。
[0082]可以與以下實例相聯繫來進一步理解上面所描述的方法。如在此使用，術語「HPMC」是指羥丙基甲基纖維素。
[0083]實例I
[0084]根據臨床試驗患者組，將蝶芪如下作為高的每日劑量(250mg)或低的每日劑量(IOOmg) 口服給予。高劑量:將125mg蝶芪和35mg微晶纖維素組合在綠色的不透明的尺寸2HPMC的膠囊中，並且每天給予兩次。低劑量:將50mg蝶芪和120mg微晶纖維素合併在綠色的不透明的尺寸2HPMC的膠囊中，並且每天給予兩次。安慰劑:在綠色的不透明的尺寸2HPMC的膠囊中的170mg微晶纖維素，每天給予兩次。所有受試者中的33% (隨機分布在所有患者組中)經歷同時的他汀治療(在基線/原始測量之前持續至少約2個月)。將他汀以在約Img至約IOOmg的範圍內的劑量每天給予給這一亞組的患者。
[0085]如在圖1和圖2中所示，在監測研究8周(最終的測量)後，蝶芪的給予導致患者研究組中的TC和LDL-C水平的輕微增加。在低劑量的蝶芪下，當與他汀組合時，TC和LDL-C增加被有效地減弱。因此，這表明人類受試者比單獨給予蝶芪的受試者展示出更大程度的相對降低的血漿脂類水平(TC和/或LDL-C)，如在患者的血液中所測試的。
[0086]在同一研究中,給予高劑量的蝶苗的患者(包括接受他汀的患者)展示出減少的收縮壓(-7.8mmHg ；p<0.01)和 / 舒張壓(_7.3mmHg ；p<0.001)。
[0087]實例2
[0088]重複實例I。在監測研究約8周後，期待的是單獨的人類受試者將比單獨給予蝶芪的患者展示出更大程度的降低的氧化應激標誌物，如在患者的尿液中所測試的。
[0089]儘管在前述說明書中，已經就本發明的某些實施例對其進行了描述，並且為了說明的目的已經提出了許多細節，但是對本領域普通技術人員顯而易見的是本發明易受額外的實施例的影響並且在此所描述得某些細節可以在不偏離本發明的基本原則下進行相當大的改變。
[0090]在此所引用的所有參考文件通過引用以其全文被結合。在不偏離本發明的精神或基本屬性下，可以將其體現為其他特定形式，並且因此應該參考指明本發明的範圍的所附權利要求書，而非參考前 述說明書。
【權利要求】
1.一種降低脂類的藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的蝶芪、治療有效量的他汀、以及藥學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的降低脂類的藥物組合物，其中蝶芪以從約25mg至約500mg的量存在，並且該他汀以從約1mg至約100mg的量存在。
3.如權利要求1所述的降低脂類的藥物組合物，其中蝶芪以從約50mg至約150mg的量存在。
4.如權利要求1所述的降低脂類的藥物組合物，其中該他汀選自下組，該組由以下各項組成:阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、以及辛伐他汀。
5.一種抗炎藥物組合物,該藥物組合物包括一個治療有效量的蝶苗、一個治療有效量的他汀、以及一種藥學上可接受的載體。
6.如權利要求5所述的抗炎藥物組合物，其中蝶芪以從約25mg至約500mg的量存在，並且該他汀以從約1mg至約100mg的量存在。
7.如權利要求5所述的抗炎藥物組合物，其中蝶芪以從約50mg至約150mg的量存在。
8.如權利要求5所述的降低脂類的藥物組合物，其中該他汀選自下組，該組由以下各項組成:阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、以及辛伐他汀。
9.一種降低個體的脂類水平的方法，該方法包括向需要如此治療的該個體給予一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的蝶苗、治療有效量的他汀、以及藥學上可接受的載體，其中脂類水平是降低的。
10.如權利要求9所述的方法，其中針對一個總每日劑量的蝶芪的治療有效量在約50mg至約250mg的範圍內，並且針對一個總每日劑量的該他汀的治療有效量在約Img至約100mg的範圍內。
11.如權利要求9所述的方法，其中將該降低的脂類水平表示為血清中選自下組的減少，該組由以下各項組成:總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酸酯(TG)、以及低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比例(LDL-C/HDL-C)。
12.如權利要求10所述的方法，其中該個體是人類。
13.如權利要求11所述的方法，其中該個體是人類。
【文檔編號】A61K38/00GK103945857SQ201280055384
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年9月17日 優先權日:2011年9月15日
【發明者】J·巴託斯 申請人:可勞邁戴斯有限公司