磺醯胺類內皮素拮抗劑的製作方法
2023-10-11 09:48:14
專利名稱：磺醯胺類內皮素拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及特別用於治療高血壓的內皮素拮抗劑。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽是特別用作抗高血壓藥劑的內皮素受體拮抗劑， 在本說明書全文中，將上述符號定義如下R為苯基、萘基或聯苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代;
R1、R2和R3各自獨立地為(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，並且所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)滷素;
(d)羥基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;
R4、R5和R12各自獨立地是(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)滷素;
(d)羥基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4-NR7R8;
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的碳原子一起構成4-8元飽和、不飽和或芳環;
條件是若R為苯基，則R4、R5和R12中的至少二個不為氫;
R6為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
R7為(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
(c)氰基;
(d)羥基;
(e)-C(O)H或-C(O)R6;
(f)-CO2R6;或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4為-S(O)n-外;
R8為(a)氫;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4為-C(O)-且R7為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;或R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;
R9為(a)氫;
(b)羥基;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;
(d)-CO2R6;
(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6;或(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
R10為(a)氫;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5為-C(O)-且R9為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
R11為(a)氫;
(b)羥基或-CO2R6，除R9和R10之一為羥基或-CO2R6外;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
或者R9、R10和R11中的任何二個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;
Z1、Z2和Z3各自獨立地為(a)氫;
(b)滷素;
(c)羥基;
(d)烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基;
(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6;
(f)氧代;
(g)硝基;
(h)氰基;
(i)-C(O)H或-C(O)Z6;
(j)-CO2H或-CO2Z6;或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;
Z4和Z5各自獨立地為
(a)-單鍵;
(b)-Z9-S(O)m-Z10;
(c)-Z9-C(O)-Z10;
(d)-Z9-C(S)-Z10;
(e)-Z9-O-Z10;
(f)-Z9-S-Z10;
(g)-Z9-O-C(O)-Z10;或(h)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;
Z6、Z7和Z8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;
Z9和Z10各自獨立地為一單鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基;
Z11為(a)氫;
(b)羥基;
(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，條件是若Z11為-CO2Z6，則Z6不為氫;或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基;或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;
m為1或2;和n為0、1或2。
對於式Ⅰ化合物，若R為下式基團， 優選氨磺醯連在1或2位，而R1、R2和R3之一連在5或6位;
R1、R2和R3之一為-NR7R8;
R4、R5和R12獨立地為氫、烷基或滷素;和R7和R8各自獨立地為氫、烷基或-C(O)R6，其中R6為烷基。
這些化合物中最優選的是下述化合物，其中R1、R2和R3之一為-NR7R8，而其它兩者為氫;
-NR7R8連在5位，且氨磺醯連在1位;
R4和R5獨立地為氫或甲基，R12為滷素，R7和R8為氫、甲基、甲基乙基或乙醯基。
對於式Ⅰ化合物，若R為聯苯基，則優選R1、R2和R3之一為4′-烷基或4′-支鏈烷基。
下面列出了本說明書中所用術語的定義。這些定義適用於在本說明書全文中單獨地或作為另一基團的一部分使用的術語，除非在具體情況中另有限定。
術語「烷基」和「烷氧基」是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語「低級烷基」和「低級烷氧基」是指1-4個碳原子的基團，這些基團是優選的。
術語「芳基」是指苯基、萘基和聯苯基。
術語「鏈烯基」是指具有至少一個雙鍵的2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。優選2-4個碳原子的基團。
術語「炔基」是指具有至少一個叄鍵的2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團。優選2-4個碳原子的基團。
術語「亞烷基」是指由諸單鍵連接的1-5個碳原子的直鏈橋基(例如-(CH2)m-，其中m為1-5)，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。
術語「亞鏈烯基」是指由諸單鍵連接的具有一個或兩個雙鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基(例如-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-)，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。
術語「亞炔基」是指由諸單鍵連接的其中具有一個叄鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。亞炔基的實例為-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
術語「烷醯基」是指式-C(O)烷基基團。
術語「環烷基」和「環烯基」是指3-8個碳原子的環烴基。
術語「芳烷基」是指被一或兩個芳基所取代的烷基。
術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ化合物形成的鹽也在本發明範圍內。優選可藥用鹽(即無毒性的生理學上適用的鹽)，儘管其它鹽類也是有用的，例如用於本發明化合物的分離或純化。
式Ⅰ化合物可以與鹼金屬(例如鈉、鉀和鋰)、鹼土金屬(如鈣和鎂)、有機鹼(如二環己基胺、苄星、N-甲基-D-葡糖胺(glucamide)和哈胺青黴素G)以及與胺基酸類(如精氨酸、賴氨酸等)成鹽。這種鹽可通過使式Ⅰ化合物與所需離子在所述鹽沉澱的介質中或在水介質中反應，接著進行冷凍乾燥而製得的。
若R1至R5或R12取代基包含鹼性部分，如氨基或取代的氨基，則化合物Ⅰ可與各種有機和無機酸成鹽。這類鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸形成的鹽，苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和各種其它磺酸鹽類、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等。這類鹽可通過使化合物Ⅰ在等當量的酸中在所述鹽沉澱的介質中或在水介質中反應，接著進行冷凍乾燥而製得。
此外，若R1至R5或R12取代基包含鹼性部分例如氨基，則可形成兩性離子(「內鹽類」)。
化合物Ⅰ的R1至R5和R12取代基中的某些取代基可含有不對稱碳原子。因此，這種式Ⅰ化合物可以對映體和非對映體及其外消旋混合物的形式存在。所有這些均在本發明範圍內。
式Ⅰ化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3拮抗劑，並可用於治療與升高的ET水平有關的症狀(例如透析、創傷和外科手術)及治療所有內皮素依賴性疾病。因此它們可用作抗高血壓藥劑。通過給藥具有本發明化合物中的一種化合物(或其組合)的組合物，可降低患高血壓的哺乳動物(如人類)宿主的血壓。它們還可用於妊娠誘發的高血壓和昏迷(子癇前期和驚厥)、急性門靜脈高血壓和用紅細胞生成素治療時的繼發性高血壓。
本發明化合物還可用於治療與腎、腎小球和腎小球膜細胞功能有關的疾病，包括急性和慢性腎衰竭、腎小球損傷、老年繼發性的或與透析有關的腎損傷、腎硬化(尤其是高血壓性腎硬化)、腎中毒性(包括與顯影劑和造影劑以及與環孢黴素有關的腎中毒性)、腎局部缺血、原發性膀胱輸尿管回流、腎小球硬化症等。本發明化合物還可用於治療與副分泌和內分泌功能有關的疾病。
本發明化合物還可用於治療內毒素血症或內毒素休克以及出血性休克。
本發明化合物還可用於缺氧性和局部缺血性疾病，並可用作抗局部缺血藥劑用於治療(例如)心、腎和大腦局部缺血和再灌注(例如在心肺分流術後所發生的所述疾病)、冠狀和大腦血管痙攣等。
此外，本發明化合物還可用作抗心律失常藥劑;抗咽峽炎藥劑;抗纖維性顫動藥劑;抗哮喘藥劑;抗動脈粥樣硬化和抗動脈硬化藥劑;用於心肺分流術的心麻痺溶液的添加劑;溶血栓療法的輔助物;及抗腹瀉藥劑。本發明化合物還可用於心肌梗塞形成療法;外周血管疾病(例如肢端動脈痙攣症和Takayashu's疾病)療法;心肌肥大(例如肥大性心肌病)的治療;成人和新生兒原發性肺高血壓(例如plexogenic、栓塞的)、心衰竭繼發性肺高血壓、放射和化學療法損傷、或其它創傷的治療;中樞神經系統血管疾病如中風、偏頭痛和蜘網膜下出血的治療;中樞神經系統行為疾病的治療;胃腸疾病如潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎、胃黏膜損害、潰瘍和局部缺血性腸疾病的治療;基於膽囊或膽管的疾病如膽管炎的治療;胰腺炎的治療;細胞生長和細胞遷移的調節;良性前列腺增生和肥大的治療;脂類疾病的治療;血管成形術後或包括移植術的任何手術後的再狹窄的治療;充血性心衰竭(包括纖維變性的抑制)的療法;左心室擴張、重新塑造和機能障礙的抑制;及肝毒害性和猝死的治療。本發明化合物可用於鐮形細胞疾病包括這種疾病的疼痛危象的起始和/或發展的治療;產生ET的腫瘤的有害結果如由血管外皮細胞瘤導致的高血壓的治療;早期和晚期肝疾病和損傷包括伴隨的併發症(例如肝毒害性、纖維變性和肝硬變)的治療;尿道和/或膀胱痙攣性疾病的治療;肝腎症候群的治療;涉及脈管炎的免疫學疾病如狼瘡、全身性硬皮病、混合型冷球蛋白血症的治療;與腎機能障礙和肝毒害性有關的纖維變性的治療。本發明化合物可用於治療代謝疾病和神經病學疾病;癌症;胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病;神經病;視網膜病;母性呼吸窘迫症候群;痛經;癲癇、出血性和局部缺血性中風;骨重新塑造;和慢性炎症如類風溼性關節炎、骨關節炎、肉樣瘤病和溼疹性皮炎(所有類型的皮炎)等。
本發明化合物還可與下列化合物結合製成製劑內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，例如phos phoramidon;凝血噁烷受體拮抗劑;鉀離子通道開放劑(openers);凝血酶抑制劑(例如水蛭素等);生長因子抑制劑如PDGF活性調節劑;血小板活化因子(PAF)拮抗劑;血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)受體拮抗劑;血管緊張肽原酶抑制劑;血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，如疏甲丙脯酸、佐芬普利、福辛普利、Ceranapril、阿拉普利、依那普利、地拉普利、噴託普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利，及這些化合物的鹽類;中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑;鈣離子通道阻滯劑;鉀離子通道活化劑;β-類腎上腺素能藥劑;抗心律失常藥劑;利尿藥，如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、三氟甲噻嗪、雙氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苄硫噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿靈、musolimine、丁苯氧酸、氨苯蝶啶、氨氯吡脒和螺甾內酯及這些化合物的鹽類;溶解血栓劑，如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、重組體tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶前體，以及茴香醯化的纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories)。如果配製成混合劑型，則這種組合產物使用在下述劑量範圍內的本發明化合物和在其被認可劑量範圍內的其它藥物活性藥劑。本發明化合物還可以與抗真菌劑和免疫抑制劑如兩性黴素B、環孢菌素類等製成製劑或有效地結合，以對抗這些化合物的繼發性腎小球收縮和腎中毒性。本發明化合物還可用於血液透析。
本發明化合物可以口服或以腸胃外的途徑對已知易患所述疾病的各種哺乳動物種類(如人)，以有效量為約0.1至約100mg/kg，優選約0.2至約50mg/kg和更優選約0.5至約25mg/kg(或約1至約2500mg，優選約5至約2000mg)的劑量範圍，以單劑或分成每天2-4次的劑量給藥。
所述活性物質可用於組合物中，如每個單位劑量含有約5至約500mg式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物的片劑、膠囊劑、溶液劑或懸浮液劑，或可用於供創傷癒合使用的局部形式(0.01～5%(重量)式Ⅰ化合物，每天1～5次治療)中。這些活性物質可以常規方式與生理學上適用的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等混合，或與可接受的藥物實踐所需要的局部載體如Plastibase(用聚乙烯膠化的礦物油)混合。
本發明化合物還可局部給藥，以治療外周血管疾病，並且因此可被製成或乳油或軟膏劑。
式Ⅰ化合物還可被製成組合物例如無菌溶液劑或懸浮液劑用於腸胃外給藥。可將約0.1至500mg式Ⅰ化合物與生理學上適用的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑等在可接受的藥物實踐所需要的單位劑型中混合。在這些組合物或製劑中活性物質的量是在所述範圍內的適宜劑量。
本發明化合物可如下製備。
在無水有機溶劑中在鹼(如Cs2CO3)的存在下使式Ⅱ磺醯胺與式Ⅲ化合物偶聯，製得化合物Ⅰ。
磺醯胺Ⅱ可由R-SO2滷素和NH3製備。
此外，其中R為被R1、R2和R3取代的聯苯基的磺醯胺Ⅱ可通過有關的下式滷素化合物與芳基準金屬化合物(即錫、矽、硼等的芳基衍生物，如苯基硼酸)的金屬(如鈀(O))催化的偶聯反應來製備。
苯基硼酸可如下製備用正丁基鋰或鎂屑在無水有機溶劑(例如四氫呋喃)中處理芳基滷，並加入硼酸三甲酯，最後加入鹽酸水溶液。
對於其中R1至R5或R12的任一個包含反應活性官能團的化合物，可將反應物在偶聯前用保護劑處理。適宜的保護劑及其所用的方法一般是本領域中已知的。保護基的實例為對於羥基為苄基、滷代苄氧羰基、甲苯磺醯基等;對氨基為苄氧羰基、滷代苄氧羰基、乙醯基、苯甲醯基等。然後這些基團通過用一個或多個去保護劑處理可從所得被保護的化合物Ⅰ的類似物中除去。適宜的去保護劑及其所用方法一般是本領域已知的。
類似地，在化合物Ⅰ的製備過程中，可能需要保護磺醯胺核上的氮原子。適宜的保護基一般也是本領域已知的。所述保護基可通過在約0℃在鹼(如三乙胺)的存在下用保護基的滷化物處理游離胺而引入。所述保護基可通過在有機溶劑(如二氯甲烷)中在約0℃用酸(如三氟乙酸)處理而除去。
現在通過下列操作實施例進一步描述本發明，這些實施例是本發明的優選實施方案。這些實施例僅用於說明而非用於限制。
實施例1N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺 將1-二甲氨基萘-5-磺醯胺(0.50g，2.00mmol)、3，6-二氯噠嗪(0.37g，2.50mmol)和碳酸銫(1.33g，4.10mmol)的二甲基甲醯胺(2ml)溶液在105℃加熱6小時，使其冷卻，並傾入水中。將溶液酸化至pH3，並將所得褐色固體過濾，用水洗滌。將固體溶於半飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將溶液酸化至pH3，將所得褐色固體過濾，用水洗滌，並溶於10%異丙醇/二氯甲烷中。溶液用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。殘餘物在矽膠上進行色譜法純化，用2%然後用3%甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.29g含有少量1-二甲氨基萘-5-磺醯胺的產物。將固體溶於半飽和的碳酸氫鈉水溶液中，過濾溶液。濾液用固體硫酸氫鉀酸化至pH3，並用二氯甲烷萃取。乾燥有機溶液(用硫酸鎂)，蒸發得到0.24g(33%)實施例1標題化合物，為亮黃色固體。熔點92-100℃。
元素分析 C16H15N4O2SCl-0.41 H2O-0.15 C4H10O.
計算值C，52.29;H，4.58;N，14.69;S，8.40;Cl，9.30.
實測值C，52.29;H，4.34;N，14.53;S，8.32;Cl，9.38.
實施例2N-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺 將1-二甲氨基萘-5-磺醯胺(1.5g，6.0mmol)、3，6-二氯-4-甲基噠嗪(0.98g，6.0mmol)和碳酸銫(4.1g，12.6mmol)的二甲基甲醯胺(8ml)溶液在105℃加熱8小時，使其冷卻，並傾入半飽和的碳酸氫鈉(300ml)中。從溶液中濾除大量的黑色粘合的固體，濾液用固體硫酸氫鉀酸化，並用二氯甲烷萃取(3次)。將合併的有機相經乾燥(硫酸鎂)、蒸發並在高真空下溫熱，得到1.03g黑色膠狀物。在矽膠上進行快速色譜法純化(用30%，然後50%乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到0.17g移動較快的異構體粗品(FMI;TLC，50%乙酸乙酯/己烷;Rf＝0.60)，為桃紅色固體，和0.19g幾乎純淨的移動較慢的異構體(SMI;TLC，50%乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.43)，為灰綠色膠狀物。該SMI物質用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到93mg(4%)實施例2標題化合物，為灰白色固體。熔點112-115℃。
元素分析 C17H17N4O2SCl-0.07 H2O.
計算值C，53.99;H，4.57;N，14.81;S，8.48;Cl，9.37.
實測值C，53.99;H，4.36;N，14.84;S，8.36;Cl，9.35.
實施例3N-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺 將實施例2的FMI物質懸浮於5%碳酸氫鈉水溶液中，加入甲醇，溫熱該溶液直至產生幾乎完全溶解。蒸發溶液以只除去甲醇，過濾所得非均相溶液以除去不可溶的1-二甲氨基萘-5-磺醯胺。濾液用固體硫酸氫鉀酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)，蒸發得到130mg桃紅色固體，將其溶於少量溫熱的乙酸乙酯中。加入己烷，並結晶產品。過濾晶狀固體，用乙酸乙酯/己烷漂洗，乾燥得到96mg(4%)實施例3標題化合物，為黃色固體。熔點192-194℃。
元素分析 C17H17N4O2SCl.
計算值C，54.18;H，4.55;N，14.87;S，8.51;Cl，9.41.
實測值C，54.25;H，4.56;N，14.69;S，8.22;Cl，9.40.
實施例4N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1′-聯苯]-2-基-磺醯胺
A.[1，1′-聯苯]-2-基-磺醯胺向2-溴-苯磺醯胺(0.7g，3.0mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.21g，0.18mmol)在苯(25ml)中的脫氣的溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(15ml)，然後加入苯基硼酸(0.44g，3.6mmol)在95%乙醇水溶液中的溶液。將該兩相溶液回流18小時，冷卻至室溫，並用水稀釋。所得混合物用乙酸乙酯萃取二次，合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、過濾並蒸發。將殘餘物經色譜法(矽膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到0.25g(36%)化合物A，為黃色固體。
B.N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1′-聯苯]-2-基-磺醯胺向化合物A(0.30g，1.3mmol)和3，6-二氯噠嗪(0.21g，1.4mmol)的無水二甲基甲醯胺(4ml)溶液中加入碳酸銫(0.46g，1.4mmol)。將混合物在105℃加熱24小時，冷卻至室溫，用水(40ml)稀釋，並用6N鹽酸水溶液酸化至pH4。過濾收集所得褐色沉澱，用水漂洗並溶於乙酸乙酯中。溶液用2N碳酸鈉水溶液萃取三次(3×50ml)，合併的萃取液用6N鹽酸水溶液酸化至pH4。過濾收集所得褐色沉澱，用水漂洗，真空乾燥得到0.24g(54%)實施例4標題化合物，為褐色固體，熔點176-181℃。
元素分析 C16H12N3O2SCl-1.11 H2O.
計算值C，52.53;H，3.92;N，11.49;S，8.76;Cl，9.68.
實測值C，52.78;H，3.69;N，11.24;S，8.70;Cl，9.39.
實施例5N-(6-氯-3-噠嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-聯苯]-2-磺醯胺 A.4-(2-甲基丙基)-苯基硼酸在氬氣氛下，向0.68g(28.15mmol)鎂屑在50ml四氫呋喃中的懸浮液中加入碘晶體和4-溴-異丁基苯(6.0g，28.15mmol)在25ml四氫呋喃中的溶液，該溶液的加入速率以保持溫和回流為準。將混合物再回流1小時，冷卻至室溫，在15分鐘內在-78℃於氬氣氛中分批加至硼酸三甲酯(2.93g，28.15mmol)的50ml乙醚溶液中。在-78℃30分鐘後，將溶液溫熱至室溫，攪拌90分鐘，加入10%鹽酸水溶液(100ml)。10分鐘後，溶液用乙醚萃取(3×100ml)，合併的乙醚萃取液用1M氫氧化鈉萃取(3×100ml)。用稀鹽酸酸化水性萃取液至pH2，並用乙醚萃取(3×100ml)。合併的乙醚萃取液用水(100ml)洗滌一次，乾燥並蒸發，得到3.5g白色固體。用乙醚/己烷結晶得到2.3g(46%)化合物A，為白色固體，共二茬產品，熔點134-135℃。
B.N-(1，1-二甲基乙基)-4′-(2-甲基丙基)-1，1′-聯苯-2-磺醯胺向由N-(1，1-二甲基乙基)-2-溴苯磺醯胺(500mg，1.71mmol)的甲苯(14ml)溶液、碳酸鈉(363mg，3.42mmol)的水(7ml)溶液和化合物A(366mg，2.05mmol)的乙醇(7ml)溶液組成的溶液中(所有溶劑均經氬氣脫氣)，加入四(三苯膦)鈀(O)(119mg，0.103mmol)。將黃色混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，並傾入半飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合併的有機層經乾燥(硫酸鎂)並蒸發。經色譜法(矽膠10%乙酸乙酯/己烷)純化得到化合物B，為白色固體(503mg，85%)。
C.4′-(2-甲基丙基)-1，1′-聯苯-2-磺醯胺將化合物B(503mg，1.45mmol)的冷三氟乙酸(5ml)溶液攪拌5小時，期間該溶液溫熱至室溫。蒸發溶劑，殘餘物在乙酸乙酯洗脫下經過矽膠塞。蒸發洗脫液得到化合物C，為油狀物(306mg，100%)。
D.N-(6-氯-3-噠嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-聯苯]-2-磺醯胺向化合物C(300mg，1.73mmol)和3，6-二氯噠嗪(350mg，2.34mmol)的無水二甲基甲醯胺(4ml)溶液中，加入碳酸銫(770mg，2.34mmol)。將混合物在100℃加熱3小時，冷卻至室溫，用水(75ml)稀釋，並用6N鹽酸水溶液酸化至pH3。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合併的有機相用水和鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)。殘餘物用矽膠色譜法純化，用23乙酸乙酯/己烷洗脫，得到200mg(29%)實施例5標題化合物，為褐色固體，熔點108-110℃。
元素分析 C20H20N3O2SCl-0.15 H2O.
計算值C，59.37;H，5.05;N，10.38;S，7.92;Cl，8.76.
實測值C，59.37;H，4.99;N，10.03;S，7.94;Cl，9.09.
權利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽， 其中R為苯基、萘基或聯苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代；R1、R2和R3各自獨立地為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，並且所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)滷素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4、R5和R12各自獨立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)滷素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的碳原子一起構成4-8元飽和、不飽和或芳環；條件是若R為苯基，則R4、R5和R12中的至少二個不為氫；R6為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R7為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)氰基；(d)羥基；(e)-C(O)H或-C(O)R6；(f)-CO2R6；或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4為-S(O)n-外；R8為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4為-C(O)-且R7為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環；R9為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H或-C(O)R6；(d)-CO2R6；(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6；或(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R10為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5為-C(O)-且R9為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R11為(a)氫；(b)羥基或-CO2R6，除R9和R10之一為羥基或-CO2R6外；(c)-C(O)H或-C(O)R6；或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或者R9、R10和R11中的任何二個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環；Z1、Z2和Z3各自獨立地為(a)氫；(b)滷素；(c)羥基；(d)烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(f)氧代；(g)硝基；(h)氰基；(i)-C(O)H或-C(O)Z6；(j)-CO2H或-CO2Z6；或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨立地為(a)一單鍵；(b)-Z9-S(O)m-Z10；(c)-Z9-C(O)-Z10；(d)-Z9-C(S)-Z10；(e)-Z9-O-Z10；(f)-Z9-S-Z10；(g)-Z9-O-C(O)-Z10；或(h)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；Z6、Z7和Z8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環；Z9和Z10各自獨立地為一單鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，條件是若Z11為-CO2Z6，則Z6不為氫；或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環；m為1或2；和n為0、1或2。
2.下式化合物及其可藥用鹽， 其中R為萘基或聯苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代;R1、R2和R3各自獨立地為(a)氫;(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，並且所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)滷素;(d)羥基;(e)氰基;(f)硝基;(g)-C(O)H或-C(O)R6;(h)-CO2H或-CO2R6;(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;(j)-Z4-NR7R8;或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;R4、R5和R12各自獨立地是(a)氫;(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)滷素;(d)羥基;(e)氰基;(f)硝基;(g)-C(O)H或-C(O)R6;(h)-CO2H或-CO2R6;(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;(j)-Z4-NR7R8;(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的碳原子一起構成4-8元飽和、不飽和或芳環;R6為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;R7為(a)氫;(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;(c)氰基;(d)羥基;(e)-C(O)H或-C(O)R6;(f)-CO2R6;或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4為-S(O)n-外;R8為(a)氫;(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4為-C(O)-且R7為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;或R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;R9為(a)氫;(b)羥基;(c)-C(O)H或-C(O)R6;(d)-CO2R6;(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6;或(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;R10為(a)氫;(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5為-C(O)-且R9為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外;或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;R11為(a)氫;(b)羥基或-CO2R6，除R9和R10之一為羥基或-CO2R6外;(c)-C(O)H或-C(O)R6;或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;或者R9、R10和R11中的任何二個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;Z1、Z2和Z3各自獨立地為(a)氫;(b)滷素;(c)羥基;(d)烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基;(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6;(f)氧代;(g)硝基;(h)氰基;(i)-C(O)H或-C(O)Z6;(j)-CO2H或-CO2Z6;或(k)-Z4-NZ7Z3、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8;Z4和Z5各自獨立地為(a)一單鍵;(b)-Z9-S(O)m-Z10;(c)-Z9-C(O)-Z10;(d)-Z9-C(S)-Z10;(e)-Z9-O-Z10;(f)-Z9-S-Z10;(g)-Z9-O-C(O)-Z10;或(h)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代;Z6、Z7和Z8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;Z9和Z10各自獨立地為一單鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基;Z11為(a)氫;(b)羥基;(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，條件是若Z11為-CO2Z6，則Z6不為氫;或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基或芳烷基;或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳環;m為1或2;和n為0、1或2。
3.權利要求1的化合物，其中R為 且氨磺醯連在1或2位，及R1、R2和R3之一連在5或6位。
4.權利要求3的化合物，其中R1、R2和R3之一為-NR7R8。
5.權利要求4的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基或C(O)烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、甲基、甲基乙基或乙醯基。
7.權利要求3的化合物，其中R4、R5和R12獨立地為氫、烷基或滷素。
8.權利要求1的化合物，該化合物具有下式結構
9.權利要求8的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、烷基或C(O)烷基。
10.權利要求9的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、甲基、甲基乙基或乙醯基。
11.權利要求1的化合物，其中R為可被R1、R2和R3取代的聯苯基。
12.權利要求11的化合物，其中R1、R2和R3之一為4′-烷基或4′-支鏈烷基。
13.權利要求12的化合物，其中R1、R2和R3之一為4′-烷基。
14.權利要求12的化合物，其中R1、R2和R3之一為4′-支鏈烷基。
15.權利要求1的化合物，所述化合物選自N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺;N-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺;N-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺醯胺;N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1′-聯苯]-2-基-磺醯胺;和N-(6-氯-3-噠嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-聯苯]-2-磺醯胺。
16.治療哺乳動物中與內皮素有關的疾病的方法，該方法包含對所述哺乳動物給藥治療與內皮素有關疾病有效量的權利要求1的化合物。
17.治療高血壓的方法，該方法包含給藥治療高血壓有效量的權利要求1的化合物。
18.治療腎、腎小球或腎小球膜細胞疾病的方法，該方法包含給藥治療腎、腎小球或腎小球膜細胞疾病有效量的權利要求1的化合物。
19.治療內毒素血症的方法，該方法包含給藥治療內毒素血症有效量的權利要求1的化合物。
20.治療局部缺血的方法，該方法包含給藥治療局部缺血有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明公開了抑制內皮素的下式化合物，其中R為苯基、萘基或聯苯基，它們各自均可被取代。
文檔編號C07D237/22GK1106805SQ94115609
公開日1995年8月16日 申請日期1994年8月30日 優先權日1993年8月30日
發明者J·T·亨特 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司