鄰羥基扁桃酸鈉的工業化連續製備方法
2023-12-01 10:15:36
專利名稱：鄰羥基扁桃酸鈉的工業化連續製備方法
技術領域：
本發明涉及在一種叔胺和催化量三價金屬陽離子存在下由二羥乙酸與苯酚熱縮合連續製備鄰羥基扁桃酸鈉的工業化方法。
如FR-A-2687143中所描述，鄰羥基扁桃酸鈉可以用於間斷生產鄰羥基扁桃酸。它或者用於得到鄰羥基苯基乙酸，而這種酸可用來獲得具有植物檢疫性質的分子，或者用於獲得可以生成配合物的，具體是與鐵或錳生成配合物的乙二胺-N，N′-雙(2-羥基苯基乙酸)或EDDHA類型的分子，或者用於獲得新的殺真菌劑，因此是一種寶貴的中間產物。
人們還知道，二羥乙酸在鹼性含水介質中與苯酚縮合得到一種鄰-和對羥基扁桃酸混合物，還得到在2，4-位和在2，6-位取代的羥基苯二乙醇酸。
人們還知道，在鹼性含水介質中，二羥乙酸按照Cannizzaro反應歧化成草酸和乙醇酸。FR-A-2440350描述了在鹼性含水介質中在高溫下，讓二羥乙酸與苯酚反應幾分鐘，有可能最大限度地抑制Cannizzaro反應，並激發該縮合反應，因此對羥基扁桃酸產率能夠達到70-85％。
另外，人們知道，在過量的如三丁基胺之類的合適叔胺存在下，在幾乎無水介質中，間斷地讓二羥乙酸與苯酚反應，以良好的選擇性製備對羥基扁桃酸(如FR-A-2638740所述)。
A.J.Hoefnagel等人(Rec.Trav.Ch em.，107，242-7，1988)指出，二羥乙酸與苯酚的縮合反應可以用某些金屬離子催化，還指出在稀的含水介質中，在pH＝5、在100℃，在如鋁、鉻、鐵之類的三價金屬陽離子存在下，有可能達到鄰位高選擇性。然而，由於大量稀釋，導致生產率低，另外由於雙取代產物比例很高，得到複雜的混合物，以後難以將所需要的鄰羥基扁桃酸分離出來，所以，這種方法在工業上是不經濟的。
WO-A-94.14746描述通過選擇性萃取含水混合物分離羥基扁桃酸鹼金屬鹽的鄰位與對位異構體的方法。如用丙酮、甲基酮、四氫呋喃、乙酸乙酯之類的對質子惰性的極性有機溶劑萃取該混合物時，發現鄰位異構體鈉鹽非常易溶於這些溶劑中。但是這樣一種方法需要大量萃取與蒸發，並且溶劑重複使用，這樣使得該方法費用高，是一種汙染源而難於工業化。此外，產品未均達到某些應用，例如像製藥工業和農藥工業活性組分的合成所要求的純度。
前面提到的FR-A-2687143描述了一種能夠得到鄰羥基扁桃酸，其產率可達到86.5％的間斷製備方法，該方法是在叔胺，優選地是三丁基胺和催化量的三價金屬陽離子，優選地是Al2(SO4)3存在下讓二羥乙酸與苯酚進行縮合反應，該反應的副反應產物是對羥基扁桃酸和一種量非常少的二取代產物。但是仍然是要分離鄰羥基扁桃酸或其純的鹼金屬鹽。
根據FR-A-2687143說明的一般原理，為了在工業設備中以連續方式製備鄰羥基扁桃酸鈉，必需確定，然後控制這種縮合反應的基本參數，以便降低前面提到的副反應，從而能夠在使用二羥乙酸作為原料的條件下儘可能地提高產率。該方法能夠最大限度的循環所使用的未轉化的所有原料也是必需的。還需要使該方法具有令人滿意的每小時生產率以便使其投資能夠獲得效益。要求設備具有可靠性，該方法具有合理的縮合選擇性，以便使副產物，特別是對羥基扁桃酸鈉的量降至最小。最後該方法的運行成本儘可能最小。
本申請人在一組反應器中試驗了苯酚與二羥乙酸的縮合反應。但在濃縮介質中進行操作時，當反應混合物從第一個反應器轉移到第二個反應器時觀察到嚴重的堵塞問題。
在長時間補充研究之後，通過在叔胺與催化量的三價金屬陽離子存在下，讓苯酚與二羥乙酸相繼在至少兩個反應器中進行反應，所得到的混合物相繼在兩個混合-傾析器中處理，把來自第二個混合-傾析器的溶劑相再送到起始產物使這一問題得到解決。
因此，本發明的目的在於一種連續製備鄰羥基扁桃酸鈉的工業化方法，在叔胺和催化量的三價金屬陽離子存在下，在溫度低於100℃，在惰性氣氛中讓苯酚與二羥乙酸進行縮合反應，其特徵在於該方法是在至少兩個串聯安裝的反應器(R1......Rn)中連續進行的，第一個反應器由裝有二羥乙酸和三價金屬陽離子的第一個槽C1和由裝有苯酚和叔胺的第二個槽C2供料，其特徵還在於將在至少兩個反應器中最後一個反應器出口處得到的、由含水相和有機相組成的反應混合物，轉移到兩個串聯安裝的混合-傾析器(MD1和MD2)的第一個混合-傾析器中，其特徵還在於從第一個混合-傾析器MD1回收含水相，以便從中提取所需要的鄰羥基扁桃酸鈉，而將來自MD1的有機相轉移到第二個混合-傾析器MD2中，並用水洗滌，其特徵還在於將第二個混合-傾析器MD2的有機相轉移到第二個槽(C2)中。
起始二羥乙酸優選地以例如40-60％(重量)，優選地是約50％(所述工業二羥乙酸)含水溶液的形式被使用。
使用的起始苯酚在水中的濃度例如是75-95％(重量)，具體地是在水中濃度為85-95％(重量)，優選地是在水中濃度為約90％(重量)。
使用的叔胺可以是溶於水的，如二甲基氨基丙醇、二甲基氨基二乙二醇、四亞甲基二胺。更可取的是不溶於水的叔胺，如三己胺、N-三丙基胺、三異壬基胺、二甲基環己基胺，優選地，三丁基胺以便從含水提取相中將其回收。
合適的三價金屬陽離子包括鉻III、鐵III、鋁III、鎵III、銦III、鉈III、釕III、鈧III陽離子，但是優選鉻III、鐵III和鋁III陽離子，更優選地是鋁III。
特別有利的一對叔胺和三價金屬陽離子是由三丁基胺和鋁構成的。
在優選的實施條件下，上述方法的特徵在於，來自第二個混合-傾析器MD2的有機相與一種苯酚含水溶液混合，並且濃縮以便除去全部或部分含水相，然後送到第二槽(C2)中。
優選地，該方法的特徵在於反應介質在各個反應器中的停留時間是30-120分鐘，優選地是約45分鐘。
在其他優選條件下，將來自第一個混合-傾析器(MD1)的含水相送到萃取柱(S)，或者將其與苯酚和叔胺的溶劑醚混合，由此得到的有機相與來自第二個混合-傾析器(MD2)的有機相同時送到第二個槽(C2)，而回收含有所需要的鄰羥基扁桃酸鈉的水相。
在其他優選操作條件下，使用三個串聯反應器，第一個反應器的溫度是30-80℃，第二個反應器的溫度是70-90℃，第三個反應器的溫度是70-90℃。
在特別優選的條件下，該方法是在三個反應器中進行的，第一個反應器溫度保持在75±5℃，第二個和第三個反應器的溫度保持在85±5℃。
在其他優選條件下，本發明方法的特徵還在於將來自3個串聯反應器的混合物送到兩個相繼的混合-傾析器MD1和MD2中。將這種混合物與氫氧化鈉水溶液同時送到MD1中，這第一個混合-傾析器MD1的含水相1送到攪拌的提取柱S，由此萃取最後的鄰羥基扁桃酸鈉溶液。在本方法中，第二個混合-傾析器MD2用來水洗來自MD1的有機相，隨後使其返回到第二個槽(C2)。
更特別地，本發明方法的特徵在於將從萃取柱S出來的有機相送到濃縮器D中，優選地是與來自MD2的有機相同時送到濃縮器D中。
在優選的操作條件下，起始反應物摩爾比例為相對於每摩爾二羥乙酸-1-15摩爾苯酚，-0.8-1.2摩爾叔胺，-0.001-0.1摩爾三價金屬陽離子。
這些起始反應物有利地來自2個供料槽，一個(C1)裝二羥乙酸和三價陽離子，另一個(C2)裝叔胺和苯酚。這些槽優選地將每摩爾二羥乙酸含有1-15摩爾苯酚、0.8-1.2摩爾叔胺、0.001-0.1摩爾三價金屬陽離子的水溶液，以恆定流量連續供給第一個反應器。
在使用上述方法的其它優選條件下，R1的反應混合物採用溢流方式流到反應器R2，然後流到R3。
在最後一個反應器出口，，例如若有3個反應器時是R3，將該反應混合物送到第一個混合-傾析器MD1中，在其中具體地添加鹼金屬氫氧化物，優選地是氫氧化鈉或氫氧化鉀，苯酚和叔胺的溶劑醚，如甲基叔丁基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)或優選地是叔戊基甲基醚(TAME)。有利地，將氫氧化鈉與TAME結合使用。得到兩種不同的相含水相1和溶劑相1。
溶劑相1優選地通過溢流進入第二個混合-傾析器MD2中，在其中用水洗滌該溶劑相。這種洗滌作用的目的在於提取該有機相中剩餘的扁桃酸鹽。
在MD2出口，重新回收2相水相2和溶劑相2。將含水相2送到MD1，並部分地用於稀釋氫氧化鈉；溶劑相2藉助濃縮器D送到槽C2。
為了分離鄰羥基扁桃酸鈉，最好將含水相1送到萃取柱S。有利地，從萃取柱S出來的有機相與溶劑相2同時送到濃縮器D。
在濃縮器D中，有利地除去水和TAME，然後將它們循環到該方法中。
更優選地，本方法的特徵在於該起始水相相對於每摩爾二羥乙酸含有12摩爾苯酚、1.05摩爾三丁基胺、0.005摩爾硫酸鋁。在實施本發明的其他優選條件下，反應器R1、R2和R3的容量分別是5米3、10米3和10米3。在實施本發明的其他優選條件下，反應物在各個反應器中的接觸時間均是約45分鐘。在特別優選的條件下，反應器R1、R2和R3的溫度分別是75℃、85℃和85℃。
在一種優選實施方式中，將來自3個反應器的反應混合物送到2個串聯的混合-傾析器MD1和MD2中，其容量優選地為2米3。
有利地，將第一個混合-傾析器MD1的水相送到攪拌萃取柱S，具體地其直徑為DN 450，由此柱回收所需要的鄰羥基扁桃酸鈉水溶液。
實施例1a)反應物的製備在250升槽C1中，將50％(重量)二羥基乙酸水溶液與37％硫酸鋁水溶液以下述摩爾比進行預混合
全部溶液加熱到60℃。
在25米3槽C2中，以下述摩爾比製備三丁基胺-苯酚混合物
槽C2內的溫度調節到75℃，將該槽與濃縮器D連接起來。
b)在3個反應器R1、R2和R3中的反應步驟由槽C1和C2裝有的混合物以比如二羥基乙酸/硫酸鋁/三丁基胺/苯酚摩爾比為1/0.05/1.05/12的流量供給其容量為5米3的第一反應器R1，在該反應器中停留時間是45分鐘。該反應器內部溫度是75℃。
該反應混合物通過溢流流到容量為10米3的反應器R2中，在其中在85℃保持45分鐘，然後流到容量為10米3的反應器R3中，在其中在85℃保持45分鐘。
c)反應產物的分離步驟在該反應器R3出口，將被稱之為MR的反應混合物送到容量為2米3的混合-傾析器MD1，它保持在溫度54℃。
連續往MD1中添加17％稀氫氧化鈉溶液，該溶液是由47％氫氧化鈉和水製備的，其中一部分水來自傾析器D所得到的共沸傾析，一部分來自混合-傾析器MD2，以保持下述摩爾比
往MD1中加入叔戊基甲基醚(TAME)以便保持下述摩爾比
在MD1出口，排出兩種不同的相含水相1和溶劑相1。
溶劑相1通過溢流流到第二個容量為2米3的混合-傾析器(MD2)中，在MD2中用水進行洗滌，以便體積比是
在MD2出口，再次回收2相水相2和溶劑相2。將水相2送到MD1，部分用於稀釋氫氧化鈉，溶劑相2送到濃縮器D。
將含水相1送到攪拌提取柱S，其直徑為DN 450，它能夠回收所需要的鄰羥基扁桃酸鈉。
在這個提取柱中，在35-40℃用TAME提取溶解在含水相中的苯酚，
從這個提取柱S出來的有機相與溶劑相2和90％苯酚同時以如下摩爾比的流量被送到濃縮器D
在濃縮器D中，除去水和TAME，然後將它們循環到該方法中。濃縮之後得到一種溶液
這後一種溶液通過反應物槽C2循環到該方法中。
從提取柱S出來的含水相是最終的鄰羥基扁桃酸鈉溶液，該溶液在蒸發除去剩餘的溶劑之後能夠被用作原料。
在反應器R1、R2和R3中、在MD1的溶劑相1和含水相1中、在MD2的溶劑相2和含水相2中和最終的鄰羥基扁桃酸鈉水溶液中抽取試樣，並採用高壓液相色譜法(HPLC)進行分析。
根據方程式1計算該反應的選擇性
根據方程式2計算該反應產率
下表的結果是以摩爾百分數表示的
人們觀察到，連續合成的選擇性與產率在所有的點都與FR-A-2687143所述的結果相似或相同。
權利要求
1.一種連續製備鄰羥基扁桃酸鈉的工業化方法，在叔胺和催化量的三價金屬陽離子存在下，在溫度低於100℃，在惰性氣氛中讓苯酚與二羥乙酸在含水溶液中進行縮合反應，其特徵在於該方法是在至少兩個串聯安裝的反應器(R1......Rn)中連續進行的，第一個反應器由裝有二羥乙酸和三價金屬陽離子的第一個槽C1和由裝有苯酚和叔胺的第二個槽C2供料，其特徵還在於將在至少兩個反應器中最後一個反應器出口處得到的、由含水相和有機相組成的反應混合物，轉移到兩個串聯安裝的混合-傾析器(MD1和MD2)的第一個混合-傾析器中，其特徵還在於從第一個混合-傾析器MD1回收含水相，以便從中提取所需要的鄰羥基扁桃酸鈉，而將來自MD1的有機相轉移到第二個混合-傾析器MD2中，並用水洗滌，其特徵還在於將第二個混合-傾析器MD2的有機相轉移到第二個槽(C2)中。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於來自第二個混合-傾析器MD2的有機相與苯酚水溶液混合，並濃縮以除去全部或部分該含水相，然後將其送到第二個槽(C2)。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於來自第一個混合-傾析器(MD1)的含水相送到提取柱(S)中，或該含水相與苯酚和叔胺的溶劑醚混合，由此得到的有機相與來自第二個混合-傾析器(MD2)的有機相同時送到第二個槽(C2)中，而回收含有所需要的鄰羥基扁桃酸鈉的含水溶液。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於起始反應物摩爾比是相對於1摩爾二羥基乙酸為1-15摩爾苯酚、0.8-1.2摩爾叔胺和0.001-0.1摩爾三價金屬陽離子。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其特徵在於叔胺是三丁基胺，其特徵還在於三價金屬陽離子是鋁。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其特徵在於在每個反應器中反應介質的停留時間都為30-120分鐘。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於在每個反應器中反應介質的停留時間是約45分鐘。
8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其特徵在於使用三個串聯反應器(R1、R2、R3)，其特徵還在於第一個反應器(R1)的溫度保持在30-80℃，第二個反應器(R2)的溫度保持在70-90℃，最後一個反應器(R3)的溫度保持在70～90℃。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其特徵在於該方法是在三個反應器中進行的，第一個反應器的溫度保持在75±5℃，第二個和第三個反應器的溫度保持在85±5℃。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其特徵在於在第一個混合-傾析器MD1中加入一種如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的鹼金屬氫氧化物，和一種苯酚和叔胺的溶劑醚。
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於鹼金屬氫氧化物是氫氧化鈉，所述醚是叔戊基甲基醚(TAME)。
12.根據權利要求13所述的方法，其特徵在於從提取柱S出來的含水相是所需要的鄰羥基扁桃酸鈉目的水溶液。
13.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於將相對於每摩爾二羥基乙酸含有1-15摩爾苯酚、0.8-1.2摩爾叔胺、0.001-0.1摩爾三價金屬陽離子的含水溶液，以不變的流量連續供給第一個反應器。
全文摘要
工業化製備鄰羥基扁桃酸鈉的方法,在叔胺和催化量的三價金屬陽離子存在下,在溫度低於100℃,在惰性氣氛中讓苯酚與二羥乙酸在含水溶液中進行縮後反應,該方法是在至少兩個串聯安裝的反應器(R1……Rn)中連續進行的,第一個反應器由裝有二羥乙酸和三價金屬陽離子的第一個槽C1和由裝有苯酚和叔胺的第二個槽C2供料,將至少兩個反應器中最後一個反應器出口處得到的、由含水相和有機相組成的反應混合物,轉移到兩個串聯安裝的混合－傾析器(MD1和MD2)的第一個混合－傾析器中,從第一個混合－傾析器MD1回收含水相,以便從中提取所需要的鄰羥基扁桃酸鈉,而將來自MD1的有機相轉移到第二個混合－傾析器MD2中,並用水洗滌,將第二個混合－傾析器MD2的有機相轉移到第二個槽(C2)中。
文檔編號C07B61/00GK1194968SQ9810804
公開日1998年10月7日 申請日期1998年3月10日 優先權日1997年3月11日
發明者C·斯多特 申請人:科萊恩(法國)公司