含尼可地爾的藥物組合物的製作方法

2023-10-31 12:36:02 1

含尼可地爾的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其中，(1)「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度（2θ）的峰值」/「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度（2θ）的峰值」為2.0以下，或者(2)「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01THz±0.2THz的峰強度」/「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強度」為1.5以下。該藥物組合物的保存穩定性優異。
【專利說明】含尼可地爾的藥物組合物
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及保存穩定性優異的含有尼可地爾的藥物組合物及其製造方法。
【背景技術】
[0002]對於尼可地爾(化學名N-(2-羥基乙基)煙醯胺硝酸酯)，作為心絞痛治療劑的口服給藥用的片劑、以及作為不穩定心絞痛和急性心力衰竭的治療劑的靜脈內給藥用的冷凍乾燥製劑在日本被提供於臨床。尼可地爾與其它的硝基系冠狀動脈擴張劑同樣地在水溶液中不穩定，因此在靜脈內給藥用時，需要將冷凍乾燥製劑在使用時用生理鹽水或5%葡萄糖注射液等規定的溶劑溶解而製備溶液劑。
[0003]作為尼可地爾冷凍乾燥製劑的規格，溶解時的尼可地爾定量值規定為標示量的95.0~115.0%，純度試驗中的硝酸根離子量規定為0.8%以下(以標示量的尼可地爾為100%)(非專利文獻I)。已知尼可地爾即使制為冷凍乾燥製劑，在保存過程中尼可地爾含量也會經時性地降低，硝酸根離子等分解物也會逐漸增加，對於現在市售的尼可地爾冷凍乾燥製劑的儲藏方法、保存條件，認為在10°c以下使用期限為2年(非專利文獻2)。 [0004]因此，下述問題令人深思:在製造工廠中保管時、流通時和在醫院中保管時需要冷藏設施，在臨使用前需要從冰箱取出而難以事先準備，或在急救時的醫療過失的危險性提聞等。
[0005]非專利文獻2中公開了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質量比為1.5的量添加D-甘露糖醇並添加適量檸檬酸鈉水合物，進行冷凍乾燥而成的尼可地爾冷凍乾燥製劑。該製劑在25°C保存9個月後的尼可地爾含量降低是0.9~3.0%，儲藏方法、保存條件記載為在10°C以下使用期限為2年，認為不能室溫(I~30°C )保存。
[0006]另一方面，進行了與尼可地爾冷凍乾燥製劑的保存穩定性改善相關的提案。專利文獻I中公開了在尼可地爾中並用檸檬酸等特定的羧酸的鹼金屬鹽而成的非溶液型注射劑(權利要求1)。其實施例中公開了以D-甘露糖醇/尼可地爾的質量比為15的量添加D-甘露糖醇和以檸檬酸鈉/尼可地爾的質量比為2.5的量添加檸檬酸鈉而成的尼可地爾冷凍乾燥製劑。該製劑在40°C、30天保存後的尼可地爾殘留率記載為89.0%。如後所述，對於尼可地爾冷凍乾燥製劑，認為40°C、30天的保存條件相當於25°C、1年左右的保存條件，因而該製劑在室溫保存下的使用期限推測為不足I年。
[0007]專利文獻2中公開了使用富馬酸將尼可地爾水溶液調節為pH4以下後進行冷凍乾燥，由此製造穩定的尼可地爾冷凍乾燥製劑的方法(權利要求1)。其實施例中公開了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質量比為5的量添加D-甘露糖醇並添加適量檸檬酸而成的尼可地爾冷凍乾燥製劑。該製劑在40°C保存I周后的尼可地爾殘留率記載為78.4%，在室溫下的流通、保存推測為實質上不可能。
[0008]專利文獻3中公開了在尼可地爾水溶液中溶解鹼性胺基酸等特定的穩定劑並進行乾燥的穩定的尼可地爾粉末的製造方法(權利要求1)。其實施例中公開了在尼可地爾中以D-甘露糖醇/尼可地爾的質量比為1.5的量添加D-甘露糖醇、以L-精氨酸/尼可地爾的質量比為0.83的量添加L-精氨酸和以檸檬酸鈉/尼可地爾的質量比為0.33的量添加檸檬酸鈉而成的尼可地爾冷凍乾燥製劑。該製劑在50°C保存7天後的尼可地爾殘留率記載為89.5%。如後所述，對於尼可地爾冷凍乾燥製劑，認為50°C、7天的保存條件相當於25°C、I年數個月左右的保存條件，因而該製劑在室溫保存下的使用期限推測為不足I年。
[0009]這樣，能夠在室溫保存I年以上、例如2年的尼可地爾製劑尚未實用化，因此在醫療現場需要室溫保存穩定性優異的尼可地爾製劑，例如冷凍乾燥製劑。
[0010]現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1:日本特公平7-13018號公報 專利文獻2:日本特公平5-69088號公報 專利文獻3:日本特開2001-187735號公報 非專利文獻
非專利文獻1:尼可地爾點滴靜脈注射用2mg 「F」、12mg 「F」、48mg 「F」的穩定性試驗相關的資料，富士製藥工業株式會社，2008年4月
非專利文獻2:醫藥品4 >夕m — 7才一Λ ->夕''7—卜(註冊商標)注、中外製藥株式會社、2010年6月改訂第7版。

【發明內容】

`[0011]本發明的目的在於提供保存穩定性優異的含有尼可地爾的藥物組合物及其製造方法。特別地，本發明的目的在於提供在室溫長期保存穩定的尼可地爾藥物組合物、例如冷凍乾燥製劑及其製造方法。
[0012]本發明人為了開發特別是室溫下長期保存穩定的尼可地爾組合物而進行了深入研究，結果在使用專利文獻I~3中公開的成分，但採用專利文獻I~3中未具體公開的條件時，出人意料地得到了長期保存穩定性極其優異的含有尼可地爾的藥物組合物、和用於製造該組合物的優異方法，基於上述見解完成了本發明。
[0013]即，本發明提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，(I) 「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下，或者(2) 「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲(terahertz)透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜(2次微分^~々卜 > )的1.01THz±0.2THz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強度」為1.5以下。
[0014]本發明還提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，甘露糖醇/尼可地爾的質量比為0.25~1.25。
[0015]本發明還提供藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，甘露糖醇/有機羧酸的鹼金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0。
[0016]本發明還提供上述藥物組合物，其處於冷凍乾燥組合物的形態。
[0017]本發明還提供上述藥物組合物，其是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至-3°c~3°C、優選-3°c~O0C的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。[0018]本發明還提供冷凍乾燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的冷凍乾燥組合物，其中，冷凍乾燥組合物是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至-3V~3°C、優選-3V~OV的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。
[0019]本發明還提供藥物組合物的製造方法，其特徵在於，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥而製造藥物組合物時，在冷凍乾燥步驟中進行至少I次加熱至-3°C~3°C、優選-3°c~O °C的加熱處理。 [0020]本發明還提供尼可地爾的穩定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩定化方法，其特徵在於，以(I)藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2Θ)的峰值」為2.0以下的方式，或者以⑵藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的
1.01THz±0.2THz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強度」為1.5以下的方式來使尼可地爾和甘露糖醇存在。
[0021]本發明還提供評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其包括對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(1)「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的
9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」是否為2.0以下進行測定，或者對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(2)「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」是否為1.5以下進行測定。
[0022]本發明還提供評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。
[0023]本發明還提供評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」為1.5以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。
[0024]根據本發明，通過使尼可地爾組合物中的甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾晶體之比變低，可以得到在室溫下保存穩定性也優異的尼可地爾組合物、特別是尼可地爾冷凍乾燥組合物。具體地，通過在尼可地爾中以特定的比率添加甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的I種以上、和/或在冷凍乾燥步驟中設置特定條件的加熱處理(也稱為退火)步驟，可以得到在室溫下保存穩定性也優異的尼可地爾組合物。特別優選的本發明的藥物組合物實現在室溫下2年穩定的優異效果。所以，具有能夠在室溫下進行製造工廠中的保管、流通時和醫院中的保管，可以不使用冷藏設施的優點。由此，可以在醫院使用自動分包機、可以在使用前一天與其它製劑一起準備於託盤等中、或者可以備於急救使用而提前準備在急救門診用的藥品架或託盤中，期待可降低醫療過失的危險性。本發明的組合物、特別是冷凍乾燥組合物具有上述優選效果的至少一者、優選全部。評價本發明的藥物組合物的保存穩定性的方法可以在剛冷凍乾燥後推定保存穩定性，可以在不實際進行長期保存試驗和加速試驗的情形下特定出室溫下2年穩定的藥物組合物。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025][圖1]試驗例2中的D-甘露糖醇δ型晶體的X射線衍射圖；
[圖2]試驗例2中的尼可地爾的X射線衍射圖；
[圖3]試驗例2中的D-甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾混合比率與X射線衍射圖的
9.8度附近的峰強度和10.6度附近的峰強度的強度比(9.8度/10.6度)的相關圖；
[圖4]試驗例2中的製劑例I的X射線衍射圖；
[圖5]試驗例2中的製劑例6的X射線衍射圖；
[圖6]試驗例2中的製劑例13的X射線衍射圖；
[圖7]試驗例2中的製劑例16的X射線衍射圖；
[圖8]試驗例2中的參考製劑I的X射線衍射圖；
[圖9]試驗例2中的參考 製劑2的X射線衍射圖；
[圖10]試驗例3中的D-甘露糖醇δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜；
[圖11]試驗例3中的尼可地爾的太赫茲透射分光測定的吸收光譜；
[圖12]試驗例3中的D-甘露糖醇δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖13]試驗例3中的尼可地爾的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；[圖14]試驗例3中的D-甘露糖醇δ型晶體/尼可地爾混合比率與太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.0lTHz附近的峰強度和0.95ΤΗζ附近的峰強度的強度比(1.01ΤΗζ/0.95THz)的相關圖；
[圖15]試驗例3中的製劑例I的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖16]試驗例3中的製劑例13的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖17]試驗例3中的製劑例33的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖18]試驗例3中的製劑例16的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜；
[圖19]試驗例3中的參考製劑I的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜。
【具體實施方式】
[0026]本發明中作為對象的藥物組合物以尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽為必需成分。
[0027]尼可地爾可作為日本藥典尼可地爾而容易地獲得。
[0028]作為甘露糖醇,優選使用D-甘露糖醇。應予說明，作為甘露糖醇,雖然可以使用各種晶型，但優選不使用δ型晶體。
[0029]作為有機羧酸，優選檸檬酸、酒石酸、乙酸、蘋果酸或琥珀酸等，特別優選檸檬酸。作為鹼金屬鹽，可舉出鉀鹽或鈉鹽等，優選鈉鹽。它們之中，特別優選檸檬酸3鈉鹽(有時簡稱為檸檬酸鈉鹽)或檸檬酸2鈉鹽。
[0030]本發明中，優選以甘露糖醇/尼可地爾的質量比為0.25~1.25的方式使用，更優選為0.25~1.0。除此之外，或者與之獨立地，優選以甘露糖醇/有機羧酸的鹼金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0 (檸檬酸鈉的情形中質量比為0.25~2.5)的方式使用，更優選為1.2~3.2 (檸檬酸鈉的情形中質量比為0.75~2.0)。
[0031]本發明中，除了上述必需成分之外，還優選添加氨丁三醇(tiOmetamol)(三羥基甲基氨基甲烷)。氨丁三醇的添加量可以為任意，但優選以氨丁三醇/尼可地爾的質量比為0.1~1.5的方式使用，更優選為0.1~0.5。
[0032]本發明中，作為追加的成分，可以進一步添加賦形劑、表面活性劑、著色劑或甜味劑等藥物組合物中所通常含有的添加劑。這裡，作為賦形劑，可舉出:乳糖、白糖、葡萄糖等糖類；α化澱粉或糊精等澱粉類；結晶纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素類；矽酸鋁鎂、二氧化矽。作為表面活性劑，可舉出十二烷基硫酸鈉或蔗糖脂肪酸酯等，另外作為甜味劑，可舉出蔗糖或阿斯巴甜等。進而，還可以添加硬脂酸鎂或滑石等潤滑劑。
[0033]本發明的藥物組合物優選通過下述製造方法來製造，該方法的特徵在於，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥而製造藥物組合物時，在冷凍乾燥步驟中進行至少I次加熱至-3V~3°C、優選-3V~0°C的加熱處理。
[0034]這裡，作為含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液，優選以甘露糖醇/尼可地爾的質量比、和/或甘露糖醇/有機羧酸的鹼金屬鹽的摩爾比為上述範圍的方式溶解於水、優選注射用蒸餾水中。此時，優選使甘露糖醇的濃度為1.25~10質量％，進而優選為1.25~8質量％。同樣地，在使用氨丁三醇的情形中，優選以氨丁三醇/尼可地爾的質量比為上述範圍的方式溶解於水中。
[0035]如此製備的水溶液的pH優選調節為大致中性至弱鹼性，更優選調節為pH7~9。
[0036]如此製備的水溶液根據常規方法進行依次包含下述步驟的冷凍乾燥:預冷凍步驟、進行加熱處理(退火)的步驟、乾燥步驟。可以在加熱處理(退火)後進行2次冷凍步驟。乾燥步驟可以分為I次(升華)步驟和2次(脫溼)步驟這2次，也可以為3次以上。例如，可以在-20 V~-60 V、優選-30 V~-50 V、更優選-35°C~-45 V下進行預冷凍，並在水溶液冷凍後進行至少I次加熱至-3°C~:TC、優選-3°C~(TC的加熱處理(退火)。更優選進行加熱至_2°C~(TC的加熱處理(退火)，進一步優選進行加熱至-1°C~(TC的加熱處理(退火)。特別優選加熱至0°C的加熱處理(退火)。(TC是指冷凍該水溶液而成的冷凍物不會完全變為水溶液程度的溫度。該加熱處理優選總計進行20分鐘~21天，更優選30分鐘~7天，進一步優選40分鐘~72小時。特別地，加熱處理(退火)時間對於尼可地爾2mg製劑來說40分鐘以上即可，對於12mg製劑來說2小時以上即可，以及對於48mg製劑來說8小時以上即可。
[0037]2次冷凍溫度可以與預冷凍相同地進行。乾燥步驟中的I次(升華)步驟可以在通常的減壓下，在溫度-10°c~-40°c、優選-15°c~-30°c下，進行2小時~7天、優選5~72小時。乾燥步驟中的2次(脫溼)步驟可以在通常的減壓下，在溫度10°C~60°C、優選30°C~50°C下，進行3小時~72小時、優選6~24小時。
[0038]上述追加的成分可以與必需成分一起添加至水溶液中供冷凍乾燥處理，但優選在必需成分的冷凍乾燥後進行混合。
[0039]本發明的藥物組合物中，優選「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度附近(2Θ)的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線的10.6度附近(2Θ)的衍射峰值」為2.0以下。這裡，X射線衍射的峰角度(2 Θ )在各測定之間存在±0.3度、±0.2度或±0.1度左右的偏離(主要為平行移動)。因此，本說明書中，9.8度(2Θ)附近優選為9.8度±0.3度(2 Θ )、9.8 度 ±0.2 度(2 Θ )或 9.8 度 ±0.1 度(2 Θ )，10.6 度附近(2 Θ )優選為 10.6 度±0.3 度(2 Θ )、10.6 度 ±0.2 度(2 Θ )或 10.6 度 ±0.1 度(2 Θ )。
[0040]本發明中，例如，可通過上述冷凍乾燥而容易地得到具有上述峰比率的產品。這裡，「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ)的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線的10.6度±0.3度(2 Θ )的衍射峰值」優選為O~2.0、更優選為O~1.0。
[0041]「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」和「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」可以使用例如X射線衍射測定裝置(Miniflex、理學電氣株式會社、或D8 DISCOVER with GADDS、7'卟力一工^工'乂夕 > 工、株式會社)，通過規定方法用Cu-K α射線得到X射線衍射圖，實際測定該圖上的9.8度(2Θ)附近的峰值和10.6度附近(2Θ)的峰值，由其比率而容易地算出。此時，X射線衍射的測定優選在藥物組合物製備後1小時以內進行、更優選在30分鐘以內進行。
[0042]本發明的藥物組合物中，「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.0lTHz附近的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ附近的峰強度」優選為1.5以下。這裡，太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜在各測定之間存在±0.2ΤΗζ或±0.1THz左右的偏離(主要為平行移動)。因此，本說明書中，1.0lTHz附近優選為1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ或1.01ΤΗζ±0.ΙΤΗζ,0.95THz 附近優選為 0.95THz±0.2THz 或 0.95THz±0.1THz。
[0043]本發明中，例如，可通過上述冷凍乾燥而容易地得到具有上述峰強度比率的產品。這裡，藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01THz±0.2THz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95THz±0.2THz的峰強度」可以為1.5以下、優選1.3以下。
[0044]甘露糖醇的δ型晶體或尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜可以使用例如太赫茲分光系統(TAS7500、株式會社7 K K > ^ 7卜)，以頻率解析度7.6GHz、積算次數8192次進行透射分光測定，得到吸光光譜，對所得的吸光光譜進行二次微分，得到二次微分光譜和峰強度。算出所得峰強度的比率。此時，太赫茲透射分光測定優選在藥物組合物製備後I小時以內進行、更優選在30分鐘以內進行。
[0045]進而，本發明中通過以含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物中的(I) 「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下、優選為1.0以下的方式、或以(2)藥物組合物中的「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」為1.5以下、優選為1.3以下的方式，使尼可地爾和甘露糖醇存在，可以使該藥物組合物中的尼可地爾穩定化。該穩定化方法中的峰值的比率等如上所述。
[0046]進而，本發明中可以使用下述評價藥物組合物的保存穩定性的方法，該方法包括對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(I) 「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 θ )的峰值」是否為2.0以下、優選為1.0以下進行測定，或者對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(2) 「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」是否為1.5以下、優選為1.3以下進行測定。該評價保存穩定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0047]進而，本發明中可以使用下述評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」 / 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下、優選為1.0以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。該評價保存穩定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
[0048]進而，本發明中可以使用下述評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定 的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」為1.5以下、優選為1.3以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。該評價保存穩定性的方法中的峰值的比率等如上所述。
實施例
[0049]接著，示出實施例對本發明更具體地進行說明，但本發明並不受其限定。
[0050]製劑例I
分別稱量日本藥典尼可地爾300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今」株式會社)75mg和檸檬酸鈉水合物(和光純藥工業株式會社)300mg,溶解於注射用蒸餾水中，根據需要添加檸檬酸(和光純藥工業株式會社)和/或氫氧化鈉(和光純藥工業株式會社)，將pH調節至7.0~8.5的範圍，使總量為50mL。將該溶解液用0.22 μ m膜濾器過濾後，以每瓶8mL分注於瓶徑33.0mm的玻璃小瓶中，使用冷凍乾燥裝置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技術株式會社)，在_40°C進行預冷凍，進行冷凍乾燥。在冷凍乾燥步驟中的初期的冷卻步驟中，以產品溫度(品溫)0°C進行2次6小時的加熱處理(退火)。加熱處理步驟中，在目視水平上，冷凍物未融化。然後減壓進行乾燥。其它通過常規方法進行冷凍乾燥，用橡膠栓和鋁蓋進行密封得到冷凍乾燥製劑。
[0051]製劑例2、6、7、11、13、14
按照製劑例I的製造方法，以表1所示的配方(每個玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷凍乾燥製劑。
[0052]製劑例3
分別稱量日本藥典尼可地爾300mg、D-甘露糖醇(商品名>二 〃卜S、三菱商事7一 K今」株式會社)75mg和檸檬酸鈉水合物(和光純藥工業株式會社)300mg,溶解於注射用蒸餾水中，根據需要添加檸檬酸(和光純藥工業株式會社)和/或氫氧化鈉(和光純藥工業株式會社)，將pH調節至7.0~8.5的範圍，使總量為50mL。將該溶解液用0.22 μ m膜濾器過濾後，以每瓶2mL分注於瓶徑24.5_的玻璃小瓶中，使用冷凍乾燥裝置(商品名:TriomasterI1-A04、共和真空技術株式會社)，在_40°C進行預冷凍，進行冷凍乾燥。在冷凍乾燥步驟中的初期的冷卻步驟中，以產品溫度0°c進行2次8小時的加熱處理(退火)。加熱處理步驟中，在目視水平上，冷凍物未融化。然後減壓進行乾燥。其它通過常規方法進行冷凍乾燥，用橡膠栓和鋁蓋進行密封得到冷凍乾燥製劑。
[0053]製劑例4 ~5、8 ~10、12、15 ~17
按照製劑例3的製造方法，以表1所示的配方(每個玻璃小瓶的各成分的含量)得到冷凍乾燥製劑。
[0054]表1不出製劑例I~17的配方(每個玻璃小瓶的各成分的含量)。
[0055]表1
【權利要求】
1.藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，(I) 「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下，或者(2)「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」為1.5以下。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物，其特徵在於，「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗζ±0.2ΤΗζ的峰強度」為1.5以下。
4.權利要求1~3中任一項所述的藥物組合物，其中，甘露糖醇/尼可地爾的質量比為0.25 ~1.25。
5.權利要求1~4中任一項所述的藥物組合物，其中，甘露糖醇/有機羧酸的鹼金屬鹽的摩爾比為0.4~4.0。
6.權利要求1~5中任一項所述的藥物組合物，其處於冷凍乾燥組合物的形態。
7.權利要求6所述的藥物組合物，其中，冷凍乾燥組合物是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至_3°C~3°C的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。
8.權利要求6所述的藥物組合物，其中，冷凍乾燥組合物是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至_3°C~(TC的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。
9.冷凍乾燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的冷凍乾燥組合物，其中，冷凍乾燥組合物是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至_3°C~3°C的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。
10.冷凍乾燥組合物，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的冷凍乾燥組合物，其中，冷凍乾燥組合物是通過在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥的步驟中進行至少I次加熱至-3V~OV的加熱處理的冷凍乾燥方法而製造的。
11.藥物組合物的製造方法，其特徵在於，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥而製造藥物組合物時，在冷凍乾燥步驟中進行至少I次加熱至-3°C~3°C的加熱處理。
12.藥物組合物的製造方法，其特徵在於，在將含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的水溶液冷凍乾燥而製造藥物組合物時，在冷凍乾燥步驟中進行至少I次加熱至-3 °C~(TC的加熱處理。
13.尼可地爾的穩定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩定化方法，其特徵在於，以(1)藥物組合物中的「甘露糖醇的δ型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的.10.6度±0.3度(2Θ )的峰值」為2.0以下的方式，或者以(2)藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗζ±0.2ΤΗz的峰強度，，/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」為1.5以下的方式來使尼可地爾和甘露糖醇存在。
14.權利要求13所述的尼可地爾的穩定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩定化方法，其特徵在於，以藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下的方式來使尼可地爾和甘露糖醇存在。
15.權利要求14所述的尼可地爾的穩定化方法，其是含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物中的尼可地爾的穩定化方法，其特徵在於，以藥物組合物中的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」為1.5以下的方式來使尼可地爾和甘露糖醇存在。
16.評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其包括對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(I) 「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2Θ )的峰值」是否為2.0以下進行測定，或者對含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的(2) 「甘露糖醇的δ型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的.1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」是否為1.5以下進行測定。
17.權利要求16所述的評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的S型晶體的X射線衍射的9.8度±0.3度(2 Θ )的峰值」/ 「尼可地爾晶體的X射線衍射的10.6度±0.3度(2 Θ )的峰值」為2.0以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。
18.權利要求16所述的評價藥物組合物的保存穩定性的方法，其中，含有尼可地爾、甘露糖醇和有機羧酸的鹼金屬鹽的藥物組合物的「甘露糖醇的S型晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的1.01ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」/ 「尼可地爾晶體的太赫茲透射分光測定的吸收光譜二次微分光譜的0.95ΤΗz±0.2ΤΗz的峰強度」為1.5以下時則評價為室溫下2年穩定的藥物組合物。
【文檔編號】A61P9/04GK103764146SQ201280042326
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月29日 優先權日:2011年6月30日
【發明者】由良隆行, 橋本雄樹, 兼廣秀生 申請人:持田製藥株式會社