作為大麻素受體1活性抑制劑的化合物和組合物的製作方法

2023-10-24 10:54:27 6

專利名稱：：作為大麻素受體1活性抑制劑的化合物和組合物的製作方法
技術領域：
：本發明提供了化合物、含有此類化合物的藥用組合物以及使用此類化合物治療或預防與大麻素受體l(CBl)活性有關的疾病或病症的方法。
背景技術：
：大麻素是大麻的精神活性成分，主要是S9-四氫大麻醇。已經克隆了兩種大麻素受體，CB1和CB2。CB1主要在中樞神經系統中表達，而CB2則在外周組織表達，主要在免疫系統中表達。兩種受體均是G蛋白偶聯類的成員，且它們的抑制與腺苷酸環化酶活性相關。本發明的新化合物能夠抑制CB1的活性，因此期望其可用於治療CB1相關的疾病或病症，例如但不限於精神病、記憶缺陷、i人知障礙、偏頭痛、神經病變、神經炎性疾病、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、藥物濫用(如戒菸)、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂症、骨質疏鬆、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及與過度食物攝糾目關的其他飲食性疾病。
發明內容一方面，本發明提供了式I化合物及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和異構體Y,選自N和CR";Y2選自N和CRs;Z,選自S、O、NH、CH-N02、NS(0)2NH2、NC(0)NH2、NS(0)2CH3、N(OH)和N(CN);或者式I的C=Z,被CH2或S(0)2代替；Z2選自O、—CH2CHRla—、—OCHR1a—、—CR,aR,b和-NR，a;R,a選自氫、氰基、Cw烷基、氰基-取代的-C^烷基、Cw鏈烯基、-XR12、XNR'3S(0)2R,3、-X'OS(0)2R13、X,NR^OR,3、-XOR13、隱X,C(0)OR，3、，(0)2R2、-^(0)具3<:,13、-XS(0)2R13、-X，C(O)Ru、-X,NR13R13、，(0)鳳3議13、^OC(0)NR^3、X,C(0)NR,2R，3、-XjNR^C^NR^X,NR^C(0)NR,3R，3、X!C(0)NR,3X，C(0)OR！3、X,C(0)跳3X!跳3R'3、X,C(0)NR，3&OR'3和-X，C(0)NR，3Ri3;其中R，2選自Cw。芳基、C^。雜芳基、(:3_12環烷基和Cw。雜環烷基；其中所述R,2的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l-3個獨立選自下列的基團所取代羥基、二-羥基-d—6烷基-氨基、d_6烷基-氨基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基、Cw烷基-磺醯氧基、6烷基-、C，-6烷基-磺醯基、囟素-取代的-Cw烷基、面素-取代的-C,-6烷氧基、QM2環烷基、Cw。雜環烷基、C5-，。雜芳基和C6—,。芳基，任選被l-3個卣代基團所取代；其中所述R,2的環烷基、雜環烷基、雜芳基和芳基取代基可以另外任選被l-3個Cw烷基所取代；其中每一個R,3獨立選自氫、d-6烷基、羥基-Cw烷基、CwQ芳基、Cw。雜環烷基；其中所述R13的芳基或雜環烷基任選被選自Cw烷基和C"烷氧基的基團所取代；其中每一個X，獨立選自鍵和C"亞烷基；其中R,的任何烷基任選被氰基所取代；R,b選自氫、d.6烷基和C2.6鏈烯基；R^選自氬、Cw烷基、滷素-取代的-C"烷基、C芳基、X2NR14X2NR14R14、-X2NR14C(0)X2NR14C(0)OR"、-X2NR14X2R15、-X2OC(0)NR14R14、-X2OC(0)NR14R15、-X2NR14R14、-X2NR14S(0)2R14、-X2NR14S(0)2R15、X2S(O)0-2R5、-X2NR14C(0)R'4、-X2NR14C(0)R15、-X2NR14C(0)X2NR14R14、-X2OSi(R14)3、-X2OC(0)NR14R15、-X2C(0)OR14、-X2OR14、-X2OX2R15、-乂21115和-乂2<:(0)1115;其中每一個R,4獨立選自氫和C^烷基；R!5選自氰基、C6—H)芳基、C^o雜芳基、C3.12環烷基和Cw。雜環烷基；其中所述R,5的芳基、雜芳基、環炕基或雜環烷基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代羥基、C"烷基、d-6烷氧基、C，.6烷基-磺醯氧基、囟素-取代的-Cw烷基、面素-取代的-C"烷氧基、-X3NR16R16、-X3ONR16R16、-X3OR16、-X3S(0)2R，6、-X3NR16C(0)OR16、-X3NR16S(O)02R16、-X3R16、-X3C(0)OR16、X3C(0)NR16R16、-X3OC(0)NR16R16、-X3S(O)0—2NR16R16、-X3C(0)R16、C6^芳基和Cw。雜芳基；其中所述R,s的芳基和雜芳基取代基任選被l-3個卣代基團所取代；每一個X2和X3獨立選自鍵和d-4亞烷基；每一個R^獨立選自氫、C"烷基、Cw。芳基、C^雜芳基、(:3-8環烷基和(:3.12雜環烷基；其中R"的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被l-3個獨立選自下列的基團所取代閨素、氰基、Cw烷基、Cw烷基-羰基-氨基和R2b選自氫和d-6烷基；或者R2a和R2b與R2a和R2b所連接的碳原子一起形成羰基；R3、R5、R6和R/獨立選自氫、滷素和氨基；R4選自氫、卣素、羥基、C,—6烷基、C,-6烷氧基、卣素-取代的-CL6烷基、卣素-取代的-d—6烷氧基、羥基-取代的-C,-6烷基、羥基-取代的-Cw烷氧基、氰基-取代的-C"垸基、M-取代的-d.6烷氧基、-OX5R4a和-OXsR4a;其中Xs選自鍵和CL4亞烷基；R4a選自。-6烷基、C3.8環烷基、C6.1芳基和Cwo雜芳基；其中R^的任何環烷基、芳基或雜芳基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代滷素、M、氨基、C，—6烷基、Cw烷氧基、滷素-取代的-C,-6烷基、囟素-取代的-CV6烷氧基、羥基-取代的-Cw烷基、羥基-取代的-C^烷氧基、M-取代的-d-6烷基和氰基-取代的-Cw烷氧基；R8、R9、Rn和R，2a獨立選自氫、滷素、C"烷基、C"烷氧基、滷素-取代的-d.6烷基和卣素-取代的-d.6烷氧基；R,o選自滷素、、Cw烷基、C^烷氧基、滷素-取代的-C"烷基、滷素-取代的-CL6烷氧基、-X4OR17、-乂48(0)。_21^17和-乂41117;其中X4選自鍵和d—4亞烷基；Rn選自(:6.1芳基和<:5.1雜芳基；其中Rn任選被l-3個滷代基團所取代。在第二方面，本發明提供了藥用組合物，該組合物包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構體和異構體混合物或其可藥用鹽以及一或多種適當的賦形劑。，在第三方面，本發明提供了治療動物疾病的方法，其中CB1活性的調節可預防、抑制或減輕所述疾病的病理和/或症候，該方法包括給於所述動物治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構體和異構體混合物或其可藥用鹽。第四方面，本發明提供了式I化合物在製備用於治療動物疾病的藥物中的用途，其中CB1的活性參與了所述疾病的病理學和/或症候學。第五方面，本發明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、受保護的衍生物、單一異構體和異構體混合物以及其可藥用鹽的製備方法。本發明詳述定義作為基團和作為其他基團(如卣素取代的烷基和烷氧基)的結構單位的"烷基，，可以是直鏈或支鏈。C^烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。囟素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基，，是指包含6-10個環碳原子的單環或稠合雙環芳環組合。例如，芳基可以是苯基或萘基，優選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"如芳基所定義，其中一個或多個環成員是雜原子，選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(OV，其中R為氫、Cw烷基或氮保護基團。例如Cw。雜芳基包括吡咬基、呵l哚基、吲唑基、喹喔啉基、會啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯並-咪唑基、嘧咬基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、瘞吩基、1H-吡咬-2-酮基、6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-基等。"C6.10芳基C(M烷基，，表示經由亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，C"。芳基C(M烷基包括苯乙基、卡基等。雜芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列結構的吡啶-N-氧化物衍生物"環烷基"表示含有指定環原子數的飽和或部分不飽和的單環、稠合雙環或橋接多環組合。例如Cw。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。"雜環烷基"表示如在本申請中所定義的環烷基，前提是一個或多個所示環碳被選自-O國、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(0)-或-S(0)2腸的部分代替，其中R為氫、CM烷基或氮保護基團。例如，在本申請中用於描述本發明化合物的<:3.8雜環烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、哌溱基、哌咬基、哌啶酮(piperidinylone)、1，4畫二氧雜-8畫氮雜-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷誦l國基、2-氧代-哌咬-l-基等。"卣素，，(或卣代)優選代表氯或氟，但也可以是溴或碘。"治療"指的是緩解或減輕疾病和/或其伴隨症狀的方法。優選實施方案的描述本發明提供了用於治療疾病的化合物、組合物和方法，其中CB1活性的抑制可預防、抑制或減輕所述疾病的病理學和/或症候學，該方法包括給於所迷動物治療有效量的式I化合物。在一個實施方案中，在式I化合物中，R，a選自氰基、甲基-羰基-^J^磺醯基-乙基、吡咯烷-2-酮基-乙基、咪唑基-乙基、噁唑烷-2-酮基-乙基、1-吡唑基-乙基、氰基-甲基、4'-(4-氯代苯氧基)苯基、1,3-二氧雜環己基畫乙基、烯丙基、苯基、p比溱基、P底溱基-磺醯基-乙基、氮雜環丁烷基-磺醯基-乙基、嗎啉代-磺醯基-乙基、吡咯烷基-磺醯基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡咯烷基-乙基、哌溱基-丙基、哌#-磺醯基-乙基、喊溱基、(5-(4-甲氧基苯基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基、異噁唑基、哌錄-羰基-甲基、3-(N，N-二(4-甲M苯基)氨磺醯基)丙基、甲基-苯基-磺醯基、M曱基、2-氧代-2-(哌啶-l-基氨基)乙基、丙基-氨基-羰基-甲基、2-(絲甲基絲)-2-氧代乙基)、二-羥基乙基-絲-磺醯基-乙基、絲-甲基-狄-羰基-甲基、M-羰基-乙基、M畫磺醯基-乙基、氨基-磺醯基畫丙基、曱基-氨基-乙基、哌^畫乙基、旅、秦基-乙基、曱基-磺醯基-乙基、-甲基、四唑-甲基、苄基、1，2，4-噁二唑、1，2,4-噁二唑-曱基、1，2，4-噁二唑-乙基、異噁唑-曱基、2-(2-羥基乙基氨基)-2-氧代乙基、二甲基氨基-乙基-g-羰基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、羥基-乙基-氨基-乙基、嗎啉代-乙基、曱基-派噪基-乙基、2-(氨基曱醯基氧基)乙基、曱基-磺醯基-氧基-乙基、嗎啉代-羰基-甲基、甲基-磺醯基-P底溱基-乙基、2-嗎啉代乙基、M-乙基、2-(3，3-二曱基脲基)乙基、嗎啉代-羰基-氨基-乙基、甲基-磺醯基-氨基-乙基、吡^-甲基、羥基-丙基、2-(2，6-二甲基嗎啉代)乙基、2-(2-甲基嗎啉代)乙基、甲基-磺醯基-丙基和嗎啉代—丙基；其中所述Rla的環系任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代滷素、三氟甲基、甲基、二-羥基-乙基-氨基、叔丁基、叔丁氧基-羰基、羥基、甲基-磺醯基、M-磺醯基、二乙基-氨基、嗎啉代、環己基、吡咬基、哌咬基、吡咯烷基、哌溱基，任選被乙基或甲基-磺醯基、甲氧基-羰基和甲氧基所取代；Rib選自氫和烯丙基。在另一個實施方案中，R2a選自(4-(氮雜環庚-l-基-曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、二乙基-氨基-吡咯烷基-甲基、N，N-甲基-(叔丁氧基-羰基)-絲-吡咯烷基-甲基、(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌溱-l-基)曱基、5-氰基吡咬基-氧基-甲基、(4-(6-甲氧基吡咬-3-基)-3-氧代哌噪-l-基)甲基、(4-(6-曱氧基吡啶-2-基)-3-氧代哌溱-l-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡咬-2-基)哌溱-l-基)曱基、4-叔丁氧基-羰基-2-氧代哌溱-l-基)曱基、(4-(4-氟吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基、5-(l-(叔-丁氧基羰基)哌咬-4-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(l-(叔-丁氧基羰基)哌咬-4-基)-2H-四唑-l-基-甲基、叔丁氧基-羰基-哌想-甲基、4-(4-氰基苯基)-lH-l，2，3畫三唑國l-基、4-(吡啶國3國基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-((四氫呋喃-3畫基氧基)曱基)-lH-l,2，3-三唑-l-基、5-苯基-211-四唑-2-基、4-嚅二唑基-哌啶基一甲基、4-(節基氧基羰基)-2-氧代哌溱-l-基、4-(l畫甲基-lH陽咪哇-S畫基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-(3-甲基-l，2,4-嗜、二唑-5-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-乙氧基-lH-l，2，3-三哇畫l-基、4畫(5畫曱基-l，3，4-嗜、二唑國2-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2H-四唑-2-基、5-(羥基-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(哌咬-l-基氨基曱醯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、l-((四氫-2H-吡喃4畫基)甲基)-lH-l，H三唑4-基、5-(&甲氧基-吡啶J-基)-:2H國四唑畫:2畫基畫曱基、5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、(3-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-5-基)甲基、5-(嗎啉代-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(乙氧基-羰基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、乙基-磺醯基-派溱基-甲基、(4-(乙基-磺醯基-曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基、甲基、甲基-哌溱基-甲基、二曱基-氨基乙基-氨基-甲基、絲-甲基、曱基-磺醯基-氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、苯基、羥基-曱基、甲氧基-甲基、嗎啉代-曱基、苯基-磺醯基-曱基、二甲基-氨基-羰基-哌溱基-甲基、二曱基氨基-磺醯基-哌溱基-曱基、哌M-甲基、叔丁基-氨基甲醯基-曱基、叔丁氧基-羰基-M-哌咬基-甲基、苯基-磺醯基-M-甲基、(4-(四氫呋喃-2-羰基)旅溱-l-基)甲基、(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)P底喚-l-基)甲基、氯代甲基、嗎啉代-乙基-哌溱基-曱基、叔丁氧基-羰基-氨基-P比咯烷基-甲基、硫代嗎啉代甲基、氨基-吡咯烷基-甲基、旅溱基-甲基、節基-氨基-甲基、苄基氧基-曱基、4-氟-千基氧基-甲基、2，4-二氟-千基氧基-甲基、(4-(3，5-二氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、二曱基-絲-甲基、嗎啉代-脲基-甲基、(4-甲基-磺醯基-氨基-曱基-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基、嗎啉代-羰基、炔丙基-氨基-甲基、苯基-硫烷基-甲基、吡^-甲基-氨基-甲基、(4-(二曱基-氨基-甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、嘧錄-哌溱基-甲基、苯基-吡唑基(pyrazcmyl)-甲基、(2-(叔-丁氧基羰基絲)-3-甲基丁醯絲)甲基、(2-氨基-3-甲基丁絲)甲基、(4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、(異丙基-氨基甲醯基氧基)甲基、((叔丁基)(二曱基)矽氧基)-甲基、咪唑基-丙基-氨基-甲基、(3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基氨基)曱基、吡咯烷基-乙基-M曱基、吡咯烷基-丙基-氨基甲基、(環己基-氨基曱醯基氧基)甲基、(苯並[d[l，3二氧雜環戊烯-5-基氨基甲醯基氧基)曱基、(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基、甲基-羰基-M-甲基、(3-乙基脲基)甲基、(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基、叔丁氧基-羰基-哌溱基-甲基、吡紐-乙基-絲-甲基、甲基-羰基-哌溱基-甲基、吡咬基-哌溱基-甲基、甲氧基-羰基-哌溱基-曱基、乙氧基-羰基-哌溱基畫甲基、哌^-甲基畫2H-四唑-2-基、5-氯-吡^-2-氧基-曱基、4-苯基國哌p^^-甲基、4-(嘧啶-2-基)-哌M-甲基、(5-(吡喚-:2-基)-2H-四唑-:2-基)甲基、(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基、(5-(吡咬-2-基)-lH-四唑-l-基)曱基、5-(6-甲基-吡啶-3-基)-lH-四唑-l-基)甲基、(5-(嘧咬-2-基)-2H-四唑-2-基)曱基、(4-(吡溱-2-基)派溱-l-基)甲基、4-(吡啶-2-基)-哌咬基-曱基、3-叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-甲基、(5-(6-氯代吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基、哌^^-曱基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、4-甲基-哌^-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、4-異丙基-氨基-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、4-苯基-lH-咪哇-l-基、lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、5-(乙氧基-羰基)-2H-四唑-2-基、(4-(3，5-二曱基苯基)-3-氧代哌溱-l-基)甲基、(5-(咪唑並[l，2-a吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基、4-羥基-4-苯基-哌^-甲基、4-羥基-4-(4-氯-苯基)-哌m基、(5-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)甲基、4-甲基-吡^^-2-氧基-甲基、4-乙氧基畫lH-l，2，3畫三哇-l-基-甲基、嗎啉代國曱基-lH-l，2，3畫三唑-l-基誦甲基、二乙基-氨基-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、哌^^-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、哌妙-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、二乙基-氨基-乙基-1H-l，2，3-三唑-l-基-甲基、異丙基-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、(4-((3-曱基-lH-吡唑-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基、(4-((4-甲基-111-吡唑-1-基)甲基)-lH-l，2，3-三峻-l-基)甲基、乙醯氨基-苯基-lH-l，2，3-三唑-l-基畫曱基、乙醯基-lH-l,2，3-三唑-l-基-曱基、環己基-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、噻吩基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、(2-氧代-4-(吡咬-2-基)哌噪-l-基)甲基、(4-(2-甲氧基苯基)-111-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(4-(3-氟苯基)-111-1，2，3-三唑國1-基)甲基、(4-(叔-丁氧基絲)-l，4-二氮雜環庚-l-基)曱基、乙氧基-餘-哌澱基-甲基和異丁氧基-羰基-派溱基-曱基；R2b選自氫和甲基；或者R2a和R2b與R^和R2b所連接的碳原子一起形成羰基。在另一個實施方案中，R3、R5、R6和R7獨立選自氫、卣素和氨基。在另一個實施方案中，R4選自氫；三氟-甲基；滷素；羥基；甲氧基；二甲基-氨基-丙基；氰基；環丙基-甲氧基；任選被氨基取代的吡嗪基-氧基；吡咬基-氧基；嘧#-氧基；苯氧基；任選4皮甲基或M取代的苯氧基；乙氧基；任選被曱基取代的四唑基-甲氧基；峻溱基-氧基；吡溱基-氧基；羥基-乙氧基；甲氧基。在另一個實施方案中，R8、R9、Ru和Rm獨立選自氫、g素、三氟甲基和甲基。在另一個實施方案中，Rn)選自滷素、氰基、甲氧基、三氟曱基、吡啶基-氧基、苯曱醯基、苯氧基、苄基、喊噪基-氧基、苯基-磺醯基和嘧t基-氧基；其中所述吡咬基-氧基、苯基-磺醯基、苯氧基、苯甲醯基、苄基、峻溱基-氧基和嘧#-氧基可以任選被1-3個卣代基團所取代。在另一個實施方案中，化合物選自1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜5-苯基-吡咯烷-2-酮；5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-吡咯烷-2-酮；l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基l-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮；6-(4-氨基-3-三氟曱基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯|^)-苯基]-哌咬-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_1_甲笨璜醯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5_苯基咪唑烷-2，4-二酮；l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基l-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮；(S)-3-4-(4-氯-苯甲醯基)-苯基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-千基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4-嗜、嗖烷-2-酮；l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-3-曱基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-l-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙酸乙酯；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯ltJ0苯基)-2,5-二氧代_4—苯基咪唑垸-1-基)乙酸乙酯；(議)-1-(4-(4_氯代苯氧基)苯基)-3-甲基_5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯緣)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮;(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5，5-二曱基-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(^氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3_(三氟甲基)笨基)_5_(羥基曱基)噁唑烷_2_酮；0S，SR)J-(4"H-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)—5—(甲氧基甲基)4-苯基噁唑烷-2-酮；(48，犯)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)曱基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；((4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基異丙基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基環己基甲基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基苯並[d][l，3二氧雜環戊烯-5-基氨基甲酸酯；2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯l^)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基^惡唑烷-5-基曱基)-甲磺醯胺；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷畫5-基)甲基)乙醯胺；l誦(((4S，5S)-3-(4畫(4-氯代苯氧基)苯基)誦2誦氧代陽4畫苯基喁唑烷-5-基)甲基)-3-乙基脲；(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-(4-(4_氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；0S，SR)J-(4-O4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-H3-氟苯基)冬(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(S)4-(各04-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)嗎啉-3-酮；(化，5S)-3-(泰(^氯代苯氧基)苯基)_4_(3_氟苯基)_5-曱酸酯；(化，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羥基曱基)噁唑烷-2-酮；^S，SS)-l(H一氯代苯氧基)苯基M-苯基-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(2R，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代嗎啉-2-甲酸乙酯；(2S，3SM-(一(一氯代苯llJ0苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氧代嗎#>2-甲酸乙酯；(化，5議)-5-((苄基氧基)甲基)_4_(3，5_二氟苯基)-;3-(4-甲氧基苯基)嗜唑烷-2-酮；HS，SR)各(參0-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羥基曱基,惡唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基曱基)-4-(3畫羥基苯基)噁唑烷-2畫酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-6-((苄基氧基)曱基)-5-(3，5-二氟苯基)嗎啉_3_酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-6-(羥基甲基)嗎啉各酮)；(化，SS)-S-(p-(二甲基M)乙基絲)甲基)->(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3-甲氧基苯基)惡唑烷-2-酮；(化，SS)-5-(P-(吡咯烷-l-基)乙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-2-酮)-l-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-l-基)丙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)5惡峻烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-l-基)丙基絲)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-l-基)丙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)曱基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌漆-i-甲酸叔-丁酯；(^,ss)-s-((:H吡啶-3-基)丙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(48，5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)_5_((四氫-:2H-吡喃-:2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(化,SR)J-(一(三氟曱基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙醯基哌溱-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(lH-咪唑-5-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)^i唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5國二氟苯基)-5-((四氫-!2H-吡喃-2-基氧基)甲基,1唑烷-2-酮；(48，511)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-211-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代喁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-l-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)旅溱-l-曱酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)p底溱-l-曱酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷酮；WS，SR)-S-((苄基氧基)甲基)各(^氯代苯基M-(S-(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸叔-丁酯；4-(((化,5S)各0-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-l-甲酸甲酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌漆一1_甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌喚-l-曱酸異丁酯；4-((4S，5R)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代_5_((四氫_211-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-3-基)千腈；4-((4S，SR)-5_((4-氟苄基氧基)甲基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代嗜、唑烷-3-基)苄腈；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)_5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3_(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮；(化，511)-5-((2，4-二氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)一4-(3-(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮；5-((4S,5R)-5-((4-甲氧基苄基氧基)曱基)-4_(3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-甲腈；(4S，5R)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(化，SS)-S-(畚氯代苯基)-H3-(三氟曱基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-:2-酮；(4S，5S)-3-(尜氯代苯基)-5-((4-((二甲基氨基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(化，SS)-:3-(備氯代苯基)-H3-(三氟曱基)苯基)-S-((4-(嘧啶-2-基)派漆-1-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(化，ss)-i(一氯代苯基M-(:H三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-lH畫吡唑-l-基)甲基)嗜、唑烷誦2-酮；(R)-l-(((4S，5S)-3-(4-(4畫氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基甲醯基)-2-甲基丙基氨基曱酸叔-丁酯；(2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基喁哇烷-5-基)甲基)-2-氨基-3-甲基丁醯胺；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-l-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基M-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-曱基哌嗪-l-基)曱基)5惡哇烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-(3陽氟苯基)噁唑烷-2-酮；((48，5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基環己基絲曱酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基異丙基M甲酸酯；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2_酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((二甲基狄)甲基)鬥p-氟苯基)嗜、唑烷-2-酮；^(((48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺；(4S，SR)J-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)4-苯基-噁唑烷-2-酮；(化，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4-(3-氟苯基)-5-((丙-2-炔基氨基)甲基,惡唑烷-2-酮；(4S,5R)-3-(4-(4國氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)曱基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-4-(3-氟-苯基)-5-{[(吡咬-3-基甲基)-氨基-甲基}-噁唑烷-2-酮；(化，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲猛苯基)_5-((4-甲基派脊-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；0S，5S)-3-H4-氯-苯氧基)-苯基卜4-(3，5-二氟-苯基)-5-嗎啉-4-基甲基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基咪溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺醯基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-((四氫呋喃-2-基)甲基)旅溱-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；0S，SR)-l(各0-氯代苯氧基)苯基)-S-(氯代甲基)4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯絲)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(2-嗎啉代乙基)哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-3-對-甲苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(48，511)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(嗎#~4-基甲基)巧1唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-l-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(議)-1-(((48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基M甲酸叔-丁酯；4-(((48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-l-甲酸叔-丁酯；0S，SR)-S-OK三氟曱基)苯基)-4-(3_氟苯基)_5-((四氬-:2H-吡喃-:2-基氧基)甲基,惡唑烷-2-酮；(化，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(硫代嗎啉代曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(((議)-3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌嗪-l-基)甲基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((千基氨基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基,悉唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(3,4-二氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基旅溱-l-曱醯胺；4-(((4S，5S)-3-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)-N，N-二曱基旅喚-l-磺醯胺；(4S，5S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5_((哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；((^，SR)J-(參氯代苯基)-4-(:-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基叔-丁基氨基曱酸酯；HS，SR)-5-((爺基氧基)曱基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2_酮；l-(((^，SS)J-(尜氯代笨基)_4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌咬-4-基絲甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌嗪-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；0S，SR)各H-氯代苯基M-O-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；((48，511)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基環己基絲甲酸酯；N-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)苯磺醯胺；4-((4S，5R)-5-((千基氧基)曱基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)節腈；(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基曱基)噁唑烷酮；(4S，5R)-5_((4-氟節基氧基)甲基)_3_(4-(三氟曱基)苯基)_4-(3-氟苯基)嗜、唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((4-甲基千基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡,-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(嗎啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-苯基-111-1，2，3-三唑畫1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5_基)甲基)-111-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(化，SS)-:5-H-氯代苯基)—4-(3-(三氟曱基)苯基)-5-((4-(3,5-二氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；N-((l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代嗜、唑烷-5-基)甲基)-lH-l,2，3-三唑-4-基)甲基)曱磺醯胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙腈；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-4-(4-氯-苯氧基)-苯基-l-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(6-氯-歧"秦-3-基氧基)-苯基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)噁唑烷-2-酮；(8)-1-[4_(4-氯-苯氧基)-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(議)畫1-(4畫(4畫氯代苯氧基)苯基)-5-(3畫(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2畫酮；(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡咬-3-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；問一3_(4_(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪峻烷-2-酮；(S)-3-[5-(一氯-苯氧基)-吡溱基H-(:5-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-l-(6-(4-氯代苯氧基)吡啶-l基)-5-。-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡咬-3-基卜1-(4-曱氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷_2_酮；(8)-3-[5_(4-氯-苯氧基)-吡溱-2-基]-1-(4-曱氧基-節基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-l，3-二-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-4-(3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2-亞基-氰胺(cyanamide);(8)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡噪-2-基卜1-(4-曱氧基-千基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亞基-氰胺；(S)-2-(3-(5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基H-(2，曱磺醯基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代_4_(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙酸；l-((lH-四唑-S-基)曱基)-3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪喳烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-丙基乙醯胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(哌啶-l-基)乙醯胺；2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙醯M)乙酸；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙醯胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞胺；1一(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-硫酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基甲磺酸酯；l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮肟；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-羥基乙基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(4-甲基哌溱-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基絲甲酸酯；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基氛基)乙基>4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2_(哌咬-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-風代苯氧基)笨基)-1-(2-(膝喚-1-基)乙基)-4-(3-(二氣曱基)笨基)-味峻烷-2-酮；(4議，58)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-曱酸甲酯；l-(4-氯代苄基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；l-千基-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-曱氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-曱氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲縫苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(4-(甲基磺醯基)哌溱-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2_酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(^(pS力R)-:^-二曱基嗎啉代)乙基)4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷隱2-酮；l-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)-l,l-二甲基脲；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯llJ0苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)嗎#~4-甲醯胺；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)曱磺醯胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡啶-2-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡咬-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡咬-4-基曱基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-1\-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲糾醯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷_2-酮；(S)-N-(l-(一(參氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(R)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-P-((R):曱基嗎啉代)乙基H-P-(三氟甲基)苯基)咪唑烷酮；3-(4-(^氯代苯氧基)苯基)-l-(2-((S)-2-甲基嗎啉代)乙基M-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(曱基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-嗎啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-((S)-2-甲基嗎啉代)乙基M-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-:2-亞基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基吡咯烷-2-酮；(R)-l-(5-(參氯代苯l^)吡喚-:2-基)-S-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l畫(4-(4畫氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷國2畫酮；(R)-l-(5-(4誦氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(4-氯代苯基磺醯基)苯基)_5-(3-(三氟曱基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(舡H-氯代苯基磺醯基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基卜5_3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(參氯代苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羥基苯基)吡咯烷畫2畫酮；(R)國5-(3-(2-羥基乙lL^)苯基)岡l-(4畫(4誦氯代苯氧基)苯基)吡咯垸-2-酮；(R)-5-(3-P-羥基乙氧基)苯基)-l-(4-(尜氯代苯基磺醯基)苯基)吡咯烷-2-酮；(11)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡噪-2-基)-5-(3-羥基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)小(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氰基曱氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮；(3S,5R)-l-(4畫(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基誦5畫(3畫(三氟甲基)苯基)吡咯烷畫2誦酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3，3-二烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((l-甲基-lH-四唑-5-基)曱氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5_(3_((2-甲基-:2H-四唑-s-基)甲氧基)苯基)一1_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)一5_(3_(三氟甲基)苯基)-3-(2_羥基乙基)吡咯烷-2-酮；pS，SR)-l-(4-(參氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮；(R)-2-(3-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)乙醇；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3國羥基丙基)吡咯烷-2-酮；(11)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-曱氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(峻,-3-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡喚-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-幾基乙氧基)苯基)-l-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-甲酸曱酯；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷；(R)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)-l-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(s)-:z-(尜氯代苯基)-i，i-二氧代-5-(吡嚷-2-基)-3-(3-(吡噪-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噢二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-l，2，5陽噻二唑烷；(S)-N，N-二(4陽甲氧基苄基)-3-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)丙磺醯胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-5-(3-(甲基磺醯基)丙基)-3-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(甲基磺醯基)丙基)吡咯烷-2-酮；(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-l，l，-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-(吡喚-2-基)-l，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-(噠嗪-3-基)-l，2，5-噻二唑烷；(8)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷；(8)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-l，2，5-噻二唑烷；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)異噁唑-5-曱酸甲酯；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-l，2，4-噍二唑；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-5-苯基-l，2，5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-3-(5-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)丙烷-l-磺醯胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代國5-苯基-3-(3誦(吡嗪畫2畫基氧基)苯基)陽l，2，5畫噻二唑烷；(S)-4國((5-(4畫氯代苯基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-l，2，5-瘞二唑烷-2-基)甲基)-3，5-二甲基異噁唑；(S)-2-(4-氯代苯基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷；(R)-l-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)_5-(3-(氰基曱氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-:5-(參氯代苯基)4-(l(吡"秦-:2-基氧基)苯基)噁唑烷-:2-酮；(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，2,5-噻二唑烷-l，l-二氧化物-2-曱酸曱酯；(8)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-曱氧基苯基)-l，2，5-噻二唑烷-1，l-二氧化物；(S)4-(3-(間-曱苯基氧基)苯基)-3_(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(8)-4-(3-(3-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氯代苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基,悉唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氰基苯IU0苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡咬-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基,惡唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4_(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-:-(一氯代苯基M-P-異丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(環丙基甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(SM-CHS-(二甲基絲)丙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基),、唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；5-(3-(千基氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基H-(l(千基氧基)苯基)-l-(2—(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4_(4國氯代苯氧基)苯基)-4-(3-羥基苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯|^)苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(p比嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；5-(3-(千基氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(節基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2_酮；3-(4-氯代苯基)-4-(3_羥基苯基)-1-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)-4-(3-(p比溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)_4_(3-(嘧啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡咬-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2_酮；3-(4_氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3畫(吡啶-4-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4誦氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(峻溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(5-氨基吡溱-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(嘧咬-5-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S，5S)-l-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代嗜、唑烷-5-基)曱基)-N-(哌啶-l-基)-lH-l，2，3-三唑-4-曱醯胺；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(嗎啉代甲基)嗜、唑烷-2-酮；(化，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(嗎啉代甲基)鬥p-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)_5_(嗎啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺醯基甲基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮；1-(((48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-曱酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-曱酸叔-丁酯；(4S，5S)J-(4-氯代苯基)_5-((4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)鳴唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(2-曱氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噍唑烷-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺醯基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)唾'唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-環戊基-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(噻吩-3-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3畫(4國氯代苯基)-5-((4-(環己基甲基)-lH-l，2,3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙醯基-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)_4_(3_甲氧基苯基)噁唑烷酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-異戊基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代笨基)一4一(3-曱氧基苯基)-5-((5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)曱基,惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-(哌啶-l-基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基絲)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)_4_(3一甲氧基苯基)噁唑垸酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(哌啶-l-基甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-(嗎啉代甲基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(嗎啉代曱基)-lH-l，2,3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((異丙基氨基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(乙基磺醯基)哌溱-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)—5-((4-(環己基甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)-4-(3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙醯基-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)鳴唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-(氮雜環庚-l-基甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((4-甲基哌咬-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-1-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(哌啶-l-基甲基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基)嗜唑烷-2-酮；l-(((4S,5S)-3-(4-氯代苯基)_4_(3，5-二氟苯基)-2-氧代嗜、唑烷-5-基)曱基)他咯烷-3-基絲甲酸叔-丁酯；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-乙氧基-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-氯代吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)_4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(化，SS)-;3-(一氯代苯基)_4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基哌咬-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡吱-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(嘧咬-2-基)派溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)一5-((4-(3-甲基-l，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-l-基)甲基)噁唑烷-:2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)艱溱-l-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-2-氧代嚅唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(嘧咬-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡嗪-2-基)-2H-四唑-2-基)曱基)嚅唑烷隱2-酮；(4S，5S)-3-(4國氯代苯基)畫4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(他咬-2-基口H-四唑-:2-基)甲基)噁唑烷-:2-酮；0S,SS)-:3-(私氯代苯基M-p，S-二氟苯基)-5-((5-(吡咬-2-基)-lH-四唑-l-基)甲基)悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-羥基-4-苯基哌咬-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氯代苯基)-4-羥基哌啶-l-基)甲基)-4-(3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-2-氧代吡咬-1(211)-基)甲基)118唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((4-甲基吡咬-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(咪唑並[l，2-al吡咬-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基盧悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟笨基)—5-((4-(吡溱-2-基)p底^"l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)一4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌溱-l-基)甲基)鳴唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-l-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮；^(3-(1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)隱2誦氧代嚙唑烷-5_基)甲基)-111-1，2，3-三唑-4-基)苯基)乙醯胺；(^，SS)-1(4"氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((3-甲基-lH-吡唑-l-基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((5-甲基-lH-吡唑-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙酯；1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷_5-基)甲基)-2-氧代哌咬-4-甲酸苄酯；0S，SS)各0-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡咬-3-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)爺腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)_5_"4_((四氫呋喃冬基氧基)甲基)-111-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2畫酮；(4S，5S)-3-(一氯代苯基)"4-(l氟苯基)-S-((S-苯基-:2H-四唑-:2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3隱(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5畫((4-(l-甲基誦lH-咪唑-5-基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)—4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-甲基-l，2，4-噁二唑-5-基)-lH-l，2，3畫三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-乙氧基-111-1，2,3-三唑-1-基)曱基)-4-(3-甲氧基苯基)，3惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4畫氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-l，2，4-噁二唑-5-基)-lH-l，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-111-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；2-(2-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羥基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲驗苯基)噁唑烷-2-酮；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-嗎啉代乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((l-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-lH-l,2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-5-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噍唑烷-2-酮；4-((4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)—4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑垸-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)哌咬-l-甲酸叔-丁酯；2-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-211-四唑-5-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-lH-咪唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((四氫呋喃-3-基氧基)甲基)-lH-l，2，3-三唑畫l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)_4-(3，5-二氟苯基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)—5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基,惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-((哌咬-l-基)甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡咬畫3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)嗜、唑烷-2-酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5畫二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)哌啶小甲酸叔-丁酯；4-(H((4S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH畫四唑-5-基)哌啶-l-曱酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基-lH-咪唑-l-基)甲基盧惡唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基盧悉唑烷畫2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(嘧咬-2-基)哌溱-l國基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡澱-2-基)哌溱-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-((5誦(吡啶畫3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)^i唑烷畫2-酮；(4S，5S)畫3國(4國氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-:2-基)甲基)噁唑烷_2-酮；(化，SS)-1(各氯代苯基)一(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基盧悉唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-曱氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟曱氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)派溱-l-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(6-甲基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)嗜、唑烷-2-酮；0S，SS)-;3-(一氯代苯基)鬥(S-異丙氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)噁唑烷-2-酮；6-(4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-基)吡咬-3-甲腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)惡唑烷-2-酮；0S，SR)-S-((S-絲吡啶-:2-基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噍唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡咬-3-基)哌溱-2-酮；(4S，5S)國3畫(4畫氯代苯基)誦4畫(3-甲氧基苯基)畫5-((4-(6畫甲氧基吡咬-2-基)派溱畫l國基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代P惡唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡咬-2-基)派溱-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代哌溱-1-甲酸叔-丁酯；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氟吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；3-((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(二乙基絲)吡咯烷-l-基)甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基甲基絲甲酸叔-丁酯；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-1,2，4-噁二唑-3-基)甲基)_4_(3一(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(s)-;-(參氯代苯基)-i-(吡咬-:-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-:-H-氯代苯基)-l-(參曱氧基苄基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4_(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺醯胺；(S)-1(一氯代苯基)-1-(L羥基乙基)-4_(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-;3-(一氯代苯基)-l-(S-羥基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-:2-。-(t氯代苯基)-:2-氧代4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-丙基乙醯胺；(S)-l(尜氯代苯基)-1-(2-氧代-2_(哌咬-1-基)乙基)一(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-2-(3-(4國氯代苯基)國2畫氧代-4-(3畫(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l畫基)-N-(哌啶-l誦基)乙醯胺；(S)-4-(2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙醯基)哌溱-l-甲酸叔-丁酯；(8)-3_(4-氯代苯基)-1-((5-(4-甲氧基苯基)-l，3,4-噁二唑-2-基)曱基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((5-(4-氯代苯基)噁唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-((3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)甲基)異噁唑-5-甲酸曱酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(參氯代苯基)-l-(2-(4-羥基哌吱-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-嗎啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(4-(甲基磺醯基)派"秦-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-((5-叔-丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l(^氯代苯基)-l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(哌咬-l-基磺醯基)乙基)_4_(3一(三氟甲基)苯基)咪唑烷_2_酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(t氯代苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)-N,N-二(2-羥基乙基)乙磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-嗎啉代吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-乙基派溱-l-基)吡啶-l基)甲基)4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷_2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-(哌咬-l-基)吡咬-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-((6-(二(2-羥基乙基)^)吡夂-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-:5-H-氯代苯基)-l-((6-(4-(甲基磺醯基)哌噪-l-基)吡啶-3-基)曱基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-(4-(甲基磺醯基)哌溱-l-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-l-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(5-環己基-l，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(5-叔-丁基-l，2，4-5悉二唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷_2-酮；(8)_3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-(吡咬-3-基)-l,2，4-噁二峻-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(3-(4-(4-氯代苯猛)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)丙烷-l-磺醯胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(4-甲基派溱-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-(L羥基乙基)乙磺醯胺；(8)-2-(3-(4-(4_氯代苯|^)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N，N-二(l羥基乙基)乙磺醯胺；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_5-(3-羥基苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-2-(3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3_甲氧基苯基)氧代咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5_(3-(2-羥基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)-N-P-(3-0K參氯代苯氧基)苯基)-:2-氧代4畫(3隱(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l國基)乙基磺醯基)乙醯胺；(8)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-((2-((S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-l-基)乙基)磺醯基)哌溱-l-甲酸叔-丁酯；(8)-3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-1-(2-((哌嗪畫l-基)磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(8)-1畫(4國氯代苯基)-5-(3畫(喊溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(喊溱-3-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(噠嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(4-甲基哌溱-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(峻溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(喊溱-3-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(峻溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)—3-(4-氯代笨基)-4《3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌，秦-l-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(吡咯烷-l-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(:3-(舡氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷_2-酮；(8)-1-(4-(4_氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪哇烷-l-基)乙磺醯胺；(8)-1-(5-(4-氯代苯|^)吡溱-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4_(3-甲氧基苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(氮雜環丁烷-l-基磺醯基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(氮雜環丁烷-l-基磺醯基)乙基)-3-(參氯代苯基)-4-(3-(喊溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(H甲基磺醯基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)各(一氯代苯基)-l-(^(甲基磺醯基)苯基)-4-(3-(峻喚-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l畫基)M醯胺；(S)-4-(3-(4國氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(噠嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)苯磺醯胺；(8)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4_(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙酸甲酯；(s)-:n一氯代苯基)-i-(2-(甲基磺醯基)乙基)_4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)丙醯胺；(S)-N-(l-0-(l氯代苯氧基)苯基)-S-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-亞基)磺醯胺；(S)-3-(參氯代苯基)-l-(吡喚-:2-基)4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-1\-(1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(L(曱基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶_2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(化)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(l，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯lL^)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2畫酮；3畫(2陽(3-(4畫(4-氯代苯氧基)苯基)-2畫氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)噁唑烷-2-酮；l-(2-(lH-吡唑-1-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；l-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亞甲基)-5-(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-S-(:3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-:2-亞基)甲磺醯胺；(S)J-(4-氯代苯基)-4-(3-(&曱基吡咬-3-基氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(8)-1-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡*-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)脲；(S)各(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)_4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4_(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(一氯代苯基)-l-(2《4-甲基哌嗪-l-基磺醯基)乙基)_4一(3_(吡噪_2_基氧基)苯基)咪唑烷_2_酮；(S)J-(參氯代苯基)-l-(2-(哌嗪-l-基磺醯基)乙基)-4-(3_(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(l-(參氯代苯基)-5-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(喊，秦-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-l-(2-(l，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4_(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)丙醯胺；(S)-N-(:3-(l(畚氯代苯氧基)苯基)-l-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-l-(2-(lH-l，2，4-三唑-3-基)乙基)_3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-氧代咪唑烷-4-基)苯氧基)吡嗪-2_甲腈；(8)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(3-乙基吡嗪-2-基氧基)苯基)一1一(2_(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；和(S)4-(3-(S-氨基吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮。另一個實施方案提供了由大麻素-1受體介導的疾病(例如與過度食物攝取相關的飲食性疾病如肥胖症、神經性貪食症和強迫性飲食性疾病)的治療方法，該方法包括給於需要此類治療的患者治療有效量的選自
發明內容部分所述的化合物(見上)。另一個實施方案提供了預防處於肥胖症危險的人群的肥胖症的方法，化合物(見上)。，、、'、'、本發明其它優選的化合物在下列實施例和表I中詳述。藥理和應用本發明化合物能夠抑制CB1的活性，由此可用於治療其中CB1活性參與所述疾病的藥理學和/或症狀學的疾病或病症。本發明進一步提供了用於製備藥物的本發明化合物，所述藥物用來治療其中CB1活性參與所述疾病的藥理學和/或症狀學的疾病或病症。CB1介導的疾病或病症包括但不限於代謝性疾病以及與代謝性疾病相關的病症，包括肥胖症、神經性貪食症、強迫性飲食性疾病、糖尿病、動脈硬化症、高血壓、多嚢卵巢病、骨質疏木>、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病(dermatologicaldisorder)、高血壓、胰島素抗性、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、膽石病和睡眠疾病以及高脂血症；或者精神疾病，例如藥物濫用、精神病、抑鬱症、焦慮症、緊張、癲癇、躁狂症和精神分裂症；或者認知性疾病，例如痴呆，包括阿爾茨海默病、記憶缺失、短期失憶和多動症；或者神經退行性疾病，例如帕金森病、腦卒中和顱腦損傷、〗氐血壓、與肺功能障礙和呼吸機依賴(ventilatordependency)相關的分解代謝；或者心臟功能障礙，包括心瓣膜病、心M^塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或者全面肺功能障礙、移植物排斥、類風溼性關節炎、偏頭痛、神經病變、多發性硬化症、吉蘭-巴雷綜合症(Guillain-Barresyndrome)、病毒性腦炎的炎性後遺症、腦血管意外、炎性腸病、狼瘡、移植物抗宿主疾病、T細胞介導的超敏感性疾病、銀屑病、哮喘、橋本氏甲狀腺炎、吉蘭-巴雷症候群、癌症、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、局部缺血或再灌注損傷、頭部創傷和運動失調。該化合物也可用於治療藥物濫用障礙，特別是阿片類、酒精、大麻和尼古丁的濫用，包括戒菸。該化合物通過抑制過度食物攝取和所形成的肥胖症以及與其相關的併發症而治療飲食性疾病，包括左心室肥厚。該化合物也可用於治療便秘和慢性假性腸梗塞，也可以用於治療哮喘、骨質疏鬆症和肝硬化。大麻及其衍生物被用於藥物和娛樂目的已有幾個世紀。已經檢測出大麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是A9-四氫大麻酚(A9-THC)。大麻素家族的A9-THC和其他成員的生物作用通過淨皮稱為CB1和CB2的兩種G-蛋白偶聯受體而發生。CB1受體主要存在於中樞和外周神經系統，而較少地存在於幾個外周器官。CB2受體主要存在於淋巴組織和細胞。已經鑑定來源於花生四烯酸的大麻素受體的三種內源性配體(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯醯甘油(2-arachidonoylglycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每種均為具有與A9-THC類似活性的激動劑，包括鎮靜、體溫過低、腸運動障礙、抗傷害感受、鎮痛、全身僵硬、抗吐和食慾刺激。在小鼠中已經分別分離了各個大麻素受體的基因。cm受體敲除小鼠顯示正常且可育。它們對A9-THC的作用能夠耐受，並且證實了嗎啡的增強特性顯著降低，戒斷綜合症的嚴重程度也顯著降低。它們也^皮證實了能夠降低運動活性和痛覺減退。CB2受體敲除小鼠也是健康且可育的。它們對給於A9-THC的中樞神經系統介導作用沒有耐受性。增強CB2受體在免疫系統功能中的作用，對免疫細胞活化有一定的作用。過度暴露於A9-THC可導致進食過量、精神病、體溫過低、記憶喪失和鎮靜。用CB1受體調節劑(如CB1反激動劑)治療嗜喘得到下面發現的支持突觸前大麻素CB1受體能夠介導去甲腎上腺素釋放的抑制。用CB1受體調節劑治療肝硬化得到以下發現的支持CB1受體調節劑能夠逆轉在患有四氯化碳誘導的肝硬化的大鼠中觀察到的低血壓，並且降低升高的腸繫膜血流和門靜脈壓。根據前述，本發明進一步提供了在需要此類治療的個體中預防或治療任何上述疾病或病症的方法，該方法包括給於所述個體治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽(參見下述"給藥和藥物組合物")。對於任何上述用途，所需的劑量取決於給藥方式、待治療的具體病症和期望的療效。給藥和藥用組合物通常而言，本發明的化合物可以通過本領域已知的任何常用和可接受的方式以治療有效量單獨給藥，或者與一種或多種治療成分組合給藥。治療有效量在很大程度上取決於疾病的嚴重性、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力以及其他因素。通常而言，以約0.03至2.5mg/kg體重的曰劑量給藥可以獲得令人滿意的全身性效果。在更大的哺乳動物如人中的建議日劑量在約0,5mg至約100mg的範圍內，例如以每天多達4次的分劑量或以延緩形式方便地給藥。用於口服給藥的合適的單位劑型包含約1至50mg的活性成分。本發明化合物可以通過任何常規途徑以藥用組合物形式給藥，特別是腸內，例如口服給藥，例如以片劑或膠嚢的形式；或者胃腸外，例如以可注射溶液或混懸液的形式；局部，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式，或以鼻用形式或松劑形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥用組合物可以通過混合、制粒或包衣方法以常規方式製備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；用於片劑還包含c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要，還可以包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、芳香劑和增甜劑。可注射組合物可以是水性等滲溶液或混懸液，且栓劑可由脂肪乳劑或混懸液製備。組合物可以是已滅菌的和/或包含輔助劑，如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。此外，它們也可包含其他具有治療價值的物質。用於透皮應用的適當製劑包含有效量的本發明化合物和栽體。載體可包括有助於穿過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶形式，包括背膜、含有化合物以及4壬選的載體的貯庫、任選的速控屏障(將化合物在延長時段內以可控和預定速率傳遞至宿主皮膚)和將所述裝置固定至皮膚的組件。也可使用基質型(matrix)透皮製劑。用於局部應用(例如應用至皮膚和眼睛)的適當製劑優選本領域眾所周知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。這類製劑可包含增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。本發明化合物可以以治療有效量與一種或多種治療成分一起組合(藥物組合)給藥。例如，與用於治療疾病或病症的其他物質一起使用可以發生協同效應，所述疾病或病症如精神病、記憶缺陷、i人知障礙、偏頭痛、神經病變、神經炎性疾病、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、緊張、癲癇、帕金森氏病、精神分裂症、藥物濫用(如戒菸)、骨質疏鬆、便秘、慢性假性腸梗阻、肝硬化、哞喘、肥胖症以及與過度食物攝卑uf目關的其他飲食性疾病、肥胖症等(參見上文"藥理學和應用")。當本發明的化合物與其他治療劑聯合給藥時，聯合給藥的化合物的劑量當然取決於所用聯合藥物的類型、所用特定藥物、待治療的病症等。組合製劑或藥用組合物可包含上文中所定義的本發明化合物或其可藥用鹽以及至少一種選自下列的活性成分a)抗糖尿病藥物，如胰島素、胰島素衍生物及模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺醯脲類，如格列吡,、格列本脲和格列美脲(Amaryl);促胰島素磺醯脲受體配體，例如氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑，如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素樣肽-1),GLP-I類似物，例如Exendin-4和GLP-I模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin)-WO00/34241的實施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE阻斷劑；蓉唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或專利申請WO03/043985實施例4的化合物19所述的(R)-l-(4-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基-M醯基)-2，3-二氫-lH-吲哚-2-曱酸，非格列酮類PPARy激動劑如GI-262570;二醯基甘油乙醯轉移酶(DGAT)抑制劑，如WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618和WO2004047755中公開的那些；b)降血脂藥，如3-羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀及相關化合物(如U.S.專利號4，231，938中公開的那些)、匹伐他汀、辛伐他汀及相關化合物(如U.S.專利號4,448,784和4,450,171中公開的那些)、普伐他汀及相關化合物(如U.S.專利號4,346,227中公開的那些)、西立伐他汀、美伐他汀及相關化合物(如U.S.專利號3，983，140中公開的那些)、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀及U.S.專利號5,753,675中公開的相關他汀類化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、如U.S專利號4，613，610中公開的曱羥戊酸內酯(mevalonolactone)衍生物的吡峻類似物、PCT申請W086/03488中7>開的甲羥戊酸內酯f汙生物的茚類似物、U.S.專利號4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searie的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酉旨、PCT申請WO86/07054中公開的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物、法國專利號2,596,393中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、歐洲專利申請號0221025中7>開的2，3-二取代的吡咯、呋喃和瘞吩矛汴生物、U.S.專利號4,686,237中公開的甲羥戊酸內酯的萘基類似物、U.S.專利號4，499，289中公開的八氫萘類、歐洲專利申請號0,142,146A2中公開的Mevinolin(洛伐他汀)的酮類似物以及U.S.專利號5，S0《!21Q和5，691，322中公開的會啉和他咬衍生物。此外，適於本文使用的可用於抑制HMGCoA還原酶的次膦酸化合物公開於GB2205837中；角鯊烯合酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿斯匹林；c)抗肥胖藥物或食慾調節藥物，如黑皮質素受體(MC4R)激動劑；黑素濃縮激素受體(MCHR)拮抗劑；生長激素促分泌劑受體(GHSR)拮抗劑；甘丙肽(galanin)受體調節劑；阿立新(orexin)拮抗劑；CCK激動劑；GLP-I激動劑和其他前胰高血糖素f汴生肽；NPY1或NPY5拮抗劑；NPY2和NPY4調節劑；促腎上腺皮質激素釋放因子激動劑；組胺受體-3(H3)調節劑；aP2抑制劑；PPARy調節劑；PPAR3調節劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ll-P-HSD-l抑制劑、脂聯素(adinopectin)受體調節劑；(53腎上腺素能激動劑，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或U.S.專利號5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5，488，064中公開的其他已知p3激動劑；甲狀腺受體(5調節劑，如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公開的甲狀腺受體配體；WO2005011655中公開的SCD-1抑制劑；脂肪酶抑制劑，如奧利司他或ATL-962(Alizyme);5-羥色胺受體激動劑(例如BVT-933(Biovitrum));單胺再攝取抑制劑或釋放劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺或馬巧l咮；食慾抑制劑，如託吡酯(《1011118011&Johnson)、CNTF(睫狀神經營養因子)/Axokine⑧(Regeneron)、BDNF(腦源性神經營養因子)、來普汀(leptin)和來普汀受體調節劑、苯丁胺、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲咪、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、託p比酯、安非拉酮、千非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黃械、偽麻黃械；d)抗高血壓藥，例如髓袢利尿劑，如依他尼酸、呋塞米和託噻米；利尿劑，如噻溱類衍生物氯瘞溱、氫氯瘞溱、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，如地高辛；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑，如瘞奧芬(thiorphan)、terteo-塞奧芬、SQ29072;ECE抑制劑，如SLV306;ACE/NEP抑制劑，如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管緊張素II拮抗劑，如坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，如阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168;p-腎上腺素能受體阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美託洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鉤通道阻斷劑，如氨氯地平、千普地爾(bepridil)、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；以及雙重ET/AII拮抗劑，如在WO00/01389中>^開的那些。e)HDL增加4匕合物；f)膽固醇吸收調節劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類4以物和才莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群(Ximelagatran);i)酪固酮抑制劑如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；j)血小板凝聚抑制劑，例如阿斯匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽(clopidogrelbisulfate);k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑；l)化療藥物，例如，芳香酶抑制劑(如來曲唑)、抗雌激素類、拓樸異構酶l抑制劑、拓樸異構酶n抑制劑、微管活性劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝劑、賴化合物、降低蛋白激酶活性的化合物(如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑)，優選歐洲專利申請EP-A-0564409中實施例21所述的4尹馬替尼(Imatinib)({N-(5-[4-(4-曱基-哌溱子基-甲基)-苯甲醯狄I-2-甲基苯基}_4-(3-吡咬基)-2-嘧吱-胺})或專利申請WO04/005281中實施例92所述的4-甲基-1\-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基l-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基#^)-苯曱醯胺；和m)與5-HT3受體互相作用的藥物和/或與5-HT4受體互相作用的藥物，如US專利號5510353中實施例13所述的替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽(tegaserodhydrogenmaleate)、西沙必利、西蘭司瓊(cilansetron);n)用於治療菸草濫用的藥物，例如尼古丁受體部分激動劑、鹽酸安非他酮(也已知為商標Zyban⑧)和尼古丁代替療法；O)用於治療勃起機能障礙的藥物，如多巴胺能藥物(如阿樸嗎啡)、ADD/ADHD藥物(例如Ritalin、Strattera⑧、Concerta⑧和Adderall);p)用於治療酒精中毒的藥物，如阿片類拮抗劑(例如納曲酮(也已知為商標ReVia⑧)和納美芬(nalmefene))、雙硫侖(disulfiram)(也已知為商標Antabuse⑧)和阿坎酸(acamprosate)(也已知為商標Campral)。此外，用於減少酒精戒斷症狀的藥物也可共同給藥，如苯並二氮雜萆類、p阻斷劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(Neurontin⑧)；q)可以使用的其他藥物，包括抗炎藥物(例如COX-2抑制劑)；抗抑鬱藥物(例如鹽酸氟西汀(Prozac⑧))；認知改善藥物(例如鹽酸多奈旅齊(Aircept⑧)和其他乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；神經保護藥物(例如美金剛)；抗精神病藥物(例如齊拉西酮(Geodon)、利培酮(Risperdal)和奧氮平(Zyprexa));或者在每種情況下其可藥用鹽；以及任選的可藥用載體。本發明也提供了藥物組合產品，例如試劑盒，其包含a)第一種藥物，為游離形式或可藥用鹽形式的本文所公開的本發明化合物，和b)至少一種聯合藥物。所述試劑盒可包含用於給藥的說明書。本文所用的術語"聯合給藥"或"組合給藥"等表示包括給於單個患者所選治療藥物的給藥，並且意指包括其中藥物並不必須通過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。本文所用的術語"藥物組合產品，，表示由一種以上活性成分混合或合併而形成的產物，包括該活性成分的固定或非固定組合產品。術語"固定組合產品"表示活性成分(例如式I化合物和聯合藥物)均以單一實體或劑量的形式同時給藥於患者。術語"非固定組合產品"表示活性成分(例如式I化合物和聯合藥物)以各個單一實體同時、同步(concurrently)或按順序給藥於患者,其中此類給藥在所述患者體內提供了具有治療有效水平的2種化合物。後者也用於雞尾酒療法，例如給於3種或更多種活性成分。製備本發明化合物的方法
技術領域：
：本發明也包括用於製備本發明化合物的方法。在所述反應中，有必要保護反應性官能團如羥基、、亞氨基、硫代或g(當這些官能團在終產物中需要時)以避免它們不必要地參與反應。可根據標準實施規程使用常規保護基團，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機化學中的{呆護基團(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)",JohnWiley和Sons,1991。在下述流程中，示例了製備本發明化合物的多種方法。本領域技術人員理解這些方法是示例性的，而決非包括所有製備本發明化合物的方法。該方案中的基團如
發明內容(如上)中所述。在下列每種反應流程中，R,為4-氯-苯基。合成式I的本發明化合物的表述如下列反應流程所示流程1oo!l)H2NAr|^/(/=\DIBALCH2CI2N-Ar,-,1、，N—Ari2)S0C12(1^(1^TFA,HArOHAr2l-a，n=1卜b,n=2合成式I的本發明化合物(其中Z2=CH2並且=0)的表述如流程1所示。通過將指定的苯胺在甲苯中回流，隨後通過亞硫醯氯介導的環化反應，將琥珀酸酸酐(I-a,n=l)或戊二酸酸酐(I-b，n=2)可以轉化為I-c。在低溫(優選於-78。C)下，採用DIBAL的CH2Cl2溶液將I-c還原獲得I-d，然後在酸性條件下採用適當的芳烴使其經過Friedel-Crafts反應獲得I-e。流程2Ri)不對稱氨基，羥基反應0AX-Ar,。八formulaseeoriginaldocumentpage69合成式I的本發明化合物(其中Z2=O並且Z，=0)的表述如流程2所示。通過烯烴II-a的Sharpless不對稱氛基羥基反應，隨後在鹼性^Ht下環化，可以合成巧惡唑烷酮II-b(N.Barta等Org.Lett.2000,2，2821)。然後通過銅催化的II-b的N-芳基化反應，可以獲得3-芳基喁唑烷酮II-c。Sharpless不對稱氨基羥基化反應參見Sharpless，K.B.等(1996)。"N-卣代氨基甲酸鹽有助於提高催化不對稱氨基羥基化反應的效率(N-Halocarbamatesaltsleadtomoreefficientcatalyticasymmetricaminohydroxylation)"，Angew.Chem.Int.E'd.Engl.35(23/24);2813-2816;Sharpless，K.B.等(1998)。"在兩個步驟中自苯乙烯合成對映體純的a-芳基甘氛酸(Fromstyrenestoenantiopurea-arylglycinesintwosteps)",J.Am.Chem.SOC.120:1207-17。銅介導的N-芳基化反應參見Buchwald，S丄.等(2001)。"用於芳基卣化物的醯胺化反應和氮雜環的N-芳基4匕反應的通用和有效銅催4匕劑(AgeneralandefficientcoppercatalystfortheamidationofarylhalidesandtheN=arylationofnitrogenheterocycles)"，丄Am.Chem.SOC.123(31):7727-9。imageseeoriginaldocumentpage70iii-iu'-g1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的不對稱合成的表述如流程3所示。通過標準Sharpless氨基羥基化反應，可以獲得羥基氨基甲酸酯III-b。先進行醇的甲M醯基化反應，隨後採用疊氮化鈉進行親核取代反應，獲得疊氮化物III-d，然後採用對-甲氧基苯甲醛通過順序氫解反應、還原胺化反應，隨後通過在位環化，將其轉化為III-e。然後將獲得的咪唑烷-2-酮III-e經過銅催化的N-芳基化反應，獲得咪唑烷-2-酮III-f,然後通過對-曱氧基節基基團的酸性去4呆護反應獲得III-g。流程4formulaseeoriginaldocumentpage711，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的另一個不對稱合成如流程4所示。通過標準Sharpless不對稱氨基羥基化(AA)反應，隨後通過氫解反應除去Cbz保護基團，將苯乙烯IV-a轉化為氨基醇IV-c。通過IV-c的二-甲苯磺醯基反應，隨後在位進行環化反應，獲得甲笨璜醯基活化的氮雜環丙烷IV-d，將其釆用苯胺AnNH2經過LiCKV催化的構型-反轉的開環反應，獲得中間體IV-e(Yadav，丄S.;Reddy，B.V.S.;Jyothirmai，B，；Murty，M.S.R.Synlett2002,53)。IV-e易於與三光氣環化獲得化合物IV-f。通過IV-f中N-Ts基團的鎂還原裂解獲得需要的1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮IV-g。外消旋形式的IV-g的合成可以採用經過簡化的相同途徑，通過採用氯胺-T作為氮源的碘-催化的氮雜環丙烷化反應，其中外消旋氮雜環丙烷可以直接獲自苯乙烯IV-a(Ando，T.;Kano，D.;Minakata，S.;Ryu,I.;Komatsu,M.Tedrahedron1998，54，13485)。氮雜環丙烷化反應所採用的其它條件參見J.U.Jeong,B.Tao,I.Sagasser，H.Henniges和K.B.Sharpless"鏈烯烴的溴-催化的氮雜環丙烷化反應(Bromine-CatalyzedAziridinationofOlefins)";"通過主要基團成分進行的原子-轉移氧化還原催4匕反應的少數實例(ARareExampleofAtom-TransferRedoxCatalysisbyaMainGroupElement)",丄Am.Chem.SOC.，120，6844(1998);A.V.Gontcharov，H.Liu和K.B.Sharpless,叔-丁基磺醯胺。"用於鏈烯經的催化的氨基羥基化反應和氮雜環丙烷化反應的新氮源(ANewNitrogenSourceforCatalyticAminohydroxylationandAziridinationofOlefins)",Org.Lett"1，783(1999)以及本文中引用的參考。流程5I義Ar2Ar2IV-fIV-gformulaseeoriginaldocumentpage725-取代的-4-芳基噁唑烷酮的不對稱合成的表述如流程5所示。化合物V-b通過標準Sharpless氨基羥基化反應方法製備(K.L.Reddy和K.B.Sharpless,J.Am.Chem.SOC.1998，120，1207)。然後在標準酸性條件下將中間體氨基甲酸酯去保護，隨後通過羰基二咪唑或適當的相當物將其轉化為？i、唑烷酮V-c。經銅-催化的N-芳基化反應獲得V-d。然後該羧酸酯採用硼氫化鈉還原獲得醇V-e，隨後採用適當的親核試劑(例如胺、硫醇等)通過相應的甲磺酸酯的親核置換反應，可以將其轉化為V-f。流程6formulaseeoriginaldocumentpage725-取代的-4-芳基噁唑烷酮的另一個合成如流程6所示。噍唑烷酮-5-指VI-a採用硼氬化鈉處理，獲得中間體醇，然後將其轉化為四氫吡喃基(THP)醚VI-b。通過銅催化的N-芳基化反應獲得VI-c,然後將其經過THP基團的酸性去保護，隨後經過甲磺醯基化反應和親核置換反應(例如，採用胺R2NH)，獲得5-取代的類似物VI-d。流程7formulaseeoriginaldocumentpage73嗎啉酮的不對稱合成的描述如流程7所示。先進行苯乙烯VII-a的不對稱氨基羥基化，隨後將其轉化為醚VII-c。進行叔丁氧基氨基甲酸酯的去保護，接著進行鹼介導的環化，得到嗎啉酮VII-d。進行銅介導的N-芳基化反應得到嗎啉酮VII-e。流程8formulaseeoriginaldocumentpage73將嗜、唑烷酮VIII-a轉化為相應的1，2，3-三唑衍生物VIII-c的方法表述如流程8所示。首先將醇VIH-a轉化為必需的甲磺酸酯，然後將其採用疊氮化鈉處理得到疊氮化物Vin-b。然後採用炔RCCH，將該疊氮化物經過銅介導的環加合反應獲得三唑VIII-c。由疊氮化物和炔有效合成1,2，3-三喳的方法參見P.Wu，A.K.Feldman，A.K.Nugent,C.J.Hawker,A.Scheel，B.Voit，J.Pyun，J.M.J.F"chet，K.B.Sharpless和V.V.Fokin，通過Cu(I)-催化的疊氮化物和炔的連接採用點擊化學途徑(ClickChemistryRoute)製備三唑樹4支狀聚合物(Dendrimers)，Angew.Chem.Int.Ed.，43，3928(2004)。自疊氮化物和腈有效合成四唑的方法參見Z.P.Demko和K.B.Sharpless，分子內[2+3]環加合反應製備稠合的5-雜取代的四唑，Org，Lett，3，4091(2001);Z.P.Demko和K.B.Sharpless，自腈的水溶液製備5-取代的-lH-四唑，丄Org.Chem.，66，7945(2001)。點擊化學在藥物研發中的綜述，參見H.C.Kolb和K.B.Sharpless,點擊化學對藥物研發的影響逐步提高，DrugDiscoveryToday,8，1128(2003);H.C.Kolb，M.G.Finn和K.B.Sharpless,點擊化學少數良好反應的不同化學功能(ClickChemistry:DiverseChemicalFunctionFromaFewGoodReactions),Angew.Chem.，40，2004(2001)。流程9X〇Mg,MeOIj人，a廠A;r工2,CH3CNNa工，THFNa工，THFAr2Ar2工X-aIX-bIX-cIX-d1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮的另一個外消旋合成如流程9所示。通過硤-催化的氮雜環丙烷化反應，採用氯胺-T作為氮源，將苯乙烯IX-a轉化為氮雜環丙烷IX-b(Ando,T.;Kano，D.;Minakata，S.;Ryu，I.;Komatsu，M.Tedrahedron1998，54，13485)。採用異氰酸芳基酯OCN-Ar2，使得氮雜環丙烷IX-b經過區域選擇性環加合反應，形成化合物IX-c(Nadir,U.K，；Basu，N.TedrahedronLett.1992，33，7949)。通過Ts基團的鎂還原裂解獲得需要的1，5-二芳基-咪唑烷-2-酮IX-d。流程10H且■Cynh2—Cui-催化的偶合訓CyN、koc、m!aN,Ari+x—AriTAiH0AcWAr^X=Br,IAr，、^0Ar:X—bX—c1，5-二芳基-咪唑烷-2，4-二酮合成的表述如流程10所示。在CuI-催化的偶合反應條件下，自a-胺基酸X-a和芳基卣化物合成N-芳基胺基酸X-b,所述反應條件如下所述Ma，D.;Zhang,Y.;Yao，丄；Wu，S.;Tao，F.J，Am.Chem.Soc.1998，120，12459。化合物X-b與氰酸鉀在酸性介質中環化，形成1，5-二芳基-咪唑烷-2，4-二酮X-c。流程11,ocTEMP,NaOCI,KBr,ocMekJ國's酸、,0^SharplessAA^k^OH5%叫NaHC03/^OHDCC/DMAP/DCMBocHN、NaBH4''HOAe'「-^Ar2v-^ar2y-一oOA《OXl-aXl-bXI-cq、p。OHV__'Q。=<PMX-Ar，BocHN甲笨回流BoctsT"3TFA(30%)HN」Cul/二^/鹼C^N-Ar，^~^o-^Y-~*i"丫A,2Ar;Ar2Ar2Xl-eXl-fXl-gX卜h以結構XI-h為例的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮的不對稱合成的表述如流程11所示。N-Boc-保護的a-芳基甘氨酸XI-c可以通過Sharpless兩步方法自苯乙烯XI-a容易地製備(K.L.Reddy和K.B.Sharpless，J.Am.Chem.Soc.1998,120，1207)。通過與Meldrum酸縮合，隨後將其酮官能團完全還原，自XI-c獲得單烷基化的Meldrum酸XI-e(M.Smrcina,P.Majer，E.Majerova,T.A.Guerassina和M.A.Eissenstat,TetrahedronLett.1997，53，12867;B.Hin，P.Majer和T.Tsukamoto，J.Org.Chem.2002，67，7365)。XI-e經過熱環合反應形成N-Boc-保護的3-氛基吡咯烷-2-酮XI-f，通過TFA處理，可以將其進一步轉化為5-芳基取代的吡咯烷-2-酮XI-g。通過Buchwald銅-催化的N-芳基化反應以高收率獲得XI-h。流程12formulaseeoriginaldocumentpage76以結構XH-g為例的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮的另一個不對稱合成方法如流程12所示。採用Rh-催化的螯合反應，通過芳醛XII-a與丙烯酸甲酯XII-b的加氬醯化反應，可以製備y-酮酯XII-c(Eun-AeJo和Chul-HoJun，Eur.J.Org.Chem.2006，2504-2507)。採用(-)-B國氯代異莰烯基硼烷(chlorodiisopinocamphenylborane)((-)-DIP-氯化物)對XII-c進行不對稱還原，獲得羥基酯XII-d，然後將其轉化為相應的內酯XII-e(P.V.Ramachandran,S.Pitre，和H.C.Brown,J,Org.Chem.2002，67，5315-5319.)。通過Weinreb醯胺化反應和Mitsunobu環脫水反應，以高收率獲得對映體純的5-芳基取代的吡咯烷-2-酮(1.M.Bell,D.C.Beshore,S.N.Gallicchio，和T.M.Williams,TetrahedronLett.2000，41，1141-1145)。多個新的合成方法最近已有報導，它們使得大多數含氮官能團與sp2-卣化物的銅催化的交聯偶合反應更易進行。(Ley等Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5400)。絕大多數這些新方法採用了各種多齒狀銅螯合劑，它們使得sp2-碳-雜原子的結合更易得到。(Buchwald等丄Org.Chem.2004，59，5578和本文中所述的參考)。儘管具有這些優點，但是需要相對高的溫度(〉100。C)和較長的反應時間(〉24h)以獲得良好的結果。因此，仍然需要提高方法的反應性、加寬反應範圍和底物的耐受性。因為許多基團採用供體配體以有效改善交聯偶合反應，因此注意力從反應中的其它重要成分轉移7了。採用溫和的氟化銫不明顯地置換常M^(K2C03、K3P04、Cs2C03)能夠催化多種醯胺、氨基甲酸酯和氮雜環與芳M化物的偶合，在多數情況下反應於室溫下進行。另外，與採用強鹼的銅催化反應不相容的底物可以與CsF相容。與常規條件(CuI，二胺，K3P04或K2C03,100-110。C)不相容的底物的最佳條件取決於較簡單的底物。較弱的鹼(例如KHC03、KOAc或CsF)能夠避免不需要的副反應。這些鹼的篩選顯示，嗜、唑烷酮1與芳I^典化物2能夠於100。C(流程l)有效地偶合，以高收率獲得產物3。氟化銫只需要2h,而KHC03和KOAc需要18h。當相同的反應物採用CsF於25。C處理18h時，獲得接近定量收率的3。其它實驗顯示，THF、ACN或EtOAc(表2)為該反應的最佳溶劑，最少需要2-2.5當量的CsF。因為CsF顯示具有能夠促進該典型系統的CuI-催化的反應的改善的性能，因此對其促進其它底物偶合的性能也進行了研究。流程13.採用弱鹼的改良的Buchwald偶合反應1fT^TCul,MeNH(CH2>2NHMe^0C/NH+"ACN，2當量.鹼>O廣jN，225-100°C3鹼％收率鹼％收率KHC0389(18h)CsF81(2h)KOAc80(18h)CsF99(18h，RT)進行的多個對照反應顯示，效果不能簡單歸因於銫或者氟化物的存在，而是CsF和CuI的協同作用。當CsF被KF、K2C03或Cs2CO;j代替時，於25。C(表3，項目5-7)和於100。C(表3，項目5)的收率顯著降低。這些收率的降低歸因於與CsF的溶解度相比，這些鹽室溫下在乙酸乙酯中的溶解度降低。然而，當KF和K2CO;j與化學計量的CsF組合時，觀察到收率增加了3.5至10倍(表3，項目8、9)。這些結果顯示，在CsF和CuI之間存在某些協同作用，因而收率明顯提高。表2.採用CsF作為鹼的N-芳基化反應的溶劑篩選aformulaseeoriginaldocumentpage782eqCsF溶劑，溫度，2樸項目溶劑IOO'C160。C125。Cl123456EtOAcTHFACNDMSODMEDMF二噁烷曱苯999899948481735999999499929055表3.N-芳基化反應的CsF條件篩選5mol%Cul10mol%L條件EtOAc,25°C,24h〇項目條件收率項目條件收率12叫CsF9962eq.K2C031221.5eq.CsF552叫Cs2C03痕量d31.2eq.CsF4382eq.K2C03+0.2叫CsF4341.0叫CsF2392叫KF+0.2叫.CsF4052叫KF4;21c102叫.CsBr9a條件1.1當量l，1.0當量2，2mLEtOAc;b。/。分離的收率；C100°C,16h;d根據LC-MS測定。列於表4。這些反應以lmmol的恥漠通常進行18-24h，採用2.5當量的CsF、5mol%CuI和10mmol。/。N，N，-二甲基乙二胺在THF或EtOAc中進行。申請人發現大多數醯胺和氨基甲酸酯與攜有對-或間-取代基的芳M化物能夠於25。C非常有效地偶合，只有4u才需要加熱至60。C(表4)。在lOmmol的恥漠上，實施例4b於6(TC證明了這些條件的效率，說明這些條件可以是放大^!^莫的。缺電子和富電子的芳基滷化物在這些條件下偶合具有幾乎相同的效率。總之，觀察到極佳的底物耐受性和選擇性。實施例4i值得注意，因為在這些條件下沒有觀察到卣化物交換。曱基所造成的位阻可以解釋4n的收率略有降低，或者，與其去甲基的同源物相比，原料醯胺可能導致略高預期的pKa。實施例4o中的近端酯基團可能有助於Cu-配位的中間體的形成，產生幾乎定量的收率。另外，在這些條件下沒有觀察到外消旋化或水解，但是採用常規鹼是一個問題。攜有鄰位-取代基的芳基卣化物已知能夠抑制大多數底物的N-芳基化反應；通過於85-100。C偶合這些底物能夠克服這個限制(表4，4f-g)。表4-採用碘化物進行反應的底物的範圍〇4a,98%(R1=OCH3)b'c4b，92%(R1:=C02Me)c'e〇4c,94。/。(R1,R2=Me)4d,93%(R1=Ac)4e,99%(R1=F)〇4h,99%(R1=CI)d4i,99%(R1=Br)d4j，99°/。iR1=NH2)4k,89。/。(R1=CN04I,93%(R1=CH2NH2)4m，95°/。(R1=CH2〇H)O4s，86%(R4=Me)4t,98%(R4=Ph)b4f,99°/c/(R1=〇Me)4g，92。/。3(R1=Me)R24n,83%c(R2=Me)4o,99%(R2=(S)-C02Me"Fi2R3H4p,94。/。(R2=Me,R3=H)4q，98%(R2=F，R3=H)4r，99%(R2'R3=F).04u,85%(R1=CI)C4v,90%(R1=Me)4w,91°/。d4x，95。/。da收率是指分離後的收率。b83。/。於25。C。C60°C。d在EtOAc中。elOmmol規模。f在CAN中，於85。C。g在CAN中，於100°C。h86%ee。芳基溴化物的醯胺化總結於表5中。與相應的芳M化物相比，芳基溴化物和雜芳基溴化物通常需要較高的反應溫度和/或較長的反應時間。即使通過多個基團fI入數個新的配體以減少這些困難，但是到目前為止尚未完全成功。當芳基溴化物採用CsF改良條件時，在底物於100。C處理的大多數情況下獲得良好至極佳的結果(表5)。表5-採用芳基溴化物進行反應的底物的範圍5mol%Cul10mol%L2-2.5當量CsF25QC,18-24hTHFNIAO人RR義R4formulaseeoriginaldocumentpage81a收率是指分離後的收率。bDMA，110°C。綜上所述，CsF介導的偶合具有如下優點a.氟化銫(CsF)改良的N-芳基化反應可以於室溫下採用各種底物良好進行，而其它鹼需要提高溫度。b.CsF與本領域中大多數N-芳基化反應條件相容，並且與報導的條件相比，CsF能夠在較低的溫度下和以縮短的反應時間促進偶合。c.CsF的較弱的鹼性在促進鹼敏感性底物的C-N偶合反應方面提供了較大的多能性；d.較溫和的反應條件的便利性更適合用於組合的或平行的反應模式以及大量的合成中。因此，本發明的實施方案提供了
發明內容中所述的化合物的製備方法，其收率大於80%。所述化合物含有芳基，該芳基直接與選自醯胺、氨基甲酸酯和含氮雜環的基團結合，形成式I化合物。該方法包括使得芳基-卣化物與醯胺、氨基曱酸酯或含氮雜環在銅催化劑、氟化銫和溶劑存在下反應。反應於小於或等於100。C的溫度下進行，需要少於或等於24小時的時間完成反應。在另一個實施方案中，銅催化劑為碘化銅。在另一個實施方案中，溶劑為選自THF、CAN、DMSO、DME、DMF、二噁烷、甲苯和EtOAc。在另一個實施方案中，反應於小於或等於75。C的溫度下進行。在另一個實施方案中，反應於小於或等於50。C的溫度下進行。在另一個實施方案中，反應於小於或等於25。C的溫度下進行。在另一個實施方案中，反應在18至24小時之間完成。本發明化合物合成的詳細描述如下文實施例中所示。本發明化合物的其它製備方法通過游離鹼形式的化合物與可藥用的無機或有機酸反應，本發明化合物可以製備為可藥用的酸加成鹽。或者，本發明化合物的可藥用鹼加成鹽可以通過游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機鹼的反應而製備。或者，鹽形式的本發明化合物可以採用原料或中間體的鹽而製備。本發明化合物的游離酸或游離鹼形式可分別由相應鹼加成鹽或粉口成鹽形式而製備。例如，酸加成鹽形式的本發明化合物可通過用合適的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理而轉化成相應的游離鹼。鹼加成鹽形式的本發明化合物可通過用合適的酸(例如鹽酸等)處理而轉化成相應的游離酸。於0至80°C、在合適的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，未氧化形式的本發明化合物可由本發明化合物的N-氧化物通過用還原劑(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉等)處理而製備。本發明化合物的前體藥物衍生物可通過本領域普通技術人員已知的方法製備(例如，進一步的細節參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)。例如，合適的前體藥物可通過使未衍生化的本發明化合物與合適的氨基甲醯化試劑(例如l，l-醯氧基烷基碳酸酯氯化物(l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯等)反應而製得。本發明化合物的受保護的衍生物可通過本領域普通技術人員已知的方法製備。用於引入保護基團及其移除的技術的詳細描述可見於T.W."有機化學中的保護基團(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第三版，JohnWiley和Sons,Inc.,1999。本發明化合物可在本發明方法過程中方便地製備或形成溶劑化物(例如水合物)。本發明化合物的7jC合物可通過使用有機溶劑如二噁英、四氫呋喃或甲醇從含7jC/有機溶劑混合物重結晶而方便地製備。通過使化合物的外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應形成一對非對映異構化合物，分離非對映體並回收光學純的對映異構體，本發明化合物可以製備成它們單一的立體異構體。儘管對映異構體的拆分可使用本發明化合物的共價非對映衍生物而進行，但是優選可解離的複合物(例如結晶性非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，通過利用這些差異可容易地進行分離。非對映體可通過色語法或優選通過基於溶解性差異的分離/拆分技術而分離。然後通過不會導致外消旋作用的任何實施方法，回收光學純對映異構體和拆分試劑。用於從它們的外消旋混合物拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細的描述可見於JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對映體、夕卜消旋物和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWiley和Sons,Inc.,1981。總之，式I化合物可以通過包含下列步驟的方法製備(a)反應流程1-12的方法；和(b)任選將本發明化合物轉化成可藥用鹽；(c)任選將本發明化合物的鹽形式轉化為非鹽形式；(d)任選將本發明化合物的未氧化形式轉化成可藥用N-氧化物；(e)任選將本發明化合物的N-氧化物形式轉化成其未氧化形式；(f)任選從異構體混合物拆分本發明化合物的單一異構體；(g)任選將本發明未衍生化的化合物轉化成可藥用前體藥物衍生物；和(h)任選將本發明化合物的前體藥物衍生物轉化成其非衍生化形式。在原料的製備未具體描述的情況下，則該化合物是已知的，或可根據類似於本領域已知的方法製備，或根據下述實施例所公開的方法製備。本領域技術人員理解，上述轉化方法僅是本發明化合物製備方法的代表，並且同樣可以使用其他眾所周知的方法。實施例通過下列闡述本發明化合物製備的實施例，進一步示例本發明，但不對其加以限制。實施例2和實施例55-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜吡咯烷-2-酮和5-(2-氨基-3-三氟曱基-苯基)-l-4-(4-氯-苯氧基)-苯基j-吡咯烷-2-酮步驟A:將琥珀酸酐(250mg，2.50mmol)和4-氨基-4，-氯代二苯基醚(500mg，2.27mml)在曱苯中的混合物加熱至110°C14h，冷卻至室溫。將SOCl2(1.5mL)加至混合物中並於室溫下攪拌8h.真空除去溶劑後，殘留物用飽和的NaHCO3水溶液(20mL)處理，用CHCl3(3x50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。過濾乾燥劑後，將濾液濃縮並經快速柱色語純化(珪膠，EtOAc/己烷30%80%)，獲得l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜吡咯烷-2，5-二酮，為白色固體(570mg，83%)。步驟B:將l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-吡咯烷-2，5-二酮(100mg，0.33mmo1)的無水CH2Cl2(1.5mL)溶液在乾冰浴中冷卻至-78X:。在氮氣中向溶液中滴加DlBAL-H(0.6mL，1M的己烷溶液，0.66mmo1)。加入後，將混合物於相同的溫度下攪拌10min，通過H2O(10mL)淬滅。將混合物溫熱至室溫，用CH2Cl2(3xl0mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。過濾乾燥劑後，將濾液濃縮並經快速柱色譜純化(矽膠，EtOAc),獲得(±)-1-4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜5-羥基-吡咯烷-2-酮，為灰白色固體(72mg，72%)。步驟C:向l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基l-5-幾基-吡咯烷-2-酮(10mg，0.033mmol)和TFA(0.2mL)的CH2Cl2(0.8mL)混合物中加入3-三氟苯胺(50pL)。於40。C攪拌14h後，將混合物冷卻並濃縮。獲得的殘留物採用飽和的NaHC03水溶液(lmL)處理，用EtOAc(3x3mL)萃取。將合併的有機層濃縮並經製備性LC/MS純化，獲得目標化合物主要產物5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基I-吡咯烷-2-酮(llmg，75%，實施例2)和次要產物5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基1-吡咯烷畫2-酮(2.52mg，17%,實施例5)。實施例2:NMR(CDC13，400MHz)S7.27(d，2H)，7.23(d，1H)，7.17(d,2H)，7,14(dd,1H)，6.89(d，2H)，6.88(d,2H)，6,71(d，1H)，6.02(br，2H)，5.14(dd，1H)，2.64畫3.0(m,3H)，2.05畫2.13(m，1H);HPLC-MS:C23H,sClF3N202(M+H+)的計算值447.1,實測值447.1。實施例5:力NMR(CDC13，400MHz)S7.40(d,3H)，7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，7.14(dd，1H)，6.90(d，2H)，6.88(d，2H)，6.76(t，1H)，5.25(dd，1H)，4.2爭，2H)，2.56-2.80(m，3H)，2.05-2.18(m，1H);HPLC-MS:C23H18C1F3N202(M十H+)的計算值447.1，實測值447.1。將亞硝酸叔丁酯(4.62mg，0.045mmol)的DMF(0.2mL)溶液加熱至65°C，滴加5-(4-氨基-3-三氟曱基-苯基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(10mg，0.022mmol)的DMF(0.2mL)溶液。將獲得的混合物於65。C再攪拌5min，然後冷卻至室溫。反應混合物用2NHCl(5mL)處理，用EtOAc(3x3mL)萃取。將合併的有機層濃縮並經快速柱色語純化(珪膠，實施例31_[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮EtOAc/己烷050%)，獲得目標化合物l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮，為無色油狀物(7mg，72%)。'HNMR(CDC13，400MHz)87.53(d，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，1H)，7.41(t，1H),7.31(d，2H)，7,25(d，2H)，6.88(d，2H)，6.86(d，2H)，5.28(t，1H)，2.60-2.80(m，3H),1.99誦2,02(m，1H);HPLC-MS:C23H17C1F3N02(M十H+)的計算值432.1，實測值432.1。實施例4(S)-3-[4-(一氯-苯氧基)-苯基H-P-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-:2-酮formulaseeoriginaldocumentpage86步驟A:(S)-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮可以自3-三氟甲基苯乙烯合成，採用下列報導方法N.Barta等(Org.Lett.2000，2，2821)。HPLC-MS:d。HsF3N02(M+H+)的計算值232.1，實測值232,1。步驟B:將4(S)-(3-三氟甲基-苯基)-P惡唑烷-2-酮(10mg，0.043mmo1)、4-氯-4，-碘陽二苯基醚(17.1mg，0.052mmo1)、K3P04(18mg，0.086mmo1)、催化量的CuI和反式-l，2-環己基二胺的二噁烷(0.5mL)混合物脫氣，氮氣下加熱至100。C。冷卻至室溫後，將混合物用飽和的NH4Cl水溶液(3mL)處理，用EtOAc(3x3mL)萃取。將合併的有機層濃縮並經快速柱色鐠純化(矽膠，EtOAc/己烷050%)，獲得目標化合物(S)-3-4-(4-氯-苯氧基)-苯基-4-(3-三氟甲基-苯基)-，嗯唑烷-2-酮，為無色油狀物(9mg，48%)。NMR(CDCb，400MHz)67.61(t，1H)，7.55(s，1H)，7.52(d,2H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，6.87(d，2H)，5.42(dd，1H)，4.83(t，1H)，4.21(dd，1H);HPLC-MS:C22H，sClF3N03(M+H+)的計算值434.1，實測值434.1。實施例73-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-甲^t醯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage87步驟A:將3-(三氟甲基)苯乙烯(1.70mL，11.5mmol)加至碘(0.29g，1.15mmol)和氯胺-T(3.12g，11.5mmol)的乙腈(35mL)混合物中。將反應混合物於室溫下、氮氣環境中攪拌過夜，然後加入H2O(200mL)，用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮並經珪膠色傳純化(020。/。EtOAc/己烷)，獲得l-甲笨璜醯基-2-(3-(三氟曱基)苯基)氮雜環丙烷(3.44g，88%收率)，為無色油狀溴化物。步驟B:向l-甲笨璜醯基-2-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丙烷(2.29g，6，71mmol)的Et20(13，5mL)溶液中加入4-(4-氯代苯氧基)苯胺(1.47g，6.71mmol)和LiClO4(0.36g，3.36mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，粗品N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基M)-:2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-甲基笨璜醯胺無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟C:於0。C，向獲自步驟B的粗品產物的乙腈(13.5mL)溶液中加入三光氣(1.33g,4.47mmol)和TEA(1.87mL，13.4mmo1)。將反應混合物於80。C加熱1.5h。冷卻至室溫後，將反應混合物加至H2O(100mL),用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮並經矽膠色譜純化(050。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物(2.64g，兩步收率67%)，為白色固體產物；HNMR(CDC13，400MHz)87.96(d，2H)，7.58(d,1H)，7.47(t，1H)，7.41(m，2H)，7.36(d，2H)，7.23(d，2H)，7,19(d，2H)，6.83(m，4H)，5.22(dd，1H)，4.37(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.46(s，3H);HPLC誦MS:C29H22C1F3N204S(M十H+)的計算值587.1,實測值587丄實施例9(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基I-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮步驟A:向反應試管中加入L-苯基甘氨酸(151.2mg,l.OOmmol)、4-(4-氯-苯氧基)-械苯(165.3mg，0.50mmol)、K2CO3(103.7mg,0.75mmol)和Cul(9.5mg，0.05mmo1)，充入氮氣。通過注射器加入無水二甲基乙醯胺(0.6mL)。將反應混合物於9(TC加熱過夜，然後真空除去溶劑。殘留物無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟B:將獲自步驟A的反應殘留物加入乙酸(5.0mL)中，加入氰酸鉀(324.5mg,4，00mmo1)。將反應混合物於80。C加熱1h，然後除去溶劑。殘留物於0。C採用飽和的NaHC03水溶液鹼化，用乙酸乙酯萃取。合併的乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，濃縮，經珪膠色譜純化，獲得(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基l-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(49.1mg，兩步收率26%),為黃色固體產物；NMR(CDCb，400MHz)S7.78(br，1H)，7.39-7.33(m，7H)，7.26(d，2H)，6.91(d，2H),6.89(d，2H)，5.48(s，1H);HPLC-MS:C21H1SC1N203(M+H+)的計算值379.1，實測值379.1。實施例13(8)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基1-4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮步驟A:向100mL圓底燒瓶中加入甲基三苯基膦溴化物(2.79g，7.8mmol)和無水乙醚(40mL)。然後將懸浮液冷卻至-78。C，滴加BuLi(6.77mmol，4.23mL的1.6M己烷溶液)。加入後，將亮黃色混合物溫熱至0。C，挽掉30miii並再次冷卻至-78。C。向該混合物中滴加3-氟-5-三氟曱基-苯甲醛(lg，5.2mmol)的無水乙醚(6mL)溶液。加入後，將混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌14hr。沉澱物通過過濾除去，用乙醚洗滌(2x5mL)。將濾液於~60。C浴溫下通過蒸餾除去乙醚濃縮。將獲得的具有較高沸點的液體通過短柱(矽膠)採用己烷過濾。真空除去己烷(150mmHg)，獲得的粗品1-氟-3-三氟甲基-5-乙烯基-苯可以直接用於下一步驟。步驟B:根據實施例4步驟A中所述方法，(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮可以自l-氟-3-三氟甲基-5-乙烯基-苯製備。步驟C:根據實施例4步驟B中所述方法，可以製備(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮。力NMR(CDCb，400MHz)S7.20-7,37(m，7H)，6.92(d，2H)，6.89(d，2H),5.42(q，1H)，4.84(t，1H)，4.20(q，lH);HPLC-MS:C22H14C1F4N03(M十H+)的計算值452.1，實測值452.1。實施例14(S)各(l爺基-苯基)^-(;5-三氟甲基-苯基)^-噁唑烷-:2-酮將(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(20mg，0.052mmol)、2-千基-4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼雜環戊烷(17mg，0.078mmol)、Pd(dppi)2Cl2(4mg，0.005mmol)和Cs2C03(34mg,0.104mmol)的無水DMF(0.5mL)混合物脫氣，加熱至IOO'C24h。冷卻至室溫後，將混合物採用飽和的NH4C1水溶液(3mL)處理，用EtOAc萃取(3x3mL)。將合併的有機層濃縮並經製備性LC/MS和製備性薄層色語順序純化，獲得目標化合物。NMR(CDC13，400MHz)S7.59(t，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，2H),7.27(d，2H),7.24(d，2H)，7.18(t，1H),7.11(d,2H),7.09(d,2H),5.42(q，1H)，4.81(t,1H)，4.18(q，lH);HPLC-MS:C23H18F3N02(M十H+)的計算值398.1，實測值398.1。向l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(10.0mg，0.026mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液中加入K2C03(7.3mg，0.052mmol)和Mel(4.93nL，0.078mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MC純化，獲得目標化合物；^NMR(CDC13，400MHz)S7.42畫7.31(m，7H)，7.26(d，2H),6.90(m，4H)，5.42(s，1H)，3.16(s，3H);HPLC-MS:C22HnClN203(M+H+)的計算值393.1，實測值393.1。3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜l-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage90於0。C，向l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.046mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液中加入NaH(2.2mg，60%的實施例15l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜3-甲基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮實施例16礦物油^t液，0.055mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後加入Mel(8.63fiL，0.138mmo1)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層濃縮，經製備性LC/MC純化，獲得目標化合物；HPLC-MS:C23H18C1F3N202(M十H+)的計算值447.1，實測值447.1。實施例20(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-曱基-4-苯基噁唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage91步驟A步驟A:向100mL燒瓶中加入7mL的0.556MNaOH溶液(3.9mmo1)、3.5mL正丙醇、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內醯脲(394mg，2.0mmol)和氨基甲酸乙酯(356mg，4.0mmo1)。在分液燒瓶中，將鋨酸鍾(llmg，0.03mmol)溶於0.2mL的NaOH溶液(O.lmmol)。向第三個燒瓶中加入反式-P-甲基苯乙烯(0.168mL，1.3mmol)、lmL正丙醇和(DHQ)2PHAL(23mg，0.03mmo1)。將該溶液加到第一個燒瓶中，隨後加入鋨酸鹽溶液。將反應物於室溫下攪拌3h，此時加入NaOH(160mg，4mmo1),將反應物再攪拌1h。該溶液採用略微過量的亞硫酸鈉淬滅，用水和乙酸乙酯稀釋。水相用乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。經快速色譜(0-30%乙酸乙酯/己烷)，獲得195mg(84。/。)產物，為3.4:1的噁唑烷酮區域異構體的混合物。步驟B:將獲自步驟A的噁唑烷酮加至20mL反應容器中，隨後採用1-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(1.1eq)、碘化銅(0.1叫)、N，N，-二甲基乙二胺(0.2eq)和碳酸鉀(2叫)處理。將反應容器封蓋、抽空並用再充入氮氣2次，加熱至IO(TC過夜。隨後將反應物冷卻至室溫，用過量的1MHC1淬滅，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥並濃縮。經快速色譜純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)獲得目標化合物。分離後為58mg(61o/。總收率)，為白色固體。實施例20:'HNMR(丙酮-d6)5(ppm)7.46畫7.49(m，4H),7.32畫7.42(m，5H)，6.93-6.98(m，4H)，5.24(d，1H，J=6.6Hz)，4.46(p，1H，J=6.3Hz)，1.58(d，3H，J=6.2Hz)。HPLC-MS:C22H18ClN03(M+H+)的計算值380.8，實測值380.8。區域異構體1HNMR(丙酮-d6)5(ppm)7.52畫7.58(m，4H)，7.39畫7.50(m，7H),7.02畫7.11(m，4H)，5.27(d，1H，J=6.8Hz)，4.48(p，1H，J=6.3Hz),1.44(d，3H，J=6.1Hz)。HPLC-MS:<:221118003(]\1+11+)的計算值380.8，實測值380.8。實施例26(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-噁唑烷陽2-酮步驟c步驟A:在氮氣環境中，將(4S，5R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(650mg，2.1mmol)溶於8mL無水MeOH，冷卻至0°C。加入NaBH4(162mg，4.3mmol)，將反應物攪拌1h,通過薄層色語判斷反應是否完成。小心地加入飽和的氯化銨淬滅，懸浮液用水和乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，疏酸鎂千燥並濃縮，獲得380mg無色油狀物，它無需純化可以直接使用。步驟B:向獲自步驟A的醇的3mLDMF溶液中加入咪唑(130mg，1.91mmol)和TBSCl(160mg，1.05mmo1)。將反應物於室溫下攪拌過夜，此時加入飽和的NaHC03淬滅。水相用乙酸乙酯萃取1次，有才M目經石克酸鎂乾燥並濃縮。快速色語純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)獲得241mg(67y。)白色固體。步驟C:反應如實施例20所述進行。步驟D:於0。C向TBS醚(13mg，0.02mmol)的THF溶液中加入TBAF(0.034mL，0.03mmo1)。將反應物於此溫度下攪拌30min，根據薄層色i瞽判斷反應是否完成。加入飽和的氯化銨淬滅，隨後用水和乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗塗，硫酸鎂乾燥並濃縮。快速色譜純化(0-40%乙酸乙酯/己烷)獲得8mg(80。/。)目標化合物，為無色油狀物。力NMR(CDC13)S(ppm)7.51-7.61(m，4H)，7.30(d，2H，J=9.0Hz)。7.25(d，2H，J=8.9Hz)，6.88(t，4H，J=9.1Hz)，5.43(d，1H,J=6.3Hz)，4.39-4.42(m，1H)，4.08(dd，1H，J=12.8，3.2Hz)，3.84(dd，lH，J=12.8，3.0Hz)。HPLC畫MS:C23H17C1F3N04(M+H)的計算值464.1，實測值464.1。(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基曱基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(14mg，0.035mmol)的THF(lmL)溶液中加入NaH(5mg),將反應物於室溫下攪拌10min。加入碘甲烷(0.01mL),將反應物再攪拌2h。加入NaHC03水溶液淬滅，隨後用水和乙酸乙酯稀釋。有才A^目用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。快速色譜純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)獲得8mg(57o/o)目標化合物，為無色油狀物。'HNMR(CDCl3)S(ppm)7.23-7.32(m，7H)，7.16-7.19(m,2H)，6.78-6.82(m，4H)，5.16(d，1H，J=5.7Hz)，4.36(dd，1H，J=9.3,3.9Hz)，3.63(ddd，2H，J=18.4，11.0，4.1)，3.41(s,3H)。HPLC-MS:C23H2oClN04(M+H+)的計算值410.1，實測值410.1。a4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基異丙基實施例281.NaH,THF2.Mel實施例30氨基甲酸酯向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(33mg，0.08mmol)的0.3mLDMF溶液中加入異氰酸異丙基酯(0,015mL，0.16mmo1)。將反應物於室溫下攪拌3h直到薄層色語判斷反應完成。加入水和乙酸乙酯並分離各相。有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。經Prep-LC(10-卯乙腈/水(0.05%乙酸銨)純化後，獲得13mg(33%)目標化合物，為白色固體。NMR(CDCl3)5(ppm)7.30-7.39(m，7H)，7.23-7.26(m，2H)，6.84-6.90(m，4H)，5.14(d，1H，J=5.6Hz)，4.67(d，1H，J=7.2Hz)，4.34-4.53(m,3H)，3.77國3.85(m，1H)，1.17(d，3H，J=6，5Hz)，1.13(d.3H，J=6.5Hz)。HPLC畫MS:(:261125<:1]\205(1\1+11+)的計算值481.2，實測值481.1。實施例332-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)異吲咮啉-l，3-二酮向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(161mg，0.4mmol)和三乙胺(0.17mL，L2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入甲^t醯氯(93mg，0.48mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌17h，用NaHC03水溶液淬滅。加入水和二氯甲烷。分離有機相，硫酸鎂乾燥並濃縮。快速色譜純化(0-30。/o乙酸乙酯/己烷)獲得196mg(89。/。)目標化合物，為無色油狀物，將其放置結晶。'HNMR(CDCl3)5(ppm)7.85-7.88(m，2H)，7.75-7.78(m，2H),7.22-7.31(m，9H)，6.83畫6.88(m，4H)，5.21(d，1H，J=5.4Hz)，4.72(dd，1H，J=11.5，5.9Hz)，4.16(d，2H，J=6.0Hz)。HPLC隱MS:C3oH2,ClN20s(M+H+)的計算值525.1，實測值525.1。實施例34(化,SS)-HH一氯代苯氧基)苯基)-S-(氨基曱基)"4-苯基-噁唑烷-:2-酮於0°C，向(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(44mg，O.llmmol)和三乙胺(0.046mL，0.33mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.012mL，0.15mmo1)。將反應混合物於此溫度下攪拌20min直到薄層色i普判斷反應完成，然後用NaHC03水溶液淬滅。萃取水相(2x二氯甲烷)並合併有才M目，硫酸鎂乾燥並濃縮。將油狀物加入2mLDMF中，用NaN3(14mg，0.2mmol)於70。C處理5h(經分析性LC/MS監測)。將反應物冷卻至室溫，然後用水淬滅。加入乙酸乙酯，有才M目用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。將油狀物再溶於THF/水(10:l，lmL),用三苯膦(34mg，0.12mmol)處理。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮。快速色譜純化(0-5。/。MeOH/二氯甲烷)，獲得35mg(80%，3步)目標化合物，為無色油狀物將其放置結晶。'HNMR(丙酮-d6)S(ppm)7.49-7.53(m，2H)，7.30-7.46(m，7H)，6.92-6.97(m，4H),5.48(d，1H，J=4.8Hz)，4.55(dd，1H，J=9.5，4.7Hz)，3.64(dd，2H，J=4.9，1.6Hz)。HPLC-MS:CnHwClNzO^M+lT)的計算值395.1，實測值395.1。N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-5-基曱基)-曱1.M'sCI,NEt3,CH2CI'2.國33.PPh3,THF/H20實施例35磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage95於0。C，向(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氨基甲基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(14mg，0.035mmol)和三乙胺(0.01mL，0.07mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.005mL，0.05mmo1)。將反應混合物攪拌10min,然後用飽和的NaHCO;j水溶液淬滅。加入水和二氯甲烷，有機相用鹽水洗滌，石危酸鎂乾燥並濃縮。經prep-LC純化(10-卯％乙腈/水(0.05%乙酸銨)獲得5mg(31。/。)。NMR(丙酮-d6)5(ppm)7.45-7.51(m，4H)，7.32-7.42(m，5H)，6.94-6.97(m，4H),6.66(t，1H，J=6.6Hz)，5.56(d，1H，J=5.6Hz)，4.51,(dd，1H，J=10.1，4.7Hz)，3.59畫3.72(m,2H)，3.04(s,3H)。HPLC-MS:C23H2,ClN20sS(M+H+)的計算值473.1，實測值473.1。實施例38(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-pi唑烷-2-酮Cu(OAc)2,NEt3,CH2CI2T已SO-.(HO)2B在攪拌下，將嗜、唑烷酮(31mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用硼酸(50mg，0.2mmo1)、三乙胺(40(xL，0.3mmol)和乙酸銅11(36mg，0.2mmol)處理。於室溫下攪拌直到反應完成，然後通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用1MHC1洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經矽膠純化(10-30%乙酸乙酉旨/己烷)荻得目標化合物(5mg，10。/。)，為無色油狀物。'HNMR(CDCb)S(ppm)7.24-7.37(m，9H),6.86-6.89(m，4H)，5.26(d，1H，J=4.7Hz)，4.35(d，1H,J=3.5Hz)，3.95(dd，1H，J=11.6，3.9Hz)，3.86(d，1H，J=11.5Hz)，0.89(s，9H,)，0.12(s,6H)。HPLC-MS:C28H32ClN04Si(M+H+)的計算值510.2，實測值510.2。實施例39和實施例42(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸酯；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯步驟A:向500mL圓底燒瓶中加入氫氧化鈉(1.19g，29.8mmol)和水(70mL)。氬氧化鈉溶解後，移出2.0mL的等分部分，用於溶解4dram小瓶(含有攪拌棒)中的鋨酸鉀(213mg，0.58mmol，6mol%)。然後，將正丙醇(50mL)加至氫氧化物溶液中，隨後加入氨基甲酸叔丁酯(3.48g，29.8mmol)和1，3-二氯-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(2.93g，14.9mmo1)。將混合物於0。C劇烈攪拌。向分液燒瓶中加入溶解的(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(l.87g，9.6mmol)、(DHQ)2PHAL(450mg，0.58mmol，6molo/。)的正丙醇(25mL)溶液。然後將該溶液加至先前製備溶液中，隨後加入鋨酸鹽溶液。2h後，將反應物用亞硫酸鈉(略微過量)和水(50mL)淬滅。然後將內容物用乙酸乙酯分配，移出水層，用乙酸乙酯萃取(2xl00mL)。合併有機相，然後用鹽水洗滌(50mL),經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮，然後在矽膠上用30%乙酸乙酯/70%己烷純化，獲得產物(2.68g，85。/。)，為白色固體，為3:1的區域異構體混合物。HPLC-MS:d6HbFN05(M+Na+)的計算值350.2,實測值350.1;CnHwFN03(M-BOC+H+)的計算值227.1，實測值227.1。步驟B:將獲自步驟A的產物溶於二氯曱烷(24mL)，用4.0M的HC1二噁烷溶液(12mL)處理並攪拌過夜。真空蒸發溶劑，然後將殘留物懸浮於四氫吹喃(40mL)，用二異丙基乙基胺(DIEA)(4.23mL，24mmol)處理，隨後用羰基二咪唑(1.64g，10.1mmol)處理。將混合物加熱至回流3h，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀釋，然後用0.5MHCl(15mL)酸化。分層，水層用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。然後合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗品混合物經矽膠純化，用曱醇/二氯曱烷(3-7%甲醇梯度)洗脫，獲得L2g(88V。)產物，為區域異構體的混合物。HPLC-MS:d2H,2FN04(M+H+)的計算值254.1，實測值254.0。步驟C:向配有螺絲蓋的20mL反應試管中加入(4S，5R)-4-(3-氟苯基)-2-嗜、唑烷酮-5-曱酸乙酯(120mg，0.47mmol)和乙腈(2.5mL)。然後加入l畫氯-4-(4陽珙苯lLi^)-苯(196mg，0.60mmo1)，隨後加入珙化銅(25mg，0.13mmo1)、N，N，曙二甲基乙二胺(0.03mL,0,28mmol)和碳酸鉀(162mg，1.18mmo1)。將體系密封並抽空，充入氮氣3次，然後加熱至100°C4h。將反應物冷卻至室溫，用1MHCl(3mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌l次，然後經艱u酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。在矽膠上純化(20%乙酸乙酯/80%己烷)，獲得76.1mg的(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(實施例39)和27.5mg的(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸乙酯(實施例42)(48%總收率)。反式-異構體NMR(d6丙酮)5(ppm)7.54(d，J=9.1Hz，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.38(d，J=8.9Hz，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.00隱6.97(m，4H)，5.83(d，J=5.1Hz，1H),5.00(d，J=5.1Hz，1H)，4.37-4.30(m，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H);HPLC-MS:C24H，9ClFNOs(M+H+)的計算值456.1，實測值456.0。順式-異構體'HNMR(d6丙酮)5(ppm)7.55(d，J=9.1Hz，2H)，7.46陽7.41(m，1H)，7.38(d,J=8.9Hz,2H)，7.21(d，J=7.8Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，7.00-6.97(m，4H)，6.13(d，,J=9.4Hz，1H)，5.61(d，J=9.4Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，0.92(t，J=7.1Hz，3H);HPLC-MS:C24H,9ClFN05(M+H+)的計算值456.1，實測值456.0。實施例41(S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)嗎啉-3-酮(^HB。cNHBoc步驟D步驟A:如實施例20所述，獲得(S)-l-(3-氟苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔-丁酯(27%收率)。HPLC-MS:C13H18FN03(M十Na+)的計算值278.2，實測值278.1;CsH，。FNO(M-BOC+H+)的計算值155.1，實測值155.1。步驟B:將(S)-l-(3-氟苯基)-2-羥基乙基氨基曱酸叔-丁酯(256mg，l.Ommol)溶於乙腈(lOmL)，用碳酸銫(391mg，1.2mmol)和溴代乙酸乙酯(0.14mL，1,25mmol)處理。將混合物加熱至100。C30min,然後冷卻至室溫，酸化，用乙酸乙酯萃取。在矽膠上純化(15%-40%乙酸乙酉旨/己烷)，獲得69mg的(S)-2-((乙氧基羰基)曱氧基)-l-(3_氟苯基)乙基氨基曱酸叔-丁酯，為無色玻璃狀物。HPLC-MS:CnH24FNOs(M+H+)的計算值342.2，實測值342.1。步驟C:向10mL圓底燒瓶中加入(S)-2-((乙氧基羰基)曱氧基)-l-(3-氟苯基)乙基氨基甲酸叔-丁酯(69mg，0.2mmo1)、二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)。將該溶液於室溫下攪拌過夜，然後濃縮至幹。將殘留物溶於四氫^^喃(2mL)，隨後用DIEA(0.5mL)和碳酸鉀(過量)處理，於50。C加熱1h。冷卻至室溫時，將反應溶液用水(3mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取。然後合併的有機相經硫酸鎂乾燥，it濾並濃縮。在矽膠上純化(40%乙酸乙酯/己烷)，獲得(S)-5-(3-氟苯基)嗎啉-3-酮(37mg,95。/0)，為無色油狀物。HPLC-MS:doH，。FN02(M+H+)的計算值196.2，實測值196.1。步驟D:根據施例39/42中所述方法(步驟C)進行，獲得目標化合物(53%),為無色油狀物。匪R(d6丙酮)S(ppm)7.39畫7.29(m，5H)，7.26-7.21(m，2H)，7.06畫7.01(m，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.94畫6.卯(m，2H)，5.26(appt，J=3.8Hz，1H)，4.47(d，J=16.6Hz，1H)，4.35(dd，J=12.0，3.8Hz，1H)，4.16(d，J=16.5Hz，1H)，4.02(dd，J=11.9，3.9Hz,1H);HPLC掘C22H22ClFNO;j(M+H+)的計算值398.1，實測值398.0。實施例48(48,5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮根據實施例39所述相同方法，自l-((E)-3-(節基氧基)丙-l-烯基)-3，5-二氟苯獲得目標化合物，為無色油狀物。將(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((節基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(實施例96)加至25mL圓底燒瓶中，溶於7mL乙醇乙酸乙酯(l:l)中，用披把炭(10%重量比，73mg)處理。將容器用橡膠膜密封，充入氫氣。將反應物攪拌2h，然後在硅藻土上過濾，蒸發至幹，經矽膠純化(20-30%乙酸乙酯/己烷)，獲得為無色油狀物的目標化合物，將其靜置固化。'HNMR(丙酮-d6)5(ppm)7.53(d，J=9.1Hz，2H)，7.37(d，J=9.0Hz，2H),7.21-7.16(m，2H)，d，J=6.15Hz，2H)，7.02-6.93(m，5H),5.58(d,J=5.4Hz，1H)，4.55(t，J=5.8Hz，1H)，4.45(ddd，J=5.6，3.7，3.6)，3.97(ddd，J=12.3，5.6，3.8Hz，1H)，3.90(ddd，J=12.3，5.6，3.8Hz，lH);HPLC-MS:<:221116<:^2]\04(1\1+11+)的計算值432.1，實測值432.0。實施例49(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-羥基苯基)噁唑烷-2-酮將(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(實施例91)溶於二氯甲烷，冷卻至-78。C，採用三溴化硼(1M溶液，2.1eq)處理。10min後，移除冷浴，將反應混合物攪拌lh。然後將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，然後經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，經矽膠純化(2-5%曱醇/二氯甲烷)獲得目標化合物。力NMR(丙酮-d6)5(ppm)8.36(s，1H)，7.42(d，J=9.1Hz，2H)，7.23(d，J=9.0Hz，2H)，7.09(t，J=7.9Hz1H)，6.85-6.81(m，4H)，6.77(d，J=7.6Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.67(dd，J=8.1，2.4Hz，1H)，5.39(d，J=5.2Hz,1H),4.49(t，J=5.9Hz，1H)，4.36(ddd，J=5.6,3.7，3.4)，3,96(ddd，J=12.4，5.7，3.6Hz，1H)，3.85(ddd，J=12.3，5.6，3.8Hz，lH);HPLC-MS:C22H!8C1N05(M+H)的計算值411.1，實測值410.0。實施例52(4S，5S)-5-((2-(二曱基氨基)乙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3國甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮步驟A:將(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯猛)苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)惡唑垸-2-酮(實施例91)(130mg，0.31mmol)溶於二氯甲烷，用三乙胺(TEA，0.1mL，0.62mmol)處理，然後冷卻至0°C。然後加入甲磺醯氯(0,025mL,0.32mmo1),30min後，將反應物用3mLlMHCl淬滅，用二氯甲烷稀釋。採用二氯甲烷萃取後，合併有機相，然後經硫酸鎂千燥，過濾並濃縮。產物不經進一步純化直接用於下一步反應。步驟B:將獲自步驟A的產物(0.04mmol)溶於DMF(0.5mL)，用N，N-二甲基乙二胺(0.4mmol)於100。C處理過夜。冷卻的溶液隨後經製備性LC-MS純化(C-18，10-90。/。ACN/水(0.05。/。TFA)獲得目標化合物，為無色油狀物。NMR(丙酮-d6)5(ppm)7.53-7.49(m，2H)，7.38畫7.36(m，2H)，7.30(t，J=7.9Hz，1H)，7.06(t，J=2.0Hz，1H)，7.01(d，J=7,7Hz，1H)，6，98畫6.94(m，4H)，6"0-6.88(m，1H)，5.61(d，J=5.6Hz，1H)，4.89(ddd，J=6.5，5.6，5.6Hz，1H)3.93-3.83(m，2H)，3.89-3.74(m，9H)，3.10(brs，6H)，2.10畫2.05(被溶劑掩蔽)；HPLC-MS:<:27113。<:1]^304(1\1+11+)的計算值496.2，實測值496.2。實施例64(4S，5S)-5-((4-乙醯基哌嗪-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噍唑烷-2-酮步驟A:將(4S，5R)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸甲酯(根據實施例39自(E)-3-(3，5-二氟苯基)丙蹄酸甲酯製備)(llmmol)溶於甲醇(70mL)，冷卻至0°C。然後加入NaBH4(407mg,llmmol)，將反應混合物攪拌30min，然後用0.1MHCl(20mL)淬滅，在旋轉蒸發儀上濃縮80-90%。然後將內容物用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。無需純化繼續進行。步驟B:將獲自步驟A的產物溶於二氯甲烷(至濃度為0.2M)，用3,4-二氫-2H-吡喃(1.2eq)和催化性的對-曱笨璜酸(0.1eq)處理。2h後，將反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯曱烷稀釋，轉移至萃取漏鬥中。移出有機層，水層用二氯甲烷萃取l次，乾燥合併的有樹目，過濾，濃縮並經矽膠純化，用40%乙酸乙酉旨/己烷^50%乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得純品。步驟C:例如根據實施例39(步驟C)所述方法進行反應，採用4-氯-1-碘苯代替l-(4-碘笨氧基)-4-氯代苯。粗品產物經珪膠純化(30%乙酸乙酯/己烷)獲得需要的產物。步驟D:在標準條件下除去THP基團(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,有機合成中的保護基團(ProtectivegroupsinOrganicSynthesis),1999,)。步驟E和F:根據實施例52所述方法，通過甲磺醯化反應，隨後通過親核置換反應，釆用l-乙醯基p底溱，製備目標化合物，獲得產物，為無色油狀物。NMR(丙酮畫d6)S(ppm)7.51-7.49(m，2H)，7.35陽7.32(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.00(tt，J=9.1，2.3Hz，1H)，5.63(d，J=6.5Hz，1H)，4.65(ddd，J=ddd,J=6.5，5.4，3.2Hz，1H)，3.81畫3.58(m，5H)，3.28-3.16(m，4H)，2.07(part.obs.s，3H);HPLC-MS:C22H22ClF2N3O3(M+K0的計算值450.1，實測值450.1。實施例72(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)嗜、唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage103根據實施例64所述方法製備，將(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基甲基)-嗜、唑烷-2-酮(0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液採用三氯代亞氨代乙酸節酯(0.09mmol)和催化性的三氟甲磺酸處理。將反應物攪拌過夜，然後經矽膠純化(10-30%乙酸乙西旨/己烷)獲得目標化合物。，HNMR(丙酮-d6)5(ppm)7.82(s，1H)，7.74(d，J=7.6Hz，1H)7.68(d，J=7.7Hz1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.52(m，2H),7.37-7.28(m，6H)，5.72(d，J=5.3Hz，1H)，4.71-4.62(m，3H),3.95(d，J=3.8Hz，2H);HPLC畫MS:C24H"ClF3N03(M+H+)的計算值462.1，實測值461.9。實施例83(4S，5R)-3-(5-0-氯代苯氧基)吡嗪-:2-基)4-(3-(三氟甲基)苯基)-S-(羥基曱基)噁唑烷-2-酮將(4S，5R)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-嚅唑烷-2-酮(根據實施例64步驟A和B製備)(54mg，0.16mmol)加至10mL有螺絲蓋的反應容器中，加入乙腈(0.5mL)、2-(4-氯代苯氧基)-5-溴吡嗪(47mg，0.16mmo1)、碘化銅(I)(14mg，0.074mmol)、N，N，-二曱基乙二胺(0.014mL，0.15mmol)和碳酸鉀(44mg，0.32mmo1)。將反應容器密封，抽空，充入氮氣2次，然後在微波中加熱至110°C30min。將反應混合物冷卻至室溫，用1MHC1淬滅，用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，過濾並濃縮獲得粗品中間體，立即將其溶於甲醇(5mL)，用過量的甲苯磺酸處理lh。將反應物用lmL三乙胺淬滅，然後濃縮至幹，經矽膠純化(30%乙酸乙酯/己烷)獲得目標化合物，為白色固體。力NMR(丙酮誦d6)600MHzS(ppm)8.91(d,J=1.3Hz，1H),8.05(d，1.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J=7.6Hz，1H),7.67(d,J=7.8Hz，1H)，7.63(t，J=7.7Hz，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.18(d，J=8.8Hz，2H)，5.86(d，J=5.0Hz，1H)，4.61(ddd，J=5.4，3.5，3.0,1H),4.58(t，J=5.7Hz，1H),4.02(ddd，J=12.4，5.5，3.5z，1H)，3.94(ddd，J=12.3，5.9，3.5Hz，1H);HPLC-MS:(:211115<:^33048(1\1+11+)的計算值466.1，實測值466.1。(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三根據實施例34所述方法，將(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮(獲自實施例72)轉化為(4S，5S)-5-(疊氮甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮。然後將疊氮化物(0.076mmol)溶於叔丁醇:水(2:l，0.5mL)，採用3-氟苯基乙炔(0.076mmo1)實施例84唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮處理，隨後用硫酸銅(II)五水合物(0.4mg)和抗壞血酸鈉(0.75mg)處理。攪拌2h後，反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化(30%乙酸乙酉旨/己烷)獲得目標化合物，為無色油狀物。'HNMR(丙酮陽d6)S(ppm)8.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J=7.7Hz，1H)，7.72-7，70(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.50畫7.44(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.1l(td，J=8.5，2.3Hz，1H)，5.81(d，J=5.2Hz，1H)，5.22國5.16(m，2H)，5.07(ddd，J=5.5，5.5,4.4Hz，1H)，4.73-4.64(m，3H)，4.01(d，J=3.6Hz，2H);HPLC-MS:(:251117<:^4]\402(1^+11+)的計算值517.1，實測值517.1。實施例87(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-111-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮與實施例73相同，通過採用1eq.氫化鈉的二曱基曱醯胺溶液處理3-苯基-lH-吡唑，隨後加入相應的甲磺酸酯(根據實施例52所述方法製備)，獲得目標化合物，為無色油狀物。HNMR(丙酮-d6)S(ppm)7,82(d,J=2.3Hz，1H)，7.79(d，J=7.7Hz，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.71(d，J=7.6Hz，1H)，7.67(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(t，J=7.6Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.36-7,33(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.19-7.18(m，2H)，5.90(d，J=4.7Hz，1H)，4.95(q，J=4.6Hz，1H)，4.85(dd,J=14.6，4.6Hz，1H)，4.79(dd，J=14.6，4.7Hz,1H)，；HPLC-MS:<:261119(:^1^302(1\1+11+)的計算值498,1，實測值498.1。實施例88(R)-l-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基曱醯基)-2-甲基丙基氨基曱酸叔-丁酯formulaseeoriginaldocumentpage105向Boc-D-纈氨酸(12mg，0.06mmo1)、HATU(22mg，0'06mmo1)和DIEA(29nL，(U6mmo1)的乙腈(0.2mL)攪拌溶液中加入胺(20mg，0.05mmol)的O.lmL乙腈溶液。將反應混合物攪拌3h，通過薄層色i普判斷反應完成，然後用飽和的NHUC1水溶液和乙酸乙酯稀釋。有樹目用鹽水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經矽膠純化(0-5%甲醇/二氯曱烷)獲得目標化合物(30mg，100%)，為無色油狀物。NMR(CDCl3)5(ppm)7.34-7.37(m，4H)，7.28-7.33(m，3H)，7.22隱7.25(m,2H)，6.83畫6.88(m,4H),6，58(t，1H，J=6，1Hz)，5.12(d，1H，J=7.2Hz)，4.89(d，1H，J=6.8Hz),4.42(ddd，1H，J=7.3，3.8，3.8Hz)，3.93畫4.00(m，2H)，3.59(d，1H，J=14.1Hz)，2.19(sextet，1H，J=6.8Hz)，1.38(s，9H)，0.97(d，3H，J=6.8Hz)，0.90(d，3H，J=6.8Hz)。HPLC-MS:0$21136(:1~306(]\1+11+)的計算值594.2，實測值594.2。實施例89(2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)曱基)-2-氨基-3-甲基丁醯胺將TFA(20iuL)加至冷卻(0。C)的Boc-胺(25mg，0.04mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液中。將反應物攪拌30min，根據薄層色諳判斷反應完成，用飽和的NaHC03淬滅。溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，然後經石克酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將HPLC純化(0-90%乙腈/水)獲得目標化合物(llmg，53%),為白色薄膜狀物。'HNMR(CDCl3)S(ppm)8.18(brs，1H)，7.21-7.37(m,9H)，6.83-6.86(m，4H)，5.13(d，1H，J=6.3Hz)，4.46-4'50(m，1H)，3.82畫3.89(m，1H)，3.62國3.68(m，1H)，3.48(brs，1H)，2.31國2，39(m，1H)，l.O(d，3H，J=7.0Hz)，0.86(d，3H，J=6.9Hz)。HPLC畫MS:(:271128(:1]\304(1^+11+)的計算值494,2，實測值494.2。實施例99(48,5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮嗎啉-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-曱醯胺(根據實施例39所述方法，自(E)-l-嗎啉代-3-苯基丙-2-烯-l-酮製備獲得)(131mg，0.47mmo1)、芳J^化物(155mg，0.47mmo1)、Cul(14mg.0.07mmol)和碳酸鉀(118mg，0.85mmol)的無水乙腈(0.6mL)溶液充入氮氣。加入二胺(15jnL，0.14mmo1)，將反應物加熱至100。C並攪拌過夜。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，通過珪膠短柱過濾並濃縮。經珪膠純化(0-40%乙酸乙酯/己烷)獲得目標化合物，為白色固體。HNMR(CDCl3)5(ppm)7.33-7.37(m，7H)，7.23畫7.27(m，2H),6.85-6.91(m，4H)，6.09(d，1H，J=5.8Hz)，4.87(d，1H，J=5.8Hz)，3.81畫3.86(m，1H)，3.67畫3.78(m，5H)，3.51-3.57(m，lH)，3.42-3.49(m，1H)。HPLC畫MS:(:261123<:1]\205(]\1+11+)的計算值479.1,實測值479.1。(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((^^基)甲基)噁唑烷-2-將((48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基曱磺酸酯(0.3mmo1，根據實施例34所述方法製備)溶於乙醇(1.5mL)，採用^^醇(0.6mmol)和三乙胺(0.6mmol)處理。將反應混合物加熱至75°C8h，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1MHC1洗滌，然後經矽膠純化(10-30%乙酸乙酯/己烷)獲得目標化合物，為無色油狀物。'HNMR(CDCl3)S(ppm)7.31-7.37(m，5H)，7.24-7.29(m，5H)，7.08(d，1H，J=7.7Hz)，6.97-7.04(m，2H)，6.86-6.91(m，4H)，5.21(d,1H，J=4.0Hz)，(ddd，1H，J=實施例1018.4，4.0，4.0Hz)，3.46(dd，1H，J=14.2，3.9Hz)，3.22(dd，1H，J=14.2，8.7Hz)。HPLC-MS:C2sH2,ClFN03S(M+H)的計算值506.1，實測值506.1。實施例106(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺醯基)曱基)噁唑烷-2-酮將(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((^5危基)曱基)喁唑烷-2-酮(實施例101，0.3mmol)溶於二氯曱烷(12mL)，用間-氯代過苯甲酸(77%，1.2mmo1，4eq)於室溫下處理lh。將反應物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用焦亞硫酸氫鈉溶液洗滌(2x)。然後有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。產物經矽膠純化(30。/。乙酸乙酯/己烷)獲得目標化合物，為白色固體。，HNMR(丙酮-d6)5(ppm)7.95(d，J=7.5Hz，2H)，7.79—7.75(m，1H)，7.68畫7.64(m,2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.38-7.31(m，4H)，7.16-7.11(dt,J=8.5，2.6Hz，1H)，6.97-6.93(m,4H)，5.61(d，J=5.6Hz,1H)，4.81(dd，J=11.9，5.3Hz，1H)，4.14-4.02(m，2H);HPLC誦MS:C28H2,ClFNOsS(M+H+)的計算值538.1，實測值538.1。(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(氯代甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮向甲磺酸酯(根據實施例34所述方法製備)(35mg，0.07mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)的DMF(0.3mL)溶液中加入甲基^J^乙腈鹽酸鹽(76mg，0.7mmo1)。將反應物加熱至90。C並攪拌3h。冷卻後，用水和乙酸乙酯稀釋，有機相用1MHC1、鹽水順序洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。HPLC純化(0-90%乙腈/7jC)獲得16mg(53%)目標化合物，為無色實施例109油狀物。NMR(丙酮-d6)S(ppm)7.52-7.56(m，2H)，7.47(ddd，1H，J=8.1，8.1，6.0Hz)，7.31-7.42(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，6.95畫6.99(m，4H)，5.55(d，1H，J=4.8Hz)，4.75(q，1H，J=4.4Hz)，4.10-4.17(m，2H)。HPLC-MS:C22H^Cl2FN03(M+H+)的計算值432.1，實測值432.1。實施例135^(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)輛醯胺formulaseeoriginaldocumentpage109在氮氣環境中，將氬化鈉^mg，(Ulmmol)加至冷卻(0。C)的苯磺醯胺(34mg，0.21mmol)的DMF(lmL)溶液中。將反應混合物攪拌5min，此時加入甲磺酸酯(獲自(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮)(72mg0.18mmo1)，移除冷浴，將反應物加熱至80。C並攪拌4h。冷卻反應混合物，用飽和的NKUC1水溶液淬滅。加入乙酸乙酯，有機相用鹽水洗滌，然後經石充酸鎂乾燥，過濾並濃縮。HPLC純化(0-90%乙腈/水)獲得目標化合物(10mg，12%)，為無色油狀物。'HNMR(丙酮-d6)S(ppm)7.91-7.94(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.59陽7.63(m，2H)，7.47國7.50(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.30畫7.34(m，2H)，7.28(d，1H，J=7.8Hz)，7.24(ddd，1H，J=9.7，2.5，2.5Hz)，7.19(t，1H，J=6.5Hz)，7.08-7.13(m,1H)，5.60(d，1H，J=5.8Hz)，4.49(ddd，1H，J=5.7，4.6，4.6)，3.46-3.50(m，2H)。HPLC-MS:C22H,sClFN204S(M+H+)的計算值461.1，實測值461.1。(S)-3-[4—(6-氯-峻溱-3-基氧基)-苯基-4-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮實施例149formulaseeoriginaldocumentpage110步驟A:在千冰浴中，將(S)-3-(4-曱氧基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-悉唑烷隱2畫酮(57mg，0.169mmol，採用實施例4的相同條件，自(S)畫4畫(3國三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮和l-碘-4-甲氧基-苯製備)的CH2Cl2(lmL)溶液冷卻至-78。C，同時將BBr3(0.371mmol，1M的CH2C12溶液)滴加至混合物中。加入後，將混合物溫熱至O'C並攪拌lh。然後將反應物於0。C通過加入MeOH(0.5mL)淬滅，用水(2mL)稀釋。用CH2Cl2(3x2mL)萃取後，濃縮合併的有才幾層，經快速柱色傳純化(珪膠，EtOAc/己烷0~50%)，獲得需要的(S》3-(4-羥基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(47mg，86%)。HPLC-MS:C，6H,2F3N03(M+H+)的計算值324.1，實測值324.1。步驟B:將(S)-3-(4-羥基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(20mg，0.062mmo1)、3，6畫二氯代鈦喚(18.5mg，0.124mmol)和K2C03(17mg，0.124mmol)的DMF(0.5mL)混合物加熱至80。C2h，然後冷卻至室溫。然後將混合物用飽和的NH4Cl水溶液(4mL)處理，用EtOAc萃取(3x2mL)。然後濃縮合併的有機層，經製備性LC/MS純化獲得需要的產物，(S)-3-[4-(6-氯-噠溱-3-基氧基)-苯基卜4-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮。^NMR(CDC13，400MHz)37.507.63(m，4H)，7.47(d，1H),7.42(d，2H)，7.09~7.15(m，3H)，5.46(dd，1H)，4.82(t，1H),4.19(dd，1H);HPLC-MS:C20H13ClF3N3O3(M十H+)的計算值436.1,實測值436.1。實施例151(8)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮步驟A:向氨基甲酸乙酯(7.76g，87.1mmol)的正丙醇(100mL)溶液中加入新鮮製備的NaOH(0.5M，174.2mL，87.1mmo1)。將混合物於室溫下攪拌5min，然後加入1，3-二氯-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(8.57g，43.5mmo1)。將獲得的混合物於室溫挽掉10inin後，將3-三氟苯乙烯(5.00g，29.0mmol)和(DHQ)2PHAL(564mg，0.72mmol)的正丙醇(70mL)溶液加入溶液中。加入後，立即將K2Os04'2H20(241mg，0.72mmol)的0.5MNaOH(2mL)溶液加至混合物中，將獲得的棕色溶液於室溫下攪拌14h。然後將黃色反應混合物用水(200mL)稀釋，倒入分液漏鬥中。用EtOAc萃取(3x200mL)後，合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色i普純化(珪膠，EtOAc/己烷0%65%),獲得需要的(S)-[2-羥基-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜M甲酸乙基酯，為無色油狀物(6.1g，75%)。'HNMR(CDC13，400MHz)67.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1)，7.50(t，1H),5.49(d，lH),4.89(br，1H)，4.12(m，2H)，3.94(br，1H)，3.86(br,1H)，1.98(br，1H)，1.25(t，3H);HPLC誦MS:C12H14F3N03(M十H+)的計算值228.1，實測值228.1。步驟B:向[2-羥基-l-(3-三氟甲基-苯基)誦乙基-氮基甲酸乙基酯(6.1g，22.0mmol)的CH2Cl2(50mL)冰冷溶液中緩慢加入對-甲苯磺醯氯(4.40g，23.1mmol)和Et3N(3.11g，30.8mmo1)。加入後，將混合物溫熱至室溫並攪拌14h。然後將混合物倒入水(200mL)中，用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經洗滌柱純化(矽膠，045。/。EtOAc/己烷)獲得需要的產物，(S)-甲苯-4-磺酸2-乙氧基羰基氨基-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基酯，為無色油狀物(7.5g,79%)。'HNMR(CDC13，400MHz)57.64(d，2H)，7.53(m，1H)，7.43(m，3H),7.27(d，2H)，5.40(br，lH)，5.03(m，1H)，4.31(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.14(q,2H)，2.43(s，3H)，1.26(t，3H);HPLC-MS:C19H2。F3N05S(M十H+)的計算值432.1,實測值432.1。步驟C:向(S)-曱苯-4-磺酸2-乙氧基羰基M-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基酯(7.50g，17.4mmol)的DMF(70mL)溶液中加入NaN3(1.70g，26.1mmol)。然後將懸浮液加熱至70°C2h並冷卻至室溫。真空除去絕大多數DMF，獲得的殘留物用水(200mL)處理，用EtOAc萃取(3xl50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經洗塗柱純化(矽膠，EtOAc/己烷0。/。45。/。)獲得需要的產物(S)-2-疊氮基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基曱酸乙基酯，為無色油狀物(4.6g，88%)。!HNMR(CDC13，400MHz)37.56(m,2H)，7.52(m，2H)，5.29(br，1H)，4.98(m，1H),4.13(m，2H)，3.73(q，1H)，3.67(q，2H)，1.25(t,3H);HPLC-MS:C12H13F3N402(M十H+)的計算值303.1,實測值303.1。步驟D:向(S)-[2-疊氮基-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙基酯(4.60g，15.2mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入10%Pd/C(~200mg)。然後將獲得的混合物脫氣，充入氫氣，於室溫下、氫氣環境中攪拌14h。然後將混合物通過珪藻土墊過濾以除去Pd/C，用EtOH洗滌(3xl0mL)。將濾液濃縮獲得粗品(S)-[2-氨基-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙基酯(4.0g,95%),它無需進一步純化可以直接用於下一步驟。將獲自上面步驟的粗品(S)-[2-氨基-l-(3-三氟甲基-苯基)畫乙基卜氨基甲酸乙基酯溶於無水EtOH(100mL)。將對-茴香醛(2.07g，15.2mmol)加至溶液中，於室溫下攪拌5h，然後於0。C加入NaBH4(0.82g，21.8mmo1)。然後將混合物溫熱至室溫並攪拌14hr。真空除去溶劑後，殘留物用飽和的NH4C1水溶液(50mL)處理，用EtOAc萃取(3xl50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮獲得粗品(S)-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙基酯，為無色油狀物(6.0g),它可以直接用於下一步驟。將獲自上面步驟的粗品(6.0g)溶於DMF(75mL)，轉移至微^X應容器中，在微波反應器中加熱至22(TC。真空除去溶劑DMF,殘留物用水(200mL)處理，用EtOAc萃取(3xl50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經洗滌柱純化(矽膠，EtOAc/己烷0。/085。/0)獲得需要的產物(S)-l-(4-曱氧基-千基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為無色油狀物(4.7g，92%)。匪R(CDC13，400MHz)S7.51(m，4H)，7.18(d，2H)，6.85(d，2H)，5.22(br，1H),4.79(t，1H)，4.40(d，1H)，4.27(d,1H)，3.79(s，3H)，3.68(t，1H)，3.05(dd，1H);HPLC陽MS:C18H17F3N202(M十H+)的計算值351.1，實測值351.1。步驟E:將(S)-l-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(1.7g，4.86mmo1)、4-(4-氯苯氧基)-碘苯、(1.77g，5.35mmo1)、Cul(93mg，0.49mmo1)、反式-N，N'-二甲基-環己烷-l，2-二胺(119mg，0.97mmol)和K3PO4(2.06g，9.72mmol)的DMF(17mL)混合物脫氣，在氮氣中加熱至110。Cl6h。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色i普純化(珪膠，EtOAc/己烷0%80%)，獲得需要的產物(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基H-(4-甲氧基-苄基)-4-(3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2-酮(實施例154)，為白色固體(2.1g，78%)。NMR(CDC13，400MHz)37.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.34(d，2H)，7,23(m，4H)，6.87(m，6H)，5.17(dd，lH)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.79(s，3H)，3.76(t，1H)，3.07(dd，1H);HPLC-MS:C3oH24ClF3N203(M+H+)的計算值553.1，實測值553.1。步驟F:將(8)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-1-(4-甲氧基-苄基)_4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2畫酮(2.1g，3.8mmol)用TFA(15mL)於室溫下處理14h。真空除去過量的TFA，殘留物用飽和的NaHCO3水溶液(50mL)處理，用EtOAc萃取(3xl00mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色譜純化(珪膠，EtOAc/己烷0%~70%)，獲得需要的產物(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮,為白色結晶(1.5g，91。/。)。NMR(CDC13，400MHz》7.457.58(m，4H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H),6.87(m，4H)，5.34(dd，1H)，4.82(br，1H)，4.01(t，1H)，3.35(dd，1H);HPLC-MS:C22H16C1F3N202(M十H)的計算值433.1，實測值433.1。實施例153(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡-定-3-基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮〇步驟A:向5-溴-2-氟-吡啶(176mg，l.OOmmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-氯代苯酚(141mg，l.lmmol)和K2CO3(209mg，1.5mmol)。然後將獲得的混合物加熱至85。C並攪拌14h。將混合物冷卻至室溫，用飽和的NHUC1水溶液(15mL)處理，用EtOAc萃取(3x20mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色譜純化(矽膠，EtOAc/己烷0%30%)，獲得需要的產物5-溴-2-(4-氯-苯氧基)-吡啶(220mg，78%)。HPLC-MS:CH7BrClNO(M十H+)的計算值283.9，實測值283.9。步驟B:採用實施例4的相同條件，(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基-4-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮製備自(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-喁唑烷-2-酮和5-溴-2-(4-氯-苯氧基)-吡啶。HNMR(CDC13，400MHz)88.03(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.62(d，1H)，7.457.55(m，3H)，7.3(d,2H)，7.01(d，2H)，5.40(dd，1H)，4.85(t，1H)，4.24(dd，1H);HPLC畫MS:C21H15C1F3N302(M+H+)的計算值435.1，實測值435.1。實施例155(8)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡溱-2-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage115步驟A:將5-氨基-2-溴吡噪(2.0g，11.5mmo1)、4-氯代苯酚(1.61g,12.5mmol)、Cs2CO3(5.0g，15.4mmo1)、Cul(0.21g，l.lmmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.11g，1.1mmol)的二噁烷(22mL)混合物脫氣，氮氣環境中加熱至115。C2h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀釋。過濾除去固體，用EtOAc洗滌(2xl0mL)。濾液倒入分液漏鬥中進行萃取(EtOAc，3xl00mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色譜純化(矽膠，EtOAc/己烷0%45%)，獲得需要的產物5-(4-氯-苯氧基)-吡溱-2-基胺(1.8g，74。/0)。HPLC-MS:C10H8ClN3O(M十H+)的計算值222.0，實測值222.0。步驟B:於0。C，向5-(4-氯-苯氧基)-吡噪-2-基胺(1.0g，4.52mmo1)、CuBr(0.65g，4.52mmol)和CuBr2(3.03g,13.6mmoI)的DMF(20mL)混合物中滴加亞硝酸叔-丁酯(1.4g，13.6mmo1)。將獲得的混合物於室溫攪拌14h後，將其倒入0.05NHC1水溶液(200mL)中，用EtOAc萃取(3xl00mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色譜純化(珪膠，EtOAc/己烷0%30%)，獲得需要的產物2-溴-5-(4-氯-苯氧基)-吡溱，為淺黃色結晶(1.2§，93%)。HPLC-MS:C10H6BrClN2O(M十H+)的計算值284.9，實測值284.9。步驟C:採用實施例4的相同條件，(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡溱-2-基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮製備自4-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷畫2-酮和2-溴-5-(4-氯-苯氧基)-吡嚷。NMR(CDC13，400MHz)38.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.477.62(m，4H)，7.34(d，2H)，7.04(d，2H)，5.82(dd，1H)，4.88(t，1H)，4.35(dd,1H);HPLC-MS:C20H13ClF3N3O3(M十H+)的計算值436.1，實測值436.1。實施例163(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-l-(2-甲磺醯基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage116將(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(1.5g，3.47mmol)的無水DMF(20mL)溶液在水浴中冷卻至0°C，將NaH(194mg，60%的礦物油介軟液，4.86mmol)分次加至溶液中。加入後，將混合物於0°C攪拌10min,將乙烯基甲基碸(736mg，6.94mmol)的DMF(5mL)溶液加至混合物中。將獲得的混合物溫熱至室溫並攪拌lh。然後將混合物倒入10%NH4C1水溶液(300mL)中，用EtOAc萃取(3xl00)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色譜純化(矽膠，EtOAc/己烷0%~100%)，獲得需要的產物(8)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基1-1-(2-甲磺醯基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為白色固體(1.18g，63%),同時回收原料(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(300mg)。lHNMR(CDC13，400MHz)S7.457.58(m，4H)，7.29(d，2H)，7.23(d，2H)，6.87(m,4H)，5.27(dd，1H)，4.07(t，1H)，3.804.10(m2H)，3爭283.40(m，3H)，3.01(s，3H);HPLC-MS:C25H22C1F3N204S(M+H)的計算值539.1，實測值539.1。(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)實施例164乙磺醯胺步驟A:於0°C，向2-氯-乙磺醯氯(223mg，1.37mmol)的無水CH2C12(3mL)溶液中加入二-(4-曱氧基-節基)-胺(370mg,1.44mmol)，隨後加入Et3N(304mg，3.01mmol)。加入後，將混合物溫熱至室溫並攪拌5h。然後將混合物倒入水(5mL)中，用CH2Cl2(3x5mL)萃取。濃縮合併的有機層，經快速柱色譜純化(矽膠，EtOAc/己烷0%30%)，獲得需要的產物N，N-二(4-曱氧基爺基)乙磺醯胺，為無色油狀物(300mg，63%)。步驟B:根據實施例163所述方法製備(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)-N，N-二(4-曱氧基苄基)乙磺醯胺。HPLC-MS:C4。H37ClF3N306S(M+H+)的計算值780.2，實測值780.2。步驟C:將(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-1-基)-^二(4-甲氧基千基)乙磺醯胺(2.2g,2.82mmol)的TFA(30mL)溶液於室溫下攪拌14h。真空除去過量的TFA。殘留物用飽和的NaHCO3水溶液(30mL)處理，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後，將溶液濃縮，經快速柱色鐠純化(矽膠，EtOAc/己烷0%卯％)，獲得需要的產物(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙磺醯胺，為白色固體(1.2g，83%)。NMR(CDC13，400MHz)87.557.62(m,3H)，7.48(t，1H)，7.24(d，2H),7.22(d，2H)，6.85(m,4H)，5.47(s，2H)，5.28(dd,1H)，3.90~4.03(m.3H)，3.40(dd，1H)，3.28~3.35(m，2H);HPLC畫MS:C24H21C1F3N304S(M+H)的計算值540.1，實測值540.1。實施例1652-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙酸向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙酸乙酯(12.0mg，0.023mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(115^L，0.12mmo1)。將混合物於室溫下攪拌過夜然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C26H22C1F3N204(M十H+)的計算值491.1，實測值491.1。1-((lH-四唑-5-基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-1-基)乙腈(21.8mg,0.046mmol)的DMF(l.OmL)溶液中加入NaN3(60mg，0.92mmol)和NH4Cl(49mg，0.92mmol)。將反應混合物在樣i波反應器中於220。C加熱15min。冷卻至室溫並除去溶劑後，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；NMR(CDC13，400MHz)87.58-7.45(m，4H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.87(m，4H)，5.24(dd，1H)，4.95(d，1H)，4.69(d,1H)，4.10(t，1H),3.48(dd，1H);HPLC-MS:C24H18C1F3N602(M十H+)的計算值515.1,實測值515.1.實施例1672-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-丙基乙醯胺實施例166唑烷-2-酮向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙酸(16.0mg，0.0326mmol)、HATU(18.6mg，0.0489mmol)和ipr2NEt(17.0HL，0.0978mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入丙基胺(5.36pL，0.0652mmo1)。反應混合物於室溫下攪拌過夜然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C27H25C1F3N303(M+H+)的計算值532.2，實測值532.2。2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)將2-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙醯氨基)乙酸叔-丁酯(20.0mg，0.0332mmol)溶於DCM(0.4mL)和TFA(0.4mL)的溶劑混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌3h，然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C26H21C1F3N305(M+H+)的計算值548.1,實測值548.1。3_(4一(4_氯代苯氧基)苯基)_1_(2_羥基乙基)_4_(3一(三氟曱基)苯基)_咪唑烷_2一實施例169乙醯氨基)乙酸實施例172步驟A:於0。C，向l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(300mg，0.69mmol)的DMF(3.5mL)溶液中緩慢加入NaH(60%礦物油的^L液，33.3mg，0.83mmo1)。將反應混合物於0。C攪拌30min，然後加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(208nL，1.38mmo1)。然後將混合物於室溫下攪拌2h，然後用H2O(40mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x20mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑和溶劑後，獲得粗品3_(4_(4_氯代苯氧基)苯基)_1_(2-(四氫-211-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，它無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟B:將獲自步驟A的粗品產物溶於MeOH(3.5mL)，加入p-TSA(6.6mg，0.035mmo1)。反應混合物於室溫下攪拌2h，然後除去溶劑。殘留物經珪膠色傳純化(4090。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物(271mg,兩步收率82%)，為無色油狀產物；NMR(CDC13，400MHz)S7.57-7.44(m，4H)，7.29(d,2H)，7.23(d，2H)，6.86(m，4H)，5.27(dd，1H)，4.06(t，1H)，3.85(t，2H)，3.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.36(dd，1H);HPLC-MS:C24H2。C1F3N203(M十H+)的計算值477.1,實測值477.1。實施例173L(4一(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞胺步驟A:將N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(三氟曱基)苯基)乙基)—4-甲基苯磺醯胺(358mg，0.638mmol)和苯酚(180mg，1.92mmol)的30wt%HBr乙酸(3.5mL)溶液於80。C加熱2h。冷卻至室溫後，真空除去大部分溶劑。然後將殘留物用冷卻的飽和的NaHCO3水溶液(40mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x20mL)。濃縮合併的有機層，經反相HPLC純化，獲得N'-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(三氟甲基)苯基)乙-l，2-二胺(128mg，49%收率)，為淺黃色油狀產物。步驟B:向N'-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(三氟甲基)苯基)乙-l，2-二胺(20.0mg，0.0492mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中加入溴化氰(6.2mg，0.0590mmol)和TEA(8.22nL，0.0590mmo1)。反應混合物於80。C加熱2h，然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；'HNMR(CDCb，400MHz)37.65誦7.50(m，4H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，6.94(m，4H)，5.24(dd，1H)，4.30(t,1H)，3.79(dd，1H);HPLC-MS:C22H17C1F3N30(M十H+)的計算值432.1，實測值432.1。實施例1741_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-硫酮formulaseeoriginaldocumentpage121向NL(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(三氟甲基)苯基)乙-l，2-二胺(127mg，0.312mmol)的EtOH(2.0mL)溶液中加入CS2(188|nL，3.12mmol)和ipr2NEt(272^L，1.56mmol)。將反應混合物於80。C加熱過夜，然後除去溶劑。殘留物經矽膠色譜純化(040。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物(95.9mg，69%收率)，為白色固體產物；HPLC-MS:C22H16ClF3N2OS(M十H+)的計算值449.1,實測值449.1。2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基imageseeoriginaldocumentpage122於0°C，向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-羥基乙基H-(l(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(340mg，0.713mmol)的DCM(3.5mL)溶液中加入MsCl(lll^L，1.43mmol)和TEA(199pL，1.43mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。將殘留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(3x20mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，經珪膠色語純化(2070。/oEtOAc/己烷)，獲得目標化合物(337mg，85。/。收率)，為無色油狀產物；HPLC-MS:C25H22C1F3N205S(M十H+)的計算值555.1,實測值555.1。實施例175甲磺酸酯實施例176l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮肟步驟A:向1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮(10.0mg，0.0223mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入Mel(6.94pL，O,lllmmol)。反應混合物於80。C加熱1h，然後除去溶劑。粗品l-(4-(4誦氯代苯氧基)苯基)-2-(甲硫基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑無需進一步純化可以直接用於下一步驟；HPLC-MS:C23H18ClF3N2OS(M+H+)的計算值463.1，實測值463.1。步驟B:向獲自前面步驟的粗品產物的MeOH(0.5mL)溶液中加入NH2OH.HCl(7.7mg，O.lllmmol)和K2C03(15.4mg，O.lllmmol)。反應混合物於80。C加熱lh，然後除去溶劑。殘留物經製備性薄層色譜純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C22H17C1F3N302(M十H+)的計算值448.1,實測值448.1。3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷將2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3_(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙基曱磺酸酯(10.0mg，0.0180mmol)的MeOH(0.3mL)溶液於60。C加熱過夜。除去溶劑後，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；NMR(CDC13，400MHz》7,56畫7.44(m，4H)，7.30(d，2H)，7.23(d，2H)，實施例177國2-酮6.86(m，4H)，5.22(dd,1H)，4.07(t，1H)，3.57(m,3H)，3.49(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.34(s，3H);HPLC-MS:C25H22C1F3N203(M十H+)的計算值491.1，實測值491.1。實施例1783-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-羥基乙基氨基)乙基)4-(l(三氟曱基)-苯基)咪唑烷畫2國酮向2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(12.0mg，0.0216mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入2-氨基乙醇(6.53^iL，0.108mmo1)。反應混合物於80。C加熱2h，然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C26H25C1F3N303(M十H+)的計算值520.2，實測值520.2。實施例1812-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基氨基甲酸酯向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪喳烷-2-酮(10.0mg，0.021mmol)的DCM(0.3mL)溶液中加入氰酸鈉(5.5mg，0.084mmol)和TFA(6.46nL，0，084mmo1)。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。殘留物經製備性薄層色譜純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C25H21C1F3N304(M十H+)的計算值520.1,實測值520.1。3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(。底溱-1-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑實施例184烷-2-酮將4-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)哌溱畫1畫曱酸叔-丁酯(1511^，0.023mmol)溶於DCM(0.2mL)和TFA(0.2mL)的溶劑混合物中。反應混合物於室溫下攪拌15min，然後除去溶劑。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C28H28C1F3N402(M十H+)的計算值545.2，實測值545.2。實施例185(4議，58)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-甲酸曱酯步驟A:(2S，3R)-2-羥基-3-(4-曱基苯基磺醯M)-3-苯基丙酸乙酯合成自肉桂酸乙酯，採用下列文獻中描述的Sharpless不對稱氛基羥基化反應(AA)條件Li，G.;Chang,H.畫T.;Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，451。步驟B:(211,311)-3-苯基-1-甲M醯基氮雜環丙烷-2-曱酸乙酯合成自(2S，3R)-2-羥基-3-(4-甲基苯基磺醯絲)-3-苯基丙酸乙酉旨，採用下列文獻中所述的環脫水條件Rubin，A.E.;Sharpless,K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，2637。步驟C和D:採用實施例7步驟B和C所述條件，(4R，05S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-3-甲苯磺醯基咪唑烷-4-曱酸乙酯合成自(2R，3R)-3-苯基小曱輛醯基氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯。步驟E:向(4R，5S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基-3-甲糾醯基咪唑烷-4-曱酸乙酯(15.0mg，0.025mmol)的MeOH(0.5mL)溶液加入鎂粉(6.2mg，0.25mmo1)。將反應混合物在密封的試管中於80。C加熱1h。冷卻至室溫後，將混合物用飽和的NH4Cl水溶液(5mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經製備性薄層色鐠純化獲得目標化合物；NMR(CDC13,400MHz)57.39陽7.32(m，7H)，7.23(d，2H),6.86(m，4H)，5.43(d，1H)，5.26(br，1H)，4.08(d，1H)，3.87(s，3H);HPLC-MS:C23H19C1N204(M+11+)的計算值423.1，實測值423.1。3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷向反應試管中加入l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷畫2-酮(20.0mg，0.0462mmo1)、4畫碘茴香醚(13.0mg，0.0554mmo1)、K3P04(19.6mg，0.0924mmoI)和催化量的Cul，然後充入氮氣。通過注射器加入1，4-二噁烷(0.5mL)和催化量的反式-l,2-二氨基環己烷。反應混合物於l(HTC加熱過夜，冷卻至室溫，用飽和的NH4Cl水溶液(5mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C29H22ClF3N203(M+H+)的計算值539.1，實測值539.1。l-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage126將2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙基甲磺酸酯(85.0mg，0.153mmol)溶於iprOH(0.5mL)和濃氨水溶液實施例190實施例194(0.5mL)的溶劑。反應混合物於80'C加熱2h,冷卻至室溫，溶於H2O(10mL)，用EtOAc萃取(3x5mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥並真S蒸發，獲得粗品目標化合物(69.7mg，96。/o收率)，為無色油狀產物；HPLC-MS:C24H2ClF3N302(M+H+)的計算值476.1,實測值476.1。實施例201(8)_^(3_(4_(4-氯代苯氧基)苯基)-1-甲輛醯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺步驟A:(R):羥基-l-(l(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸千酯合成自3-(三氟曱基)苯乙烯，採用下列文獻所述Sharpless不對稱氨基羥基化反應(AA)條件Li，G.;Angert，H。H.;Sharpless,K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2813，為白色固體產物(35%收率)；，HNMR(CDC13,400MHz)37.57-7.46(m，4H)，7.36(m，5H)，5.61(d，1H)，5.11(m，2H)，4.91(br，1H)，3.94(dd，1H)，3.86(dd，1H);HPLC-MS:C17H16F3N03(M十H+)的計算值340.1,實測值340.1。步驟B:向(R)-2-羥基-l-(3-(三氟曱基)苯基)乙基氨基甲酸節酯(4.54g，13.4mmol)的MeOH(100mL)溶液中緩慢加入10wt%Pd/C(454mg)。將反應混合物於室溫下、氫氣嚢(balloon)環境中攪拌1.5h，通過硅藻土過濾並真空蒸發，獲得粗品(R)-:2-氨基-:2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(2.7(^，98%收率)，為白色固體產物；iHNMR(CDCl3，400MHz)37.62(s，lH),7.55(m，2H)，7.47(t,1H)，4.15(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.57(dd，1H);HPLC曙MS:C9H1F3NO(M十H+)的計算值206.1,實測值206.1。步驟C:於0。C，向獲自步驟B的粗品產物(l.llg，5.45mmol)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液中加入K2C03(2.26g，16.4mmol)和TsCl(2.60g，13.6mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。如果反應此時尚未完成，則加入另外的K2CO3(0.75g，5.45mmol)和TsCl(1.04g，5.45mmo1)，將反應混合物再攪拌24h。除去溶劑後，將殘留物溶於冷卻的飽和NaHC03水溶液(100mL)中，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，經矽膠色譜純化(035。/。EtOAc/己烷)，獲得(R)-1-甲M醯基-2-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丙烷(1.74g，94%收率)；，HNMR(CDC13，400MHz)67.88(d，2H)，7,54(m，1H)，7.43(m，3H)，7.36(d，2H)，3.81(dd，1H)，3.01(d，1H),2.45(s，3H)，2,39(d，1H);HPLC-MS:C16H14F3N02S(M+H+)342.1的計算值，實測值342.1。步驟D:向獲自步驟C的氮雜環丙烷產物(1.13g，3.31mmol)的Et20(6.6mL)溶液中加入4-(4-氯代苯氧基)苯胺(0.73g，3.31mmoI)和LiC104(176mg，1.66mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，粗品(S)-N-(2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基M)-2-(3-(三氟曱基)-苯基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟E:將獲自步驟D的粗品產物溶於DMF(16.5mL)。加入溴化氰(1.75g，16.6mmol)和K2C03(2.29g，16.6mmol)。將反應混合物於100。C加熱2h,冷卻至室溫，溶於H2O(160mL)+，用EtOAc萃取(3x80mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並真空乾燥。然後將殘留物溶於1，4-二噁烷(16，5mL)。加入溴化氰(1.75g，16.6mmo1)和K2C03(2.29g，16.6mmol。反應混合物於100。C加熱2h，冷卻至室溫，溶於H2O(160mL)+，用EtOAc萃取(3x80mL)。合併的有機層用鹽7jC洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，經珪膠色鐠純化(1040。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物(1.06g，兩步收率52%)，為淺黃色固體產物；NMR(CDC13，400MHz)37.98(d,2H)，7.66(d，1H)，7.53(t，1H)，7.43(m，3H)，7.36(s，1H)，7.26(d2H)，6.91(m，4H),6.85(d，2H)，5.00(dd，1H),4.59(dd，1H)，4.09(dd，1H)，2.51(s，3H);HPLC-MS:C3H22C1F3N403S(M十H+)的計算值611.1，實測值611丄實施例203(S)-N-(l-0K參氯代苯氧基)苯基)-S-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺向(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-甲M醯基-4-(3-(三氟曱基)-苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺(1.06g，1.73mmol)的MeOH(17mL)溶液中加入鎂粉(0.42g，17.3mmo1)。將反應混合物加熱至回流45min。冷卻至室溫後，將混合物用飽和的NH4C1水溶液(150mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x75mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，經矽膠色譜純化(2070。/oEtOAc/己烷)，獲得目標化合物(0.62g，78。/o收率)，為白色固體產物；NMR(CDC13，400MHz)37.60(m，1H)，7.51(m,3H)，7.27(d，2H)，7.15(d，2H)，6.88(m，4H)，6.65(br，1H)，5.40(dd，1H)，4.21(t，1H)，3.63(dd，1H);HPLC-MS:C23H16C1F3N40(M+H+)457.1的計算值，實測值457.1。(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(曱基磺醯基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)實施例208咪哇烷-2-酮步驟A:向(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)丙基甲磺酸酯(2.22g，3.90mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaSCH3(0.55g，7.80mmol)。將反應混合物加熱至回流2h，冷卻至室溫，溶於H2O(100mL)，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑和溶劑後，粗品(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_1_(3-(甲硫基)丙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟B:將獲自步驟A的粗品產物溶於DCM(40mL)，加入m-CPBA(77%，2.62g,11.7mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。將殘留物溶於飽和NaHCO3水溶液(100mL)，用EtOAc萃取(3x50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，經矽膠色鐠純化(4090。/。EtOAc/己烷)，獲得目標化合物(1.47g,兩步收率68%)，為無色油狀產物；NMR(CDC13，400MHz)37.56(m，2H)，7.49(m,2H)，7.25(m，4H)，6.87(m，4H)，5.27(dd，1H)，4.00(t，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.1l(m，2H)，2.94(s，3H)，2.15(m，2H);HPLC-MS:C26H24C1F3N204S(M十H+)的計算值553.1，實測值553.1。實施例215(R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-苯基吡咯烷-2-酮步驟A(方法1，採用標準Buchwald偶合條件)向10mL反應試管(配有螺口帽)中加入5-苯基吡咯烷-2-酮(26.8mg，0.166mmol)、l-(4-碘苯氧基)-4-氯代苯(66mg，0.199mmo1，1.2eq)、碟化銅(6.3mg,0.033mmo1，0.2eq)、K3PO4(70.6mg，0.333mmol，2.(Uq)、反式畫環己烷-l，2畫二胺(3.8mg，0.033mmo1，0.2eq)和1，4-二惡烷(2mL)。將系統採用氬氣脫氣，然後密封，加熱至110。C20h。將反應物冷卻至室溫，溶於乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮真空中。在矽膠上純化(0-33%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-苯基吡咯烷-2-酮，為淺棕色油狀物(30.0mg，50%)。步驟A(方法2，採用CsF作為鹼)向10mL反應試管(配有螺口帽)中加入5-苯基吡咯烷-2-酮(80.5mg，0.5mmo1)、l-(4-碟苯氧基)-4-氯代苯(248mg，0.75mmo1，1.5eq)、喊化銅(5.0mg,0.025mmo1，0.05eq)、CsF(189mg,1.25mmo1，2.5eq)、Nl，N2畫二甲基乙-l，2隱二胺(5.5^L,0.05mmo1，0.1eq)和乙酸乙酯(lmL)。將系統採用氬氣脫氣，然後密封，加熱至85。C20h。將反應物冷卻至室溫，過濾並真空濃縮。在矽膠上純化(0-33%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得l-4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-苯基吡咯烷-2-酮，為無色油狀物(182mg，100%)。步驟B:然後將獲自步驟A的產物經手性HPLC純化，獲得(R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-苯基吡咯烷-2-酮，為無色油狀物，產物中還含有其(S)-對映體。NMR(CDCl3)S(ppm)7.41-7.32(m，4H)，7.31-7.23(m，5H)，6.92-6.87(m，4H)，5.24(dd，J=7.4，4.6Hz，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.71-2.58(m2H),2.10-2.01(m，1H)。HPLC-MS:C22H，8ClN02(M+H+)的計算值364.11,實測值364.10。實施例221(11)-1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基1-5-[3-(三氟甲基)苯基吡咯烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage132步驟A:向500mL圓底燒瓶中加入氨基曱酸叔-丁酯(5.42g，46.0mmol)和n-PrOH(48mL)。向該攪拌的溶液中加入新鮮配製的NaOH水溶液(1.84g，46.0mmol的75mLH20溶液)，隨後加入1，3-二氯-5，5-二曱基乙內醯脲(4，54g，23.0mmol)。5min後，加入(DHQ)2PHAL(584mg，0.75mmol，5mol。/。)的n-PrOH(42mL)溶液。然後加入3-三氟甲基苯乙烯(2.58g，15.0mmol，溶於60mL的n-PrOH的溶液)，隨後加入K2Os02(OH)4(221mg，0.6mmol，4mol%)。將獲得的溶液於室溫下攪拌2h。然後將反應混合物在水浴中冷卻，反應物通過加入亞硫酸鈉(4.41g，35.0mmol)淬滅並攪拌1h。蒸發除去大多數n-PrOH,水溶液用乙酸乙酯萃取(4xl00mL)。合併的有機相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，無水石克酸鈉乾燥並濃縮，然後經矽膠純化(洗脫液0-33%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(8)-1-[3-(三氟甲基)苯基-2-羥基乙基氨基甲酸叔-丁酯(2.42g，53。/。)，為無色油狀物。HPLC-MS:C9H"F3NO(M-BOC+H+)的計算值206.07，實測值206.10。步驟B:將(S)-l-[3-(三氟甲基)苯基卜2-羥基乙基氨基甲酸叔-丁酯(4.83g，15.8mmol)溶於丙酮(120mL)，加入5%NaHC03水溶液(42mL)。在磁力攪拌下，將不均勻的混合物冷卻至0。C，順序加入KBr(0.192g，1.62mmo1)和TEMPO(2.61g，16.8mmo1)。然後在15min的時間內滴加次氯酸鈉(4-6%，39mL，ca.20mmo1)，同時將混合物劇烈攪拌並保持於0°C。lh後，加入另一份次氯酸鈉(7.8mL，ca.4mmo1),繼續於0。C再攪拌1小時，隨後加入5。/。NaHCO3溶液(60mL)。在旋轉蒸發儀上除去丙酮後，將獲得的水層用乙醚洗塗2次除去TEMPO雜質，用10。/。檸檬酸酸化至pH6，用乙酸乙酯萃取(4xl00mL)。合併的有機相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得純酸(4.62g，91。/Q)，為無色油狀物。步驟C:將獲自步驟B的N-Boc-保護的胺基酸(2.0g，6.26mmol)溶於Meldrum，s酸(0.97g，6.89mmol)和DMAP(1.23g,10.01mmol)的DCM(30mL)溶液中。將反應混合物冷卻至0。C以下，30分鐘內滴加DCC(1.56g，7.51mmol)的DCM(15mL)溶液。將混合物於0。C攪拌6h，然後將其置於<(TC過夜。過濾除去二環己基脲後，反應混合物用5。/。KHSO4(4x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，在冰箱中用硫酸鈉乾燥。過濾，獲得的溶液無需定性和進一步純化即可用於下一步驟。步驟D:將獲自步驟C的溶液冷卻至0。C以下，加入AcOH(4.13g，68.3mmo1)。然後以小份加入NaBH4並攪拌30min以上。將混合物於0°C攪拌6h，然後將其置於95%)，為澄清的無色油狀物。NMR(CDC13)57.33-7.27(m，1H)，6.92-6.84(m，3H)，5.52-5.46(m，1H)，3.82(s,1H)，3.48(s，1H)，2.71-2.61(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)。步驟C:將(S)-4-羥基-4-(3-曱氧基苯基)丁酸甲酯(985mg)溶於CH2Cl2(10mL),將溶液冷卻至0°C。加入三氟乙酸(4滴)，將混合物於室溫下攪拌8h以完成內酯化。反應物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，有機層用水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮獲得827mg(100。/。)(S)-二氫-5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2(3H)-酮，為無色油狀物。步驟D:於室溫下、氬氣環境中，向5-(4-氯代苯氧基)吡喚-2-胺(149mg，0.67mmoI)的無水CH2C12(1.5mL)攪拌溶液中滴加三甲基鋁(0.335mL的2.0N甲苯溶液，0.67mmo1)。將獲得的混合物攪拌15min，然後緩慢加入(S)-二氫-5-(3-甲氧基苯基)呋喃畫2(3H)畫酮(107mg，0.555mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液，於室溫下持續攪拌3天。反應物用10%檸檬酸水溶液(0.5mL)於0°C淬滅。然後將混合物在飽和的NaHC03水溶液(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。水層再用CH2Cl2萃取(3xl0mL)。合併的有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。殘留物經矽膠純化(0-75%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(8)-^[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基]-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁醯胺(230mg，100%)，為白色固體。步驟E:於室溫下，將三-叔-丁基膦(0.178mL，0.72mmol)加至偶氮二甲酸二-叔-丁酯(167mg,0.72mmol)的無水THF(1.5mL)溶液中。將獲得的混合物於室溫下攪拌5min,然後於0。C、氮氣環境中滴加至(S)-N-[5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基l-4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)丁醯胺(194mg，0.47mmol)的THF(1.5mL)溶液中。將反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌1.5h，然後在飽和的NaHCO3水溶液(5mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。水層用CH2C12萃取(3xl0mL)。合併的有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。殘留物經矽膠純化(0-33%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(R)-l-[5-(4-氯代苯氧基)吡漆-2-基-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(130mg，70。/0)，為無色油狀物。力NMR(CDCb，400MHz)S9.11(d，J=1.2Hz)，7.99(d，J=1.6Hz，1H)，7.37-7.31(m,1H)，7'22(t，J=8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.81-6.72(m，3H)，5.68(dd，J=8.2，3.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.89畫2.74(m，1H),2.72-2.57(m，2H)，2.10畫1.99(m，1H)。HPLC國MS:C2,H,8C1N303(M+H)的計算值396.11，實測值396.10。步驟F:將(R)-l-[5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基卜5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2，(286mg，0.72mmol)、DCM(10mL)和BBr3(lM的DCM溶液，4mL)的混合物於室溫下攪拌lh。然後將反應混合物用DCM(120mL)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，石危酸鈉乾燥。濃縮後，殘留物經珪膠純化(0-33%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(R)-l-[5-(4-氯代苯氧基)吡喚-2-基I-5-(3-羥基苯基)吡咯烷-2-酮(276mg，100%),為白色固體。HPLC-MS:C2oH,6ClN303(M+H+)的計算值382.09，實測值382.10。步驟G:將(R)-l-[5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基-5-(3-羥基苯基)吡咯烷-2l^276mg，0.72mmol)、丙酮(9mL)、K2C03(996mg，7.2mmol)和2-碘乙醇(1.86g,10.8mmoI)的混合物於70。C攪拌65h。然後，通過蒸發除去丙酮，殘留物溶於乙酸乙酯(120mL)，用鹽水(20mL)洗滌，石克酸鈉乾燥。濃縮後，殘留物經矽膠純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得目標化合物(215mg，70%)，為無色油狀物。HNMR(CDC13，400MHz)S9.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22(t，J=7.6Hz，1H),7.08-7.03(m，2H)，6.84-6.74(m，3H)，5.68(dd，J=8.0，3.2Hz，1H)，4.09畫3.99(m,2H)，3.98-3.92(m，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.72-2，58(m,2H)，2.09-1.98(m，1H)。HPLC-MS:C22H2C1N304(M+H+)的計算值426.12,實測值426.10。實施例243和實施例244(3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基卜5-[3-(三氟甲基)苯基I-3-[2-(甲基磺醯基)乙基l吡咯烷-2-酮和(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-3-(三氟甲基)苯基卜3-[2-(曱基磺醯基)乙基I吡咯烷-2-酮步驟A:將(R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟曱基)苯基吡咯烷畫2-酮(67mg，0.155mmol)的THF(lmL)溶液冷卻至0°C，然後加入LiHMDS(0.31mL，1.0M的THF溶液，0.31mmo1)。加入完成後，將獲得的溶液於0°C再挽掉45min。然後於0。C加入烯丙基哄(52mg,0.31mmo1)。將獲得的溶液於0。C攪拌1小時45分鐘，然後將反應物用飽和的NH4C1溶液(0.2mL)淬滅。蒸發除去THF，然後將殘留物溶於CH2Cl2(40mL)，用鹽水洗滌(10mL)，硫酸鈉乾燥。濃縮後，殘留物經矽膠純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-3-烯丙基-5-[3-(三氟甲基)苯基l吡咯烷-2-酮(58.5mg，80。/。)及其(3R)-非對映異構體(6.5mg，9%),為無色油狀物。HPLC-MS:C26H;nClF;jN02(M+H+)的計算值472.12,實測值472.10。步驟B:將(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基卜3-烯丙基-5-[3-(三氟曱基)苯基]吡咯烷-2-酮(56mg，0.119mmol)溶於3mL的2:1CH2Cl2-MeOH混合物中，將其冷卻至-78'C。將臭氧通入溶液中直到藍色持續，然後將氮氣充入直到其澄清。加入NaBEU(2.5eq)，將反應混合物溫熱至室溫。將混合物攪拌2h，然後真空蒸發除去大部分溶劑。加入水(10mL)，水層用乙酸乙酯萃取(5xl0mL)。合併的萃取液用鹽水(10mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘留物經矽膠純化(0-55%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-3-(三氟曱基)苯基I-3-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮(51mg，890/。)，為無色油狀物。力NMR(CDC13，400MHz)57.51-7.46(m，1H)，7.44畫7.37(m,2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.21陽7.16(m，2H)，6.87畫6.78(m，4H)，5.21(dd，J=10.5，2.0Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.45-2.32(m，1H),2.26陽2.15(m，2H)，2.10-1.98(m,1H)，1.80-1.69(m，lH)。HPLC畫MS:C25H;nClF3N03(M+H+)的計算值476.12，實測值476,10。步驟C:於0。C,向(3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮(50mg，0.105mmol)的DCM(2mL)溶液中加入MsC1(26jiL)和TEA(50jiL)。反應混合物於室溫下攪拌45min，然後除去溶劑。殘留物經珪膠純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得2-((3R,5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基卜2-氧代吡咯烷-3-基}乙基曱磺酸酯(54.3mg，93%),為無色油狀物。步驟D:向2-((3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基l-5-[3-(三氟曱基)苯基-2-氧代吡咯烷-3-基}乙基甲磺酸酯(54.3mg，0.098mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaSMe(過量)。反應混合物於室溫下攪拌64h，然後除去溶劑。粗品(3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(甲疏基)乙基吡咯烷-2-酮無需進一步純化可以直接用於下一步驟。步驟E:將獲自步驟D的粗品產物溶於CH2Cl2(3mL),於0。C加入m-CPBA(77%，過量)。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。殘留物溶於CH2Cl2(60mL)，用飽和的NaHC03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠純化(0-75%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(3R，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基-3-[2-(曱基磺醯基)乙基吡咯烷-2-酮，為無色油狀物(33mg，兩步收率63。/。"HNMR(CDC13，400MHz)57.58-7.53(m，1H)，7.51國7.44(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，6.93-6.85(m，4H)，5.27(dd，J=10.5，2.5Hz，1H),3.48(ddd，J=17.5，13.5，7.0Hz，1H)，3.21(ddd，J=17.5，13.0，6.5Hz，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.95(s，3H)，2.53-2.37(m，1H)，2.37-2.24(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)。HPLC-MS:C26H23ClF3N04S(M+H+)的計算值538.10,實測值538.10;和(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟曱基)苯基]-3-[2-(甲基-磺醯基)乙基吡咯烷-2-酮，為無色油狀物(15mg，兩步收率28。/oyHNMR(CDCl3，400MHz)57.52畫7.47(m，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.89-6.81(m，4H)，5.21(dd，J=11.5，8.0Hz，1H)，3.52(ddd，J=17.5，12.5，7.0Hz，1H)，3.29(ddd，J=17.5，12.0，7.0Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.26-2.12(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)。HPLC-MS:C26H23ClF3N04S(M+H+)的計算值538.10，實測值538.10。實施例254(3S,5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基卜5-[3-(三氟甲基)苯基-3-[3-(曱基磺醯基)丙基]吡咯烷-2-酮步驟A:於0。C、氬氣環境中，向(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-3-烯丙基-5-[3-(三氟曱基)苯基]吡咯烷-2-酮(61.5mg，0.13mmol)的無水THF(lmL)溶液中滴加9-BBN溶液(0.57mL，0.5M的己烷溶液)。加入完成後，將反應混合物於0。C攪拌2h，於室溫下攪拌3h。然後將混合物冷卻至0°C，用3MNaOH(0,3mL)處理。通過於0。C緩慢加入35%H2O2(0.3mL)進行氧化反應。將反應混合物於0。C攪拌lh,然後於室溫下攪拌過夜。將獲得的溶液倒入乙酸乙酯(50mL)中，用鹽水(10mL)洗滌，石危酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基卜3-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮(64mg，100%)，為無色油狀物。力NMR(CDCb，400MHz)57.60-7.51(m，1H)，7.50曙7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，6.93-6.83(m，4H)，5.24(dd，J=10.5，3.0Hz,1H)，3'70(t，J=7.2Hz，2H)，2.87-2.75(m，1H)，2.45國2.33(m，1H)，2.26畫2.16(m，1H)，2.11畫1.98(m，1H)，1.87(s，br，lH)，1.75-1.58(m，3H)。HPLC-MS:(:261123(:化3]\03(]>1+11+)的計算值490.13，實測值490.10。步驟B:於0。C，向(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基-5-[3-(三氟甲基)苯基卜3-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮(34mg，0.070mmol)的DCM(3mL)溶液中加入MsC1(50nL)和TEA(IOOnL)。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。殘留物經矽膠純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得3-((3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基卜5-[3-(三氟甲基)苯基-2-氧代吡咯烷-3-基〉丙基甲磺酸酯(39.1mg，99%)，為無色油狀物。步驟C:向3-《(3S，5R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基-2-氧代吡咯烷-3-基〉丙基甲磺酸酯(39.1mg，0.069mmol)的THF(lmL)溶液中加入NaSMe(過量)。反應混合物於室溫下攪拌16h，然後除去溶劑。然後將粗品產物溶於CH2Cl2(lmL)，於0。C加入m-CPBA(77。/。，過量)。反應混合物於室溫下攪拌lh，然後除去溶劑。殘留物溶於CH2Cl2(60mL)，用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，經珪膠純化(0-75%乙酸乙酯的己烷溶液)，獲得目標化合物，為無色油狀物(33.1mg，87%)。NMR(CDC13，400MHz)57.57-7.53(m,1H)，7.51-7.44(m,2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.28畫7.22(m,2H)，6.93-6.85(m，4H)，5.25(dd,J=10.5，2.5Hz，1H)，3.12畫3.03(m，2H)，2.92(s，3H)，2.85-2.74(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.24(ddd，J=16.0，10.0，3.0Hz,1H)，2.16畫1.94(m，3H)1.79畫1.67(m，1H)。HPLC-MS:(:271125(:^3]\048(]\1+11+)的計算值552.11，實測值552.10。參見OrgLett2003，5(21)，3799。向小反應試管(配有螺帽，內有隔膜)中加入(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-嗜、唑烷-2-酮(0.06mmo1)、2-溴吡實施例269(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮喚(0.076mmo1)、Cul(0.04mmo1)、N，N-二甲基甘氨酸(0.04mmo1)、Cs2CO3(0.13mmol)和l，4-二噁烷(lmL),將其於120。C攪拌18h。然後將反應混合物冷卻至室溫，通過Whatman0.42jiM濾膜過濾，經製備性HPLC純化(C畫18，10-90。/。ACN/水(0.05。/oTFA))。，HNMR(CDC13，400MHz)38.41(d,J=1.2Hz，1H)，8.29(d，J=2.8Hz，1H),8.04(dd，J=2.8，1.2Hz，1H)，7.43(t，J=8.0Hz，1H)，7.34(d，J=8.8Hz，2H)，7.24(d，J=8.2Hz，2H)，7.12-7.19(m，2H),7.10(s，1H),5.37(dd，J=8.8，6.0Hz，1H)，4.80(t，J=8.8Hz,1H)，4.26(dd，J=8.8，6.0Hz，1H);HPLC畫MS:C19H14C1N303(M+H)的計算值368.1，實測值368.1。實施例278、實施例292、實施例297、實施例300-303和實施例305-306的製備也採用上述方法。光譜數據參見表。(8)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-l，2，5-噻二唑烷-l，l-二氧化步驟1:向無水圓底燒瓶中加入2-羥基-l-(3-甲氧基-苯基)乙基-氨基甲酸節酯(300mg，lmmol)、l-(4-氯代苯氧基)-4-碘苯(330mg，lmmol)、K3PO4(210mg)、1，2國環己烷二胺(15iLiL)、Cul(20mg)和DMF(5mL)。將混合物抽空並再充入氮氣3次。將反應混合物加熱至110°C7h。然後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，用1NHC1和鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得粗品產物，將其經矽膠快速色語純化(EtOAc/Hex:1/2)，獲得3-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-4-(3-甲氧基苯基)-噁唑烷-2畫酮(304mg)。實施例270物-2-甲酸甲酉l1.Cul'K3P04,DMF2.Me〇H,Na〇H3.Burgess試劑，THF步驟2:將獲自步驟1的產物(293mg)的3mLNaOH/MeOH(10%，w/w)溶液加熱至60。C6h，然後冷卻至室溫並濃縮。殘留物溶於EtOAc(30mL)，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得粗品產物，將其經矽膠快速色譜純化(EtOAc/Hex:1/1)，獲得2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基#^]-2-(3-甲^&-苯基)-乙醇(20211^)。步驟3:將步驟2產物(185mg)的10mLTHF溶液採用Burgess試劑(310mg，2.5eq)的3mLTHF溶液處理。將反應混合物加熱至回流8h，然後冷卻至室溫。將DCM(30mL)加至混合物中，然後將其用1NHC1、水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，經珪膠快速色語純化(EtOAc/Hex:1/1)，獲得208mg目標化合物。！HNMR(CDC13，400MHz)S7.27-7.31(4H，m)，7.22(1H，t，J=8.0Hz),6.87-6.93(6H，m)，6'81(1H，dd，J=2.8，0.8Hz),5'05(1H，dd，J=9.6，6.4Hz)，4.25(1H，dd，J=6.0，1.6Hz)，3'95(3H，s)，3.81(lH，t，J=6.0Hz)，3.72(3H,s);HPLC畫MS:(:231121(:^2068(]\1+11+)的計算值489.1，實測值489.1。參見K,C.Nicolaou等Angew.ChemInt.Ed.2002，41，3806。實施例271(S)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-曱氧基苯基)-l，2,5-噻二唑烷-l，l-二氧化物NaOH,MeOH將(S)-5畫(4畫(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)陽1，2，5-噻二唑烷畫1,1誦二氧化物-2-曱酸曱酯(24mg)的MeOH/20。/。NaOH-H2O/THF(2/l/l)溶液於室溫下攪拌lh。反應混合物用1NHC1中和，用EtOAc萃取(3xl0mL)。合併的萃取液用鹽水洗滌並乾燥。濃縮，殘留物經快速色譜純化(EtOAc/Hex:l:l)，獲得17mg目標化合物？HNMR(CDC13)S7.23國7.30(3H，m)，7.18畫7.21(2H，d，J=6.8Hz)，6.97(1H，brs)，6.85-6.92(5H，m)，6.83(1H，dd，J=2.4，0.8Hz)，5.13(1H，t，J=6.4Hz)，4.69(1H，J=8.0Hz)，3.98(1H，m)，3'78(3H,s)，3,45(1H，m);HPLC-MS:<:211119(:1]\2048(1\1+11+)的計算值431.1，實測值431.1。通用方法1formulaseeoriginaldocumentpage144(S)-l(泰氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)噁唑烷-2-酮與硼酸的O-芳基化反應的通用方法。參見採用硼酸的O-芳基化反應TetrahedronLett.1998，39，2933-2936。向隔膜帽試管中加入4A粉末分子篩、苯酚(0.10mmo1，1當量)、苯硼酸(2當量)、Cu(OAc)2(2當量)、三乙胺或吡啶(5當量)的無水乙腈或二氯甲烷(lmL)溶液。將混合物於室溫下攪拌18-42h。然後將混合物通過Whatman0.42濾膜過濾，經製備性LC-MS純化(C-18，10-卯。/。ACN/水(0.05。/oTFA)),獲得目標化合物。實施例272(S)-4-(3-(間-甲苯基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage144目標化合物根據通用O-芳基化反應方法採用3-甲基苯基硼酸製備，獲得目標化合物。HPLC-MS:C22H,sClN03(M+H+)的計算值380.1，實測值380.1。實施例273、實施例274、實施例275和實施例304的製備也採用上述O-芳基化反應方法。光譜數據參見表。實施例276(S)-4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)嗜、唑垸-2-酮(0.07mmo1)中加入K2CO3(0.14mmol)和2-氟千腈(0.08mmol)的DMSO(lmL)溶液。將混合物用N2脫氣(2x)，於80。C攪拌2-3小時。將混合物通過Whatman0.42pM濾膜過濾，經製備性LC-MS純化(C-18，10-卯。/。ACN/水(0.05o/oTFA))。HPLC-MS:C22H,sClN203(M+H+)的計算值391.1，實測值391.0。向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)嗜、唑烷-2-酮(0.05mmo1)中加入Cs2CO3(0.1mmol)和2-氯代嘧啶(0.06mmol)的DMF(lmL)溶液。將混合物於8(TC攪拌3h,然後冷卻至室溫，通過Whatman0.42pM濾膜過濾，經製備性HPLC純化(C-18，10畫90。/。ACN/水(0.05。/。TFA))。HPLC畫MS:d9H,4ClN303(M+H+)的計算值368.0，實測值368.0。相同的方法應用於實施例299的製備。光譜數據參見表。向(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)悉唑烷-2-酮(0.07mmo1)、1<2(:03(0.3711111101)的DMF(0.5mL)溶液中加入碘乙烷(0.14mmo1)，將反應實施例279(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧咬-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮實施例280(8)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮物於60。C攪拌過夜，然後冷卻至室溫，通過Whatman0.42fiM濾膜過濾，經製備性HPLC純化(C-18，10-卯。/。ACN/水(0.05。/oTFA))。HPLC-MS:CnH,6ClN03(M+H+)的計算值318.1，實測值318.0。該方法應用於實施例281(LDN547)、實施例282(LDN548)、實施例283、實施例284和實施例285的製備。結構和光語數據參見表。實施例288l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(苄基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮步驟l:參見ot-氛基腈合成方法Synlett，2005，8，1325。將基苯甲醛(5g，23.6mmo1)、4-氨基-4-氯代二苯基醚(5.7g，25.9mmo1)、碘(120mg，0.47mmol)和三甲基甲矽烷基氰化物(3.8mL，28.3mmol)的甲醇溶液(50mL)於室溫下攪拌18h。收集形成的沉澱物，用乙酸乙酯/己烷(l:4)洗滌，獲得7g(67。/。)2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基氨基)-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙腈，為淺棕色固體。步驟2:將獲自步驟1的a-氨基腈(3g，6.8mmol)的乙醚溶液冷卻至-78。C，通過緩慢加入氫化鋁鋰(1.0M的乙醚溶液，27.2mmol)處理。移出冷卻浴，將反應物溫熱至室溫。反應完成後，於0。C加入500pL水，將混合物攪拌15min。將混合物通過珪藻土墊過濾，濃縮濾液，經珪膠色鐠純化(7NNH3的IPA/甲醇/二氯甲烷0.1:1:9溶液洗脫)，獲得1.5g的4-(4-氯代苯氧基)-N-(2-M-l-(3-(苄基氧基)苯基)乙基)苯甲胺，為油性棕色泡沫狀物(50%)。步驟3:於0。C，向獲自步驟2的二胺(440mg，0.98mmol)和三乙胺(330^L，2.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入三光氣(180mg，0.6mmol)的THF溶液。加入完成後，將混合物用水淬滅，蒸發除去THF。殘留物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。蒸發有樹目獲得固體，將其用乙酸乙酯研磨，過濾，用40%乙酸乙酯/己烷洗滌，獲得279mg目標化合物。過濾純化獲得另外127mg產物(合併收率88。/。)。HPLC-MS:C28H23C1N203(M+H+)的計算值471.1,實測值471.1。實施例2893-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(節基氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage147向l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(苄基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮(實施例288)(200mg，0.42mmol)的5mLDMF溶液中加入氫化鈉(19mg，0.47mmo1),隨後加入曱基乙烯基碸(41jiL，0.47mmo1)。30分鐘後，將反應物冷卻至0°C,向反應混合物中緩慢加入飽和氯化銨。反應混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，經快速色譜純化獲得171mg(71。/。)目標化合物。HPLC-MS:C3、H29ClN20sS(M+H+)的計算值577.2，實測值577.2。實施例2卯3_(4_(4_氯代苯氧基)苯基)_4_(3_羥基苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage147向3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(千基氧基)苯基)-l-(2-(甲碸基)乙基)咪唑烷-2-酮(實施例289)(200mg，0.35mmol)的甲醇/乙酸乙酯(l:3)溶液中加入20mgPd/C。將混合物在H2環境中攪拌30分鐘。通過硅藻土墊過濾並蒸發獲得178mg目標化合物，為白色固體。NMR(CDC13)57.32畫7.29(m，2H)，7.25畫7.19(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，6.88畫6.83(m,4H)，6.79-6.73(m，3H)，5.10(dd，J=9.2,5.6Hz，1H)，3.97畫3.88(m，2H)，3.75畫3.68(m，1H)，3.38(dd，J=8.8，6.0Hz，1H)，3.36(t，J=6.4Hz，2H)，3.01(s，3H);HPLC-MS:(:241123(:^2058(1^+11+)的計算值487.1，實測值487.1。實施例2913-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮根據實施例269所述方法，採用實施例2卯化合物和2-溴吡咬製備目標化合物。HPLC-MS:C29H26ClN30sS(M+H+)的計算值564.0，實測值564.0。4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)根據實施例276所述方法，採用實施例2卯化合物和2-氟爺腈製備目標4匕合物。NMR(CDC13)S7.66(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，7,18-7.13(m，2H)，7，01-6.98(m，2H)6.90-6.86(m，4H)，6.68(dd，J=8.8，0.8Hz，1H)，5.22(dd，J=9.2，6.8Hz,1H)，4.06(t，J=9.2Hz,1H)，3.90畫3.76(m,2H)，3.44-3.29(m，3H)，3.00(s，3H);HPLC-MS:C3，H26ClN30sS(M+H+)的計算值588.1，實測值588.1。相同的方法應用於實施例298.光傳數據參見表。實施例293咪唑烷-2-酮實施例2945-(3-(苄基氧基)苯基)-l-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage149根據實施例288所述方法，採用4-氯代苯胺代替4-氨基-4-氯代二苯基醚，製備目標化合物。HPLC-MS:<:221119<:11\202(]\1+11+)的計算值379.1,實測值379.1。實施例2954-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-咪唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage149例如根據實施例289所述方法，採用實施例294化合物製備目標化合物。HPLC-MS:的計算值C2sH25ClN204S(M+H+):485.1，實測值485.1.實施例2963-(4_氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-!2-酮formulaseeoriginaldocumentpage149例如根據實施例290所述方法，採用實施例295化合物製備目標化合物。HPLC-MS:CwHwClN204S(M+H+)的計算值395.1，實測值395.1。(4S，5S)-l-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)實施例307曱基)-N-(哌咬-l-基)-lH-l，2，3-三唑-4-曱醯胺NH2HATU,DIEA,CH3CN將(48，58)-1-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代、懲唑烷-5-基)甲基)畫lH-l，2，3-三唑-4-曱酸(40mg,0.082mmol)溶於CH3CN(2mL)，於室溫下採用DIEA(14^iL,0.082mmol)和HATU(31mg，0.082mmol)順序處理。5分鐘後，加入l-氨基哌啶(10nL，0.097mmo1)，將反應物攪拌2h,根據LC-MS判斷反應完成。反應物用lmL的lMHCl淬滅，用水和乙酸乙酯稀釋。有機層用NaHC03、鹽水順序洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。矽膠快速色譜純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)，獲得目標化合物(17mg，37。/c))，為白色泡沫狀物。'HNMR(丙酮-d6，400MHz)58.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，1H，J=9.2Hz)，7.52(d，1H,J=8.5Hz)，7.45-7'49(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，5.85(d,1H，J=5.5Hz),5.21(d，2H，J=5.6Hz)，5.11(q，1H，J二5.6Hz),2.89(t，4H，J=5.3Hz)，1.65(pentet，4H，J=6.0Hz)，1.48隱1.51(m，1H)，1.39-1.45(m，1H)。HPLC-MS:<:251123<:^4]\603(]\1+11+)的計算值567.2，實測值567.2。實施例311OtS，SS)-:3-(^氯代苯基)-S-(0H乙基磺醯基甲基)-lH-l，:2，l三唑-l-基)甲基)_4_(3_氟-5-(三氟曱基)苯基)噁唑烷-2-酮於室溫下，將間-氯過苯曱酸(MCPBA)(60mg，0.27mmol)加至硫化物(35mg，0.068mmol)的CH2C12(3mL)溶液中並攪拌2h。反應物用Na2S203淬滅，用水洗塗。然後將有機層用NaHC03洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經製備性HPLC純化(C-18，10-80。/。ACN/水(0.05。/。TFA))，獲得目標化合物(33mg，89。X))，為無色油狀物。'HNMR(丙酮-&，400MHz)58.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，1H，J=9.2Hz)，7-53(d，1H，J=8.5Hz)，7.43-7.49(m2H)，7.29-7.35(m,2H)，5.83(d,1H，J=5.4Hz)，5.14-5.23(m，2H)，5.08(ddd，1H，J=5.8，5.8，4.3Hz)，4.47(s，2H)，2.98(q，2H，J=7.5Hz)，1.28(t，3H，J=7.5Hz)。HPLC-MS:(:221119<:^4]^4048(]\1+11+)的計算值547.1，實測值547.1。(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)_4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮HO、、'HN、OEtN'〇PPh3,DIAD，CH2CI2步驟AON-N、EtO'N'N、、'NaBH4,MeOH步驟B.、N、、'NHN-N、DMF,80。CRO一步驟DMsCI,NEt3,CH2CI2步驟CR=OH.R=OMs步驟A:於0。C、氮氣環境中，向(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-(羥基曱基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(根據實施例64步驟D所述方法製備)(325mg，0.97mmol)和2-(2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(303mg，1.94mmol)的CH2Cl2溶液中加入三苯膦(509mg，1.94mmo1)。滴加DIAD(380nL，1.94mmo1)，移除冷浴，將反應物溫熱至室溫並攪拌過夜。濃縮反應物，殘留物經矽膠快速色鐠純化(0-40%乙酸乙酯/己烷)，獲得431mg產物，為無色油狀物。步驟B:於0。C、氮氣環境中，將NaBH4(137mg，3.64mmol)加至獲自步驟A的酯的甲醇(4mL)溶液中。移除冷浴，將反應物於室溫下攪拌3h。反應物用飽和的NHUC1溶液淬滅，用水和乙酸乙酯稀釋。有樹目用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)獲得369mg產物，為無色油狀物。步驟C:將甲磺醯氯(73pL，0.94mmol)於室溫下加至獲自步驟B的醇和NEt3(236jaL，1.7mmol)的CH2C12(4mL)溶液中。30分鐘後，反應物用飽和的NH4C1溶液淬滅。水相用CH2Cl2萃取l次，合併的有機相經石危酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得440mg甲磺酸酯，為無色油狀物。步驟D:根據實施例52步驟B所述方法進行，經製備性HPLC純化(C-18,10-80%ACN〃K(0.05%TFA))，獲得14mg目標化合物，為無色油狀物。NMR(丙酮-d6，400MHz)57.43-7.47(m，2H)，7.28畫7.33(m，3H)，7.04(t，1H，J=2.2Hz)，6.98-6.99(m，1H)，6.91(ddd，1H，J=8.3，2.6，0.8Hz),5.61(d，1H，J=5.0Hz)，5.32(dd,1H，J=14.6，5.7Hz)，5.25(dd，1H，J=14.6，5.7Hz)，4.99(ddd，1H，J=5.6，5.6，4.2Hz)，3.78(s，3H)，2.88-2.91(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，2.51(q，4H，J=7.1Hz),0.95(t,6H，J=7.1Hz)。HPLC-MS:C24H29ClN603(M+H+)的計算值485,2,實測值485.2。實施例326(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基氨基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)_4-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮ci1.MsCI,NEt3,CH2CI22.二乙胺，DMF,80。C—、-^、"■OMe、才艮據實施例84所述方法，採用炔丙基醇製備該醇。根據實施例324步驟C和D中所述方法，經矽膠快速色語純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)，製備目標化合物，獲得15mg。，HNMR(丙酮-d6，400MHz)S8.39(brs,1H)，7.47-7.50(m,2H),7.26-7.31(m，3H)，7.03(t，1H，J=2.0Hz)，6.97(d，1H，J=7.8Hz)，6.88(ddd，1H，J=8.3，2.6，0.8Hz)，5.57(d，1H，J=4.8Hz),5.06-5.16(m，2H)，4.92(q，1H，J=4.8Hz)，4.12(brs，2H)，3.77(s，3H)，2.75(brs，4H)，1,23(t，6H，J=6.7Hz)。HPLC-MS:(:241128<:1~503(]\1+11+)的計算值470.2,實測值470.2。實施例334(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-曱基-l，2，4-鳴二唑-5-基)哌咬-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮步驟l:將酯(196mg，0.41mmo1，根據實施例64所述方法製備)溶於MeOH/水(3mL,3:1)，加入NaOH(40mg，lmmol)。將反應物於50。C攪拌l小時，根據LC-MS判斷反應完成，冷卻至室溫。反應物採用1MHC1調節至pH2，用3xCH2Cl2萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，獲得120mg白色固體，其無需純化即可使用。步驟2:將獲自步驟l的酸在氮氣環境中溶於DMF(lmL)。加入N,N，-羰基二咪唑(CDI，45mg，0.28mmo1)，將反應物於室溫下攪拌30分鐘，此時加入乙醯氨基將(acetamidoxime)(20mg，0.28mmol)並攪拌4h。加入另一份45mg的CDI，將反應物於100。C攪拌過夜。將反應物冷卻，用水和二氯甲烷稀釋。有機相用1MHC1、NaHC03、鹽水順序洗塗，硫酸鎂千燥，過濾並濃縮。經製備性HPLC純化(C-18，10-70。/。ACN/水(0.05。/。TFA))獲得15mg目標化合物，為無色油狀物。^NMR(丙酮-d6，400MHz)S7.52-7.56(m，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.01-7.04(m，2H)，6，87(ddd，1H，J=8.3，2.5，0.9Hz)，5.45(d，1H，J=5.6Hz)，4.52(q，1H，J=5.7Hz),3.77(s，3H)，2.83畫3.05(m，7H),2.41(dt，1H，J=11.1,2.1Hz),2.33(dt，1H，J=11.1，2.1Hz)，2.30(s,3H)，0001.75-1.94(m，2H)。HPLC-MS:(:251127<:1]\404(^1+11+)的計算值483.2，實測值483.2。(48，58)國3-(4-氯代苯基)-4畫(3-甲氧基苯基)-5畫((4畫(5-甲基畫l，3，4-7惡二唑-2-基)實施例336哌咬-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage154步驟1:將CDI(30mg，0.18mmol)加至酸(在實施例334中製備，75mg，0.168mmol)溶液中，於室溫下攪拌30分鐘。加入乙醯肼(14mg，0.18mmo1)，將反應物加熱至90。C並攪拌16h。將反應物冷卻，用水和乙酸乙酯稀釋。有才;i4目用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得28mg白色泡沫狀物，其無需純化即可使用。步驟2:於氮氣環境中，將Burgess試劑(53mg，0.22mmol)加至獲自步驟1的二醯肼的THF溶液中。將反應物於回流下攪拌3h，冷卻並濃縮。殘留物經製備性LC-MS純化(C-18，10-80。/。ACN/水(0.05。/。TFA))獲得5mg產物，為白色固體。'HNMR(丙酮-d6，400MHz)S7.52-7.55(m，2H),7.27-7.29(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，5.44(dd，1H，J=5.3，2,4Hz)，4.50-4.54(m，1H)，3.77(s，3H)，2.85-3.05(m，6H)，2,45(s，3H)，2.30-2.40(m，2H),1.96畫2.00(m，1H)，1.74-1.91(m，2H)。HPLC-MS:(:251127(:1]\404(1\1+11+)的計算值483.2,實測值483.2。(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡啶-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)嗜、formulaseeoriginaldocumentpage154將((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酉旨(49mg，0.117mmo1)、5-氯代吡咬-2-醇(45mg，0.35mmol和K2CO3(48mg，0.35mmol)溶於DMF(1.0mL)，於35。C攪拌2h，根據LC-MS判斷反應完成。反應物用水和乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，疏酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經製備性HPLC分離N-和0-烷基化的產物(C-18，10-80。/。ACN/水(0.05。/oTFA))，獲得2.5mg需要的產物。'HNMR(丙酮-d6,實施例344唑烷-2-酮400MHz)S8.15(d，1H，J=2.7Hz)，7.76(dd,1H，J=8.8，2.7Hz)，7.54-7.57(m2H)，7.32-7.36(m，2H),7.22畫7.28(m，2H)，7.02(tt，1H，J=9.1，2.3Hz)，6.86(d，1H，J=8.8Hz)，5.77(d，1H，J=5.6Hz)，4.85(ddd，1H，J=5.2，4.0，4.0Hz)，4.72-4.79(m，2H)。HPLC-MS:<:211114(:1^2]\203(]\1+11+)的計算值451.0，實測值451.0。該方法應用於實施例410的製備。(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡溱-2-基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷向(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(20.0mg，0.046mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(30.1mg，0.092mmol)和氯代吡喚(8.25jiiL，0.092mmol)。反應混合物於100。C加熱過夜，加入另一份Cs2CO3(30.1mg，0.092mmol)和氯代吡漆(8.25pL，0.092mmo1)。於100。C加熱另外8h，反應混合物用H20(5mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x3mL)。合併的有機層真空蒸發，經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:<:261118<:^3]\402(]\1+11+)的計算值511.1,實測值511.1。1-(((48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2-將氫化鈉(7mg，0.18mmol)的DMF(0.5mL)懸浮液冷卻至0°C。向該懸浮液中緩慢加入3-氧代派溱-l-甲酸苄酯(40mg，O.lmmol)，然後將其攪拌10min。然後將在DMF(0.5mL)中的((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯實施例363實施例368氧代派咬-4-甲酸節酉l基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基曱磺酸酯滴加至醯胺化物的懸浮液中，隨後將其溫熱至室溫過夜，然後用O.lMHCl淬滅，用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗品產物經製備性HPLC純化(C-18，10-90。/oACN/水(0.05。/。TFA))獲得目標化合物，為油狀物。'HNMR(丙酮-d6，400MHz)57.47-7.25(m，9H)，7.05(t,J=2.0Hz，1H)，7.01(d，J=7.7Hz，1H)，6.85(ddd，J=8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.44(d，J=6.2Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.64(ddd，J=6.2，5.2,4.8Hz,1H)，4.09-4.07(m，2H)3.97詞3.95(m，2H)，3.78-3.57(m，7H);HPLC畫MS:<:291128<:1]\306(1\1+11+)的計算值550.2，實測值550.2。該方法應用於實施例414的製備。實施例376(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-丐惡二唑-5-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮o參見1，2，4-^惡二唑的製備Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,209。將1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酸(32mg，0，07mmol)的二惡烷(0.5mL)溶液採用N,N，-羰基二咪唑處理，於室溫下攪拌30min。然後加入乙醯胺肟(10mg，(U3mmo1)，將混合物於室溫下攪拌2h，然後於100。C攪拌18h。然後反應溶液用乙腈稀釋，通過Whatman0.42pM濾膜過濾，經製備性HPLC純化(C-18，10-90%ACN〃K(0.05%TFA))，獲得目標4b合物。HNMR(丙酮誦(16400MHz)S8.93(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，6.88(ddd，J=7.9，2.5，0.8Hz，1H)，5.62(d，J=5.0Hz，1H)，5.25-5.24(m，2H)，5.03(ddd，J=5.7,5.5，4.9Hz，1H)3.76(s，3H)，2.40(s，3H);HPLC-MS:(:221119(:1604(1\1+11+)的計算值467.1,實測值467.1.1。實施例377(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑畫2-基)-lH-U，:5-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-:2-酮〇、、"、、、,^N~V/~CI\、、、—p惡坑OCH^2.Burgess試刑將1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酸(32mg，0.07mmol)的二嗜、烷(0.5mL)溶液採用N，N，-羰基二咪唑處理，於室溫下攪拌30min。然後加入乙醯肼(10mg，0.13mmo1)，將混合物於室溫下攪拌2h。然後加入Burgess試劑(67mg,0.28mmo1)，再加入THF(0.5mL)，將混合物加熱至65。C過夜。然後將冷卻的反應物蒸發至幹，經快速色語純化(4gRediSep快速柱，0-1.5。/。甲醇/DCM)獲得目標化合物，為白色固體。'HNMR(丙酮-d6，400MHz)58.81(s，lH)，7.47曙7.44(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.04-7.00(m，2H)，6,88(ddd，J=8.3,2.5,0.8Hz，1H),5.62(d，J=5.9Hz,1H)，5.23-5.21(m，2H)，5.03(ddd，J=5.7，5.4，4.8Hz，lH)3.77(s，3H)，2.59(s，3H);HPLC隱MS:<:221119<:1604(1^+11+)的計算值467.1,實測值467.1.1。實施例378(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁喳烷-2國酮N-N、NHPPh3,DIAD、n'-CH2CI2,0oC將(4S,5R)-3-(4-氯代苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)嚅唑烷-2-酮(40mg，0.12mmol)和苯基四唑(17mg，0,12mmol)溶於DCM(lmL)，將其冷卻至0。C，然後用三苯膦(29mg，0.11mmol)和偶氮二甲酸二異丙基酯(0.024mL，0.12mmol)順序處理。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後經快速色鐠純化(4gRedisep柱，10-30%乙酸乙酯-己烷)獲得目標化合物。，HNMR(丙酮-d6，400MHz)58.05-8.03(m，2H)，7.54-7.50(m，3H)，7.47-7.43(m，2H),7.32(t，J=7.9Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.09(t，J=2,08Hz,1H)，7.05-7.03(appd，J=7.8Hz，1H)，6"0(ddd，J=8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.72(d，J=5.1Hz，1H)，5.50(dd，J=14.7，8.7Hz，1H)，5.43(dd，J=14.7，10.6Hz，lH)，5.12畫5.08(m，lH)，3.76(s，3H);HPLC-MS:<:241120(:^503(]^+11+)的計算值462.1，實測值462.1。實施例380(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羥基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)5惡唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage158將2-(2-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯(50mg，O.llmmol)[實施例379]的MeOH(lmL)溶液於室溫下採用過量的硼氬化鈉處理30min。反應物採用lmL的0.1MHC1淬滅，用EtOAc萃取(3x5mL)。合併的有才M目經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得目標化合物。'HNMR(丙酮-d6，400MHz)S7.47-7.43(m，2H)，7.33畫7.29(m,3H)，7.04(appt，J=2.0Hz，1H),7.00-6.98(appd，J=7.7Hz，1H)，6.90(ddd，J=8,3，2.6，0.9Hz，1H)，5.60(d，J=5.2Hz，1H)，5.33(dd，J=14.6，6.2Hz，1H)，5.25(dd，J=14.6，4.1Hz，1H)4.99(ddd，J=6.2，5.2，4.1Hz，1H)，3.89畫3.76(m，6H)，2.99(t，J=6.3Hz，2H)，HPLC-MS:C2oH2。ClNs04(M+H+)的計算值430.1，實測值430.1。實施例381(4S，5S)-3曙(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5畫(2-嗎啉代乙基)-2H-四唑-2畫基)甲基)噁唑烷-2-酮苯基)-5-((5-(2-羥基乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)p惡唑烷-2-酮(47mg，O.llmmol)的DCM溶液冷卻至0°C，用甲磺醯氯(IO^L，0.13mmol)處理，隨後用三乙胺(36^L，0.26mmol)處理。30min.後，反應物用水淬滅，用DCM萃取，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得粗品產物。然後將粗品產物溶於DMF(lmL)，用過量的嗎啉(48pL，0.55mmol)處理，加熱至100。C過夜。然後冷卻的反應物用水淬滅，鹼化至pH10，用EtOAc萃取。粗品產物經製備性HPLC純化(C-18，10-90%ACN/水(0.05。/。TFA))獲得目標化合物。NMR(丙酮-d6，400MHz)S7,47-7.43(m，2H)，7.34陽7.29(m，3H)，7.04(appt，J=2.0Hz，1H)，7.00畫6.98(appd，J=7.7Hz，1H)，6.90(ddd,J=8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.61(d，J=5.0Hz，1H),5.33(dd，J=14.6，5.6Hz，1H)，5.25(dd，J=14.6,4.1Hz，1H)4.99(ddd，J=5.6，5.1，4.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.55(t，J=4.6Hz，4H)，2.99-2.93(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.40-2.37(m，4H);HPLC畫MS:C24H27ClN604(M+H+)的計算值499.2，實測值499.2。實施例382(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((l-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮Pd(PPh3)4H3CO甲苯，Cs2C03C02H75ocAcOTMS步驟2氨基曱酸乙酯，K2Os02[OH]4^(DHQ)2PHAL，NaOHn-PrOH/H20pCl、"N一CI步驟3I.MsCI-I,OH2.NaN3步驟5Cul,MeNH(CH2)2NHMe<-O'〇MeCs2C〇3,ACN,100°COMe'N3步驟4CuS。4，抗環血酸幽tBuOH/H2Q，〖OMe步驟1:向乾燥的40mL閃爍瓶(配有Teflon包衣的瓶帽)中加入3-甲氧基肉桂基乙酸酯(619mg，3.0mmo1)、曱苯(20mL)、3-(三甲基曱矽烷基)丙炔酸(512mg,3.6mmol)、碳酸銫(1.17g，3.6mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(346mg，0.3mmo1，10mol%)。將容器抽空並再充入氬氣，然後加熱至75°C18h。冷卻至室溫後，反應混合物用H20(5mL)淬滅，用乙醚萃取(2xl0mL)。合併的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗品油狀物經快速色鐠純化(12gRediSep快速柱，己烷至1.5%乙酸乙酯/己烷)，獲得307mg(42%)((E)-5-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯-l-炔基)三甲基矽烷，為油狀物。NMR(丙酮-d6，400MHz)S7.23(d,J=8.1Hz，1H)，6.99畫6.97(m，2H)，6.80(m，1H)，6.65(dt，J=15.7，1.7Hz，1H)，6.26(dt，J=15.7，5.7Hz，lH)，3.8(s，3H)，3.19(dd，J=5.7，1.8Hz，2H),0.16(s，9H)。參見Tunge，J.A.;rayabarapu，D.K.丄Am.Chem.Soc.2005，127，13510-13511。步驟2:根據實施例20步驟A所述方法進行，獲得(4S，5S)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2-炔基)噁唑烷-2-酮。HPLC-MS:C13H13N03的計算值232.1，實測值232.1。步驟3:向25mL圓底燒瓶中加入(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(350mg，3mmo1)，隨後加入二氯甲烷(DCM，15mL)。反應物冷卻至0°C，然後用曱磺醯氯(0.24mL，3.15mmol)和三乙胺(0.88mL，6.3mmol)處理。30分鐘後反160應完成，然後用水淬滅，用DCM(10mL)稀釋。然後分層，水層用DCM萃取(3xl0mL)。合併的有才A^目經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將粗品甲磺酸酯溶於DMF(10mL)，向其中加入疊氮化鈉(410mg,6.3mmo1)，然後加熱至75。C4h。然後將反應物冷卻至室溫，用水淬滅(10mL)，用乙醚萃取(3x20mL)。合併的有機相用水洗滌(3xl0mL),硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得4-(疊氮基甲基)-四氫-2H-吡喃，為無色油狀物。NMR(CDC13，400MHz)54.01畫3.97(m，2H)，3，39(td，J=11.9，2.1Hz，2H)，3.18(d，J=6.8Hz，2H),1.86-1.75(m，1H)，1.67畫l,64(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)。步驟4:向8mL反應試管中加入(4S，5S)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2-炔基)嗜、哇烷-2-酮(25mg，0.11mmo1)、1:1tBuOH:H2O(0.5mL)、4-(疊氮基曱基)-四氫-2H-吡喃(21mg，0.15mmo1)、CuSCV5H20(催化)和抗壞血酸鈉(催化)。將混合物加熱至40。C18h，然後用水淬滅(2mL)，用EtOAc萃取(3x5mL)。合併的有才幾相用1MHCl(2mL)洗滌，然後用鹽水(3mL)洗塗，經碌u酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得為油狀物的粗品產物，其無需進一步純化即可繼續進行。HPLC-MS:(:191124]\404(1\1+11+)的計算值373.2，實測值373.2。步驟5:根據實施例39步驟C所述方法進行,獲得目標化合物。，HNMR(丙酮-(16，400MHz)S7.87(s，1H)，7.46畫7.42(m，2H)，7.29畫7.25(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，6.85(ddd，J=8.2，2.5，0.9Hz，1H)，5.45(d，J=4.9Hz，1H)，4.67(ddd，J=5.4，5.4，5.0Hz，1H)，4.27(d，J=7.2Hz，2H)，3.83-3.74(m，5H)，3.32(d，J=5.4Hz，2H)，3.21(dddd，J=11.7，11.7，2.2，2.2Hz，2H)，1.40-1.18(m，5H);HPLC畫MS:(:251127(:104(]\1+11+)的計算值483.2，實測值483.2。根據上述步驟5的相同方法，自4-(疊氮基甲基)哌咬-l-甲酸叔-丁酯製備實施例385。實施例384(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-5-基)曱基)-4-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮N-羥基四氬呋喃-3-碳醯亞胺醯基氯化物(carbimidoylchloride):將四氫呋喃-3-甲醛(50%的水溶液，2.5mL,12.5mmol)的乙醇(5.0mL)溶液與羥胺-鹽酸鹽(1.3g，18.7mmol)—起攪拌3h。反應物用0.1MHC1淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得肟，為無色油狀物。然後將肟(115mg，1.0mmol)的DMF(lmL)溶液釆用N-氯代琥珀醯亞胺(147mg，1.1mmol)於40。C處理2h。然後將反應物冷卻至室溫，倒入冰水中，用乙醚萃取(3xl0mL)。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得四氫呋喃-3-羰基氯肟，其無需進一步純化即可使用。向小反應試管(配有螺口帽)中加入^S,SS)"4-(3-甲氧基苯基)-5-(丙-2_炔基)巧悉唑烷-2-酮(50mg，0.22mmol)的tBuOH/水(l:1，1.5mL)溶液。順序加入石克酸銅(II)五7jC合物(2mg，0.012mmo1)、抗壞血酸鈉(12mg，0.06mmo1)、碳酸氫鉀(92mg，0.92mmol)和上述新鮮製備的產物。於室溫下攪拌2h後，然後將反應物用飽和的氯化銨淬滅，用EtOAc萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得粗品產物，其無需純化即可繼續進行。然後，向小反應試管(配有螺口帽)中加入粗品中間體、乙腈(lmL)、4_氯-1-碘苯(62mg，0.26mmo1)、碘化銅(3mg，0.04mmo1)、N，N，畫二甲基乙二胺(9.3^iL，0.08mmol)和碳酸銫(143mg，0.44mmo1)。將容器抽空，再充入氮氣，然後加熱至85。C4h。將反應物冷卻至室溫，用飽和的氯化銨淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經製備性HPLC純化(C-18，10-卯。/。ACN/水(0.05。/oTFA))後獲得目標化合物。'HNMR(丙酮-(16，400MHz)5(非對映異構體混合物)8.67(重疊的s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.97-6.96(m，2H)，6.卯-6.87(m，1H)，5.45(d，J=4.8Hz，0.2H)，5.40(d，J=5.8Hz，0.8H)，4.92-4.89(m，0.2H)，4.68-4.63(m，0.8H)，4.05(m，1H)，3.97-3.68(m，7H)，2.34-2.01(m，2H);HPLC誦MS:<:231123<:^205(1\1+11+)的計算值455.1，實測值455.1。參考3，5-二取代的異噁唑的銅催化合成，參見Hansen,T.V.;Wu，P.;Fokin，V.V.J.Org.Chem.2005，70，7791-7764;Himo，F.;Lovell,T.;Hilgraf,R.;Rostovtsev，V.V.;Noodleman，L;Sharpless，K.B.;Fokin，V.V.J.Am.Chem.Soc2005,127，210-216。實施例3862-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-曱酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage163向'J、反應試管(配有螺口帽)中加入((48，5議)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代嗜、唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)和DMF(lmL)。加入1H-四唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(39mg，0.24mmol)，將混合物加熱至70。C過夜。冷卻的反應物用水淬滅，用EtOAc萃取，合併的有才M目用鹽水洗滌，石危酸鎂乾燥，過濾，濃縮，經快速層析純化(12gRedis印柱，30-50%EtOAc/己烷)獲得目標化合物。力NMR(丙酮-(16，400MHz)57.53-7.43(m,2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.10-7.08(m，lH)，7.06-7.00(m，2H)，6.92畫6.90(m，1H)，5.67(d，J=5.3Hz，1H)，5.52(dd，J-(ddd，J=14.6，6.5Hz，1H),5.47畫5.41(m，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.46畫4.41(m，2H),3.76(s,3H),1.39-1.35(m,3H);HPLC-MS:C2iH2oClNs05(M+H+)的計算值458.1，實測值458.1。實施例387(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-lH-咪唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮向小反應試管(配有螺口帽)中加入((48，511)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代，嗯唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.12mmol)和DMF(lmL)。加入苯基咪唑(35mg，0.24mmo1)，隨後加入碳酸銫(39mg，0.12mmo1),將混合物加熱至70。C過夜。然後將反應物冷卻至室溫，用水淬滅，用EtOAc萃取。合併的有機相用水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，經製備性HPLC純化(C-18，10-90。/。ACN/水(0.05。/oTFA))獲得目標化合物。力NMR(丙酮-d6,400MHz)57.80-7.78(m,3H),7.68(d，J=1.2Hz，1H)，7.46畫7.42(m，2H)，7.34-7.17(m，6H)，6.96-6.93(m,2H)，6.89(ddd，J=8.2，2.5，0.8Hz，1H)，5.46(d，J=5.2Hz,1H),4.83(ddd,J=6.0，5.0，5.0Hz，1H)，4.70-4.69(m，2H)，3.72(s，3H);HPLC-MS:(:261122(:^303(]\1+11+)的計算值460.1，實測值460.1。(4S，5S)-5-((lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基盧悉唑才艮據實施例84所述方法，採用丙炔酸代替3-氟苯基乙炔，獲得為副產物的目標4匕合物為。NMR(丙酮-(16，400MHz)58.11(brs，1H)，7.72(brs，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.22畫7.15(m，2H)，7.04-6.99(m，1H)5.65(d,J=5.3Hz，1H)，5.13-5.11(m,2H),4.99畫4.97(m,1H);HPLC畫MS:d8H^ClF2N402(M+H+)的計算值391.1,實測值391.1。(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-((哌啶-l-基)甲基)-2H-四唑實施例389烷-2-酮實施例391-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮向lOmL圓底燒瓶中加入2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(37mg，0.08mmol;根據實施例386所述方法製備)和MeOH(0.5mL)。加入硼氫化鈉(5mg，0.135mmo1)，將混合物攪拌10min.，然後用水淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。然後將粗品產物溶於DCM(0.5mL)，冷卻至0°C,用甲磺醯氯(7pL，0.08mmol)和三乙胺(220.16mmol)處理。30min後，反應物用O.lMHCl淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。然後將粗品甲磺酸酯溶於DMF(0.5mL),用哌啶(79pL，0.8mmol)於卯。C處理過夜；然後將反應物冷卻至室溫，經製備性HPLC純化(C-18，10-卯。/。ACN/水(0.05。/oTFA))。'HNMR(丙酮-(16，400MHz)(四唑區域異構體的混合物)S7.52(dd，J=14.5,9.0，Hz，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.05-6.99(m，1H),5.78(d，J=5.2Hz，1H)，5.39(dd，J=14.7，5.6Hz，1H)，5.33(dd,J=14.7，4.2Hz，1H)，5.14隱5.08(m，1H)，3.70(d(gem)，J=14.0Hz，2H)，2.37-2,35(m，4H)，1.49-1.29(m，6H);HPLC畫MS:C23H23CIF2N602(M+H+)489.2的計算值，實測值489.2。(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑向小反應試管中加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代巧惡唑烷-5-基)甲基曱磺酸酉旨(50mg，0.12mmo1)、ACN(lmL)、2畫曱基畫5-(2H畫四唑-5-基)吡啶(39mg，0.24mmol)和碳酸鉀(33mg，0.24mmo1)。將試管封口，反應物加熱至卯。C4h。然後將反應物用水(2mL)淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。產物經快速層析純化(12gRedisep，實施例392-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮0-10。/。MeOH/DCM)獲得目標化合物。NMR(丙酮-(16，400MHz)S9.18(brs，1H)，8.39(d，J=8.1Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.02(dddd，J=9.1，9.1，2.3，2.3Hz，1H)，5.87(d，J=5.0Hz，1H)，5.54(dd，J=14.7，5.8Hz，1H)，5.46(dd，J=14.7，4.0Hz，1H)，5.12(ddd，J二5.7,5.1,4.0Hz，lH)，2.65(s，3H);HPLC國MS:C23H17C1F2N602(M+H)的計算值483.1,實測值483.0。應用該方法自必需的四唑和甲磺酸酯製備實施例393、實施例394、實施例396、實施例401、實施例402、實施例403和實施例407。實施例399(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-((5-(6-曱基吡啶-3-基)-2H畫四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮iPrl,K2C03-DMF,500C向小反應試管(配有螺口帽並有隔膜)中加入04S，SS)-;3-(^氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)-甲基)鳴唑烷-2-酮(25mg，0.055mmol)和DMF(0.5mL)。然後加入碳酸鉀(25mg，0.18mmol)和2-碘丙烷(18nL，0.18mmo1)，將容器加熱至50°C4h，然後冷卻至室溫。反應物用水淬滅，用EtOAc萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經快速色傳純化(12gRedisep，30-50。/。EtOAc/己烷)後獲得目標化合物。NMR(丙酮-d6，400MHz)59.22(br，s1H)，8.72(br，s，1H)，8.33(ddd，J=8.0，1.8，1.8Hz，1H)，7.52(dd，J=7.9，4.8Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.32(t，J=7.6Hz，1H)，7.27國7.24(m，2H)，7.09(appt，J=1.9Hz，1H)，7.04(d，J=7.7Hz，1H)，6.86(ddd，J=8.3，2.5，0.8Hz,1H)，5.72(d，J=5.0Hz，1H)，5.51(dd，J=14.7，5.9Hz，1H),5.44(dd，J=14.7，4.1Hz，1H)，5.12(ddd，J=5.8，5.0，4.2Hz，1H)，4.60(septet，J=6.0Hz，1H)，1.24(d，J=6.0Hz,3H，1.21(d,J=6.0Hz，3H);HPLC畫MS:<:251123<:1]\603(]\1+11+)的計算值491.2,實測值491.2。應用該方法合成實施例406和實施例409化合物。實施例400(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)噁唑烷-2-酮向10mL圓底燒瓶中加入(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)^i唑烷-2-酮(264mg，0.57mmo1)和DCM(6mL),將其冷卻至-78。C。然後滴加三溴化硼(1M，2.3mL，2.3mmo1)，30min後，移除冷浴，將反應物溫熱至室溫。反應物用水(5mL)淬滅，用lNNaOH鹼化至pH10，用DCM萃取。合併的有^M目經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在40gRedisep珪膠柱上純化，用5%MeOH/DCM洗脫，獲得目標化合物。'HNMR(丙酮-d6)59.21(s，lH)，8.72(dd，J=4.8，1.7Hz,1H)，8.60(brs，1H)，8.36(ddd，J=6.1，1.9，1.9Hz,1H)，7.58(dd，J=8.0，5.0，0.8Hz,1H)，7.46-7.42(m,2H)，7.27畫7.22(m,3H)，6.95(d，J=7.6Hz，1H)，6.92(t，J=2.2Hz，1H)，6.82(ddd，J=8.1，2.4，0.9Hz，1H)，5.67(d，J=4.7Hz1H)，5.50(dd，J=14.7，5.8Hz，1H)，5.42(dd，J=14.7，3.9Hz，1H)，5.12(ddd，J=5.8，4.6，4.0Hz，1H)，HPLC-MS:(:221117<:1]\603(]\1+11+)的計算值449.1,實測值449.0。該方法應用於實施例405的製備。4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲根據實施例52步驟B所述方法，採用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌溱-2-酮(通過銅-介導的交聯偶合反應製備，綜述參見Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5400)，製備該目標化合物。NMR(丙酮-(16，400MHz)58.10(d實施例411基)_1_(6-曱氧基吡咬-3-基)哌溱-2-酮J=2.6Hz,1H)，7.64(dd，J=8.8，2.7Hz，IH)，7.55-7.53(m，2H)，7.33-7.29(m，3H)，7.08(dd，J=2.2，1.8Hz，1H)，7'04(d，J=7.7Hz,1H，6.87(dd，J=8.3，1.8Hz，IH)，5.52(d，J=5.9Hz，IH)，4-62(q，J=5.8Hz，IH)，3.88(s，3H)，3'77(s，3H)，3.70(dddd，J=18.6，12.8，6.3，4.9Hz，2H)，3'43(d，J=16.3Hz，IH)，3'36(d，J=16.3Hz，1H)，3.10(dd，J=13.5，5.5Hz，IH)，3.06-2.98(m，3H);HPLC國MS:<:271127<:11\405(1\1+11+)的計算值523.2，實測值523.0。實施例412(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(6-甲緣吡啶-2-基)哌溱畫l畫基)曱基)噁唑烷-2-酮根據實施例52步驟B所述方法，採用l-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪(通過釔-催化的交聯偶合反應製備，參見TetrahedronLett.2004,45，2057)，製備該目標化合物。'HNMR(丙酮-(16，400MHz)S7.55畫7.52(m，2H)，7.42(t，J=8.0Hz,1H)7.33-7.28(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.89畫6,86(m，1H)，6.27(d,J=8.1Hz，1H)，6.01(d，J=7.8Hz，1H)，5.49(d，J=5.7Hz，1H)，4.57(q，J=5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(ddd，J=5.0，4.5，4.5Hz，4H)，2.98(dd，J=13.4，5.9Hz，1H)，2.88(dd，J=13.4，5.7Hz，1H),2.69(t，J=5.0Hz，4H);HPLC-MS:<:271129(:1~404(]\1+11+)的計算值509.2，實測值509.0。3-((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯向乾燥的25mL圓底燒瓶中加入丙二酸二乙酯(0.11mL，0.75mmol)和DMF(5mL)，將其冷卻至0。C。然後分次加入氫化鈉(33mg，0.83mmo1)，5min後，向該丙二酸鹽陰離子溶液中緩慢加入((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(205mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液。然後將反應物加熱至100°C，2.5h後，將反應物冷卻至實施例416室溫，用0.1MHC1淬滅，用乙醚萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗品產物經快速色語純化(12gRedisep柱，5-100。/oEtOAc/己烷)，獲得86mg丙二酸鹽加合物。然後將該中間體轉移至小反應試管中，溶於DMSO(lmL)中，加入氯化鋰(12mg，0.28mmol)和水(3pL，0.14mmo1)。將試管密封，加熱至160。C過夜。然後將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，疏酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗品經快速色讒純化(4gRedisep柱，5-100。/。EtOAc/己烷)獲得目標化合物。，HNMR(丙酮-(16，400MHz)S7.52畫7.48(m,2H)，7.32-7.27(m,3H)，7.05-7.03(dd，J=2.2，1.9Hz，1H)，7.01(d，J=7.7Hz，1H)，6.88(ddd，J=8.2，2.5，0.7Hz，1H)，5.35(d，J=6.1Hz，1H)，4.57(ddd，J=6.9，6.0，6.0Hz，1H)，4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.77(s,3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.29畫2.15(m，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H);HPLC畫MS:C:nH22ClN05(M+H+)的計算值404.1,實測值404.1。實施例419(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((5-(4-甲氧基苯基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮將(S)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮(40mg，0.117mmo1，根據實施例151所勤目同方法，採用l-(三氟甲基)-3-乙烯基苯作為原料製備。)的無水DMF(2mL)溶液在水浴中冷卻至0。C,向該溶液中分次加入NaH(17mg，60。/。的礦物油分歉液，0.423mmo1)。加入後，將混合物於0。C攪拌10min，將3-(氯代曱基)-5_(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(31.6mg，0.141mmol)的DMF(lmL)溶紗至混合物中。將獲得的混合物溫熱至室溫並攪拌lh。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；'HNMR(CD3OD，400MHz)S7'95(d，J=9.2Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J=7.6Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.31(d，J=9.2Hz,2H)，7.13(d，J=8.8Hz，2H)，7.00(d，J=8.8Hz，1H)，5.50(dd,J=9.2，6.0Hz,1H)，4.68(m，2H)，4.07(t，J=9.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41(dd，J=9.0，6.0Hz，1H);HPLC-MS:(:261121<:^3]\403(]\1+11+)的計算值529.1，實測值529.0。實施例432(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage170步驟A和B:根據實施例172所述方法，採用(S)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮作為原料，獲得(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑-烷-2-酮。'HNMR(CDC13，400MHz)S7.50-7.39(m，4H)，7.23(d，J=8.8Hz，2H)，7.13(d，J=9.2Hz，2H)，5.22(dd，J=9.2,6.4Hz，1H),3.99(t,J=9.2Hz，1H)，3.78(t，J=5.0Hz，2H),3.51-3.32(m，2H)，3.30(dd，J=9.0，6.2Hz，1H);HPLC-MS:C18H17ClF3N2O2(M+H+)385.0的計算值，實測值385.0。步驟C:根據實施例175所述方法，採用(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮作為原料，獲得(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基甲磺酸酯HPLC-MS:d9HwClF3N204(M+H+)的計算值463.0，實測值463.0。步驟D:向(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基甲磺酸酯(3011^，0.065mmol)的無水二氯曱烷(3mL)溶液中加入嗎啉(16.9mg，0，194mmo1)。於室溫3h後，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；力NMR(CD3OD，400MHz)S7.71(s，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.43(d，J=9.2Hz，2H)，7.25(d，J=9.2Hz，2H)，5.58(dd，J=9.2，6.2Hz,1H)，4.04(t，J=9.2Hz，1H)，3.95-4.59(m，6H)，3.49-3.26(m，4H)，3.24(dd，J=9.0，6,2Hz，1H)，3.19-3.01(m,2H);HPLC-MS:C22H24C1F3N302(M+H+)的計算值454.1,實測值454.0。實施例438(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(哌咬-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮步驟A:將三乙基胺(683mg，6.75mmol)加至哌啶(274mg，3.22mmol)和2-氯代乙磺醯氯(500mg，3.07mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。將反應物於室溫下攪拌2h。反應物用乙酸乙酯稀釋，加入飽和的碳酸氫鈉溶液。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥。真空除去溶劑，獲得粗品l-(乙烯基磺醯基)哌啶，它無需進一步純化可以直接用於下一步驟。HPLC-MS:C7HwN02S(M+H+)的計算值176.0，實測值176.0。步驟B:根據實施例419所勤目同方法，採用l-(乙烯基磺醯基)哌咬作為原料製備。NMR(CD3OD，400MHz)S7.59(s，1H)，7.54國7.40(m，3H)，7.27(d，J=9.2Hz，2H)，7.12(d,J=9.2Hz,2H)，5.43(dd，J=9.4，6.2Hz，1H)3.97(t，J=9.2Hz，1H)，3.73畫3.60(m，2H)，3,35(dd，J=8.8，6.4Hz，1H)，3.20-3，13(m，6H)，1.56-1.52(m，6H);HPLC-MS:C23H26C1F3N303S(M+H+)的計算值516.1，實測值516.1。(8)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(哌咬-1-基)吡啶-3-基)曱基)_4_(3-(三氟甲基)苯基)實施例445咪唑烷-2-酮formulaseeoriginaldocumentpage171步驟A:根據實施例419所勤目同方法，採用2-氯-5-(氯代甲基)吡啶作為原料製備。HPLC-MS:C22H"Cl2F3N30(M+H+)的計算值466.0，實測值466.0。步驟B:將(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-氯代吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(34mg，0.073mmo1)、哌啶(0.5mL)和吡啶(2mL)於130。C加熱2天。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HNMR(CD3OD，400MHz)37.89(dd，J=9.6，6.4Hz，1H)，7.75(d，J=1.6Hz，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.32-7.27(m，3H)，7.15(d，J=9.2Hz，2H)，5.45(dd，J=9.2，6.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.88(t，J=9.2Hz，1H)，3.60-3.58(m，4H)，3.16(dd，J=9.0,6.2Hz，1H)，1.72畫1.61(m，6H);HPLC-MS:C27H26C1F3N40(M+H+)的計算值515.1，實測值515.1。實施例451。)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(5-環己基-1,2，4_噁二唑-3-基)乙基)-4-(3_(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮步驟A:根據實施例419所述相同方法，採用3-溴丙烷腈作為原料製備。HPLC畫MS:d6H^ClF3N20(M+H+)的計算值394.0，實測值394.0。步驟B:將(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-l-基)丙腈(97mg，0.25mmo1)、鹽酸羥胺(85.5mg，1.23mmol)、K2C03(187mg，1.35mmol)和無水乙醇(4mL)的混合物回流2天。真空除去溶劑。殘留物溶於乙酸乙酯，用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌。有才M目經硫酸鎂乾燥。真空除去溶劑，獲得粗品(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N'-羥基-丙脒，它無需進一步純化可以直接用於下一步驟。HPLC-MS:d9H，9ClF3N402(M+H+)的計算值427.1，實測值427.1。步驟C:將(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷畫l-基)-N，-羥基丙脒(28.7mg，0.067mmol)溶於二氯甲烷(2mL)。然後加入環己烷羰基氯(14.8mg，0.10mmol)和二異丙基乙基胺(26.3mg，0.20mmo1)。將反應物於室溫下攪拌3h。反應物用乙酸乙酯稀釋，隨後用sat.碳酸氫鈉溶液淬滅。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥。真空除去溶劑，獲得粗品(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N'-(環己烷羰基氧基)丙脒，它無需進一步純化可以直接用於下一步驟。HPLC-MS:C26H29ClF3N403(M+H+)的計算值537.1，實測值537.1。步驟D:將獲自步驟C的粗品產物溶於無水THF，加入四丁基氟化銨(67pL)。將混合物充入氮氣並在微波試管中密封。將試管置於微波反應器中，加熱至100°C5min。殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C26H27ClF3N402(M+H+)的計算值519.1，實測值519.1。實施例455(S)-3-(10-(參氯代苯氧基)苯基)-:2-氧代4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)丙烷-l-磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage173步驟A:於0°C，向3-氯代丙烷-l-磺醯氯(1.46g,8.22mmol)的無水CH2C12(20mL)溶液中加入二-(4-甲氧基-千基)-胺(2.22g，8.63mmo1)，隨後加入Et3N(1.68g，10.69mmol)。加入後，將混合物溫熱至室溫並攪拌2h。然後將混合物倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(3x50mL)萃取。濃縮合併的有機層，經快速柱色鐠純化(珪膠，EtOAc/己烷0%50%)，獲得3-氯-N，N畫二(4-甲氧基苄基)丙烷-l-磺醯胺，為無色油狀物(2.7g，84%)。步驟B:向3-氯-N，N-二(4-甲氧基千基)丙烷-l-磺醯胺(30.0mg，0.075mmol)和(S)-l-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(3-(三氟甲基)-苯基)-咪唑烷國2畫酮(20.0mg，0.046mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入Cs2C03(22mg，0.069mmol)和KI(lmg)。將獲得的混合物於80。C攪拌14h,將其冷卻至室溫。將混合物倒入水(5mL)中，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經快速柱色鐠純化獲得(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-]\，^二(4-甲氧基千基)丙烷-l-磺醯胺(30mg,82%)。HPLC-MS:<:411139<:^3]\3068(]\1+11+)的計算值794.2，實測值794.2。步驟C:根據實施例164步驟C所i^目同方法製備該目標化合物。HPLC-MS:C2sH23ClF3N304S(M+H+)的計算值554.1,實測值554.1。(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-向(S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷醒l匿基]畫乙磺醯胺(20mg，0.037mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中加入Cs2C03(18mg，0.056mmol)，隨後加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(12mg,0.056mmol)和KI(lmg)。將獲得的混合物於60°C攪拌14h，然後冷卻至室溫。將混合物用水(5mL)處理，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，殘留物溶於MeOH(lmL)。向該MeOH溶液中加入催4匕的pTSA(1mg)。然後將獲得的混合物於室溫下攪拌lh，用飽和NaHC03溶液(3mL)處理。用EtOAc(3x3mL)萃取後，濃縮合併的有機層，經薄層色i普純化(矽實施例457和實施例458基)—N-(2-羥基乙基)乙磺醯胺和基)-N，N-二(2-羥基乙基)乙磺醯胺膠，85。/oEtOAc/己烷)獲得實施例457:HPLC-MS:C26H25ClF3N30sS(M+H+)的計算值584.1，實測值584.1;還獲得實施例458:*HNMR(CDC13，400MHz)87.45-7.60(m，4H)，7.24(d，J=8.8Hz，4H)，6.86(d，J=8.8Hz，2H)，6.85(d，J=8.8Hz,2H)，5.26(dd，J=9.2，6.4Hz，1H)，4.05(t，J=9.2Hz，1H)，3.72-3.90(m，6H)，3.55(brs，2H)，3.48(t，J=5.2Hz，4H)，3.43(t，J=6.8Hz，2H)，3.36(dd，J=8.8,6.4Hz，1H);HPLC-MS:C2sH29ClF3N306S(M+H+)的計算值628.1，實測值628.1。才艮據實施例151所述相同方法，採用l-甲氧基-3-乙烯基苯作為原料,製備該目標化合物。'HNMR(CDC13，400MHz)&7.33(d,J=9.2Hz，2H)，7.25(t，J=7.6Hz，1H)，7.23(d，J=8.8Hz，2H)，6.91(d，J=7.6Hz，1H),6.84-6.89(m，5H)，6.82(d，J=8.8Hz，1H),5.24(dd，J=9.2，6,4Hz，IH)，4.83(brs，IH)，3.95(t，J=8.8Hz，IH)，3.77(s，3H)，3.35(dd，J=8.4，6.8Hz1H);HPLC-MS:(:221119<:1]\203(]\1+11+)的計算值395.1，實測值395.1。formulaseeoriginaldocumentpage175將(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-咪唑烷-2-酮(99mg,0.25mmol)的CH2C12(2mL)溶液冷卻至-78。C，同時滴加BBr3(lmmol，lmL實施例459(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮實施例460(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羥基苯基)咪唑烷-:2-酮的1MCH2C12溶液)。加入後，將混合物溫熱至0。C並攪拌lh，將MeOH(0.5mL)加至混合物中以淬滅反應。然後反應混合物用水(3mL)處理，用EtOAc萃取(3x5mL)。濃縮合併的有機層，經快速柱色i瞽純化(珪膠，0-100。/oEtOAc/己烷)獲得目標化合物，為白色固體(84mg，88%)。HPLC-MS:C2!HnClN203(M+H+)的計算值381.1，實測值381.1。(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮imageseeoriginaldocumentpage176向(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羥基苯基)-咪唑烷-2-酮(26mg，0.068mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入Cs2CO3(50mg，0.15mmol),隨後加入2-(2-溴乙氧基)四氬-2H-吡喃(30mg，0.14mmol)。將獲得的混合物於室溫下攪拌24h，然後用水(5mL)處理，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，殘留物溶於MeOH(lmL)。向該MeOH溶液中加入催化量的pTSA(1mg)。將獲得的混合物於室溫下攪拌lh,然後用飽和NaHC03溶液(3mL)處理。用EtOAc(3x3mL)萃取後，濃縮合併的有機層，經製備性薄層色鐠純化(矽膠，85。/。EtOAc/己烷)獲得目標化合物，為白色固體。'HNMR(CDC13，400MHz)87.33(d，J=9.2Hz，2H)，7.22誦7.27(m，3H)，6.89(d，J=7.6Hz，1H)，6.81畫6.88(m，6H),5.23(dd，J=8.8，6.0Hz，1H)，4,90(brs，1H)，3.92-4.08(m,5H)，2.34(dd，J=8.8，6.4Hz，1H)，2.03(t，J=5.6Hz，1H);HPLC-MS:C23H:nClN204(M+H+)的計算值425.1，實測值425.1。(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺醯胺imageseeoriginaldocumentpage177步驟A:2-((4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(2-(四氫-2H誦吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯基)咪唑烷-l-基)-N，N-二(4-甲氧基節基)乙-磺醯胺自(實施例462)和乙磺酸二-(4-甲氧基-千基)-醯胺(實施例164)製備，採用實施例164步驟B所述的方法。步驟B:將2-((4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯基)咪唑烷-1-基)-]\，^二(4-曱氧基節基)-乙-磺醯胺(40mg，0.046mmol)的TFA(lmL)溶液於室溫下攪拌2h,然後濃縮。殘留物溶於MeOH(lmL)，加入NaOH(0.09mmo1，1M水溶液)。將混合物於室溫下攪拌14h，用水(3mL)處理，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經快速柱色譜純化(矽膠，(M00。/oEtOAc/己烷)獲得目標化合物，為白色固體(20mg，81%)。NMR(CDC13，400MHz)S7.21-7.28(m，5H)，6.81-6.97(m,7H)，5.67(s，2H)，5.16(dd，J=9.2，6.8Hz，1H)，3.98-4.08(m，2H)3.92(m，3H),3.75-3.80(m，2H)，3.26-3.41(m，3H)，2.37(brs,1H);HPLC-MS:(:251126<:1]\3068(]\1+11+)的計算值532.1,實測值532.1。(S)-N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-imageseeoriginaldocumentpage177向(S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-2-氧代-4-(3-三氟-甲基-苯基)-咪唑烷-1-基卜乙磺醯胺(2011^，0.037mmol)和乙醯氯(6mg，0.076mmol)的無水實施例464基)乙基磺醯基)乙醯胺CH2Cl2(lmL)溶液中加入三乙胺(7.7mg，0.076mmol)。將混合物於室溫下攪拌14h,然後濃縮至幹。殘留物溶於EtOH，用NaOH(0.074mmo1，1M水溶液)處理lh。然後將混合物用水(3mL)處理，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經快速柱色鐠純化獲得目標化合物，為白色固體。醒R(CDC13，400MHz)87.56(m，3H)，7.48(m,1H)，7，24(d，J=8.8Hz，2H),7.20(d,J=8.8Hz，2H)，6.86(d，J=9.2Hz，2H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H),5.26(dd，J=9.2，6.8Hz，1H)，4.00(t,J=9.2Hz，1H)，3.75-3.90(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.36(dd，J=8.8，6.8Hz，1H)，2.17(s，3H);HPLC國MS:C26H23ClF3N30sS(M+H+)的計算值582.1，實測值582.1。向(S)-l曙(4-氯代苯基)-5畫(3-羥基苯基)咪唑烷-2隱酮(210mg，0.73mmo1，根據實施例460所述相似方法製備)和3-氯代噠溱(167mg，1.46mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2C03(354mg，1.09mmol)。將混合物於80。C攪拌14h，然後冷卻至室溫。然後將反應混合物用水(20mL)處理，用EtOAc萃取(3xl5mL)。合併的有4幾層用鹽水洗滌並乾燥(MgS04)。除去乾燥劑後將溶液濃縮，經快速柱色語純化(矽膠，0。/。10。/。MeOH/CH2C12)獲得目標化合物。NMR(CDC13，400MHz)S8.95(dd，J=4.4,1.2Hz，1H),7.49(dd，J=8.8，4.4Hz,1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.10-7.20(m，6H)，5.28(dd，J=8.0，4.8Hz，1H)，4.70(brs，1H)，3.97(t，J=8.8Hz，1H)，3.41(dd，J=8.8，6.0Hz，1H);HPLC-MS:<:191115<:11^402(1\1+11+)的計算值367.1，實測值367.1。(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)實施例468(S)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(喊溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮實施例490丙酸曱酯1formulaseeoriginaldocumentpage179根據實施例163所述方法，採用丙烯酸甲酯代替乙烯基甲基碸，製備該目標化合物；HPLC-MS:(:261122(:^3204(1\1+11+)的計算值519.1，實測值519.1。實施例493(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage179氨磺醯基異氰酸二苯基酯(diphenylsulfamoylcarbonimidate):於0°C,向磺醯胺(100.9mg，1.05mmol)的無水乙腈(3,3mL)溶液中緩慢加入二氯代二苯氧基甲烷(269.1mg，1.00mmo1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後除去溶劑。殘留物經色i普純化，獲得氨磺醯基異氰酸二苯基酯(280.2mg,96%收率)，為白色固體產物；HPLC-MS:(:131112]\2048(1\1+11+)的計算值293.1，實測值293.1。目標化合物製備如下將氨磺醯基異氰酸二苯基酯(27.0mg，0.091mmo1)與(S)-NL(4-(4-氯代苯氧基)-苯基)-l-(3-(三氟甲基)苯基)乙-l，2-二胺(37.0mg，0.091mmol)根據實施例173步驟A製備在jPrOH(1.0mL)中於80。C縮合2h;然後加入K2CO3(25.1mg，0.182mmo1)，反應混合物於80。C加熱另夕卜2h，然後冷卻，用H20(5mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x3mL)。濃縮合併的有機層，經製備性薄層色鐠純化，獲得為白色固體的目標化合物；'HNMR(CDC13，400MHz)S7.59-7.47(m，4H)，7.26(d，J=9.2Hz，2H)，7.15(m，3H)，6.86(m，4H)，5.31(dd，J=9.6，7.6Hz，1H)，4.65(br，2H)，4.18(t，J=9.6Hz，1H)，3.59(dd，J=9.6，7.6Hz，1H);HPLC-MS:C22H18C1F3N403S(M+H)的計算值511.1,實測值511.1。1實施例495(S)-N-(L(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺根據實施例493所述方法，採用甲磺醯胺代替磺醯胺，在步驟A中將反應條件自室溫過夜改變為於100。C加熱過夜，製備目標化合物；'HNMR(CDC13,400MHz)S7.59-7.47(m,4H)，7，27(d，J=9.2Hz,2H)，7.16(d，J=9.2Hz，2H)，6.89(d，J=9.2Hz，2H)，6.85(d，J=9.2Hz，2H)，5.31(dd，J=9.6.7.6Hz，1H)，4.17(t,J=9.6Hz，1H)，3.58(dd，J=9.6，7.6Hz，1H)，3.02(s，3H);HPLC-MS:<:231119(:^3]\3038(]\1+11+)的計算值510,1，實測值510,1。(S)—l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亞甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷將1，l-二(甲硫基)-2-硝基乙烯(13.1mg，0.079mmol)和(S)誦N，-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-(三氟曱基)苯基)乙-l，2-二胺(根據實施例173步驟A所述製備)(16.1mg，0.040mmol)溶於iprOH(0.4mL)，於80。C加熱2h。除去溶劑，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:C23HnClF3N303(M+H+)的計算值476.1，實測值476丄(8)_1_(1_(4_(4_氯代苯氧基)苯基)_5_(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷亞基)脲實施例503實施例507將(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-亞基)氰胺(根據實施例203製備)(12.0mg，0.026mmol)溶於4NHC1溶液(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合溶劑中。將反應混合物於80。C加熱30分鐘。真空除去溶劑，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；'HNMR(CDC13，400MHz)S9.35(br，1H)，7.71(br，1H)，7.67-7.51(m，4H),7.30(d，J=8.8Hz，2H)，6.95(m，4H)，6.84(d，J=8.8Hz,2H)，5.67(br，1H)，5.25(t，J=9.2Hz，1H),4.46(t，J=10.4Hz，1H)，3.97(仁J=9.2Hz,1H);HPLC陽MS:C23H、sClF3N402(M+H+)的計算值475.1，實測值475.1。(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-脈-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑-烷-2-亞將(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺[根據實施例203製備(15.0mg，0.033mmol)的1，4-二^S烷(0.5mL)溶液採用過量的BrCN和K2C03處理。反應混合物於IOO'C加熱2h，冷卻，然後用H20(5mL)淬滅，用EtOAc萃取(3x3mL)。將合併的有機相真空蒸發，經製備性LC/MS純化，隨後經製備性薄層色語純化，獲得目標化合物；HPLC-MS:<:2411151+11十)的計算值482.1，實測值482.1。(S)-1-(2-(1H-1，2，4-三哇-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯實施例521基)氰胺實施例522基)咪唑烷-2-酮、Nf'》將(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)丙醯胺(30.0mg，0.069mmol)溶於DMF-DMA(0.5mL)，於100。C加熱1.5h。真空除去溶劑，然後將殘留物溶於乙酸(0.5mL)，用過量的肼單水合物處理。反應混合物於100。C加熱lh，然後真空除去溶劑，殘留物經製備性LC/MS純化獲得目標化合物；HPLC-MS:<:23112。<:1]\702(]\1+11+)的計算值462.1，實測值462.1。根據上述實施例中所述方法，採用適當的原料，獲得如表l中所表徵的式I化合物。表7tableseeoriginaldocumentpage183tableseeoriginaldocumentpage184tableseeoriginaldocumentpage185tableseeoriginaldocumentpage186tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188tableseeoriginaldocumentpage189tableseeoriginaldocumentpage190tableseeoriginaldocumentpage191tableseeoriginaldocumentpage192tableseeoriginaldocumentpage193tableseeoriginaldocumentpage194tableseeoriginaldocumentpage195tableseeoriginaldocumentpage196tableseeoriginaldocumentpage197tableseeoriginaldocumentpage198tableseeoriginaldocumentpage199tableseeoriginaldocumentpage200tableseeoriginaldocumentpage201tableseeoriginaldocumentpage202tableseeoriginaldocumentpage203tableseeoriginaldocumentpage204tableseeoriginaldocumentpage205tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207tableseeoriginaldocumentpage208tableseeoriginaldocumentpage209tableseeoriginaldocumentpage210tableseeoriginaldocumentpage211tableseeoriginaldocumentpage212tableseeoriginaldocumentpage213tableseeoriginaldocumentpage214tableseeoriginaldocumentpage215tableseeoriginaldocumentpage216tableseeoriginaldocumentpage217tableseeoriginaldocumentpage218tableseeoriginaldocumentpage219tableseeoriginaldocumentpage220tableseeoriginaldocumentpage221tableseeoriginaldocumentpage222tableseeoriginaldocumentpage223tableseeoriginaldocumentpage224tableseeoriginaldocumentpage225tableseeoriginaldocumentpage226tableseeoriginaldocumentpage227tableseeoriginaldocumentpage228tableseeoriginaldocumentpage229化合物編號結構物理數據'HNMR400MHz(CDC13)和/或MS(m/z)267。\PF-"^y~N'、N、J)"CI'HNMR(CDC13)37.38-7.32(m,2H),7.31-7.26(m,3H)，7.25-7.20(m,2H),7.15-7.08(m,2H)，7.02(d,7=9.5Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.85(ddd'J=10.0,3.0,1.0Hz，1H),5.24(dd,/=10.5,8.0Hz,1H),4.09(dd,7=11.5.8.0Hz,1H),3.83(dd,_/=11.5,10.5Hz,1H),3.78(s,3H).HPLC-MS計算值C21HI8OFN203S(M+H+)433.07,實測值433.10.268,0'HNMR(CDC13)S9.13(d,風5Hz,1H),7.99(d，/=2.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H)，7.32-7.26(m，1H),7.08-7.02(m,2H)，6.94(d,/=9.5Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),5.69(dd,/=10.0,4.0Hz,1H),4.74(s,2H),2.90-2.74(m,1H),2.7".60(m,2H),2.11-2.00(m,1H).HPLC-MS計算值C22HI7C1N403(M+H+)421.10,實測值420.90.273HPLC-MS計算值C22H15C1N203(M+H,:391.l，實測值391.1.274'H畫R(CDCl])57.45(dd./=7.6,1.6Hz,1H).7.33-7.19(m,6H),7.15-7.11(m,1H),7.01-6.99(m,1H).6.89-6.87(m,2H),6.81(t,■/=1.6Hz,1H),5.34(dd,/=8.8,6.0Hz，1H),4.78(t,/=8.4Hz,1H),4.20(dd'J=8.8,6.4Hz,IH);HPLC-MS計算值C21H15C12N03(M+H+):400.l,實測值400.1tableseeoriginaldocumentpage231tableseeoriginaldocumentpage232tableseeoriginaldocumentpage233tableseeoriginaldocumentpage234tableseeoriginaldocumentpage235tableseeoriginaldocumentpage236tableseeoriginaldocumentpage237tableseeoriginaldocumentpage238tableseeoriginaldocumentpage239tableseeoriginaldocumentpage240tableseeoriginaldocumentpage241tableseeoriginaldocumentpage242tableseeoriginaldocumentpage243tableseeoriginaldocumentpage244tableseeoriginaldocumentpage245tableseeoriginaldocumentpage246tableseeoriginaldocumentpage247tableseeoriginaldocumentpage248tableseeoriginaldocumentpage249tableseeoriginaldocumentpage250tableseeoriginaldocumentpage251tableseeoriginaldocumentpage252tableseeoriginaldocumentpage253tableseeoriginaldocumentpage254tableseeoriginaldocumentpage255tableseeoriginaldocumentpage256tableseeoriginaldocumentpage257tableseeoriginaldocumentpage258tableseeoriginaldocumentpage259tableseeoriginaldocumentpage260tableseeoriginaldocumentpage261tableseeoriginaldocumentpage262tableseeoriginaldocumentpage0tableseeoriginaldocumentpage264tableseeoriginaldocumentpage265tableseeoriginaldocumentpage266tableseeoriginaldocumentpage267tableseeoriginaldocumentpage268tableseeoriginaldocumentpage269tableseeoriginaldocumentpage270tableseeoriginaldocumentpage271化合物編號結構物理數據'H麵R400顧z(CDC13)和/或MS(m/z)496HPLC-MS計算值C23H22C1N304S(M+H+)472.1,實測值472丄497HPLC-MS計算值C29H29C1F3N302(M+H+)544.2,實測值544.2.498廣。叉/V。h'H應R(CDCh,400MHz)S7.56-7.44(m,4H),7.29(d,/=9.2Hz,2H),7,23(d,J=9.2Hz.2H).6.85(m,4H),5.20(dd.7=9.2,6.0Hz,1H).4.64(t,/=4.8Hz.1H),4.07(m,2H),3.92(t,/=9.2Hz,1H).3.74(m,2H),3.45(m，2H),3.27(dd,J=9.2,6.0Hz,1H).2.05(m,1H),1.86(td,7=6.8,4.8Hz,2H),1.33(m,1H);HPLC-MS計算值C28H26C1F3N204(M+H+)547.2,實測值547.2.499HPLC-MS計算值C28H25C1F3N303(M+H+)544.2,實測值544.2.500。Y義rv。v^^■CF3'H薩R(CDC13,400MHz)S7.55-7.45(m,4H),7.23(m.4H),6.86(m,4H),5.23(dd,/=9.2,721lHk4J4tt>/=8.0Hz,2H),4.09(t,/=9.2Hz,IH),3.83-3.58(m,4H).3.36(m,3H):HPLC-MS計算值C27H23C1F3N304(M+H+)546.l,實測值546.1.tableseeoriginaldocumentpage273tableseeoriginaldocumentpage274tableseeoriginaldocumentpage275tableseeoriginaldocumentpage276tableseeoriginaldocumentpage277CB1生物學測定均質膜由穩定表i^A大麻素受體l(CBl)或人大麻素受體2(CB2)的CHO細胞克隆製得。使細胞在15cm組織培養板中生長，刮取，隨後離心下來。用冷PBS洗滌細胞一次，重新懸浮於^20mL緩沖液A(20mMHEPES，pH7.4，10mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑1片/25mL])。使用Polytron均化器以25000rpm分三次間隔每次15秒將細胞混懸液在冰上均化。首先將均漿在桌面低速離心機上以2000rpm離心10分鐘。上清液在通過細胞濾過器後在4。C以50,000xg離心25分鐘。將沉澱重新懸浮於緩衝液B(15。/。甘油，20mMHEPES，pH7.4，O,lmMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑合劑[l片/10mLj)。使用BCA蛋白分析試劑盒，採用BSA作為標準，確定製備物的蛋白質濃度。將膜製成等份試樣，在80。C冷凍保存。[3H-CP55940配體結合試驗在DMSO中製備IOOjiM至O.OlnM範圍的實驗化合物溶液。將所需量的膜製備物用水冷的分析緩衝液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA,5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.4)稀釋，充分渦旋。將2^1或更少的化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯分析板的每個孔中，然後添加100^1經稀釋的膜(3-10ng/孔)，將該混合物保持在冰上直至加入熱CP55940(最終濃度為0.5nM)。將^H卜CP55940用冷分析緩沖液以l:6300(v/v)的比例稀釋，將10(Hil加至每個孔中。使反應在室溫進行120分鐘，然後使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩衝液(50mMTris畫HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7)洗滌9次後，將該過濾膜在37。C烘箱中乾燥30分鐘。加入1\(^08(^11"20，將板密封用於在TopCount上閃爍計數。通過將數據用GraphPadPrism的S形(sigmoidal)劑量響應曲線-擬合工具擬合，獲得ECs。值。採用8或12個不同濃度製備濃度響應曲線(每個濃度使用三個數據點)。GTP丫S結合分析用DMSO製備lOO^M至O.OlnM的實驗化合物溶液。將所需量的膜製備物用水冷的分析緩衝液(20mMHEPES，pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2，0.1。/。不含脂肪酸的BSA，5nMGDP)稀釋，化合物分布至圓底96孔聚苯乙烯測定板的每個孔中，然後添加100nl經稀釋的膜(3-10ng/孔)，將該混合物置於冰上直至加入熱GTP丫S。將[35S-GTPyS(PerkinElmerNEG030H;lnCi/nl，1250Ci/mmol)用冷分析緩衝液以l:1000(v/v)的比例稀釋，將lOO^il加至每個孔中。使反應在室溫進行90分鐘，然後使用PackardFiltermate收集器將膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96濾板上。用洗滌緩衝液(20mMHEPES，pH7.4,100mMNaCl，10mMMgCl2)洗滌幾次，用95%乙醇漂洗後，將該過濾膜在37。C烘箱中乾燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封用於在TopCount上閃爍計數。通過將GTP[""S結合數據用GraphPadPrism的S形劑量反應曲線-擬合工具擬合，獲得ECs。值。採用6或12個不同濃度製備濃度反應曲線(每個濃度使用三個數據點)。對於每一測定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.,22:3099-3103)將ECs。轉化成抑制常數K"因此，Kj=EC50/(1+[L/Kd)其中[L是本分析中使用的放射性配體的濃度，1^是放射性配體的平衡結合解離常數。食物攝取和體重增加為評價本發明化合物對食物攝取和體重增加的抑制功效，採用基因工程肥胖(Lep。b/Lep。b)小鼠和飲食誘導性肥胖(DIO)小鼠分別用於急性和亞慢性模型。將雄性ob/ob小鼠(7-8周齡，JacksonLabs,BarHarbor,Maine)—組四隻飼養，飼以商業化標準的顆粒飼料(LabDiet5001，PMINutritionInternational,LLC)。使用6-7周齡的C57BL6小鼠(JacksonLabs,BarHarbor,Maine),高脂肪飲食(D12331，ResearchDiets)飼養12-17周，產生飲食誘導性肥胖小鼠。所有小鼠保持在12小時光照/黑暗周期(光照於06:00開始)、控溼和控溫環境，自由獲取食物和水。每次研究開始前一周，將小鼠單個飼養，進行治療適應，以建立基線食物消耗和體重。根據它們的初始體重和食物消耗，將動物隨機分至治療組。為確定本發明化合物(實驗化合物)單次給藥對食物消耗的急性作用，用任一種賦形劑、作為陽性對照的已知拮抗劑或一種或多種實驗化合物處理ob/ob小鼠。同樣，為確定實驗化合物對食物消耗和體重增加的更長期的作用，用任一種賦形劑、作為陽性對照的已知拮抗劑或一種或多種實驗化合物處理DIO小鼠至多7-35天。給予0.1至100mg/kg範圍的實驗化合物。在黑暗周期開始前1小時處理動物。治療前測定、治療後16小時測定、隨後每日測定直到研究開始後7-35天，使用電子天平手工記錄食物攝取和體重。通過比較賦形劑處理的、標準陽性對照處理的以及實驗化合物處理的小鼠之間的食物攝取和體重數據，確定化合物的功效。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示具有有價值的藥理性質，例如本申請中描述的體外試驗所示。本發明化合物顯示Ki在lxl0-s至lxi0—1GM的範圍內，優選小於500nM，更優選小於100nM。此外，本發明化合物顯示CB1的選擇性優於CB210倍，優選20、50和100倍。應當理解，本文中描述的實施例和實施方案僅僅用於示例性目的，基於其各種變更或改變是本領域技術人員所能想到的且應包括在本申請的精神和範圍以及所附權利要求的範圍內。本文中引用的所有出版物、專利和專利申請為了所有目的在本文中引入作為參考。權利要求1.式I化合物或其可藥用的鹽其中Y1選自N和CR11；Y2選自N和CR8；Z1選自S、O、NH、CH-NO2、NS(O)2NH2、NC(O)NH2、NS(O)2CH3、N(OH)和N(CN)；或者者式I的C＝Z1被CH2或S(O)2代替；Z2選自O、-CH2CHR1a-、-OCHR1a-、-CR1aR1b和-NR1a；R1a選自氫、氰基、C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-X1R12、-X1NR13S(O)2R13、-X1OS(O)2R13、-X1NR13X1OR13、-X1OR13、-X1C(O)OR13、-X1S(O)2R12、-X1S(O)2NR13C(O)R13、-X1S(O)2R13、-X1C(O)R12、-X1NR13R13、-X1S(O)2NR13R13、-X1OC(O)NR13R13、-X1C(O)NR12R13、-X1NR13X1C(O)NR12、-X1NR13X1C(O)NR13R13、-X1C(O)NR13X1C(O)OR13、-X1C(O)NR13X1NR13R13、-X1C(O)NR13X1OR13和-X1C(O)NR13R13；其中R12選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-10雜環烷基；其中所述R12的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代羥基、二-羥基-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-磺醯氧基、C1-6烷基-羧基、C1-6烷基-磺醯基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-10雜環烷基、C5-10雜芳基和C6-10芳基，任選被1-3個滷代基團取代；其中所述R12的環烷基、雜環烷基、雜芳基和芳基取代基可以另外任選被1-3個C1-6烷基取代；其中每一個R13獨立選自氫、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10雜環烷基；其中所述R13的芳基或雜環烷基任選被選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代；其中每一個X1獨立選自鍵和C1-4亞烷基；R1b選自氫、C1-6烷基和C2-6鏈烯基；R2a選自氫、C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、-X2NR14X2NR14R14、-X2NR14C(O)X2NR14C(O)OR14、-X2NR14X2R15、-X2OC(O)NR14R14、-X2OC(O)NR14R15、-X2NR14R14、-X2NR14S(O)2R14、-X2NR14S(O)2R15、-X2S(O)0-2R15、-X2NR14C(O)R14、-X2NR14C(O)R15、-X2NR14C(O)X2NR14R14、-X2OSi(R14)3、-X2OC(O)NR14R15、-X2C(O)OR14、-X2OR14、-X2OX2R15、-X2R15和-X2C(O)R15；其中每一個R14獨立選自氫和C1-6烷基；R15選自氰基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環烷基和C3-10雜環烷基；其中所述R15的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-磺醯氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-X3NR16R16、-X3ONR16R16、-X3OR16、-X3S(O)2R16、-X3NR16C(O)OR16、-X3NR16S(O)0-2R16、-X3R16、-X3C(O)OR16、-X3C(O)NR16R16、-X3OC(O)NR16R16、-X3S(O)0-2NR16R16、-X3C(O)R16、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中所述R15的芳基和雜芳基取代基任選被1-3個滷素基團取代；每一個X2和X3獨立選自鍵和C1-4亞烷基；每一個R16獨立選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-8環烷基和C3-12雜環烷基；其中R16的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基-氨基和C1-6烷氧基；R2b選自氫和C1-6烷基；或者R2a和R2b與R2a和R2b所連接的碳原子一起形成羰基；R3、R5、R6和R7獨立選自氫、滷素和氨基；R4選自氫、滷素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、羥基-取代的-C1-6烷基、羥基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基、氰基-取代的-C1-6烷氧基、-OX5R4a和-OX5R4a；其中X5選自鍵和C1-4亞烷基；R4a選自C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R4a的任何環烷基、芳基或雜芳基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代滷素、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、羥基-取代的-C1-6烷基、羥基-取代的-C1-6烷氧基、氰基-取代的-C1-6烷基和氰基-取代的-C1-6烷氧基；R8、R9、R11和R12a獨立選自氫、滷素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基和滷素-取代的-C1-6烷氧基；R10選自滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷素-取代的-C1-6烷基、滷素-取代的-C1-6烷氧基、-X4OR17、-X4S(O)0-2R17和-X4R17；其中X4選自鍵和C1-4亞烷基；R17選自C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R17任選被1-3個滷代基團所取代。2.權利要求l的化合物，其中R,a選自氰基、曱基-羰基-氨基-磺醯基-乙基、吡咯烷-2-酮基-乙基、咪峻基-乙基、噁唑烷-2-酮基-乙基、1-吡唑基-乙基、氰基-甲基、4'-(4-氯代苯氧基)苯基、1，3-二氧雜環己基-乙基、烯丙基、苯基、吡溱基、派溱基-磺醯基-乙基、氮雜環丁烷基-磺醯基-乙基、嗎淋代一磺醯基—乙基、吡咯烷基-磺醯基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡咯烷基-乙基、哌嗪基-丙基、哌#-磺醯基-乙基、噠嗪基、(5-(4-甲氧基苯基)-l，2，4-噁二唑-3-基)甲基、異嚅唑基、哌啶基-羰基-曱基、3-(N，N-二(4-甲氧基苯基)氨磺醯基)丙基、曱基-苯基-磺醯基、M甲基、2-氧代-2-(哌啶-l-基氨基)乙基、丙基-氨基-羰基-曱基、2-(羧基甲基氨基)-2-氧代乙基)、二-羥基乙基-氨基-磺醯基-乙基、g-甲基-氨基-羰基-甲基、^-羰基-乙基、氨基-磺醯基-乙基、氨基-磺醯基-丙基、甲基-氨基-乙基、哌^&-乙基、旅，秦基-乙基、甲基-磺醯基-乙基、g-甲基、四峻-甲基、苄基、1，2，4-噍二唑、1,2，4-噁二唑-甲基、1，2，4-噁二唑-乙基、異噁唑-曱基、2-(2-羥基乙基氨基)-2-氧代乙基、二甲基氨基-乙基-M-羰基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、羥基-乙基畫氨基-乙基、嗎啉代國乙基、甲基-哌,基-乙基、2-(氨基甲醯基氧基)乙基、甲基-磺醯基-氧基-乙基、嗎啉代-羰基-曱基、甲基-磺醯基-哌溱基-乙基、2-嗎啉代乙基、M-乙基、2-(3，3-二甲基脲基)乙基、嗎啉代-羰基-M-乙基、甲基-磺醯基-氨基-乙基、他#-曱基、羥基-丙基、2-(2，6-二甲基嗎啉代)乙基、2-(2-曱基嗎啉代)乙基、曱基-磺醯基-丙基和嗎啉代—丙基；其中R^的所述環系任選被l-3個獨立選自下列的基團所取代滷素、三氟曱基、甲基、二-羥基-乙基-氨基、叔丁基、叔丁*^-羰基、羥基、甲基-磺醯基、氨基-磺醯基、二乙基-氨基、嗎啉代、環己基、吡咬基、哌咬基、吡咯烷基、派，秦基，任選被乙基或甲基-磺醯基、甲氧基-羰基和甲氧基所取代；R,b選自氫和烯丙基。3.權利要求2的化合物，其中R2a選自(4-(氮雜環庚-l-基-甲基)-lH-l，2，3-三峻-l-基)曱基、二乙基-氨基-吡咯烷基-甲基、N，N-曱基-(叔丁氧基-羰基)-氨基-吡咯烷基-甲基、(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基、5-氰基吡^-氧基-甲基、(4-(6-曱氧基吡咬-3-基)-3-氧代哌嗪-l-基)曱基、(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-l-基)甲基、(4-(6-甲氧基吡咬-2-基)哌喚-l-基)甲基、4-叔丁氧基-羰基-2-氧代P底溱-l-基)甲基、(4-(4-氟吡啶-2-基)哌"秦-l-基)甲基、5-(l-(叔-丁氧基羰基)哌熒-4-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(l-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-1-基-甲基、叔丁氧基-羰基-哌M-曱基、4-(4-氰基苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-(吡咬-3-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-((四氫呋喃-3-基氧基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、5-苯基-2H-四唑-2-基、4-噁二唑基-哌錄-曱基、4-(節基氧基羰基)-2-氧代哌溱-l-基、4-(l-甲基-111-咪唑-5-基)-111-1，2，3-三唑-1-基、4-(3-甲基-1，2，4^悉二唑-5-基)-111-1，2,3-三唑畫l-基、4畫乙氧基-lH-l，2，3-三唑-l-基、4-(5-甲基-l，3，4畫巧惡二唑畫2畫基)-lH-l，2，3-三唑-l-基、5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2H-四唑-2-基、5-(羥基-乙基)-2H-四哇-2-基、(4-(哌啶-l-基氨基甲醯基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基、l一((四氬-2H-吡喃-4-基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-4-基、5-(6-甲氧基-吡咬畫3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基-甲基、(3-(四氫呋喃畫3-基)異噁唑-5-基)甲基、5-(嗎啉代-乙基)-2H-四唑-2-基、(4-(乙氧基-羰基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、乙基-磺醯基-哌嗪基-甲基、(4-(乙基-磺醯基-甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基、甲基、甲基-哌溱基-甲基、二曱基-絲乙基-氨基-甲基、氨基-甲基、甲基-磺醯基-氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、苯基、羥基-甲基、甲氧基-甲基、嗎啉代-甲基、苯基-磺醯基-曱基、二甲基-氨基-羰基-哌嗪基-甲基、二曱基氨基-磺醯基-哌嗪基-甲基、哌^&-曱基、叔丁基-氨基曱醯基-甲基、叔丁氧基-羰基-l^-哌咬基-甲基、苯基-磺醯基-氨基-甲基、(4-(四氫呋喃-2-羰基)哌溱-l-基)甲基、(4-((四氫呋喃-2-基)曱基)哌溱-l-基)甲基、氯代甲基、嗎啉代-乙基-哌溱基-甲基、叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-曱基、硫代嗎啉代曱基、M-吡咯烷基-甲基、哌嗪基-甲基、千基-氨基-甲基、苄基氧基-甲基、4-氟-苄基氧基-甲基、2，4-二氟-苄基氧基-甲基、(4-(3，5-二氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基、二甲基-絲-曱基、嗎啉代-脲基-甲基、(4-甲基-磺醯基-氨基-甲基-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基、嗎啉代-羰基、炔丙基-氨基-甲基、苯基-硫烷基-甲基、p比絲-曱基-氨基-甲基、(4-(二甲基-氨基-甲基)-111-1，2，3-三唑-1-基)甲基、嘧錄-P底溱基-甲基、苯基-吡唑基-甲基、(2-(叔-丁氧基皿#^)-3-甲基丁醯氨基)甲基、(2-氨基-3-甲基丁醯氨基)曱基、(4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、(異丙基-氨基曱醯基氧基)甲基、((叔丁基)(二甲基)矽氧基)-甲基、咪唑基-丙基-氨基-甲基、(3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基M)甲基、吡咯烷基-乙基-氨基甲基、吡咯烷基-丙基-氨基甲基、(環己基-氨基甲醯基氧基)甲基、(苯並[d][l，3二氧雜環戊烯-5-基氨基曱醯基氧基)曱基、(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基、甲基-羰基-氨基-甲基、(3-乙基脲基)甲基、(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基、叔丁氧基-羰基-哌溱基-甲基、吡咬基-乙基-氨基-甲基、曱基-羰基-哌嗪基-甲基、吡#-哌溱基-甲基、甲氧基-羰基-哌嗪基-甲基、乙氧基-羰基-哌溱基-曱基、哌^-甲基-2H-四唑-2-基、5-氯-吡咬基-2-氧基-甲基、4-苯基-哌^-甲基、4-(嘧咬-2-基)-哌^^-曱基、(5-(吡嗪-2-基)-211-四唑-2-基)曱基、(5-(吡咬-2-基)-211-四唑-2-基)曱基、(S-(吡啶-:2-基)-lH-四唑-l-基)甲基、5-(6-曱基-吡啶-3-基)-lH-四唑-l-基)甲基、(5-(嘧咬-2-基)-2H畫四唑-2-基)甲基、(4-(吡溱-2-基)派嚷-l-基)甲基、4-(吡咬-2-基)-哌^-曱基、3-叔丁氧基-羰基-氨基-吡咯烷基-曱基、(5-(6-氯代吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基、哌咬基-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、4-甲基-哌^^-曱基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、4-異丙基-氨基-曱基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、4-苯基-lH-咪喳-l-基、1H-l，2，3-三唑-l-基-甲基、5-(乙氧基-絲)-2H-四唑-2-基、(4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌,-l-基)甲基、(5-(咪唑並[l,2-a吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)曱基、4-羥基-4-苯基-哌^^-甲基、4-羥基-4-(4-氯-苯基)-哌咬基-甲基、(5-曱基-2-氧代吡咬-l^H)-基)甲基、4-曱基-吡^^-2-氧基-甲基、4-乙氧基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、嗎啉代-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、哌錄-乙基-1H-l，2，3-三唑-l-基-甲基、哌^^-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、二乙基-氨基-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、異丙基-乙基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、(4-((3-甲基-lH-吡唑-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、(4-((4-甲基-lH-吡唑-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、乙醯^J^-苯基-lH-l，2,3-三喳-l-基-曱基、乙醯基-lH-l，2，3-三唑-l-基-曱基、環己基-甲基-lH-l，2，3-三唑-l-基-甲基、瘞吩基-lH-l，2，3-三峻-l-基-甲基、(2-氧代-4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基、(4-(2-曱氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、(4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基、(4-(叔-丁氧基羰基)-l，4-二氮雜環庚-l-基)曱基、乙氧基-羰基-哌m基和異丁氧基-羰基-哌嗪基-甲基；R2b選自氫和甲基；或者R2a和R2b與與R2a和R2b所連接的碳原子一起形成羰基。4.權利要求3的化合物，其中R3、R5、R6和R7獨立選自氫、滷素和氨基。5.權利要求4的化合物，其中Rt選自氫；三氟-甲基；滷素；羥基；氰基-曱氧基；二甲基-氨基-丙基；氰基；環丙基-甲氧基；任選被氨基取代的吡溱基-氧基；吡^-氧基；嘧#-氧基；苯氧基；任選被甲基或M取代的苯氧基；乙氧基；任選被甲基取代的四唑基-甲氧基；喊溱基-氧基；吡溱基-氧基；羥基-乙氧基；和甲氧基。6.權利要求5的化合物，其中Rs、R9、Rn和Rua獨立選自氫、滷素、三氟曱基和曱基。7.權利要求6的化合物，其中Rn)選自滷素、、甲氧基、三氟甲基、吡#-氧基、苯甲醯基、苯氧基、節基、峻溱基-氧基、苯基-磺醯基和嘧澱基-氧基；其中所述吡^^-氧基、苯基-磺醯基、苯氧基、苯甲醯基、卡基、鈦溱基-氧基和嘧^-氧基可以任選被1-3個面代基團所取代。8.權利要求l的化合物，該化合物選自1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-苯基-吡咯烷-2-酮；5-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)小[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-吡咯烷曙2-酮；l-4-(4-氯-苯氧基)-苯基j-5畫(3國三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2畫酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-惡唑烷-2-酮；5-(2-氨基-3-三氟甲基-苯基H-l4-(4-氯-苯氧基)-苯基-吡咯烷-2-酮；6-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-哌咬-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-甲M醯基4-(:H三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(R)-l-0-(一氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；l-[4-(4-氯國苯氧基)-苯基卜5-(3-氟-5畫三氟甲基-苯基)畫吡咯烷-2-酮；(S)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基)-苯基一(3-三氟曱基-苯基)-鳴唑烷-2-酮；(S)-3-(4-溴-苯基)-4-(3-三氟曱基-苯基)-噍唑烷-2-酮；(S)-3-4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-、噪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-節基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4-噁唑烷-2-酮；l-4-(4-氯-苯氧基)-苯基-3-曱基-5-(S)-苯基-咪唑烷-2，4-二酮；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基-l-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙酸乙酯；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基)乙酸乙酯；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-甲基-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-曱基4苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4匿氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基5惡唑烷畫2陶酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮；(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-甲基-4-苯基噍唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)笨_^)-5，5-二曱基-4-苯基嗜唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-甲酸乙酯；(4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯絲)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基曱基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基曱基)-4-苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(曱氧基甲基)鬥苯基噁唑烷酮；0S，5R)-3-(^(^氯代苯氧基)苯基)-5-((爺基氧基)甲基)-4-笨基噁唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基異丙基氨基甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基環己基甲基氨基甲酸酯；((4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基苯並[d][1，3二氧雜環戊烯-5-基氨基曱酸酯；2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)異吲咮啉-1，3-二酮；0S，SS)各(^0-氯代苯氧基)苯基)-S-(氨基曱基)-4-苯基-喁唑烷-2-酮；N-((4S，58)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-2-氧代-4-苯基-13§唑烷-5-基甲基)-曱磺醯胺；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)曱基)乙醯胺；1-(((48，58)_3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-3-乙基脲；(4S，5R)-5-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)誦2-氧代噁唑烷隱5-甲酸乙酯；(4S，5R)-3-(4-(4醫氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羥基曱基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-氟苯基)嗎啉-3-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3_氟苯基)_5-曱酸酯；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(羥基甲基)喁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)4苯基-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(2R，3SM-(^(;氯代苯氧基)苯基)-3-(l(三氟甲基)苯基)-5-氧代嗎啉-2-甲酸乙酯；(2S，3S)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3_(三氟甲基)苯基)-5_氧代嗎#~2-曱酸乙酯；("，SR)-S-((千基氧基)甲基)_4_(3，5一二氟苯基)-3-(4_曱氧基苯基)噁唑烷酮；0S，SR)-l(4-(參氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(48，511)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-羥基苯基)噁唑烷-2-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-6-((苄基氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)嗎啉-3-酮；(5S，6R)-4-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-6-(羥基曱基)嗎啉—3-酮)；(4S，5S)-5-((2-(二甲基絲)乙基絲)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(吡咯烷-l-基)乙基絲)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(吡咯烷-2-酮)-l-基)丙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-l-基)丙基^J^)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-5-((3-(吡咯烷-1-基)丙基#^)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3，5_二氟苯基)噁唑烷_2-酮；0S，SS)-S-((;3-(lH-咪唑-l-基)丙基M)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2誦基氧基)曱基)"惡哇烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)旅溱-l-曱酸叔-丁酯；(4S，5S)-5-((3-(吡啶-3-基)丙基氨基)曱基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(48，511)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷酮；(48，5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)_5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-((4-乙醯基哌溱-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)鳴唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((2-(lH-咪唑-5-基)乙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4一(3，5醫二氟苯基)噁唑烷畫2-酮；(4S，5R)-3-(4畫氯畫3畫曱基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((四氫-211-吡喃-2-基氧基)甲基)"惡唑烷-2-酮；(48，5議)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5_((四氫-:2H-吡喃-:2-基氧基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸叔-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)_4_(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)派溱-l-甲酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-5-((苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)派溱-l-甲酸叔-丁酯；4-(((化，SS)-3-(一氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)派溱-l-甲酸甲基酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙基酯；尜(((化，SS)各(^氯代苯基M-(M三氟甲基)苯基)氧代噁唑烷-5-基)曱基)哌溱-l-甲酸異丁酯；4-((4S，5R)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-5-((四氫-2H-吡喃-2-基ltJ0甲基)噁唑烷-3-基)苄腈；4-((4S，5R)-5-((4-氟千基氧基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代嗜、唑烷-3-基)節腈；(4S，5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((4-氟千基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4_(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((2，4-二氟苄基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；5-((4S,5R)-5-((4-甲氧基苄基氧基)曱基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)吡咬-2-甲腈；(4S，5R)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二甲基氨基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；0S，SS)J-(吝氯代苯基M-(3-(三氟曱基)苯基)-5-(H-(嘧啶-2-基)哌溱-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3_(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((3-苯基-lH-吡唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-l-(((4S，5S)-3-(4畫(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基氨基甲醯基)-2-曱基丙基氨基甲酸叔-丁酯；(2議)-^(((48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-基)甲基)-2-氨基_3-曱基丁醯胺；(4S，5S)-S"(P-(吡咯烷-l-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(羥基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)鳴唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)*唑烷-2-酮；HS，SS)-W^氯代苯氧基)苯基)-S-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；((48，51^-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基環己基絲甲酸酯；((4S，5R)-3-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基異丙基氨基甲酸酯；(4S,5R)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-((苄基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)嗜、唑烷-2畫酮；(48，58)國3陽(4-(4畫氯代苯氧基)苯基)-5-((二甲基絲)甲基)畫4國(3畫氟苯基)巧l唑烷-2-酮；N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5_基)曱基)嗎啉-4-甲醯胺；(48,5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3_氟苯基)_5_((丙-2-炔基氨基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯硫基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4-(3-氟-苯基)-5-{[(吡咬-3-基甲基)-氨基-曱基}-噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基》5-((4-甲基哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜4-(3,5-二氟-苯基)-5-嗎啉-4-基曱基-噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3，5-二氟笨基)-5-((4-曱基哌溱-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，51^)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯基磺醯基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-(四氫呋喃:羰基)旅溱-i-基)甲基)噁唑烷酮；(化，ss)-;HHi氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌喚-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(化,SR)各OK^氟代苯氧基)笨基)-S-(氯代甲基)_4_(3-氟苯基)鳴唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-0-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)_5_((4_(2_嗎啉代乙基)p底溱-l-基)甲基)噁唑烷_2_酮；(4S，5R)-4_(3,5-:氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基緣)甲基)-3-對-甲苯基噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5R)-5-((千基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-(嗎#"4-基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-l-基)丙基氨基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)唾唑烷-2-酮；(R)-l-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代喁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基M曱酸叔-丁酯；4-(((48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)哌喚-l-甲酸叔-丁酯；(4S，5R)-3-(4-(三氟曱基)笨基)-4-(3-氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_4_(3_氟苯基)_5_(硫代嗎啉代甲基)噁唑烷_2_酮；0s，ss)-;3-(^(一氯代苯氧基)苯基)-5-(((R)-3-氨基吡咯烷-l-基)曱基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2畫酮；(4S,5S)-5-((千基絲)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)喁唑烷-2-酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；(化，SR)-S-((千基氧基)甲基)-3_(4-氯-3-氟苯基卜4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S,5S)-3-(3，4-二氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌噪-l-曱醯胺；4-(((4S,5S)-3-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N，N-二甲基哌溱-l-磺醯胺；(4S，5S)-3-(4-(三氟曱基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((哌啶-l-基)甲基)^i唑烷-2-酮；((4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基叔-丁基氨基甲酸酯；(4S，5R)-5-((苄基氧基)甲基)_3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；l-((04S，SS)-:H參氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌咬-4-基M甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌嗪-l-基)甲基)噁唑烷酮；0S，SR)J-(^氯代苯基M-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮；((4S,5R)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑炕-5-基)甲基環己基tt曱酸酯；1\-(((48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)苯磺醯胺；4-((4S，5R)-5-((節基氧基)甲基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苄腈；(48，5議)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟-5_(三氟甲基)苯基)-5-(羥基甲基)噁唑烷-2-酮；(4S,5R)-5-((4-氟苄基氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)_4-(3-氟苯基)鳴唑烷-2-酮；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌溱-l-甲酸乙酯；(4S，5R)-5-((4-甲基節基氧基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(嗎啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-5-((4-苯基-111-1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷畫2誦酮；l-(((4S，5S)國3畫(4-氯代苯基)畫4畫(3畫(三氟甲基)苯基)畫2畫氧代噁唑烷-5-基)甲基)-111-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；。S，SS)-^0-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3，5-二氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；N-((l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)曱基)甲磺醯胺；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙腈；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3書-(4-氯-苯氧基)-苯基-l-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲基)-4-(3-三氟甲基國苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-3-[4-(6-氯-歧"秦-3-基氧基)-苯基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(8)-3-(4-(5-氯代吡咬-2-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基盧l、唑垸-2-酮；(S)-l-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜5-(3-三氟曱基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(R)-l-(4-(尜氯代苯氧基)苯基)-S-(S-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基H-(l三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-3—(4-(4-氯代苯氧基)笨基)-l-(4-曱氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡溱-:2-基H-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮；(S)-l-(6-(4-氯代苯氧基)吡咬-3-基)-5-(3-(三氟甲基)笨基)咪唑烷-2-酮；(8)-1-(5-(4-氯代苯氧基)吡嗪-2_基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-[6-(4國氯-苯氧基)-吡咬陽3-基]-l-(4畫甲氧基-苄基)-4-(3-三氟甲基-苯基)畫咪唑烷-2-酮；(S)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡溱-2-基I-l-(4-甲氧基-卡基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-l，3-二-[4-(4-氯-苯lL^)-苯基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-亞基-氰胺；(8)-3-[5-(4-氯-苯氧基)-吡嗪-2-基-1-(4-甲氧基_千基)_4_(3一三氟曱基_苯基)_咪唑烷_2_亞基_氰胺；(8)-2-(3-(5-(4_氯代苯氧基)吡嚷-2-基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(8)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基卜1-(2-甲磺醯基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙酸；l-((lH-四唑-5-基)甲基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代—4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-丙基乙醯胺；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(哌啶-l-基)乙醯胺；2-(2-(3-(4-(4-氯代苯縣)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-l-基)乙醯氨基)乙酸；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代_4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-1-基)-1\-(2-羥基乙基)乙醯胺；2-(3-(4-(4_氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(2-(二曱基絲)乙基)乙醯胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞胺；1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-硫酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基甲磺酸酯；l-(4畫(4畫氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮肟；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(2-羥基乙基氨基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2_(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-4_(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基氨基甲酸酯；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(甲基M)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯lL^)苯基)-l-(2-(哌咬-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(派喚-1-基)乙基)-4-(3_(三氟甲基)苯基)-咪唑烷-2-酮；(411，58)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-4-甲酸甲酯；1-(4-氯代苄基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1-節基_3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-曱氧基千基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(4-(甲基磺醯基)p底溱-l-基)乙基)-4_(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4_氯代苯氧基)苯基)-l-(2-((2S，6R)-2，6-二曱基嗎啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；l-(2-氨基乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)-l，l-二甲基脲；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)嗎#~4-甲醯胺；N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)曱磺醯胺；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡咬-2-基甲基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；3_(4一(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷_2_酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(吡咬-4-基甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-甲輛醯基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-W^氯代苯氧基)苯基)-l-P-羥基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(R)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯^)苯基)-l-(2-((R)-2-甲基嗎啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(H(S)-2-甲基嗎啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(:3-(10-氯代苯氧基)苯基)-l-(Z-羥基乙基)-4-(3_(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)笨基)-l-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4-(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；1\-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)小(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；3-(4-(4-氯代苯緣)苯基)-l-(3-嗎啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；1^-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)小(2-((8)-2-甲基嗎啉代)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；^(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4_(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(11)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-苯基吡咯烷-2-酮；(R)-l-(5-0-氯代苯氧基)吡溱-:2-基)-S-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l畫(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3國甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l畫(5-(4畫氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(4_氯代苯基磺醯基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(4-氯代苯基磺醯基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-[4-(4-氯代苯氧基)苯基j-5-p-(三氟甲基)苯基吡咯烷-2_酮；(R)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羥基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯基磺醯基)苯基)吡咯烷-2-酮；(11)畫1隱(5-(4-氯代苯氧基)吡溱畫2畫基)-5畫(3-羥基苯基)吡咯烷畫2國酮；(議)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5_(3-氰基曱緣苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基)吡咯烷-2-酮；(3S,5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3腳烯丙基-5-(3畫(三氟曱基)苯基)吡咯烷-2誦酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-烯丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3，3-二烯丙基-5-(3-(三氟曱基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((l-曱基-lH-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(3-((2-曱基-211-四喳-5-基)曱氧基)苯基)一l一(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮；(R)-2-(3-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)吡咯烷-2-基)苯lLS0乙醇；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(峻溱-3-基lL&)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(R)-5-(;3-p-羥基乙氧基)苯基)-l-(4-氯代苯基)吡咯烷-2-酮；(3R，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯烷-2-酮；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(曱基磺醯基)乙基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-曱酸甲酯；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷；(R)-S-(;3-(氰基甲氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)吡咯烷-2_酮；(S)-S-0-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-甲酸甲酯；(S)-3-(2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-l，2,5-噻二唑烷-3-基)苯酚；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-5-(吡溱-2-基)-3-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-3-(3-(吡漆-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷；(S)-N,N-二(4-曱氧基苄基)-3-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)丙磺醯胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-l,l-二氧代-5-(3-(甲基磺醯基)丙基)-3-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷；(3S，5R)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(甲基磺醯基)丙基)吡咯烷-2-酮；(S)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-l，l，-二氧代-l,2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(8)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，1-二氧代-5-(吡溱-2-基)-l，2，5-噻二唑烷；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-(噠。秦-3-基)-l,2，5-噻二唑烷；(8)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-曱氧基苯基)-l，l-二氧代-5-苯基-1，2，5-噻二唑烷；(8)-2-(5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙腈；(S)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-5-((3，5-二曱基異噁唑-4-基)甲基)-l，2，5-噻二唑烷；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)異^惡唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷畫2-基)甲基)-l，2，4-噁二唑；(8)-3-(2-(4-氯代苯基)-1，1-二氧代-5-苯基-1，2，5-瘞二唑烷-3-基)苯酚；(S)-3-(5-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)丙烷-l-磺醯胺；(S)-2-(4-氯代苯基)-l，l-二氧代-5-苯基-3-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)-1，2，5-噻二唑烷；(S)-4-((5-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡喚-2-基氧基)苯基)-l，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基)-3,5-二甲基異噁唑；(S)-2-(4-氯代苯基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷；(R)-l-(5-(4-氯代苯氧基)吡溱-2-基)-5-(3-(氰基甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡噪-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-5-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-l，2，5-噻二唑烷-l，l-二氧化物-2-甲酸甲酯；(8)-2-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-l,2，5-噻二唑烷-l，l-二氧化物；(S)-4-(3-(間-曱苯基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(3-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)^S唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-氯代苯氧基)苯基)_3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3_(4-甲氧基苯氧基)苯基)_3_(4_氯代苯基)噁唑烷_2_酮；(SH-(;3-P-氰基苯氧基)苯基)J-01-氯代苯基)噍唑烷-2-酮；(8)-4-(3-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡咬-2-基氧基)苯基)鳴唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(嘧咬-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-H^氯代苯基)4(3-異丙氧基苯基)嗜唑烷-2_酮；(S)各(一氯代苯基H-P-(環丙基甲氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4—(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(氰基甲氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)^i唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；5-(3-(節基氧基)苯基)-l-(4-(4-氯代苯fL&)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)笨基)—4-(3-(節基氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-羥基苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3_(4_(4—氯代苯氧基)苯基)_1_(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯IU0苯基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；5-(3-(爺基氧基)苯基)-1-(4-氯代苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(苄基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪峻烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)-4-(3-(他溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)_4_(3-(嗜啶-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2_酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡咬-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-3_基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3_(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡啶-4-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(噠嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；4_(3一(4_曱氧基苯氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-(3-(5-氨基吡"秦-2-基氧基)苯基)_3-(4-氯代苯基)-1-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(嘧咬-5-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S，5S)-l-((3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-!\-(哌咬-1-基)-111-1，2，3-三唑-4-曱醯胺；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(嗎啉代甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(嗎啉代甲基)4-(3-(三氟曱基)苯基)噁唑烷酮；(48，58)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-(嗎啉代曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺醯基曱基)-lH-l，2，3-三唑-1-基)甲基)-4_(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)嚅唑烷-2-酮；1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-曱酸乙酯；4-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲緣苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(3-氟苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)喁唑烷-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-111-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(乙基磺醯基)哌喚-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)嗜'唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-環戊基-lH-l，2,3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(瘞吩-3-基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(環己基曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-乙醯基-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(化，SS)-3-H-氯代苯基)-S-((吝異戊基-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-甲絲苯基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2畫酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2H-四唑-2-基)甲基)_4_(3_曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4_(3-曱氧基苯基)-5-((5-(2-(哌咬-l-基)乙基)-2H-四唑-2-基)曱基)^S唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((二乙基絲)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)_4_(3_甲氧基苯基)噁唑烷酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)—5-((4-(派咬-l-基曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-(嗎啉代甲基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(嗎啉代甲基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)甲基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-((異丙基氨基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3-曱氧基苯基,惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(乙基磺醯基)派溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噍唑烷-5-基)甲基)哌嗪-l-曱酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)—5-((4-(環己基甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲基,惡唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-((4-乙醯基-lH-l，2,3-三唑-l-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-曱基-l，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-l-基)甲基)噁哇烷-2-酮；(4S，5S)-5-((4-(氮雜環庚-l-基甲基)-lH-l,2,3-三唑-l-基)曱基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3,5-二氟苯基)-5-((4-((4-甲基哌咬-l-基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(哌啶-l-基曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4_(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基絲甲酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-乙氧基-111-1，2，3-三唑-1-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(6-氯代吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)-4-(3，5_二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(化,SS)-S-H-氯代苯基)_4_(3，5_二氟苯基)_5-((4-苯基哌咬-1-基)曱基)噁唑烷-2_酮；(4S，5R)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-氯代吡啶-2-基氧基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(嘧吱-2-基)艱溱-l-基)甲基,惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(吡咬-2-基)哌嗪小基)曱基)噁唑垸-2-酮；(化，SS)各(^氯代苯基)4-(:3，S-二氟苯基)-5-((4-(3-甲基-l，2，4-噁二唑-5-基)哌咬-l-基)甲基)噍唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(吡溱-2-基)派溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-乙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)哌溱-l-甲酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)派溱-i-甲酸乙酯；(化，ss)-:H一氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(嘧咬-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基,悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡溱-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基盧惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(吡咬-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基》5-((5-(吡啶-2-基)-lH-四唑-l-基)甲基)唾、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)—4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-羥基-4-苯基哌咬-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氯代苯基)-4-羥基哌梵-l-基)甲基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-:2-氧代吡啶-l(2H)-基)甲基)噁唑烷-:2-酮；WS，SR)-3-0-氯代苯基)4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-甲基吡啶-2-基氧基)甲基,惡唑烷-2-酮；(4S,5S)-3-(參氯代苯基)—4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌喚-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)_5-((4-(吡嚷-2-基)。底溱-1-基)甲基)噁唑烷-!2-酮；0S，SS)-10-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-(3，5-二曱基苯基)-3-氧代哌溱-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-;3-(H^氯代苯氧基)苯基)40-(三氟甲基)苯基)-l-(吡溱-2-基)咪唑烷-2-酮；^(3-(1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2畫氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)苯基)乙醯胺；(4S，5S)-3-(4-氯代笨基)_4_(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-5-((4-((3-甲基-lH-吡唑-l-基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟一5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-((5-甲基-lH-吡唑-l-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌喚-l-甲酸乙酯；l-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2-氧代哌啶-4-甲酸千酯；(4S,5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-5-((4-(吡啶-3-基)-lH-l,2，3-三唑-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；4-(1-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷_5-基)曱基)-lH-l,2，3-三哇-4-基)苄腈；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-((四氫呋喃-3-基氧基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4_(3-氟苯基)-5-((5-苯基-211-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(1-曱基-lH-咪唑-5-基)-111-1，2，3-三唑-1-基)曱基)^1、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-((4-(3-曱基-l，2，4-噁二唑-5-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基,悉唑烷畫2-酮；(48,58)畫3畫(4畫氯代苯基)畫5畫((4-乙氧基畫1H國1，2，3畫三唑-1畫基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(3-甲基-l，2，4-噁二唑-5-基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2匪酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(5-甲基-l，3，4-噁二唑-2畫基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；2-(2-(((48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酸乙酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((5-(2-羥基乙基)-2H-四唑-2-基)曱基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(2畫嗎啉代乙基)畫2H陽四唑畫2-基)甲基)噁唑烷畫2國酮;(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((l-((四氬-2H-他喃-4-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮；(化，SS)J-H-氯代苯基M-(3-曱氧基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)惡唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-5-基)甲基)-4-(3-曱氧基苯基)噁唑烷-2-酮；4畫((4-(((4S,5S)-3-(4畫氯代苯基)-4-(3曙甲氧基苯基)畫2-氧代丐悉唑烷-5國基)甲基)-lH-l，:2，:5-三唑-l-基)甲基)哌啶-l-曱酸叔-丁酯；r((0S，SS)J-0-氯代苯基)-4-(3-曱氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)曱基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-苯基-lH-咪唑-l-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-((四氫呋喃-3-基氧基)曱基)-lH-l，2，3-三唑-l-基)甲基)惡唑烷-2-酮；(4S,5S)-5-((lH-l，2，3-三唑-l-基)曱基)-3畫(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)畫3-(4畫氯代苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((5-(吡梵-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)畫4-(3，5畫二氟苯基)-5畫((5畫((哌咬-l-基)甲基)-2H國四喳-2-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)_5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)曱基)噁唑烷-2-酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代喁唑烷-5-基)甲基)-2H-四唑-5-基)哌啶-l-甲酸叔-丁酯；4-(l-(((4S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-lH-四唑-S-基)哌啶-l-曱酸叔-丁酯；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((4-苯基-lH-咪唑-l-基)甲基)5悉唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3，5-二氟苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3畫基)-:2H-四喳-:2-基)甲基)噁唑烷-:2-酮；(^，SS)-lH-氯代苯基)4-(^甲氧基苯基)_5-((4-(嘧啶-2-基)哌溱-1-基)曱基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)一4_(3_甲氧基苯基)-5-((4-(吡咬_2-基)旅溱-1-基)甲基)噁唑烷酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-((5-(吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6'甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4_氯代苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)惡唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑烷-5-基)甲基)哌嚷-l-甲酸乙酯；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噍唑烷-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗜、唑烷-2-酮；6-(4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲緣苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌噪-1-基)吡咬_3-甲腈；(化，SS)-S-(1氯代苯基)-4_(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-((5-(6-甲氧基吡咬-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)唾唑烷-2-酮；(4S,5R)-5-((5-氰基吡啶-2-基氧基)曱基)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-甲氧基苯基,惡唑烷-2-酮；4-(((48,58)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌溱-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-((4-(6-甲氧基他咬-2-基)哌溱-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噍唑烷-5-基)甲基)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)旅噪-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-3-氧代P底唪-l-曱酸叔-丁酯；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-5-((4-(4-氟吡咬-2-基)派溱-l-基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)噁唑垸-2-酮；3-((4S，5S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)丙酸乙酯；(48，58)-3-(4-氯代苯基)-5-((3-(二乙基>^)吡咯烷-1-基)曱基)-4_(3_氟苯基)噁唑烷酮；l-((04S，SS)-:5-(^氯代苯基)4-(H三氟曱基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)吡咯烷-3-基甲基氨基曱酸叔-丁酯；問_3_(4_氯代苯基)_1-((5_(4_甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)曱基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(吡咬-3-基曱基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-(4-甲氧基苄基)4-(M三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)各(一氯代苯基)-l-P-羥基乙基)4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-羥基丙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N-丙基乙醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-氧代-2-(哌咬-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(哌啶-l-基)乙醯胺；(S)-4-(2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙醯基)哌溱-l-甲酸叔-丁酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((5-(4-曱氧基苯基)-l，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((5-(4-氯代苯基)噁唑-2-基)曱基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-((3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)曱基)異噁唑-5-甲酸甲酯；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-嗎啉代乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(4-羥基哌咬-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-嗎啉代丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(4-(曱基磺醯基)旅溱-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-((5-叔-丁基-l，2，4-嗯二唑-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基磺醯基)乙基)-<4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)各H-氯代苯基)-1-(2-(哌咬-1-基磺醯基)乙基)4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(吡咯烷-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)丙烷-l-磺醯胺；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)-N,N-二(2-羥基乙基)乙磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-嗎啉代吡咬-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(4-乙基p底溱-l-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)曱基)4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-((6-(吡咯烷-l-基)吡咬-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-((6-(二(2-羥基乙基)氨基)他咬-3-基)甲基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)_3-(4-氯代苯基)-l-((6-(4-(甲基磺醯基)哌溱-l-基)吡咬-3-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-(4-(甲基磺醯基)哌，秦-l-基)丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-氯代苯基)-l-(3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-l-基)丙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-1-(2畫(5-環己基畫1，2，4-噁二唑畫3_基)乙基)4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2畫酮；(S)-l-(2-(5-叔-丁基-l，2，4-鳴二唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(5-(吡啶-3-基)-l，2，4-噍二哇-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯lL&)苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-3-(3_(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)丙烷-l-磺醯胺；(8)_3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基旅漆-1-基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代_4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)-N-(2-羥基乙基)乙磺醯胺；(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)-N，N-二(2-羥基乙基)乙磺醯胺；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-羥基苯基)咪唑烷-2-酮；(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙磺醯胺；(8)-1-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5_(3-(2-羥基乙M)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)-N-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基磺醯基)乙醯胺；(S)-3-(4-(4-氯代苯IU0苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；4-((2-((8)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)磺醯基)派溱-l-甲酸叔-丁酯；(S)-S-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-((哌溱-1-基)磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(4-氯代苯基)-5-(3-(峻溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)_4一(3_(喊漆_3_基氧基)苯基)噁唑烷_2_酮；(8)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(峻嗪-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)_1一(2-(4-甲基哌溱-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(歧溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-S-(參氯代苯基)4-(3-(咬溱-:3-基氧基)苯基)-l-(2-(吡咯烷-l-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(峻溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)J-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(l氯代苯基)4-(3-P-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(2-(4-甲基哌溱-1-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(l氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-l-(2-(吡咯烷-l-基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-2-(3-(4-氯代苯基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-l-基)乙磺醯胺；(S)-3-W-(各氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡噪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_5一(3_(吡溱_2_基氧基)苯基)咪唑烷_2_酮；(8)-2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代誦4-(3-(吡喚-2-基氧基)苯基)咪唑烷-l畫基)乙磺醯胺；(S)-l-(5-(4誦氯代苯氧基)吡嗪-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(5-(4-氯代苯氧基)吡溱_2-基)-4-(3-曱f^苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(氮雜環丁烷-l-基磺醯基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(氮雜環丁烷-l-基磺醯基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(噠^"3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)_1_(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(4-氯代苯基H-(4-(曱基磺醯基)苯基)-4-(3-(歧溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S》4-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-l-基)^t醯胺；(S)-4-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(歧療-3-基lui^)苯基)咪唑烷-l-基)輛醯胺；(8)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)丙酸甲酯；(S)J-H-氯代苯基)-l-(l(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)丙醯胺；(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(吡溱-2-基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)曱磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡咬-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(4S)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(2-(l，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)笨基)_4-(3-(三氟曱基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-l-基)乙基)噁唑烷-2-酮；l-(2-(lH-吡唑-l-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯lL&)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；l-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-l-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-2-(硝基亞甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)曱磺醯胺；(S)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑垸-2-酮；(S)-l-(4-氯代苯基)_5_(3_(吡嗪_2_基氧基)苯基)咪唑烷_2_酮；(S)-l-(l-(10-氯代苯氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)脲；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-:2-(;3-(尜氯代苯基)-2-氧代-4_(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-1-基)乙磺醯胺；(S)-;3-0-氯代苯基)-4-(3畫(吡喚-2-基氧基)苯基)-1-(2-(吡咯烷畫1畫基磺醯基)乙基)咪唑烷-2國酮；(S)-3-(4-氯代苯基)-l-(2-(嗎啉代磺醯基)乙基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑垸-2_酮；(S)J-0-氯代苯基)-l-O(參甲基哌溱-l-基磺醯基)乙基)一4_(3-(吡溱_2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(一氯代苯基)-l-(2-(派臻-l-基磺醯基)乙基)-4-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(吡嗪-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)磺醯胺；(S)-N-(l-(4-氯代苯基)-5-(3-(歧溱-3-基氧基)苯基)咪唑烷-2-亞基)甲磺醯胺；(S)-l-(2-(l，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2_酮；(8)_3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(4-氯代苯基)-2-氧代-4-(3-(吡溱-2-基氧基)苯基)咪唑烷-l-基)丙醯胺；(S)-N-(3-(4-(4-氯代苯氧基)苯基)-l-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-亞基)氰胺；(S)-l-(2-(lH-l,2,4-三唑-3-基)乙基)-3-(4-氯代苯基)_4-(3-(吡漆-2-基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；(S)-3-(3-(3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-氧代咪唑烷-4-基)苯氧基)吡*-2-曱腈；(8)-3-(4-氯代苯基)-4-(3-(3-乙基吡溱-2-基氧基)苯基)-l-(2-(曱基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮；和(S)-4-(3-(5-氨基吡溱-2-基氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)咪唑烷-2-酮。9.治療由大麻素-1受體介導的疾病的方法，該方法包括給於需要此類治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。10.權利要求9的方法，其中大麻素-l受體介導的疾病為與過量食物攝入有關的飲食性疾病。11.權利要求10的方法，其中與過量食物攝入有關的飲食性疾病選自肥胖、神經性貪食症和強迫性飲食性疾病。12.權利要求ll的方法，其中與過量食物攝入有關的^^大食性疾病為肥胖。13.在具有肥胖風險的個體中預防肥胖的方法，該方法包括給於所述個體每公斤約0.001mg至約100mg的選自權利要求1的化合物。14.組合物，該組合物包含可藥用載體和選自權利要求1的化合物。15.化合物在生產用於在需要此類治療的人類患者中治療由大麻素-1受體介導的疾病的藥物中的用途，所述化合物選自權利要求1的化合物。16.權利要求15的用途，其中大麻素-1受體介導的疾病選自代謝性疾病以及與代謝性疾病有關的病症，包括肥胖、神經性貪食症、強迫性飲食性疾病、糖尿病、動脈;更化症、高血壓、骨質疏鬆症、多嚢性卵巢病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、胰島素抗性、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、膽石病和睡眠疾病以及高脂血症；或者精神疾病，例如藥物濫用、精神病、抑鬱症、焦慮症、緊張、癲癇、躁狂症和精神分裂症；或者認知性疾病，例如痴呆包括阿爾茨海默病、記憶缺失、短期失憶和多動症；或者神經退行性疾病，例如帕金森病、腦卒中和顱腦損傷、低血壓、與肺功能障礙和呼吸機依賴相關的分解代謝；或者心功能障礙，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心臟肥厚和充血性心力衰竭；或者全面肺功能障礙、移植排斥、類風溼性關節炎、偏頭痛、神經病變、多發性硬化症、吉蘭-巴雷症候群、病毒性腦炎的炎性後遺症、腦血管意外、炎性腸病、《良奄、移植物抗宿主疾病、T細胞介導的超敏感性疾病、銀屑病、骨質疏鬆、孝喘、橋本氏甲狀腺炎、吉蘭-巴雷症候群、癌症、接觸性皮炎、過敏性鼻炎、局部缺血症或再灌注損傷、頭部創傷和運動障礙。17.權利要求16的用途，其中由M素-1受體介導的疾病為與過量食物攝入有關的飲食性疾病。18.權利要求17的用途，其中與過量食物攝入有關的飲食性疾病選自肥胖、神經性貪食症和強迫性飲食性疾病。19.權利要求18的用途，其中與過量食物攝入有關的飲食性疾病為肥胖。20.權利要求1的化合物在生產用於預防具有肥胖風險個體的肥胖的藥物中的用途。21.權利要求1的化合物的製備方法，該方法的收率大於80。/。，其中任何芳基均與選自醯胺、氨基甲酸酯和含氮雜環的基團直接結合形成式I化合物；該方法包括在銅催化劑、氟化銫、溶劑的存在下，於低於或等於100。C溫度下，使得芳基-卣化物與醯胺、氨基甲酸酯或含氮雜環反應少於或等於24小時。22.權利要求21的方法，其中銅催化劑為碘化銅。23.權利要求22的方法，其中溶劑選自THF、CAN、DMSO、DME、DMF、二嗜、烷、曱苯和EtOAc。24.權利要求23的方法，其中溫度低於或等於75。C。25.權利要求24的方法，其中溫度低於或等於50。C。26.權利要求25的方法，其中溫度低於或等於25。C。27.權利要求26的方法，其中反應進行18至24小時。全文摘要本發明提供了化合物、含有此類化合物的藥用組合物以及使用此類化合物治療或預防與大麻素受體1(CB1)活性有關的疾病或病症的方法。文檔編號C07D233/00GK101600689SQ200780050162公開日2009年12月9日申請日期2007年12月12日優先權日2006年12月15日發明者D·菲利普斯,T·N·源,T·勞費爾,宏劉,吳報根,朱雪峰,楊鯤泳,興王,謝永平,賀曉暉申請人:Irm責任有限公司