一種中藥注射劑及其生產工藝的製作方法

2023-09-23 07:58:00

專利名稱：一種中藥注射劑及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療肝病的注射劑及其生產工藝。
背景技術：
肝炎是一種常見病，其最主要的損害之一是肝細胞的破壞或崩解，結果導致血清ALT和血清膽紅素(SB)的急劇增加，反過來又促使肝細胞負擔過重直至損害及全身各器官的酶性中毒。因此降低ALT和膽紅素成為治療肝炎藥物主要解決的問題。但目前國內的藥物，特別是中藥，一般都為片劑、膠囊等口服固體，這些藥物都存在見效慢、療程長、價格高等問題，不能很好地為患者所用。

發明內容
本發明的目的在於提供一種生產工藝經濟合理、療效好、見效快、無毒副作用、安全可靠、價格適中的純中藥注射液，以克服現有技術地不足。
本發明是這樣實現的
用藥材茵陳、梔子、板藍根、靈芝經過水提醇沉，得到的茵陳提取物、梔子提取物、板藍根提取物、靈芝提取物和黃芩提取物用注射用水配製成一定濃度的中間體A、B液，超濾。根據中間體A、B液檢驗結果，計算需要中間體A液和B液的用量，分別準確計量A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水適量，用10％氫氧化鈉調節藥液pH7.2-7.9。加注射用水至配液總量(使每1000ml含茵陳提取物4g、梔子提取物3g、板藍根提取物5g、靈芝提取物3.5g和黃芩提取物22g)，攪拌，藥液精濾至澄明，灌封，115℃45min滅菌即得。
生產工藝
一、提取分別取各藥材淨制後，淨藥材根據不同藥材性質和性狀破碎，切片或段。分別取處方量茵陳、梔子、板藍根、靈芝藥材粗粉或片，投入適宜大小的提取罐中，水提兩次，合併煎煮液，減壓濃縮至相對密度達各藥材品種要求。濃縮液分別加乙醇至含醇量達60％和80％進行醇沉精製，回收乙醇，加入注射用水適量，115℃45分鐘熱處理，放冷，2～10℃冷藏。板藍根提取物氨沉，濾過，濾液揮氨，用Na2CO3溶液調節PH，115℃45分鐘熱處理，放冷，2～10℃冷藏。取冷藏液，濾過，檢測合格品交配料用。取處方量黃芩粗粉，水提兩次，合併煎煮液，濾過，濾液加鹽酸調節PH，保溫，冷卻，靜置，濾取沉澱，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調節PH，再加適量乙醇，過濾，濾液加鹽酸調節PH，加熱保溫，濾取沉澱，用乙醇適量洗滌後，乾燥，檢測合格品交配料用。
板藍根提取物
取處方量板藍根淨藥切片，投入提取罐，分別加入一定倍數的水煎煮兩次。合併煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.2後，加入乙醇使含醇量達60％，密閉放置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮至相對密度為1.20，加入適量注射用水混勻後，加濃氨水調PH值至8，冷藏一定時間後，過濾。濾液加熱除氨，加注射用水適量，用Na2CO3溶液調節PH＝7，115℃熱處理45分鐘，放冷，於2～10℃冷藏，過濾，濾液檢測合格後交配料用。
梔子提取物
取梔子粉碎成粗粉，分別加入一定倍數的水煎煮兩次。合併煎液，濾過。濾液減壓濃縮至相對密度為1.2後，加入乙醇使含醇量達60％，密閉靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮至相對密度1.15，加入乙醇使含醇量達80％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇。浸膏加入注射用水攪拌混勻，115℃熱處理45分鐘，過濾，濾液檢測合格後交配料用。
靈芝提取物
取靈芝粉碎成粗粉，分別加入一定倍數的水煎煮兩次，合併壓榨煎液濾過。濾液減壓濃縮至相對密度為1.05，加入乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮相對密度為1.0，加入乙醇使含醇量達80％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，浸膏加入注射用水適量攪拌混勻，115℃滅菌45分鐘，於2～10℃冷藏，過濾，濾液檢測合格後交配料用。
茵陳提取物
取茵陳洗淨，分別加入一定倍數的水煎煮兩次，合併煎液，濾過。濾液減壓濃縮至相對密度為1.2，加入乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，並濃縮至相對密度為1.15，加入乙醇使含醇量達80％，靜置，濾過。濾液減壓回收乙醇，浸膏加入適量注射用水攪拌混勻，115℃滅菌45分鐘，2～10℃冷藏，過濾，濾液檢測合格後交配料用。
黃芩提取物
取黃芩粉碎成粗粉，分別加入一定倍數的水煎煮兩次，合併煎煮液，濾過，濾液加鹽酸調節PH1-2，保溫一定時間，冷卻，靜置，濾取沉澱，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調節PH7，再加適量乙醇，過濾，濾液加鹽酸調節PH1-2，加熱保溫一定時間，濾取沉澱，用乙醇適量洗滌後，乾燥，檢測合格品交配料用。
二、中間體配製
分中間體A液和B液配製。A液內含板藍根、茵陳、靈芝、梔子提取物；B液內含黃芩提取物。
中間體A液配製
按舒肝各藥材提取物質量標準化驗數據計算配製量下各藥材提取物的需要量。傾出板藍根、茵陳、靈芝、梔子精製提取液混合，用適宜過濾器過濾。加適量注射用水，加0.1-0.25％活性炭攪勻，煮沸30分鐘後，過濾脫炭，加入注射用水至配液量，充分混勻，115℃滅菌45分鐘，放冷，過濾，用一定分子截留量的超濾機超濾。取濾液檢測合格後交稀配用。
中間體B液配製
按方稱取黃芩提取物，加注射用水適量混懸，用10％NaOH溶液使溶解，調PH＝7.0-7.5，混勻。加適量注射用水。加0.1-0.25％活性炭攪勻，煮沸30分鐘後，用過濾器過濾脫炭，加入注射用水至配液量，充分混勻，115℃滅菌45分鐘，放冷。用一定分子截留量的超濾機超濾，取樣化驗黃芩苷含量後交稀配用。
三、製劑
根據中間體A、B液檢驗結果計算需要中間體A液和B液的用量，分別取A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水適量，用10％氫氧化鈉調節藥液pH7.2-7.9。加注射用水至配液總量使每1000ml含茵陳提取物4g、梔子提取物3g、板藍根提取物5g、靈芝提取物3.5g和黃芩提取物22g。每1ml含茵陳提取物以綠原酸(C16H18O9)計，不得少於0.04mg；含梔子提取物以梔子苷(C17H24O10)計，不得少於0.45mg.；含黃芩提取物以黃芩苷(C21H18O11)計，不得少於19.5mg。含總固體應為36.0～50.0mg，攪拌。半成品測定合格後，藥液精濾至澄明，灌封，115℃45min滅菌即得。
本發明與現有技術相比，具有如下優點
一、能促進膽汁分泌，酶性轉反應，迅速降低和清除血清ALT、AST及膽紅素的含量，減輕肝細胞負擔，避免肝細胞進一步損壞，同時緩解全身的毒性反應，改善機體功能；
二、能改善肝臟血液循環，促進肝細胞新陳代謝，尤其是提高肝細胞的耐氧能力，增強自身免疫力。經實驗證明，本發明對CCL4及半乳糖誘發的肝細胞損壞有顯著的抑制作用，特別是對肝細胞的變性、壞死及炎性細胞浸潤有明顯的減輕作用。本發明所含有的梔子等有效成分還具有阻斷或逆轉肝細胞纖維化的作用。
三、可明顯改善機體的免疫功能，尤其是靈芝等有效成份通過調節和改善中樞神經系統和植物神經系統的興奮與抑制，從而增強神經一體液的調節作用，提高機體免疫系統，特別是細胞免疫和體液免疫的活性，抵禦病毒的進一步損害。達到改善臨床症狀、加快病清恢復的目的。組織切片證實，其白細胞總數及淋巴細胞數倖免顯著增加，尤其是提高外調血液淋巴細胞的陽性百分率，對氫化可的松所致的免疫反應有抑制作用，並可誘生幹擾素的抗病毒作用，表明本發明在增頃機體免疫功能中是多方面的；
四、板藍根、黃芩等藥物有效成份，具有抑制病毒及其毒性反應的功效，並在提高機體抵抗力、促進免疫活性、誘生幹擾素的多重影響下，共同發揮抑制病毒，減輕肝細胞損害的作用；本發明對受病毒損害的心肌缺血有明顯的改善作用，尤其是對提高心肌耐缺氧能力有顯著增強，從而強心、利尿、利於退黃；並通過調節植物神經系統的功能降低升高的血壓；緩解門脈壓力，改善肝臟血循；本發明還對金葡菌、傷寒桿菌、大腸桿菌等細胞感染有較強的抑制作用。
附舒肝注射液藥效學實驗數據
表1 對CCl4急性肝損傷小鼠血清AST、ALT的影響(X±S)-
注與模型組比較*＜0.05，**＜0.01(下同)。
表2對CCl4急性肝損傷小鼠病理組織學改變的比較
表3對卡介苗、脂多糖誘導肝損傷小鼠血清AST、ALT的影響(X±S)_
注對照組、舒肝注射液中劑量組中各有一隻動物血清量少，未能作生化指標檢查。
表4 對免疫性肝損傷小鼠病理學改變的比較
表5 對異硫氰酸苯酯所致大鼠肝損傷的保護作用(X±S)-
表6 舒肝注射液對大鼠膽汗分泌的影響(X±S)-
注與對照組比較*＜0.05，**＜0.01。
表7對小鼠網狀內皮系統吞噬功能的影響(X±SD)=
表8 對溶血素抗體的影響(X±SD)-
表9 對小鼠遲發超敏反應的影響(X±SD)-
具體實施例方式
具體實施例方式以製取1000ml注射液為例。根據中間體A液、B液的化驗數據，分別取一定數量的中間體A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水適量，用10％氫氧化鈉調節藥液pH7.2-7.9，加注射用水至1000ml使含茵陳提取物4g、梔子提取物3g、板藍根提取物5g、靈芝提取物3.5g和黃芩提取物22g。每1ml含茵陳提取物以綠原酸(C16H18O9)計，不得少於0.04mg；含梔子提取物以梔子苷(C17H24O10)計，不得少於0.45mg.；含黃芩提取物以黃芩苷(C21H18O11)計，不得少於19.5mg。含總固體應為36.0～50.0mg，攪拌。半成品測定合格後，藥液精濾至澄明，灌封，115℃45min滅菌、燈檢、貼籤、包裝即得成品。
舒肝注射液藥效學試驗報告(全文)見附件一
舒肝注射液藥臨床試驗報告(全文)見附件二
舒肝注射液藥效學試驗報告(摘要)見附件三
舒肝注射液藥臨床試驗報告(摘要)見附件四
權利要求
1、一種治療肝病的中藥注射液其特徵在於它是用茵陳、梔子、板藍根、靈芝和黃芩藥材配製而成，其特徵在於上述組分每1000ml的用量為，茵陳提取物4g、梔子提取物3g、板藍根提取物5g、靈芝提取物3.5g和黃芩提取物22g，每1ml含茵陳提取物以綠原酸(C16H18O9)計，不得少於0.04mg；含梔子提取物以梔子苷(C17H24O10)計，不得少於0.45mg.；含黃芩提取物以黃苓苷(C21H18O11)計，不得少於19.5mg，含總固體應為36.0～50.0mg。
2、一種治療肝病的中藥注射液其製備特徵在於分別取處方量茵陳、梔子、板藍根、靈芝藥材粗粉或片，進行水提和兩次含醇量分別達60％和80％醇沉精製，浸膏加入適量注射用水進行水沉或氨沉，靈芝、梔子、茵陳提取物加水後，115℃45分鐘熱處理，放冷，於2～10℃冷藏，板藍根提取物氨沉後，濾過，濾液揮氨，用Na2CO3溶液調節PH，115℃45分鐘熱處理，放冷，於2～10℃冷藏，取冷藏液，濾過，配製中間體A液，取處方量黃芩粗粉，水提兩次，合併煎煮液，濾過，濾液加鹽酸調節PH，保溫，冷卻，靜置，濾取沉澱，加適量水混懸，加40％氫氧化鈉調節PH，再加適量乙醇，過濾，濾液加鹽酸調節PH，加熱保溫，濾取沉澱，用乙醇適量洗滌後，乾燥，檢測合格配製中間體B液，A液內含板蘭根、茵陳、靈芝、梔子提取物；B液內含黃芩提取物；
(1)中間體A液配製分別取板蘭根、茵陳、靈芝、梔子提取物，過濾。加適量注射用水，加0.1-0.2％活性炭攪勻，煮沸30分鐘後，過濾脫炭，加入注射用水至配液量，充分混勻，115℃滅菌45分鐘，放冷，過濾，用一定分子截留量的超濾機超濾，取濾液檢測合格後交配料用；
(2)中間體B液配製按方稱取黃芩提取物，加注射用水適量混懸，用10％NaOH溶液使溶解，調PH＝7.0-7.5，混勻，加適量注射用水，加0.1-0.2％活性炭攪勻，煮沸30分鐘後，用過濾器過濾脫炭，加入注射用水至配液量，充分混勻，115℃滅菌45分鐘，放冷，用一定分子截留量的超濾機超濾，取樣化驗含量後交配料用；
(3)分別取A液和B液，混合，加注射用水適量，用10％氫氧化鈉調節藥液pH7.2-7.9，加注射用水至配液總量使每1000ml含茵陳提取物4g、梔子提取物3g、板藍根提取物5g、靈芝提取物3.5g和黃芩提取物22g，每1ml含茵陳提取物以綠原酸(C16H18O9)計，不得少於0.04mg；含梔子提取物以梔子苷(C17H24O10)計，不得少於0.45mg.；含黃芩提取物以黃苓苷(C21H18O11)計，不得少於19.5mg。含總固體應為36.0～50.0mg，攪拌，藥液精濾至澄明，灌封，115℃45min滅菌即得。
全文摘要
本發明公開了一種治療肝病的中藥注射液及其生產工藝。它是用菌陳、桅子、板藍根、靈芝和黃芩藥材經提取、精製、混合、超濾、過濾等工藝配製而成。本發明具有能退黃降酶、增強免疫活性、保肝護肝等功效，可迅速消除臨床症狀。並具有療效好、見效快、無毒副作用、安全可靠、價格適中、生產工藝合理經濟等特點。
文檔編號A61K9/08GK1486743SQ20031010339
公開日2004年4月7日 申請日期2003年10月31日 優先權日2002年11月1日
發明者龍琳, 張昀, 熊毅剛, 楊湘黔, 劉家森, 原勤, 龍 琳 申請人:貴州瑞和製藥有限公司