含聯苯酚抗菌化合物的口腔組合物的製作方法

2023-10-18 00:15:49 1

專利名稱：含聯苯酚抗菌化合物的口腔組合物的製作方法
含聯苯酚抗菌化合物的口腔組合物 相關申請的交叉引用本申請要求在2004年12月29日遞交的美國臨時專利申請第 60/640,160號的優先權，該臨時申請的內容通過引用合併到此申請 中。
背景技術：
許多疾病與口腔中的細菌作用有關。例如，牙齦炎(牙齦和牙槽 骨的發炎或感染)普遍被認為是由致牙斑菌以及作為該細菌副產物形 成的毒素引起的。另外，牙菌斑為牙石或牙垢的形成提供了場所。 牙周炎普遍被認為發生在未移除的牙菌斑硬化成牙石(牙垢)的地方， 牙石(牙垢)會影響牙周韌帶。當牙菌斑和牙垢持續增多，牙齦開始退 縮，這能導致隨後的發炎、感染並可能導致牙齒脫落。為預防或治療這些患病的症狀，可在口腔護理組合物如牙膏和 漱口水或含漱水中加入抗菌劑。在口腔中應用抗菌組合物往往阻止 牙菌斑的形成和相關的口腔感染。現在也普遍提供含有清除牙垢的 成分或防止牙垢累積的成分的口腔組合物。有效的抗牙垢劑，如磷而起作用。在牙粉組合物中的抗菌化合物的抗牙菌斑功效取決於許多因 素，這些因素包括組合物中還存在的可能干擾其作用的其他成分。 例如,某些陽離子抗菌化合物和某些非離子抗菌化合物，當其與某 些陰離子表面活性劑或其他陰離子活性成分如牙垢抑制磷酸鹽一起 配製時，會喪失它們的效果。在許多情況下，優選使用未顯示出與 這些陰離子成分有不利相互作用的抗菌化合物。
從厚樸(Afag770/^ 0^c/"a/,'力(以下稱"木蘭科植物，，)特別是其樹皮中獲得的提取物含有聯苯酚抗菌化合物。已發現所述提取物配製 成例如牙膏劑型時具有抗菌效力。從天然資源如木蘭科植物製備的提取物，其成分是不定的且可 能含有許多化合物，而這些化合物並非是該提取過程想得到的特定 活性物。另外，所述提取物的成分可隨季節和不同地理區域而改變。 因為這些原因，合成如那些在木蘭科植物提取物中發現的自然存在 的產物可能是理想的。發明簡述本發明部分地基於下述發現而作出，即木蘭酚的特定類似物一5,5'-二丁基-2,2'-二羥基-1,1'-聯苯一作為牙粉和其他口腔組合物的抗牙 菌斑成分和抗菌成分是有效的。本發明涉及各種含有所述化合物和 口腔可接受載體的口腔組合物。在各種實施方案中，提供的抗菌和 抗牙菌斑口腔組合物的形式為糊劑或凝膠劑、散劑、漱口水或含漱 水(rinse)、錠劑、口香糖、可食片(edible strip)等等。所述抗菌化合物 是通過聯苯酚化合物的Friedel-Cmfts型醯化，再通過還原反應得到 最終產物而合成的。發明詳述本發明提供一種由式(I)表示的新型抗菌化合物5,5'-二丁基-2,2'-二羥基-l,l'-聯苯，式(I)如下OH OH(I)其中，任何/所有的碳原子可獨立地被取代或不被取代。
本發明提供抗牙菌斑口腔組合物，其包含口腔可接受的載體， 也包含抗菌有效量的式(I)的化合物。在各種實施方案中，所述組合物包含(以重量計)約0.001%到約10%的式(1)的化合物。非限制性地，所述口腔可接受的載體是液體載體、粉末載體或一旦接觸唾液或口 腔環境中其他成分就會溶解的載體，例如膜。在其他實施方案中， 所述載體可包含膠基質。所速口腔組合物以不同的形式提供，如糊 劑或凝膠劑、散劑、含漱水、錠劑、口香糖和可食片。其他形式的所述組合物包括但不限於，適合塗在牙齒表面的液體，幹膠片(wafer)、 拭紙或小巾、植入體、牙線，以及可被小家畜例如貓食用或咀嚼的 形式。在其他實施方案中，本發明提供糊狀組合物或凝膠組合物，其 包含至少一種溼潤劑、至少一種研磨材料，以及抗菌有效量的式(I) 的^b合物。所述糊狀組合物或凝膠組合物可能還包含抗牙石劑例如 磷酸鹽化合物，可選地與合成的陰離子聚羧酸鹽結合。在一個示範 性實施方案中，所述糊狀組合物或凝膠組合物包含，例如0.001%- 5%重量式(1)的化合物；1%-70%重量溼潤劑；1 %-70%重量研磨化合物；0.5。/。-2.5。/。重量焦磷酸四鈉(TSPP); 和1%-10%重量三聚磷酸鈉(STPP)。在其他實施方案中，本發明提供抑制受試動物口腔中細菌生長 的方法，包括將含有式(I)化合物的抗菌組合物應用於受試動物的口 腔表面。在各種實施方案中，所述方法包括刷牙、漱口和/或將含式(1) 化合物的組合物應用於口腔表面。同上，所述方法可通過應用多種 形式的所述抗菌組合物來實施，例如糊劑、凝膠劑、散劑、含漱水、 凝膠塗劑、可溶解或可食片或膜、口香糖、錠劑等等。在各種實施方案中，用含有式(I)化合物的抗菌組合物處理口腔 表面可以減少或消除牙菌斑、預防或治療牙齦炎、改善口臭和預防
牙周疾病。已發現式(I)化合物對某種口腔細菌的MIC5。低於含有丙基 的類似化合物。製備式(I)化合物的方法包括將2,2'-二羥基-U'-聯苯與丁醯卣(例 如丁醯氯)在Lewis酸的存在下進行反應的步驟，以生成羰基官能中 間體。其後，所述羰基官能中間體被還原以獲得式(I)的化合物。式(I)化合物的合成可通過以下方程式說明formula see original document page 8則第 一步中，2,2'-二羥基-1,1 '-聯苯與含四個碳原子的烷醯滷(例如 丁醯氯)在Lewis酸(例如氯化鋁)的存在下反應。反應產物為羰基官能 中間體(m)。隨後，使用常規的還原劑將所述羰基官能中間體還原成 最終產物(I)。如方程式所示，還原反應通過在乙酸和HC1中回流並 以鋅汞齊作為還原劑而完成的(Clemmensen還原反應)。其他Lewis 酸也可用於第一步中，其他還原劑也可用於第二步中。Lewis酸催化 劑和還原劑以及使用它們的條件在本領域都是眾所周知的，而且任 何這些化合物和/或條件都可能被使用。非限制性地，所述還原反應 包括Wolff-Kishner還原反應、Huang-Minlon改進反應和使用氫化鋁 鋰/氯化鋁的還原反應。式(I)的抗菌化合物與口腔可接受的載體一起配製，以提供具有 多種形式的口腔組合物。本發明的組合物含有口腔可接受的載體和抗菌有效量的式(I)化
合物。所述載體包括所述口腔組合物中除所述式(I)抗菌化合物外的 所有成分。所述載體可包括如無活性成分、載體、賦形劑和其他活 性成分。舉例說明，在非限制性實施例，如糊劑中，所述載體可以是水/ 溼潤劑系統。可選地，所述糊^t組合物的載體成分可為水、溼潤劑 和除式(I)化合物外的其他官能性成分。無論上下文如何描述，本領 域的技術人員都可理解，所述糊狀組合物包含式(I)的抗菌化合物和 該化合物的口腔可接受的載體。所述組合物為含漱水時，所述栽體可為例如7K/醇液體成分，式(I) 的抗菌化合物以溶解、分散、懸浮或其他方式混合在其中。所述組 合物為可溶解的錠劑時，所述載體可為固體基質材料，該材料在口中溶解到口面上。所述組合物為口香糖時，所述載體可為膠基質(gum base),而為可食片時，所述載體可為一種或多種膜成形聚合物。在所有上述實施例中，所逸口腔組合物，無論以什麼形式存在， 都包括式(I)的抗菌化合物、適當形式的合適的載體、以及其他需要 為所述口腔組合物提供所需性質的活性物或官能性材料。除所述載體之外，本發明的口腔組合物還包含抗菌有效量的式(I) 的化合物。基於所述口腔組合物的總重量，所述抗菌有效量優選為 約0.001%到約10%，例如約0.01%到約5%或約0.1%到約2%。所述有效量可才艮據所述口腔組合物的形式而改變。例如，當為糊劑、凝 膠劑、散劑時，其有效量可為至少約0.01%且更優選至少為約0.05%。 優選地，所述式(I)的化合物以5%或更少，優選約2%或更少，更優 選約1%或更少的量來配製。所述組合物為漱口水和含漱水時，所述式(I)的化合物可為約 0,001%(或10卯m)到最多約1%。優選地，由式(I)表示的化合物存在 的含量為約0.5%或更少，或者約0.2%。優選地，其含量為約0.01%(100 卯m)或更多。在各種實施方案中，由式(I)表示的化合物存在的量以 重量計為約0.03%到約0.12%。
除了所述式(I)的抗菌化合物之外，本發明的不同組合物中還包 含許多活性成分和官能性材料。這些材料包括但不限於，研磨劑、 溼潤劑、表面活性劑、抗牙石劑、增稠劑、粘度調節劑、防齲劑、 調味劑、著色劑、另外的抗菌劑、抗氧化劑、抗炎成分等等。這些 成分可通過已知方法加入到本發明所述口腔組合物的糊劑、漱口水、 口香糖、錠劑、可食片和其他形式中。在本發明的各種實施方案中，當所述口腔護理組合物的載體是 固體或糊狀物時，所述口腔組合物優選包含牙科可接受的研磨材料， 該研磨材料用來磨光牙釉質，提供增白效果，或者用來清除累積的 牙菌斑。非限制性的例子包括二氧化矽研磨劑，例如矽膠和沉澱型二氧化矽。可使用商業來源的二氧化矽，如J. M. Huber出售的 ZEODENT 115和Davison Chemical Division, W. R. Grace & Co,, Princeton, New Jersey出售的SYLODENT XWA、 SYLODENT 783 或SYLODENT 650 XWA。其他合適的牙粉研磨劑包括但不限於， 偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、矽酸鋁、煅燒 的氧化鋁、膨潤土或其他含矽材料，或它們的組合。所述研磨劑可以任意量存在，它的存在量取決於想要的最終結 果。在所述口腔組合物是固體或糊狀形式的實施方案中，所述研磨 材料通常佔所述口腔組合物的約10%到約99%。在某些實施方案中， 該磨光材料的存在量為約10%到約75%(例如，約10%到約40%或者 約15%到約30%)和從約70%到約99%。在另 一個實施方案中，本發明的組合物包含至少一種溼潤劑。 任何口腔可接受的溼潤劑都可^f吏用，包括但不限於，多羥基醇如丙三醇、山梨醇、木糖醇和低分子量的PEG。所述組合物中可存在一 種或多種溼潤劑，其總量以重量計為所述組合物的約1%到約70%, 例如約1%到約50%、約2%到約25%,或約5%到約15%。本發明的組合物可包含至少一種表面活性劑，其用於例如使所 述組合物中的其他成分兼容，因此增強組合物的穩定性，也用於通
過去垢力來幫助清潔牙齒表面，並且一旦攪拌(例如用本發明的牙粉 組合物刷牙時)就會產生泡沫。任何口腔可接受的表面活性劑都可使 用。合適的表面活性劑包括但不限於，(38.2。烷基硫酸鹽的水溶性鹽、 。8_2。脂肪酸的磺化單酸甘油酯、肌氨酸鹽、牛磺酸鹽等等。這些種類 和其他種類的表面活性劑的示範性例子包括十二烷基硫酸鈉、椰子單酉交甘油酉旨石黃酸4內(sodium coconut monoglyceride sulfonate), 十二步克 基肌氨酸鈉、十二烷基羥乙磺酸鈉、十二烷基醚羧酸鈉(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸鈉。其餘還包括但不限於泊洛沙姆、 聚氧乙烯山梨聚糖酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔 胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亞碸等等。另一些例子包括但不限 於，具有陰離子基團的C8.2。脂肪族仲胺和叔胺衍生物，例如椰油醯 胺丙基甜茱鹼(cocoamidopropyl betaine)，其中所迷陰離子基團為羧酸 根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根。所述組合物中可存在一種 或多種表面活性劑，其總量以重量計佔所述組合物的約0.01%到約 10%，例如約0.05%到約5%或者約0.1%到約2%。所述組合物可包含口腔可接受的抗牙石劑。所述組合物可存在 —種或多種這種物質。合適的抗牙石劑包括但不限於，磷酸鹽和聚 磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、 多肽(如聚天冬氨酸和聚穀氨酸)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二 膦酸鹽(如氮雜環烷-2,2-二膦酸鹽(例如，氮雜環庚烷-2,2-二磷酸)、N-曱基氮雜環戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-l-羥基-l,l-二膦酸(EHDP)和乙烷-l-氨基-l，l-二膦酸鹽)、膦醯坑羧酸(phosphonoalkane carboxylic acids) 以及這些物質中任何一種的鹽，如石成金屬鹽和餒鹽。有用的無機磷酸鹽和無機聚磷酸鹽舉例性地包括磷酸二氫鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸鈉、三聚磷酸鈉(STPP)、四聚磷酸鹽、焦磷酸一鈉、 焦磷酸二鈉、焦磷酸三鈉、焦石粦酸四鈉、焦磷酸二氫二鈉、三偏石粦 酸鈉、六偏磷酸鈉等等，其中鈉可任選地被鉀或銨取代。其他有用 的抗牙石劑包括聚羧酸鹽類聚合物。這些包括含羧酸基的單體的聚
合物或共聚物，所述單體為例如丙烯酸、曱基丙烯酸、馬來酸或馬來酸酐。非限制性的例子包括聚乙烯基曱基醚/馬來酸酐(PVME/MA) 共聚物，這些可購自美國New Jersey, Wayne， ISP的GANTREZ⑧商 品。其他有用的抗牙石劑包括螯合劑，所述螯合劑包括雍基羧酸如 檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、戊二酸和草酸以及它們的鹽，還有 氨基多羧酸如乙二胺四乙酸(EDTA)。 一種或多種抗牙石劑任選地以 抗牙石有效的總量存在於所述組合物中，其抗牙石有效的總量以重 量計為例如約0.01%到約50%,例如約0.05%到約25%，或約0.1% 到約15%。在各種實施方案中，所述抗牙石系統包含三聚磷酸鈉(STPP)和 焦磷酸四鈉(TSPP)的混合物。在各種實施方案中，TSPP與STPP的 比例在約1:2到約1:4之間。在優選實施方案中，所述第一抗牙石活 性成分TSPP存在量在約1%到約2.5%之間，而所述第二抗牙石活性 成分STPP的存在量在約1%到約10%之間。在各種實施方案中，所述抗牙石系統進一步包含合成的陰離子 聚羧酸鹽聚合物，其存在量在例如約0.1%到約5%之間。在另一個實 施方案中，所述合成的陰離子聚羧酸鹽存在的含量佔所述口腔護理 組合物的約0.5%到約1.5%,最優選約為1%。在一個實施方案中， 所述抗牙石系統可包含馬來酸酐與甲基乙烯基醚的共聚物，例如上 述的GANTREZ S-97產品。在各種實施方案中，TSPP: STPP:合成的陰離子聚羧酸鹽的比 例在約5:10:1到約5:20:10 (或l:4:2)之間。在一個實施方案中，所 述口腔護理組合物中的抗牙石系統包括約1:7:1比例的TSPP、 STPP 和聚羧酸鹽(如馬來酸酐與甲基乙烯基醚的共聚物)。在非限制性的實 施方案中，所述抗牙石系統基本上由約0.5%到約2.5%的TSPP、約1% 到約10%的STPP和約0.5%到約1.5%的馬來酸酐與曱基乙烯基醚的 共聚物組成。在另一個實施方案中，本發明的組合物可含有增稠劑，它用來
例如賦予所述組合物所需的稠度和/或口感。任何口腔可接受的增稠 劑都可被使用，其包括但不限亍，卡波姆、羧基乙烯基聚合物、角 叉茱膠，特別是l -角叉茱膠(阿爾塔-角叉茱膠)，纖維素聚合物如羥 乙基纖維素、羧曱基纖維素(CMC)以及它們的鹽如羧曱基纖維素鈉、 天然膠樹膠例如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃芪膠、膠質 矽酸鋁鎂、矽膠等等。 一種或多種增稠劑可選地存在於所述組合物中，其存在總量以重量計佔所述組合物的約0.01%到約15%,例如約 0.1%到約10%或者約0.2%到約5%。在又一個實施方案中，本發明的組合物可包含至少一種粘度調 節劑。任何口腔可接受粘度調節劑都可被使用，包括但不限於，礦 物油、礦脂、粘土和有機改性的粘土、蒸汽沉積二氧化矽等等。一 種或多種粘度調節劑可任選地存在於所述組合物中，其存在總量以 重量計佔所述組合物的約0.01%到約10%,例如約0.1%到約5%。在另一個實施方案中，所述組合物可包括氟離子源。所述組合 物可存在一種或多種這種物質。合適的氟離子源包括氟化物、單氟 磷酸鹽和氟矽酸鹽，氟化胺(包括奧拉氟(N'-十八烷基三亞曱基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氬氟化物))。任何口腔可接受的這種鹽都可被使 用，包括但不限於，鹼金屬鹽、銨鹽、亞錫鹽和銦鹽。 一種或多種 可釋放氟的鹽任選地存在於所述組合物中，其為所述組合物提供氟 離子的總量為約100到約20,000 ppm,約200到約5,000 ppm，或約 500到約2,500 ppm。當所述可釋放氟的鹽只以氟化鈉形式存在時， 例證性地，所述組合物中存在的氟化鈉以重量計佔約0.01%到約5%, 約0.05%到約1%或者約0.1%到約0.5%。其他適合被包括在所迷組合物中的成分包括但不限於，調味劑、 著色劑和其他活性成分如抗氧化劑和抗炎劑。所述成分通過已知的 程序配製到口腔組合物中。在錠劑顆粒或片劑中的口腔可接受的賦形劑或載體可為不生齲 齒的、固體水溶性多羥基醇(多元醇)，例如甘露醇、木糖醇、山梨糖
醇、malitol、氬4b;定4分hydrozylate(hydrogenated starch hydrozylate)、 氫化葡萄糖、氫化二糖、氬化多糖等等，其含量為所述總組合物的 約85%到約95%。乳化劑例如丙三醇和片劑滑潤劑，以約0.1%到5% 的較少含量加入到片劑、顆粒或錠劑中以便於製備片劑顆粒和錠劑。 合適的滑潤劑包括植物油如椰子油、硬脂酸4美、硬脂酸鋁、滑石、 澱粉及CARBOWAX 。合適的不生齲齒的膠包括K-角叉菜膠、羧曱 基纖維素、羥乙基纖維素等等。所述錠劑、顆粒或片劑可任選地用包衣材料包衣，以進一步增 加所述片劑或錠劑在口中的溶解時間，所述包衣材料為例如臘、蟲膠、羧曱基纖維素、聚乙烯/馬來酸酐共聚物或K-角叉菜膠。無包衣層的片劑或錠劑可被配製成緩慢溶解劑型，以提供約3到5分鐘的 活性成分的持續釋放速度。從而，此實施方案中所述固體給藥的片 劑、顆粒和錠劑組合物使口腔中的牙齒與本發明的抗菌活性成分和 抗牙石活性成分有相對較長的接觸時間。用於膠質形式所述組合物的膠基質材料在本領域已眾所周知， 所述膠基質材料包括天然的或合成的膠基質。代表性的天然膠質或 彈性體包括糖膠樹膠、天然橡膠、節路頓膠、巴拉塔樹膠、杜仲膠、 lechi caspi、 sorva、 guttakay、 冠月交(crown gum)、 perillo以及它們的混合物。代表性的合成膠質或彈性體包括丁二烯-苯乙烯共聚物、聚異 丁烯和異丁烯-異戊二烯共聚物。所述膠基質加入到口香糖產品中，其濃度為約10%到約40%,優選約20%到約35%。本發明已在上文結合多種優選實施方案進^"了描述。下列實施 例提供另 一些非限制性的描述。實施例實施例1木蘭酚的二丙基和二丁基類似物的合成是通過2,2'-聯苯酚分別 與丙醯氯和丁醯氯進行Friedel-Crafts醯化，隨後通過Clemmensen還 原反應分別產生5，5'-丙基-2,2'-二羥基-1,1'-聯苯和5,5'-二丁基-2,2'-二羥
基-l,l'-聯苯。實施例2測定所述二丙基和二丁基書於生物對多種細菌的MIC5。值，並將其與用三氯生測出的值比較。結果如表I所示。較低的數值對應更有效的抗菌活性。 表l細菌二丙基4汙生物的 跳50二丁基衍生物的 MIC50三氯生的MICs。金黃色葡萄球菌>5007.82戈氏鏈3求菌>50031.37.8變異鏈球菌>5003.97.8齧蝕艾肯氏菌10.5O.001牙齦卟啉單胞菌3.920.5伴放線菌嗜in菌 (A. actino.)>500>5000.125中間普雷沃氏菌221變黑普雷沃氏菌7.83.93.9具核梭桿菌>500>5001粘月莫炎莫拉氏菌7.815.65007.82從表I可看出，對於表中的許多葡萄球菌、鏈球菌和桿菌，式(I)化合物的MICs。要比所述二丙基衍生物的MIC5。小一個數量級以上， 並與三氯生的MICso相當。
權利要求
1.一種口腔組合物，該組合物包含抗菌有效量的由式(I)表示的化合物
2. 權利要求1的組合物，其中碳原子獨立地被取代或不被取代。
3. 權利要求1的組合物，其中式(I)表示的化合物存在的量為約 0.001%重量到約10%重量。
4. 一種糊狀或凝膠組合物，該組合物包含 溼潤劑；研磨化合物；和抗菌有效量的由式(I)表示的化合物formula see original document page 2(I)
5. 權利要求4的組合物，該組合物還包含抗牙石劑。
6. 權利要求5的組合物，其中所述抗牙石劑包含磷酸鹽化合物。
7. 權利要求5的組合物，其中所述抗牙石劑包含焦磷酸四鈉和聚 磷酸三鈉。
8. 權利要求5的組合物，其中所述抗牙石劑包含合成的陰離子聚 羧酸鹽。
9. 權利要求4的組合物，該組合物還包含馬來酸酐與甲基乙烯基 醚的共聚物。
10. 權利要求4的組合物，該組合物包含重量比約1:7的焦磷酸 四鈉和聚磷酸三鈉。
11. 權利要求1的組合物，該組合物還包含選自以下的物質三 氯生、地莫匹醇、氯化十六烷基吡啶輸、鋅鐵源、亞錫離子源、抗 炎劑和源於植物的物質。
12. —種抑制口腔中細菌生長的方法，該方法包括將含有由式(I) 表示的化合物的組合物應用於口腔表面formula see original document page 3(I)
13. 權利要求11的方法，其中的應用包括刷牙。
14. 權利要求11的方法，其中所述組合物還包含馬來酸酐與甲基 乙烯基醚的共聚物。
15. 權利要求11的方法，其中所述組合物還包含選自抗牙石劑、 磷酸鹽化合物、焦磷酸四鈉和聚磷酸三鈉的物質。
16. 權利要求12的方法，其中所述組合物還包含選自以下的物 質三氯生、地莫匹醇、氯化十六烷基吡啶鏡、鋅鐵源、亞錫離子 源、抗炎劑和源於植物的物質。
17. —種保持全身健康的方法，該方法包括將組合物局部地施用 在口腔表面上，所述組合物包含抗菌有效量的由式(I)表示的化合物formula see original document page 3(I)
18. 權利要求17的方法，其中的碳原子獨立地被取代或不被取代。
19. 權利要求17的方法，其中所述由式(I)表示的化合物在所述組 合物中存在的量為約0.001%重量到約10%重量。
20. 權利要求17的方法，其中所述組合物還包含選自以下的物 質三氯生、地莫匹醇、氯化十六烷基吡啶輸、鋅鐵源、亞錫離子 源、抗炎劑和源於植物的物質。
全文摘要
本發明提供含有口腔可接受載體和抗菌有效量的式(I)化合物的抗牙菌斑口腔組合物。在各種實施方案中，所述組合物中的式(I)化合物的量以重量計在約0.001％重量到約10％重量之間。
文檔編號A61K8/30GK101128240SQ200580048621
公開日2008年2月20日 申請日期2005年12月21日 優先權日2004年12月29日
發明者P·斯裡尼瓦桑, R·蘇布拉曼亞姆 申請人:高露潔-棕欖公司