含醚鍵羧酸根為配體的鉑(Ⅱ)配合物的製備的製作方法

2023-10-05 17:40:44

專利名稱：含醚鍵羧酸根為配體的鉑(Ⅱ)配合物的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有良好水溶性和脂溶性的新型鉑(II)配合物及其製備方法。
二.
背景技術：
研究表明，金屬鉑(II)配合物與其抗腫瘤活性，雖有例外，大多符合1973年Cleare和Hoeschele總結的構效關係[1]，即顯示活性的鉑(II)配合物應為順式結構，其通用分子式為cis-[Pt(Am)2X2]Am是惰性胺，N原子上至少要有一個H原子；X為離去基團，是一價負離子基團，與鉑有中等束縛力，有微弱的反式效應以避免活化胺。目前上市的鉑類藥物基本上都符合該經典構效關係，它們都基於順鉑平面四方形的結構，為順鉑和卡鉑的類似物。
除了改變胺的結構外，對離去基團X的改造也是一條重要的途徑來提高鉑(II)配合物的水溶性和脂溶性。這是由於合適的水溶性和脂溶性有利於藥物輸送和跨膜。對於羧酸根離去基團，以往的文獻報導側重於兩個極端，一是使用水溶性良好的短鏈烷基羧酸根或小環烷基羧酸根來增加鉑(II)配合物的水溶解性；二是使用多碳長鏈烷基羧酸根來增加鉑(II)配合物的脂溶解性，如進入II期臨床的L-NDDP/AR-726[2]和SM-11355[3]。
三.

發明內容
本發明以兼具水溶性和脂溶性的含醚鍵羧酸根為離去基團，設計與合成了水溶性和脂溶性良好的順鉑類化合物來改進抗腫瘤製劑。本發明的目的是在於提供新型的順鉑(II)類配合物，這些配合物可能具有低毒、水溶性好、有效的抗腫瘤活性，用於治療人類腫瘤。本發明公開一類具有抗癌活性鉑(II)配位化合物，其特徵是以含醚鍵乙酸根為離去基團。該類化合物的組成由下面(1)、(2)、(3)式表示 式(1)中的R基團相同，分別為氫原子或C1-5烷基；式(2)中的環己二胺為1，2-反式環己二胺，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(3)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊環所示R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-5烷基，或可與一碳原子聯結形成環烷基，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型。式(1)-式(3)中R』為C1-6的烷基。本發明的鉑配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
本發明的另一個目的是提供製備式(1)、式(2)和式(3)所示的鉑(II)配合物的方法。在這些二價鉑配合物的合成中，它們首先是由四氯合鉑酸鉀與相關的二胺(氨)配體作用得到含二胺配位和二滷素離子配位的鉑化合物，由式(4)代表。然後在避光通氮氣條件下，通過方法A使用銀離子除去二滷二胺(氨)合鉑(II)的滷素離子，所得中間體與一價鹼金屬陽離子烷氧基乙酸鹽作用得到順-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合鉑(II)化合物；通過方法B使用烷氧基乙酸銀鹽與二滷二胺(氨)合鉑(II)作用得到順-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合鉑(II)化合物。 式(4a)和4(b)中的Hal代表Cl-、Br-和I-滷素離子，其中式(4a)的R基團相同，分別為氫原子或C1-5烷基，式(4b)連在胺氮原子上的圓弧表示兩個胺基由烷基相連。
本發明有代表性的化合物包括順-二(乙氧基乙酸根)·二氨合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·二氨合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·二異丙胺合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·二異丙胺合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·(1，2-反式環己二胺)合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·[(1S，2S)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·[4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)；順-二(乙氧基乙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)；順-二(丁氧基乙酸根)·[(4S，5S)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)。
本發明由下述實施例得到進一步的闡述，但這些說明並不是限制本發明。
按本發明所製備的化合物的結構已被不同的分析方法諸如元素分析、紅外光譜、質子核磁共振光譜和陽離子電噴霧質譜所證實。以下為本發明方法製備一些代表性化合物的實施例。
實施例1用方法B合成順-二(乙氧基乙酸根)·二氨合鉑(II)順-二碘二氨合鉑(II)(0.97克，2毫摩爾)與新制的乙氧基乙酸銀(0.84克，4毫摩爾)，加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮氣反應24小時，然後用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出淺黃色固體，過濾，60℃下真空乾燥，得產物0.30克(35％)。IR(KBr)3497m，3260sh，2978w，2885w，1631vs，1451w，1420s，1387s，1330s，1121vs，1036w1H-NMR(D2O/TMS)δ1.20(m，6H)，3.60(m，4H)，3.94-4.07(m，4H)ESI-MS[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝350(100％)實施例2用方法B合成順-二(丁氧基乙酸根)·二氨合鉑(II)順-二碘二氨合鉑(II)(0.97克，2毫摩爾)與新制的丁氧基乙酸銀(0.96克，4毫摩爾)，加水(100毫升)混和，60C下避光通氮氣反應24小時，然後用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出固體，過濾，用少量水洗3次，得純白晶體。60℃下真空乾燥，得產物0.56克(57％)。IR(KBr)3460m，3381m，3270s，3111s，2958m，2932m，2871m，1651vs，1601vs，1577vs，1461w，1388vs，1339m，1292s，1136s，1116s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.83(m，6H)，1.28(m，4H)，1.49(m，4H)，3.45(m，4H)，3.84-3.99(m，4H)ESI-MS[M-C4H9OCH2COO-+H2O]+＝378(100％)實施例3用方法B合成順-二(乙氧基乙酸根)·二異丙胺合鉑(II)順-二碘二異丙胺合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的乙氧基乙酸銀(0.84克，4毫摩爾)，加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮氣反應18小時，用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體，過濾，60℃下真空乾燥，得產物0.28克(27％)。IR(KBr)3448m，3196sh，2973m，2933w，2876w，1642vs，1569m，1384vs，1339vs，1172w，1118s，1016w1H-NMR(D2O/TMS)δ1.18(m，12H)，1.20(m，6H)，3.59(m，4H)，3.64(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)ESI-MS[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝434(100％)實施例4用方法B合成順-二(丁氧基乙酸根)·二異丙胺合鉑(II)順-二碘二異丙胺合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的丁氧基乙酸銀(0.96克，4毫摩爾)，加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮氣反應12小時，用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體，過濾，用少量乙醚洗3次，60℃下真空乾燥，得產物0.46克(40％)。IR(KBr)3448w(br)，3223sh，2964m，2935m，2875m，1633vs，1575w，1465w，1382vs，1342vs，1273w，1159w，1120s1H-NMR(D2O/TMS)δ0.89(m，6H)，1.30(m，16H)，1.55(m，4H)，2.81(m，2H)，3.50(m，4H)，3.89-4.03(m，4H)ESI-MS[M-C4H9OCH2COO-+H2O]+＝462(100％)，[M+Na]+＝598(16％)實施例5用方法A合成順-二(乙氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.76克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乙氧基乙酸(0.42克，4毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，50℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮，析出大量淺黃色固體。過濾，用水、乙醇、乙醚反覆洗滌，60℃下真空乾燥，得產物0.30克(29％)。IR(KBr)3442m，3199m，3112m，2936m，2817w，1620vs，1385s，1342m，1306m，1200m，1123s，1064w1H-NMR(DMSO/TMS)δ1.06(m，6H)，1.25(m，2H)，1.60(m，2H)，1.96(m，2H)，2.35(m，2H)，3.4-3.9(10H)ESI-MS[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝430(100％)實施例6用方法A合成順-二(丁氧基乙酸根)·[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)順-二氯[(1R，2R)-1，2-反式環己二胺]合鉑(II)(0.76克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入丁氧基乙酸(0.53克，4毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，60℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮，析出大量白色固體。過濾，用水、乙醇、乙醚反覆洗滌，60℃下真空乾燥，得產物0.37克(32％)。IR(KBr)3449w(br)，3199s，3104m，2957s，2933s，2867s，1614vs，1454w，1383s，1336m，1297m，1205w，1122s，1064w，1030w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.84(m，6H)，1.11(m，2H)，1.29(m，6H)，1.49(m，6H)，1.99(m，2H)，2.33(m，2H)，3.45(m，4H)，3.84-3.97(m，4H)ESI-MS[M-C4H9OCH2COO-+H2O]+＝458(100％)實施例7用方法B合成順-二(乙氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-I，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.25克，2毫摩爾)與新制的乙氧基乙酸銀(0.84克，4毫摩爾)，加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮氣反應18h，用硅藻土輔助過濾，將濾液濃縮，析出白色固體，過濾，用少量水、乙醇、乙醚反覆洗滌，60℃下真空乾燥，得產物0.22g(19％)。IR(KBr)3449m，3212sh，2974m，2878m，1637s，1384vs，1302w，1116m，1011w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.86(d，6H)，1.12(m，6H)，1.84(m，1H)，3.2(m，4H)，3.5(m，4H)，3.8-4.0(m，6H)，4.93(d，1H)ESI-MS[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝490(100％)實施例8用方法A合成順-二(丁氧基乙酸根)·[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)順-二碘[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環]合鉑(II)(1.25克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮氣反應24小時，硅藻土輔助過濾， 濾液中加入丁氧基乙酸(0.53克，4毫摩爾)與氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，60℃下避光通氮氣反應16小時，將溶液濃縮，析出大量白色固體。過濾，用水、乙醇、乙醚反覆洗滌，60℃下真空乾燥，得產物0.44g(35％)。IR(KBr)3448br，3233s，3124m，2960s，2934m，2871m，1660vs，1640vs，1581m，1458w，1421m，1371m，1335m，1279m，1129s1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ0.87(m，12H)，1.31(m，4H)，1.46(m，4H)，1.77(m，1H)，2.81(m，4H)，3.10-3.40(m，6H)，3.60-3.88(m，4H)，4.80(d，1H)，4.54-4.78(br，NH2)ESI-MS[M+Na]+＝654(100％)，[M+Na+H2O]+＝672(40％)，[M+H]+＝632(16％)，[M-C4H9OCH2COO-+H2O]+＝518(24％)注因Pt元素豐度較高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，所以上述化合物ESI-MS質譜的準分子離子峰都有三個豐度較高的同位素峰。
四.參考文獻[1]M.J.Cleare，J.D.Hoeschele，Bioinorg.Chem.，1973，2，187.[2]D.S.MacLean，A.R.Khokhar，Cancer Biother.Radiopharm.，2000，15，253.[3]S.Kishimoto，K.Miyazawa，Y.Terakawa，et al.Jpn.J.Cancer Res.，2000，91，1326.
權利要求
1.一類烷氧基乙酸根為配體的鉑(II)配位化合物，其特徵在於使用兼具水溶性和脂溶性的烷氧基乙酸根為配陰離子與鉑胺配陽離子反應形成的新型鉑(II)配位化合物。該類化合物的組成由下式表示 式(1)-式(3)中R』為C1-6的烷基；式(1)中的R基團相同，分別為氫原子或C1-5烷基；式(2)中的環己二胺為1，2-反式環己二胺，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型；式(3)中的4，5-二(氨甲基)-2-烷基-1，3-二氧戊環所示R1和R2相同或不相同，分別為氫原子或C1-5烷基，或可與一碳原子聯結形成環烷基，兩個手性碳原子(標有*號)的絕對構型都為R構型或S構型。本發明的鉑配合物包括上述化學式所示的所有立體異構體及其混合物。
2.根據權利要求1所述鉑(II)配合物的製備方法，其特徵在於將式(4)代表的二滷素離子二胺配位的鉑化合物在避光通氮氣條件下，通過方法A使用銀離子除去二滷二胺(氨)合鉑(II)的滷素離子，所得中間體與一價鹼金屬陽離子烷氧基乙酸鹽作用得到順-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合鉑(II)化合物；通過方法B使用烷氧基乙酸銀鹽與二滷二胺(氨)合鉑(II)作用得到順-二(烷氧基乙酸根)二胺(氨)合鉑(II)化合物。 式(4a)和4(b)中的Hal代表Cl-、Br-和I-離子，其中式(4a)的R基團相同，分別為氫原子或C1-5烷基，式(4b)連在胺氮原子上的圓弧表示兩個胺基由烷基相連。
全文摘要
本發明公開了一類烷氧基乙酸根為配體的鉑(II)配位化合物，其特徵在於使用兼具水溶性和脂溶性的烷氧基乙酸根為配陰離子與鉑胺配陽離子反應形成的新型鉑(II)配位化合物，並公開了其製備方法。該類化合物的組成由上式表示，式(1)－式(3)中R』為C
文檔編號C07F15/00GK1456566SQ0313185
公開日2003年11月19日 申請日期2003年6月11日 優先權日2003年6月11日
發明者苟少華, 劉芸 申請人:南京大學