N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯丙基)－l－丙氨醯－l－脯氨酸馬來酸鹽的結晶方法

2023-10-10 06:37:09

專利名稱：N－(1(s)－乙氧基羰基－3－苯丙基)－l－丙氨醯－l－脯氨酸馬來酸鹽的結晶方法
技術領域：
本發明涉及在商業規模下以高質量、高收率而且經濟、有效地使式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(以下也稱作依那普利)的馬來酸鹽析出晶體、進行精製的方法。

N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)馬來酸鹽(馬來酸依那普利)，作為降壓藥是一種非常有用的化合物。
背景技術：
作為使上述依那普利(I)的可藥用鹽(特別是可藥用鹽為馬來酸鹽的馬來酸依那普利)析出晶體的方法，例如在美國專利第4442030號說明書、第4374829號說明書及第5359086號說明書中記載了乙腈等有機溶劑中重結晶的方法。但是，由於考慮到該有機溶劑在最後的成品中保留有痕跡量，為了使人類攝取的馬來酸依那普利不具有這種不期望具有的特性，就應該儘量避免使用有機溶劑。從這一點考慮，使用水性溶液可以得到較好的結果。
關於使依那普利馬來酸鹽從水性溶液中結晶出來的方法，例如在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)53、836-844、(1988)中，記載了通過依那普利的馬來酸鹽在水中重結晶，得到依那普利馬來酸鹽的方法，其中乙氧基羰基結合的碳原子立體構型與依那普利不同的光學異構體N-(1(R)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽含量較少。但是，對於操作方法、收率、精製結果等都沒有詳細記載。
另外，在美國專利第4374829號說明書中記載了依那普利在水中形成其可藥用鹽，通過濃縮水分、冷凍乾燥等方法，獲得其鹽的方法。但是，由於這些操作需要很長時間，所以存在浪費時間、生產率低下、浪費大量能量及操作複雜等缺點，在商業規模的生產中必須進行多方面的改善。
因此，希望出現一種有利於以高收率、高質量且經濟的使依那普利馬來酸鹽直接從水性溶液中析出晶體的方法。
一般的，上述依那普利(I)的馬來酸鹽可以通過下述方法得到在適當溶劑(優選水性溶液)中將依那普利與馬來酸混合，使之生成依那普利馬來酸鹽，通過濃縮、冷凍乾燥等手段，先形成高濃度的漿，再得到其晶體。但是，如果不附加特殊操作直接從該水性溶液中獲得晶體時，由於溶解度的問題，所以很難得到大量晶體。特別是依那普利的馬來酸鹽一旦溶解於水性溶液中，再採用重結晶方法精製時，由於該馬來酸鹽本身的溶解度特性，所以提高晶體量是很困難的。為了在重結晶時提高晶體的量，就必須增大溶液與析出結晶時溶解量的差，例如冷卻析出晶體時，由於依那普利馬來酸鹽因溫度差而產生的溶解度變化基本上很小，所以不能期望析出大量晶體，必須與濃縮同時進行，通過減少母液量，從而增加析出晶體的量。但是，這種操作需要的時間長，所以存在浪費時間、生產率低下、浪費大量能量、操作複雜等問題，因而不能說是一種很好的方法。進一步的說，由於即使是在高溫下，依那普利馬來酸鹽的溶解度一般也很低，所以溶液的量相對就會增加，這樣就導致了溶解設備巨大、生產率低下、廢水量增加等缺點，因而必須進一步改善以適應商業規模的生產。另外，經過這些溶解、濃縮操作使受熱過程增加，導致生成雜質增加的重大問題，因而是不優選的。但是，目前尚不知道克服這些缺點的有效手段。
另外，在溶劑中，由依那普利和馬來酸形成依那普利馬來酸鹽，使該馬來酸鹽析出晶體時，存在副反應產生二酮哌嗪衍生物及殘留羧基衍生物的問題。
因此，本發明的目的在於提供一種通過將依那普利的馬來酸鹽以高濃度在水性溶液中溶解，以高收率、高質量使依那普利馬來酸鹽直接從該溶液中析出晶體，適合工業生產、簡便而且經濟、有效的方法。
而且，本發明的目的還在於提供一種以高收率、高效率由依那普利和馬來酸得到高質量依那普利馬來酸鹽的方法。
發明描述本發明者們發現(i)作為使依那普利馬來酸鹽以高濃度溶解於水性溶液中得到溶液的方法，使用鹼在pH4以上的條件下使之溶解是有效的，(ii)將高濃度溶解依那普利馬來酸鹽的(i)pH為4以上的水性溶液與酸混合，通過降低pH，優選調節為pH2～3，可以得到依那普利馬來酸鹽的較大溶解度差，(iii)結果，只降低(i)水性溶液的pH，即使不再附加其它操作，也能夠直接、簡便、高收率、高質量且經濟、有效地使依那普利馬來酸鹽析出晶體，這時使用由酸生成的中性鹽(特別是無機鹽)的鹽析效應有助於增大晶體的析出量，以及(iv)通過使用上述方法，抑制了生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反應，同時得到式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(下面也稱作羧基衍生物(III))等雜質含量少的依那普利馬來酸鹽。


因此，本發明提供一種使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸馬來酸鹽析出晶體的方法，包括將含有式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸、馬來酸和鹼的pH4以上的水性溶液與酸混合，其中酸的量可以使該鹼實質上全部形成中性鹽。

通過將水性溶液和酸混合，使鹼形成中性鹽，這樣降低溶解度，使化合物(I)以馬來酸鹽的形式析出晶體。而且，生成的中性鹽通過鹽析效應有助於析出馬來酸鹽晶體。採用本發明的方法，可以抑制生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反應，同時得到式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)馬來酸鹽。


實施發明的最佳方式含有依那普利、馬來酸和鹼的pH4以上的水性溶液，例如可以通過在pH4以上的條件下將依那普利的馬來酸鹽溶解於水性溶液中得到。或者也可以將依那普利和馬來酸分別溶解於水性溶液中得到。由於將依那普利的馬來酸鹽溶解於水時，所得水溶液的pH為2～3，所以通常用鹼將水性溶液的pH調節到4以上。
使用的依那普利(I)及其馬來酸鹽，例如可以按照特開昭62-48696號公報、美國專利第4374829號說明書或國際公開第99/05164號單行本等記載的方法製備。
為了在pH4以上的條件下將依那普利馬來酸鹽溶解於水性溶液中所使用的鹼並沒有特別的限定，可以從無機鹼和有機鹼中選擇。例如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等無機鹼，以及氫氧化季銨等有機鹼等。這些鹼的具體例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽，氫氧化鎂及氫氧化鈣等鹼土金屬氫氧化物，氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化四戊銨、氫氧化四己銨和氫氧化苯甲基三甲基銨等的各種氫氧化季銨等，也可以是這些以外的鹼。
上述鹼中優選使用價格便宜、容易處理、容易進行廢水處理，同時與酸混合生成中性鹽帶來的鹽析效應更高的物質。例如無機鹼，特別優選氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉及碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽，其中優選鹼金屬氫氧化物，特別優選氫氧化鈉及氫氧化鉀。上述無機鹼從可操作性的觀點來看，優選使用其水溶液，例如通常使用2～20N(優選5～20N)的鹼金屬氫氧化物水溶液。另外，上述鹼可以單獨使用，也可以同時使用2種以上。
鹼的用量是將含有依那普利和馬來酸的水性溶液pH調節到4以上所必需的量，例如在pH4以上的條件下將依那普利馬來酸鹽溶解於水性溶液所必需的量。一般來說，可以使用與所用馬來酸等當量數(酸/鹼當量)以上的量，在以依那普利馬來酸鹽溶解狀態下可以使用與該馬來酸鹽等摩爾數以上的量。但是，從提高晶體析出量的角度來看，優選使用在以後的操作中，可使與酸混和所生成中性鹽帶來的鹽析效應達到最大的必要量的鹼。
從這種觀點來看，溶解時水性溶液的pH在4以上可以很好的實施，但更優選pH5以上。水性溶液的pH在上述範圍時，能夠使依那普利馬來酸鹽以高濃度溶解。溶解時的pH如果過高，超過必要的值，會導致乙氧基羰基的水解副產物——羧基衍生物(III)產生，因而不優選，所以一般來說上限優選在pH10以下，更優選pH8以下，特別優選pH7以下。
水性溶液實質上是水，但是如果必要在沒有不良影響的範圍內也可以使用含有有機溶劑的混合物。
該水性溶液中依那普利的濃度因操作溫度、所用鹼的種類和用量、水性溶液的組成、共存無機鹽的種類和濃度等有所不同，不能一概而定，可以在形成勻質溶液狀態的濃度範圍內自由選擇。為了提高以後晶體析出時析出的晶體量，優選儘可能高濃度的溶液。例如可以在操作pH和溫度等各種條件下的飽和濃度及其附近與過飽和狀態下使用。實際應用中，可以在10％以上，更優選20％以上，最優選30％以上的高濃度下進行操作。
馬來酸的濃度至少是使所有依那普利形成馬來酸鹽的量，也就是說，在實際操作中沒有妨礙的濃度範圍內，可以使用與依那普利相同摩爾數以上的量。將依那普利馬來酸鹽溶解於水性溶液的方式中，就是使用與依那普利相同的摩爾數。
由於採用本發明的方法不需要高溫即可得到高濃度的溶液，即使在較低溫度下也能夠溶解達到高濃度，所以製備含有依那普利、馬來酸和鹼的pH4以上的水性溶液時，其操作溫度沒有特別限定。實際應用中，一般可以在70℃以下，優選60℃以下，更優選50℃以下，溶劑不結冰的溫度下進行操作，特別優選在20～40℃左右進行。即使是溶解依那普利馬來酸鹽進行製備的方式中，也可以在相同溫度下操作。
將所得含有高濃度依那普利、馬來酸和鹼的pH4以上的水性溶液及酸混合，通過降低pH，能夠使依那普利馬來酸鹽以高收率析出晶體。
這裡酸的用量是實質上能夠使水性溶液中的鹼全部形成中性鹽的量。用這個量的酸，可以使依那普利全部形成馬來酸鹽，而且使該水性溶液的pH值達到依那普利馬來酸鹽本身具有的pH值附近。一般來說該pH值約為2～3，是晶體析出量最大的pH值。使用比這個量多的酸，多由於析出的依那普利的馬來酸鹽轉變成所用的酸的鹽而溶解導致析出晶體的量減少，這不見得是優選的。另外，如果使用比這個量少的酸，多由於依那普利在不能以馬來酸鹽析出，殘留在水性溶液中，從而導致析出晶體的量降低，這也不見得是優選的。
使用的酸並沒有特別限定，但從實用角度來看優選強酸。特別有利的是組合使用可以提高與所用鹼生成中性鹽的鹽析效應的酸與鹼。從這點來看，優選鹽酸、硫酸及磷酸等無機酸。另外，從經濟及易於廢水處理的角度來看，更優選鹽酸及硫酸，最優選鹽酸。另外，為了達到這些目的，使用馬來酸也比較適合。酸可以單獨使用，也可以同時使用2種以上。另外，酸可以直接使用，也可以使用在水性溶液中稀釋後的溶液。
鹼與酸的優選組合為氫氧化鈉與鹽酸、氫氧化鉀與鹽酸。
將上述水性溶液與酸混合，使依那普利馬來酸鹽析出晶體的操作溫度因水性溶液的組成、操作方法等不能一概而論，但是在實際操作中為水性溶液沸點以下不結冰的溫度。沒有必要特意調到高溫，但是在較高溫度下使之析出晶體，可以使得到的晶體具有易過濾、易乾燥、以及易除去雜質等優良的晶體特性。從這個觀點來看，操作溫度優選40～70℃，特別優選60℃左右。在該溫度下進行晶析操作後，最終將水性溶液冷卻到20℃以下，優選10℃以下，可以增加析出晶體的量。
作為混合該水性溶液與酸的操作方法，一般來說可以通過向含有依那普利、馬來酸及鹼的pH4以上的水性溶液中添加酸來實施，另外，也可以採用向酸中添加該水性溶液的方法。特別是後面一種方法，在較高溫度下進行添加時，直到該馬來酸鹽析出晶體對溶液放熱都較少，從這點來看也優選使用。
混合操作中，酸或該水性溶液的添加時間，作為全部添加的時間，一般是1/4小時以上，優選1/3小時以上，特別優選1/2小時以上，上限沒有限定，但從生產性的角度來看，一般在20小時以下，優選10小時以下，特別優選5小時以下。
在水性溶液中使依那普利馬來酸鹽析出晶體的操作中，能夠有效地利用水性溶液中鹼與酸生成的中性鹽，特別是無機鹽帶來的鹽析效應，這也是增加析出晶體的量的重要因素。水性溶液中無機鹽的濃度因晶析操作的濃度、溫度、方法以及無機鹽的種類不同，不能一概而論，為了促進結晶良好成長，其成長過程中無機鹽的濃度不能過高是很重要的，一般在15重量％以下，特別是在10重量％以下，通常在3～8重量％比較合適。本發明的方法中，通過混合水性溶液與酸的操作使該馬來酸鹽析出晶體的同時，適當提高無機鹽濃度也是有利的。最終無機鹽濃度必然提高可以得到充分的鹽析效應，必要時也可以進一步添加無機鹽。氯化鈉、氯化鉀等無機鹽帶來的鹽析效應特別優良。
析出的該馬來酸鹽晶體不用進行特殊的操作，通過過濾等簡單的操作，很容易直接以高收率得到晶體。另外，在上述操作中使用水性溶液作為溶劑，在得到依那普利(I)馬來酸鹽時，在使系統中共存的無機鹽混入到產品中的量最小的方面，不需要進行特殊的處理即可有效實施，從這點來看是有利的。
在水性溶液中實施上述方法，在一連串的操作過程中，能夠有效抑制生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反應，從這一點來看是有利的。

而且，採用上述方法精製，可以有效除去一般作為依那普利中所含乙氧基羰基部分進行水解產生的雜質公知的式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸，在所得依那普利馬來酸鹽中的含量可以降低到能夠忽略不計的水平。

這樣就能夠簡單、高收率、高質量而且有效地得到這些雜質含量很少的依那普利馬來酸鹽。
下面結合實施例進一步詳細說明本發明，但是本發明並不僅限定於此。
另外，純度及羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量用HPLC進行測定，採用絕對標準曲線法計算出。HPLC的測定條件如下所示。
柱FINEPAK SIL C18-5(商品名，4.6mm×25cm，日本分光(株))溶劑0.1M KH2PO4(PH2.8)/CH3CN(70∶30(體積比))流速1.0ml/分溫度45℃測定條件UV210nm實施例1向加溫至20℃的H2O 200ml中加入含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽56.2g(0.114mol)，攪拌的條件下，向該混合物中添加30重量％的NaOH水溶液32.1g(0.241mol)，調節pH至6.0±0.5，使馬來酸鹽溶解。將該混合物加熱至60℃，用2小時向其中滴加濃鹽酸25.1g(0.241mol)，調節pH至2.3±0.5，用4小時冷卻至0℃。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 70ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽51.0g(收率91％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。實施例2向加溫至30℃的H2O 120ml中加入含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽33.0g(0.067mol)，攪拌的條件下向該混合物中添加30重量％的NaOH水溶液18.1g(0.136mol)，調節pH至6.0±0.5，使馬來酸鹽溶解。將該混合物加熱至60℃，用2小時向其中滴加濃鹽酸14.3g(0.137mol)，調節pH至2.3±0.5，用4小時冷卻至0℃。再向該混合物中添加NaCl 12.0g，再繼續攪拌2小時。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 40ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽30.4g(收率92％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。實施例3向加溫至30℃的H2O 180ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽59.7g(0.121mol)，攪拌的條件下向該混合物中添加30重量％的NaOH水溶液32.4g(0.243mol)，調節pH至6.0±0.5，使馬來酸鹽溶解。用4小時向加熱至60℃的20重量％HCl水溶液44.4g(0.244mol)中滴加該混合物，調節pH至2.3±0.5，用3小時冷卻至0℃。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 70ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽55.2g(收率92％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。實施例4向加溫至40℃的H2O 155ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽59.7g(0.121mol)，攪拌的條件下向該混合物中添加30重量％的NaOH水溶液16.2g(0.122mol)，調節pH至5.2±0.5，使馬來酸鹽溶解。用1小時向加熱至60℃的30重量％馬來酸水溶液46.7g(0.121mol)中滴加該混合物，調節pH至2.5±0.5，用4小時冷卻至0℃。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 70ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽56.2g(收率94％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。實施例5將含羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的22重量％水溶液200g(0.177mol)加溫至20℃，用1小時向該水溶液中逐次添加30重量％的NaOH水溶液、馬來酸13.8g(0.119mol)，保持pH6.2±0.5，該操作需要30重量％NaOH水溶液34.3g(0.257mol)。將所得水溶液用6小時滴加到加熱至60℃的20重量％HCl水溶液47.1g(0.258mol)中，調節pH至2.3±0.5，用3小時冷卻至0℃。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 70ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽52.4g(收率91％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。比較例1向H2O 400ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽24.4g(0.050mol)，加熱至60℃，使之溶解(pH2.5±0.5)。攪拌條件下，用4小時將該水溶液冷卻至0℃，再繼續攪拌2小時。過濾收集析出物，用冷卻至0～3℃的H2O 30ml洗滌2次。將得到的溼晶體真空乾燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽17.8g(收率73％)。純度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分別在0.05重量％以下。
工業實用性採用本發明的方法，可以從水性溶液中簡單且高收率的析出高質量的馬來酸依那普利晶體。也就是說，採用本發明的方法，可以抑制生成二酮哌嗪衍生物(II)的副反應，同時有效除去羧基衍生物(III)類雜質，從而精製馬來酸依那普利。
權利要求
1.使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸的馬來酸鹽析出晶體的方法，包括將含有式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸、馬來酸及鹼的pH4以上的水性溶液與酸混合，其中酸的量可以使該鹼實質上全部形成中性鹽。
2.如權利要求1所述的方法，在該pH4以上的水溶液中，相對於N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)，馬來酸的量為等摩爾數以上，鹼的量為與馬來酸等摩爾數以上。
3.如權利要求1或2所述的方法，該pH4以上的水性溶液是通過下述方法配製的將N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)馬來酸鹽溶解於用鹼保持在pH4以上的水性溶液中。
4.如權利要求1、2或3所述的方法，上述混合通過在水性溶液中加入所述酸進行，使鹼形成中性鹽。
5.如權利要求1、2或3所述的方法，上述混合通過在酸中加入水性溶液進行，使鹼形成中性鹽。
6.如權利要求1～5中任意一項所述的方法，鹼為鹼金屬氫氧化物。
7.如權利要求1～6中任意一項所述的方法，酸為無機酸。
8.如權利要求7所述的方法，無機酸為鹽酸。
9.如權利要求1～6中任意一項所述的方法，酸為馬來酸。
10.如權利要求1～9中任意一項所述的方法，在40～70℃下將所述水性溶液與所述酸混合，使所述馬來酸鹽析出晶體。
11.如權利要求1～10中任意一項所述的方法，將所述水性溶液與所述酸混合後，水性溶液的pH為2～3。
12.如權利要求1～5中任意一項所述的方法，其特徵在於使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)的馬來酸鹽從含有N-(1(S)乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸(I)、馬來酸和鹼的pH4以上的水性溶液中析出晶體，抑制產生式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反應的同時，而且式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨醯-L-脯氨酸含量少。
全文摘要
本發明提供一種從水性溶液中簡便而且高收率的析出高品質的N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯丙基)－L－丙氨醯－L－脯氨酸(依那普利)馬來酸鹽晶體的方法,將含有N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯丙基)－L－丙氨醯－L－脯氨酸、馬來酸及鹼的pH4以上的水性溶液與酸混合,其中酸的量可以使該鹼實質上全部形成中性鹽,從而使N－(1(S)－乙氧基羰基－3－苯丙基)－L－丙氨醯－L－脯氨酸以馬來酸鹽的形式析出晶體。
文檔編號C07K5/00GK1274362SQ99801189
公開日2000年11月22日 申請日期1999年7月19日 優先權日1998年7月21日
發明者木下浩一, 諸島忠, 柳田義文, 布施佳秀, 上田恭義 申請人:鍾淵化學工業株式會社