利用三葉肽的聯合治療的製作方法
2023-12-08 12:40:56
專利名稱：利用三葉肽的聯合治療的製作方法
背景技術：
癌症是廣義的術語，包括超過一百種的不同疾病狀況。癌症的特點在於異常的和/或不受控制的細胞生長，其可能受到大量因素，包括化學、輻射、病毒和不確定的環境因素的觸發。另外癌症的發生和發展受每個患者獨有的，包括遺傳構成、激素水平及營養和免疫狀態的生理學和生物因素的影響。
化學抗腫瘤劑(化療藥物)預防了癌性細胞的發育、成熟和擴散。化療的方案目前利用各種各樣的產品，包括烷化劑、抗代謝物、激素激動劑和拮抗劑、亞硝基脲類和植物生物鹼。然而化學療法經常受到自然的和嚴重的不良副作用的限制。因此，當抗癌症治療的焦點從短期的治癒治療轉移到長期的疾病控制時，就需要輔助治療減少或消除不良副作用。
發明概述本發明涉及減輕上皮損害的治療方法和組合物。本發明使用包含三葉肽(trefoil peptide)和至少一種其他治療劑的藥物組合物。
因此，本發明提供了包含(i)三葉肽，和(ii)至少一種治療劑的藥物組合物。該組合物可為通過任何適當的給藥途徑(例如口服、腸胃外的、透皮的、眼部的或直腸的)遞送而配製；然而，適用於口服或靜脈內給藥的組合物是最優選的。
本發明也涉及通過在醫藥介入14天、10天，7天、5天、3天、24小時、12小時、1小時內或與醫藥介入同時施用三葉肽，而用於減輕由醫藥介入損害黏膜上皮細胞所產生的副作用的方法。例如抗腫瘤治療(即，外科腫瘤切除術、化學療法和放射療法)是已知的特別損害黏膜上皮細胞的醫藥介入，其是三葉肽療法的適應證。當抗腫瘤療法是化療時，該化療劑可在相同或不同的藥物組合物中給藥。當在不同的組合物中給藥時，該組合物不必通過相同的途徑、同時或持續相同的時間給藥。
本發明的治療方法和組合物可以是任何治療劑與三葉肽的組合。優選地，治療劑是化療劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、止痛劑或消炎劑。更優選地，該治療劑是化療劑，特別是適用於口服的化療劑，並且選自白消安、替莫唑胺、依託泊苷、苯丙氨酸氮芥、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、環磷醯胺、氨甲蝶呤和甲磺酸伊馬替尼。最優選地，該化療劑是甲磺酸伊馬替尼。
治療劑遞送的優選途徑是通過口服(例如，丸劑、膠囊劑、片劑或糖漿劑)或靜脈內注射；然而，當臨床上指明時，皮下的、肌內的、眼用的、陰道的、直腸的或局部的給藥也是適用的。
可有效治療或預防的由醫藥介入(例如化療)所引起的副作用包括任何上皮損害，包括消化道上皮和血管上皮的損害。具體地，特別受使用本發明方法的治療作用的上皮損害包括，例如黏膜炎、腸炎、結腸炎、黏膜刺激性和靜脈炎。
本發明的方法和組合物以已知臨床上有效的劑量使用任何治療劑。然而，由於副作用經常限制許多治療劑，特別是化療藥物的最大耐藥量，使用三葉肽的聯合治療可容許比可能在缺乏三葉肽治療的情況下施用更高的治療劑量。
″三葉肽″(TP)指任何具有至少一個三葉結構域(TD)並保持天然存在的三葉肽的生物活性特徵的多肽。因此，優選的TP可以是與人解痙多肽(hSP；亦稱TFF2，GenBank登記號No.NM_005423；SEQ IDNO5)、人pS2(亦稱TFF1，GenBank登記號No.XM_009779；SEQ IDNO3)，人腸三葉因子(hITF；亦稱TFF3，SEQ ID NO1)基本上相同的任何哺乳動物同源的或人工的多肽，以及其生物學活性片段。如果需要，TP可在三葉結構域外側包含半胱氨酸殘基以適於在形成同型和雜二聚物中的二硫鍵。最優選地，附加的半胱氨酸是C末端相對於三葉結構域。例證性的TP包括ITF15-73、ITF1-62、ITF1-70、ITF1- 72、ITF25-73、ITF1-73和ITF21-73。優選地，TP是由在高嚴謹條件下與編碼hITF(SEQ ID NO2)、hSP(SEQ ID NO6)或hpS2(SEQ IDNO4)的序列雜交的核酸分子編碼的。適用於本發明方法的TP可作為單體、二聚體或多聚體存在。例如，TP單體可形成鏈間的二硫鍵以形成二聚體。
″三葉結構域″指具有與SEQ ID NOs7-10中的任一個基本上相同的序列的多肽，SEQ ID NOs7-10分別相應於hpS230-70、hSP30-71、hSP80-120和hITF24-64的三葉結構域，並保持三葉肽的至少一種生物活性特徵。4種鑑定的人三葉結構域的多肽序列排列對比顯示在圖4中。本領域公認6個保守的半胱氨酸殘基的一個功能是賦予該蛋白質特徵性的3環(三葉)結構。環結構證實了cys1-cys5(相應於hITF的胺基酸殘基25和51；SEQ ID NO1)、cys2-cys4(相應於hITF的胺基酸殘基35和50；SEQ ID NO1)，和cys3-cys6(相應於hITF的胺基酸殘基45和62；SEQ ID NO1)的普遍的鏈內二硫化物構象。
″化療劑″指施用於患者，優選人類患者，以提供抗腫瘤治療的任何化學物質。特別有用的化療藥物種類包括烷化劑、抗代謝物、激素激動劑和拮抗劑、亞硝基脲類和植物生物鹼。最優選的是口服給藥有效的化療藥物，例如白消安、替莫唑胺、依託泊苷、苯丙氨酸氮芥、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、環磷醯胺、氨甲蝶呤和甲磺酸伊馬替尼。
″副作用″指與醫藥方法或治療(例如抗腫瘤化療)相關的任何併發症、不期望的生物活性或並行毒性。最受本發明的方法和組合物影響的副作用是由上皮細胞，包括但不限於腸胃的、皮膚的、眼部的、泌尿生殖器的、呼吸的和心血管的上皮細胞的破壞所引起的副作用。可通過本發明緩和或消除的一般副作用包括，例如皮膚反應，包括光敏感性、疹、輻射回憶、紅斑性掌足紅腫疼痛(erythrodysesthesia)(以溶脹、疼痛和紅斑為特徵的皮膚疹)。腸胃的副作用包括黏膜炎、口炎、結腸炎、出血性腸炎、腸穿孔、便秘、腹瀉、噁心和消化不良。其他可減輕的副作用包括肺水腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、靜脈炎和結膜炎。
″共同配製″指任何單個的藥物學上可接受的組合物包含兩種或多種治療劑或生物活性劑，例如三葉肽和化療劑。最普遍的共同製劑是適用於口服的組合物，例如溶液、懸浮液、丸劑、膠囊劑或片劑，其中每個單位包含多種治療劑。
″藥物製劑″或″藥物學上可接受的組合物″指適用於通過任何途徑施用於患者的任何組合物，其中該組合物包含至少一種治療的或生物活性劑和藥物學上可接受的賦形劑。一般的藥物製劑包括，但不限於用於口服的丸劑、膠囊劑、片劑和糖漿，以及用於靜脈內、肌內或皮下注射的緩衝水溶液。口服的粘稠溶液可以噴霧或霧化合劑的形式施用於口腔。可使用栓劑用於陰道內或直腸給藥。噴霧器溶液和多劑量吸入器製劑適合於吸入給藥，而眼用滴液適於眼部的遞送。任何這些製劑都可通過本領域公知的和可接受的方法製備。參見例如，RemingtionThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，(AR Gennaro編輯)，Mack出版公司，Easton，PA，1995。
″生物學活性″，當涉及TP時，是指任何多肽顯示為天然存在的三葉肽所共有的活性。為三葉肽家族所共有的生物活性的實例是能夠在哺乳動物中改變腸胃的能動性。其他的生物活性包括黏膜多糖的結合、黏膜的維護和創傷中黏膜完整性的修復(參見例如，Taupin等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，97799-804，1999)。
″基本上相同″，當涉及SEQ ID NOs.7-10的三葉結構域時，是指胺基酸序列與所參比的胺基酸的序列具有85％、90％、95％或99％的序列同一性。本領域公認，如果胺基酸序列僅僅是由於保守的胺基酸替換而不同，多肽也可能是基本上相同的，例如，替換一個胺基酸為另一個同類的胺基酸(例如，任何疏水的胺基酸可相互替換，即，甲硫氨酸、纈氨酸、丙氨酸、異亮氨酸和亮氨酸；精氨酸對於賴氨酸等)。對於多肽，比較序列的長度可一般至少為30個胺基酸，優選至少40個胺基酸，更優選至少50個胺基酸，以及最優選至少60個胺基酸。對於核酸，比較序列的長度可一般為至少60個核苷酸，優選至少90個核苷酸，以及更優選至少120個核苷酸。
″高嚴謹條件″指以高溫和低離子強度並容許雜交為特徵的任何條件組，其中雜交與利用至少40個核苷酸長度的DNA探針，在包含0.5MNaHPO4，pH7.2，7％ SDS，1mM EDTA和1％BSA(Fraction V)的緩衝液中，在65℃的溫度下；或在包含48％甲醯胺，4.8×SSC，0.2MTris-Cl，pH7.6，1×Denhardt′s溶液，10％硫酸葡聚糖和0.1％SDS的緩衝液中，在42℃的溫度下所得到的結果相當。其他用於高嚴謹雜交，例如用於PCR、Northern、Southern或原位雜交、DNA測序等的條件是分子生物學領域的技術人員公知的。參見例如，F.Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley和Sons，紐約，NY，1998，其由此引入作為參考。
″分離的DNA″指擺脫天然存在於衍生DNA的生物體的基因組中的，DNA側面基因的DNA。因此，術語″分離的DNA″包括例如，cDNA、克隆的基因組DNA和合成的DNA。
本發明的其他特性和優勢可從下列的發明詳述和權利要求中明顯體現出來。
附圖簡述
圖1A-B分別顯示人腸三葉因子(hITF)的胺基酸序列(登記號BAA95531；SEQ ID NO.1)和cDNA序列(GenBank登記號NM_003226；SEQ ID NO.2)。
圖2A和2B分別顯示人pS2(hpS2)蛋白質的胺基酸序列(登記號NP_0032166；SEQ ID NO.3)和cDNA序列(SEQ ID NO.4)。
圖3A和3B顯示人解痙多肽的胺基酸序列(登記號1909187A；SEQID NO.5)和cDNA序列(SEQ ID NO.6)。
圖4是hsP2、hSP和hITF的三葉結構域(SEQ ID NOS.7-10)的多序列對比。X表示任何胺基酸殘基。
發明詳述許多抗腫瘤的化療的目的是破壞快速分裂的癌細胞。化療的副作用經常是劑量限制的並且經常出現附帶損害機體內其他的增殖但非癌性細胞群體增殖的後果。特別敏感的增殖細胞群體包括腸胃的、呼吸的和泌尿道，以及真皮和表皮的上皮細胞。
黏膜炎是與化療相關的普遍副作用，其特徵為黏膜的炎症，特別是口腔和腸胃道(GI)黏膜的炎症。腸內的隱窩細胞是高度有絲分裂活化的並且對化療的破環最敏感。黏膜炎的症狀包括潰瘍、充血和溶脹，導致脫水作用和營養不良、疼痛、噁心、嘔吐、腹部絞痛和腹瀉。在嚴重的情況下，黏膜炎可能使患者衰弱到可能需要延長住院治療、胃腸外給予營養和麻醉疼痛藥療。另外，GI黏膜的破壞增加了患者對局部和全身感染及敗血症的敏感度。屏障功能的破壞容許微生物進入並且微生物的產物一般保留在腸管內腔中。因此，減少與化療相關的副作用的藥物製劑可能改善患者的生活質量，自療的適應性，以及可容許施用更高的化療劑量。
哺乳動物的三葉肽發現於1982年。一種哺乳動物三葉肽，人腸三葉因子(ITF)已經被廣泛表徵，並且在美國專利Nos.6,063,755和6,221,840中有描述，其由此引入作為參考。另2種已知的人三葉肽是解痙多肽(SP)和pS2。廣泛描述於文獻中的三葉肽(例如，Sands等人，Annu.Rev.Physiol.58253-273(1996)，由此引入作為參考)，在胃腸道內表達並且具有由保守的半胱氨酸殘基之間的鏈內二硫鍵形成的3環結構。這些肽防止腸道創傷並且可用於治療例如消化道潰瘍和炎症性腸病的腸道紊亂。這些人類的肽的同源物已經在許多非人的動物種屬中被發現。這些人類和非人類的蛋白質家族的所有成員，在此都指三葉肽。人ITF在本申請中是最廣泛涉及的；然而，人ITF的活性是為每一種哺乳動物三葉肽所共有的。
三葉肽的生產三葉肽可通過本領域已知的用於表達重組蛋白質的任何方法生產。例如，可將編碼三葉肽或其片段的分離核酸克隆到哺乳動物表達載體中。合適的載體包括pMAMneo(Clontech，Palo Alto，Calif)，其提供連接到地塞米松-誘導的MMTV-LTR啟動子上的RSV-LTR增強子，SV40複製原點(容許在COS細胞中複製)，新黴素基因和SV40剪接和多聚腺苷酸位點。該載體可用於在COS細胞、CHO細胞或小鼠成纖維細胞中表達蛋白質。該基因也可克隆到在果蠅細胞中使用杆狀病毒表達系統表達的載體中。這些生產方法是本領域中已知的技術的例證性說明，而並不是意圖加以限制。
劑型本發明涉及使用三葉肽和抗腫瘤化療劑的聯合治療。任選地，可包括其他治療劑，例如抗生素(抗細菌劑、抗真菌劑或抗病毒劑)，抗炎劑或止痛劑。對於所有治療劑的優選給藥途徑是口服；然而，一種或多種治療劑可通過其他途徑給藥包括，例如腸胃外注射(即靜脈內、肌內的或皮下的)、直腸的或陰道的栓劑、局部施用或眼用製劑。當需要進行自療時，為了便於遞送並且最大化患者的適應性，優選地，施用包含每個活性治療劑的單個劑型。備選地，治療劑可以分開的劑型，使用相同或不同的給藥途徑施用，以容許精確控制時機和每種治療劑成分的劑量。例如，化療劑通過每2周1次的靜脈內注射遞送並且每天攝取包含三葉肽的膠囊劑。
口服因此，最優選的劑型是適用於攝取的單個劑型，其同時包含化療劑和三葉肽。該劑型可以是例如丸劑、膠囊劑、片劑、乳劑、溶液、懸浮液、糖漿或軟膠膠囊。本領域用於製備劑型的公知方法可在，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第19版)，A.Gennaro編輯，1995，Mack出版公司，Easton，PA中得到。
本領域的技術人員將認識到三葉肽和化療劑可在持續釋放的組合物中口服施用，例如在如美國專利No.5,672,659和美國專利No.5,595,760中所描述的組合物。直接的或持續釋放的組合物的使用取決於待治療的病症的類型，待治療或預防的副作用，以及該治療劑的藥物動力學特性。
在其他的實施方案中，可製備將治療劑定向釋放到胃腸道特定區域的劑型。例如，可將該治療劑配製在具有持續釋放特性的纖維素支架或其他的遞送載體中，並且保持在胃中以延長時間期限(參見例如，美國專利Nos.4,946,685和6,261,601)。備選地，化療劑和三葉肽可包封在預防在胃中發生釋放降解和釋放，但在小腸的適度酸性或中性pH的環境中輕易溶解的腸溶衣中。還可利用例如時間依賴或pH、酶促侵蝕的聚合母體或包衣，滲透泵、磁性或無線電頻-誘導釋放的技術，而使用將釋放藥物導向結腸的劑型。
對於特殊的治療，化療劑和三葉肽可在胃腸道的不同區域釋放。可製備在層之間具有不同釋放特性的多層劑型。例如，製備包含化療劑的內核並包封在腸溶衣內。然後增加包含三葉肽的外層。該劑型具有在胃中釋放酸穩定的三葉肽以提供胃黏膜病變的加強治療，同時保存在小腸或大腸釋放的化療劑內核的完整性的優勢。三葉肽可以與另一種屬通過包涵、離子締合、氫鍵合、疏水鍵合或共價鍵合而複合，以改變其定向遞送的特性。此外，對酶促敏感的聚合體或複合物或微生物的裂解物也可用作遞送藥物的方式。備選地，兩級釋放劑型可由包封治療劑、以在較低的胃腸道稍後釋放的酸穩定微球體，與另一種治療劑的立即釋放劑型混合組成。微球體可通過任何合適的方法或從任何藥物學上可接受的物質生產。特別有效的是類蛋白微球體(參見例如，美國專利Nos.5,601,846，或5,792,451)和包含PLGA的微球體(參見例如，美國專利No.6,235,224)。
例如如上所述的，物理上分開的三葉肽和另一種治療劑的多層或其他的藥物劑型，可用於預防治療劑之間的化學反應。例如，三葉肽由於保守的半胱氨酸殘基之間的分子內二硫鍵，形成特徵性的3環結構。因此，需要保持含硫的胺基酸處在還原態。因此，當共同劑型需要三葉肽和氧化劑時，優選保持2種治療劑在物理上分開，以保持每種治療劑的效價。
腸胃外給藥在另一個特別合乎需要的實施方案中，化療劑和三葉肽共同配製在適用於腸胃外遞送，例如靜脈內注射的單一製劑中。除增加便利外，化療製劑中三葉肽的存在減少了在化療注射位點的靜脈炎的發生和嚴重度。備選地，對於化療劑的靜脈內給藥，少量的三葉肽劑型是為了防止注入位點的靜脈炎，但是大劑量的三葉肽治療是口服施用的。
劑量本發明的方法和組合物中所使用的三葉肽應該以治療有效量提供。優選地，每天對患者施用1次、2次或3次1、10、50、100、250或500毫克的三葉肽。三葉肽治療將延續直到治癒上皮損害，或在化療期間持續使用。一般地，治療的持續時間可以是1周至1個月；然而，治療可能需要差不多1年，乃至患者的終生。
本發明的藥物製劑和治療中使用的化療劑可以目前已知的和用於該試劑的劑量範圍使用。然而，由於使用三葉肽所治療的副作用經常限制化療劑的最大耐藥量，本發明的聯合治療可容許化療劑比另外使用時是更高劑量的。三葉肽和化療劑的劑量可根據患者的臨床狀況、癌症的類型和副作用的預期嚴重度而改變。劑量選擇中的輔助考慮事項包括疾病病原學、患者年齡(兒科的、成人的、老年的)，綜合健康和複合病變。表1提供了公知的口服施用有效的例證性的化療劑；然而，任何有效的化療劑可根據本發明的方法，不考慮給藥途徑而與三葉肽聯合使用。
其他的實施方案本領域的技術人員可以認識到，當與抗腫瘤的化療聯合使用時，在此所描述的方法和組合物可如臨床上所指明的，任選地包括一種或多種輔助的治療劑。本發明的方法和組合物可使用的其他有效的治療劑包括，例如抗生素，包括抗細菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑、抗炎劑，以及止痛劑。輔助的治療劑可以分開的劑型或可與在此所描述的任何一種或多種治療劑組合物的共同劑型給藥。
進一步地，適用於口服給藥的、包含三葉肽和除了化療劑的治療劑的劑型對於治療不接受抗腫瘤治療的患者的胃腸道損害和其他病症是有效的。
序列表110The General Hospital Corporation120利用三葉肽的聯合治療13050206/010WO2150US 60/422,7081512002-10-31150US 60/367,5741512002-03-2616010170FastSEQ for Windows Version 4.0210121173212PRT213人類4001Met Leu Gly Leu Val Leu Ala Leu Leu Ser Ser Ser Ser Ala Glu Glu1 5 10 15Tyr Val Gly Leu Ser Ala Asn Gln Cys Ala Val Pro Ala Lys Asp Arg20 25 30Val Asp Cys Gly Tyr Pro His Val Thr Pro Lys Glu Cys Asn Asn Arg35 40 45Gly Cys Cys Phe Asp Ser Arg Ile Pro Gly Val Pro Trp Cys Phe Lys50 55 60Pro Leu Gln Glu Ala Glu Cys Thr Phe65 702102211222212DNA213人類4002atgctggggc tggtcctggc cttgctgtcc tccagctctg ctgaggagta cgtgggcctg 60tctgcaaacc agtgtgccgt gccagccaag gacagggtgg actgcggcta cccccatgtc 120acccccaagg agtgcaacaa ccggggctgc tgctttgact ccaggatccc tggagtgcct 180tggtgtttca agcccctgca ggaagcagaa tgcaccttct ga222210321184212PRT213人類4003Met Ala Thr Met Glu Asn Lys Val Ile Cys Ala Leu Val Leu Val Ser1 5 10 15Met Leu Ala Leu Gly Thr Leu Ala Glu Ala Gln Thr Glu Thr Cys Thr20 25 30Val Ala Pro Arg Glu Arg Gln Asn Cys Gly Phe Pro Gly Val Thr Pro35 40 45Ser Gln Cys Ala Asn Lys Gly Cys Cys Phe Asp Asp Thr val Arg Gly50 55 60
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223合成的221變體
2221，41223Xaa＝任何胺基酸4007Xaa Cys Thr Val Ala Pro Arg Glu Arg Gln Asn Cys Gly Phe Pro Gly1 5 10 15Val Thr Pro Ser Gln Cys Ala Asn Lys Gly Cys Cys Phe Asp Asp Thr20 25 30Val Arg Gly Val Pro Trp Cys Phe Xaa35 40210821142212PRT213人工序列220
223合成的221變體2221，42223Xaa＝任何胺基酸4008Xaa Cys Ser Arg Leu Ser Pro His Asn Arg Thr Asn Cys Gly Phe Pro1 5 10 15Gly Ile Thr Ser Asp Gln Cys Phe Asp Asn Gly Cys Cys Phe Asp Ser20 25 30Ser Val Thr Gly Val Pro Trp Cys Phe Xaa35 40210921141212PRT213人工序列220
223合成的221變體2221，41223Xaa＝任何胺基酸4009Xaa Cys Val Met Glu Val Ser Asp Arg Arg Asn Cys Gly Tyr Pro Gly1 5 10 15Ile Ser Pro Glu Glu Cys Ala Ser Arg Lys Cys Cys Phe Ser Asn Phe20 25 30Ile Phe Glu Val Pro Trp Cys Phe Xaa35 402101021141212PRT213人工序列220
223合成的221變體
2221，41223Xaa＝任何胺基酸40010Xaa Cys Ala Val Pro Ala Lys Asp Arg Val Asp Cys Gly Tyr Pro His1 5 10 15Val Thr Pro Lys Glu Cys Asn Asn Arg Gly Cys Cys Phe Asp Ser Arg20 25 30Ile Pro Gly Val Pro Trp Cys Phe Xaa35 40
權利要求
1.一種藥物組合物，所述組合物包含(i)三葉肽，和(ii)治療劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述的三葉肽是解痙多肽、pS2、腸三葉因子，或其生物學活性片段。
3.權利要求1的組合物，其中所述的三葉肽是ITF1-73、ITF15-73或ITF21-73。
4.權利要求1的組合物，其中所述的三葉肽包括具有基本上與SEQID NOs7-10相同的序列的多肽。
5.權利要求1-4的組合物，其中所述的治療劑是化療劑。
6.權利要求5的組合物，其中所述的化療劑選自白消安、替莫唑胺、依託泊苷、苯丙氨酸氮芥、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、環磷醯胺、氨甲蝶呤和甲磺酸伊馬替尼。
7.權利要求6的組合物，其中所述的化療劑是甲磺酸伊馬替尼。
8.權利要求1-7的組合物，其中所述的組合物適合於口服或靜脈內給藥。
9.權利要求1-4的組合物，其中所述的治療劑是消炎劑。
10.權利要求1-4的組合物，其中所述的治療劑是抗細菌劑、抗病毒劑或抗真菌劑。
11.權利要求1-4的組合物，其中所述的治療劑是止痛劑。
12.用於在被施用化療劑的患者中減輕副作用的方法，所述的方法包括在施用所述化療劑的十四天內將三葉肽以足夠減輕所述副作用的量施用於所述的患者。
13.權利要求12的方法，其中所述的三葉肽是解痙多肽、pS2、腸三葉因子，或其生物學活性片段。
14.權利要求12的方法，其中所述的三葉肽是ITF1-73、ITF15-73或ITF21-73。
15.權利要求12的方法，其中所述的三葉肽包括具有基本上與SEQID NOs7-10相同的序列的多肽。
16.權利要求12-15的方法，其中所述的三葉肽和所述的化療劑是同時給藥的。
17.權利要求12-16的方法，其中所述的三葉肽和所述的化療劑存在於一種藥物學上可接受的組合物中。
18.權利要求12-17的方法，其中所述的組合物適合於口服或靜脈內給藥。
19.權利要求12-18的方法，其中所述的副作用是黏膜炎。
20.權利要求12-18的方法，其中所述的副作用是腸炎或結腸炎。
21.權利要求12-18的方法，其中所述的副作用是黏膜刺激性。
22.權利要求12-18的方法，其中所述的副作用是靜脈炎。
23.權利要求12-16的方法，其中所述的三葉肽和所述的化療劑在不同的藥物學上可接受的組合物中給藥。
24.權利要求23的方法，其中所述的三葉肽在所述的化療劑前給藥。
25.權利要求23的方法，其中所述的三葉肽在所述的化療劑後給藥。
全文摘要
本發明涉及適用於治療和預防上皮損害的聯合治療方法和組合物。通過將三葉肽治療與另一種醫學上有效的治療劑聯合來治療或預防損害。用於與三葉肽聯合治療的合適的治療劑包括化療藥物，特別是口服的化療藥物，止痛劑、抗生素和消炎劑。有用的三葉肽包括天然存在的三葉肽腸三葉因子、解痙多肽(SP)和pS2，以及包含三葉結構域的非天然存在的肽。
文檔編號A61K38/00GK1655675SQ03812040
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月26日 優先權日2002年3月26日
發明者D·K·波多爾斯基 申請人:綜合醫院公司