菸鹼受體非競爭性拮抗劑的製作方法

2023-10-29 21:16:02

專利名稱：菸鹼受體非競爭性拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為非競爭性調節劑(例如，非競爭性拮抗劑)調節菸鹼受體的化合物，它們的合成方法，使用方法，和它們的藥物組合物。
背景技術：
菸鹼受體是大量異位地調節其功能的外源和內源化合物的靶標。參見Arias，H.R. , Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors ofthe nicotinic acetylcholine receptor, Biochimica et Biophysica Acta-Reviewson Biomembranesl376:173-220 (1998)和 Arias，Η· R.，Bhumireddy，P.，Anesthetics aschemical tools to study the structure and function of nicotinic acetylcholinereceptors, Current Protein&Peptide Science6:451-472 (2005).煙減受體的功能能夠通過稱為非競爭性調節劑包括非競爭性拮抗劑的結構各異的化合物得以降低或阻斷(參見 綜述 Arias，H. R.，Bhumireddy，P.，Bouzat，C. ,Molecular mechanisms and binding sitelocations for noncompetitiveantagonists of nicotinic acetylcholine receptors.The InternationalJournal of Biochemistry&Ce11 Biology38:1254-1276 (2006))。非競爭性調節劑包含寬範圍的結構各異的化合物，其通過在不同於鄰位阻(orthosteric)結合位點的一個或多個位點起作用來抑制受體功能。受體調節經證實是高度複雜的。非競爭性調節劑作用和結合親和力的機理對各菸鹼受體亞型是不同的(Arias等人，2006)。非競爭性調節劑可以通過至少兩種不同機理起作用變構機理和/或位阻機理。變構拮抗劑機理牽涉非競爭性拮抗劑與受體的結合和非進行構象態亦即靜息或脫敏狀態的穩定化，和/或受體脫敏速率的增加。與之相對，位阻機理的直接代表是物理上阻斷離子通道的拮抗劑分子。所述拮抗劑可以稱為非競爭性通道調節劑(NCMs)。某些這樣抑制受體在受體處於開放態時在孔中結合，由此物理上阻斷離子滲透。有些僅作為純的開放通道阻斷劑起作用，而另一些阻斷開放和封閉的通道。所述拮抗劑通過不牽涉在鄰位阻位點結合的機理抑制離子通量。已顯示，巴比妥酸鹽類、解離麻醉藥、抗抑鬱藥和某些類固醇通過包括開放和封閉通道封閉的變構機理抑制菸鹼受體。對巴比妥酸鹽類的研究支持這樣的模型，其中結合發生在受體的開放和封閉態，引起離子流的封閉。參見Dilger, J. P.，Boguslavsky, R.，Barannj M.，Katz, T.，Vidal, A. M.，Mechanisms of barbiturate inhibition ofacetylcholine receptor channels, Journal General Physiology109:401-414(1997)。儘管局部麻醉藥對神經傳導的抑制性作用主要地由封閉電壓-門控鈉通道介導，但是煙減受體也是局部麻醉藥的革G標。參見Arias，H. R.，Role of localanesthetics onboth cholinergic and serotonergic ionotropic receptors,Neuroscience andBiobehavioral Reviews23:817-843 (1999)和 Arias，Η· R. &Blanton，Μ· P.，Molecularand physicochemical aspects of local anesthetics acting on nicotinicacetylcholine receptor-containing membranes, Mini Reviews in MedicinalChemistry2:385-410(2002)。例如，丁卡因優先在靜息態結合至受體通道。解離麻醉藥在臨床濃度範圍內抑制數種神經元的-類型菸鹼受體，實例是比如苯環利定(PCP) (Connolly, J.，Boulter，J.，&Heinemann，S. F.，Alpha4_beta2and other nicotinic acetylcholine receptorsubtypes as targets of psychoactive and addictive drugs, British Journal ofPharmacoIogy105:657-666(1992))，氣胺麗(Flood, P. &Krasowski M. D.，Intravenousanesthetics differentialIy modulate ligand-gated ion channels,Anesthesiology92:1418-1425 (2000);和 Ho，Κ· Κ· &Flood，P.，Single amino acid residue inthe extracellular portion of transmembrane segment2in the nicotinic a 7acetylcholine receptor modulates sensitivity to ketamine，Anesthesiology100:657-662 (2004))，和地佐環平(Krasowski，M. D.，&Harrison, N. L，Generalanaesthetic actions on ligand-gated ion channels, Cellular and Molecular LifeSciences55:1278-1303 (1999))。研究指出，解離麻醉藥結合至靜息離子通道中的單個或重 疊場所，並且表明在受體通道中氯胺酮/PCP位置部分重疊丁卡因結合位點。地佐環平，也稱為MK-801，是解離麻醉劑和抗驚厥藥，其還作為非競爭性拮抗劑作用於不同的菸鹼受體。地佐環平據報告是α 4 β 2神經元菸鹼受體的開放通道阻斷劑。參見Buisson，B.，&Bertrand，D.，Open—channel blockers at the human a 4 β 2 neuronal nicotinic acetylcholinereceptor, Molecular Pharmacology53:555-563(1998)0除了它們熟知的對單胺和5-羥色胺重攝取系統的作用之外，抗抑鬱藥還顯示調節菸鹼受體。早先的研究顯示三環抗抑鬱藥充當非競爭性拮抗劑。參見 Gumilarj F. , Ariasj H. R. , Spitzmaulj G. , Bouzatj C. , Molecular mechanisms ofinhibition of nicotinic acetylcholine receptors by tricyclic antidepressants.Neuropharmacology45:964-76 (2003) 0 Gar c ia-Colunga 等人報告氟西汀作為選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)通過增加脫敏速率和/或通過誘導通道封閉以非競爭性方式抑制活化肌肉或神經元的菸鹼受體引起的膜電流。參見Garfia-Colunga,J., Awadj J.N. ,&Miledi,R. , Blockage of muscle and neuronalnicotinicacetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac)，Proceedings of theNational Academy of Sciences USA94:2041-2044 (1997);和 Garfia-Colunga，J.，Vazquez-Gomez, E.，&Miledi，R.，Combined actions of zinc and fluoxetine on nicotinicacetylcholine receptors, The Pharmacogenomics Journal4:388-393(2004)。 予頁先批准用於治療高血壓的美卡拉明是經典的非競爭性菸鹼受體拮抗劑，並且也熟知通過阻斷離子通道抑制受體功能。參見Giniatullinj R. A.，Sokolova, E. Μ.，Di Angelantonio，S.，Skorinkinj A.，Talantovaj Μ. V.，Nistrij A.Rapid Relief of Block byMecamylamine of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors of Rat ChromaffinCells In Vitro: An Electrophysiological and Modeling Study. MolecularPharmacoIogy58:778-787(2000)。
發明概要本發明包括式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求I的化合物，其中R1是H而R2是CV6烷基。
3.權利要求I或2的化合物，其中R3是Cu烷基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R4，R5，R6和R7各自是H。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中L1是CR8R9,而R8和R9各自是氫。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中L2是CH2CH2。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中所述虛線是單鍵。
8.藥物組合物，包含權利要求1-7中任一項要求保護的化合物和藥學上可接受的載體。
9.治療或預防由神經元的菸鹼受體介導的疾病或病症的方法，包括給藥權利要求1-7中任一項要求保護的化合物。
10.權利要求9的方法，其中所述疾病或病症是IBS-D，OAB，尼古丁成癮，吸菸停止，抑鬱，嚴重抑鬱障礙，或高血壓。
11.權利要求1-7中任一項要求保護的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療或預防由神經元的菸鹼受體介導的疾病或病症。
12.權利要求11的用途，其中所述疾病或病症是IBS-D，OAB，尼古丁成癮，吸菸停止，抑鬱，嚴重抑鬱障礙，或高血壓。
13.權利要求1-7中任一項要求保護的化合物，用作活性治療物質。
14.權利要求1-7中任一項要求保護的化合物，用於由神經元的菸鹼受體介導的疾病或病症的治療或預防中。
15.權利要求13或14的化合物，其中所述疾病或病症是IBS-D，OAB,尼古丁成癮，吸菸停止，抑鬱，嚴重抑鬱障礙，或高血壓。
全文摘要
本發明涉及作為非競爭性拮抗劑調節菸鹼受體的化合物，合成它們的方法，使用方法，和它們的藥物組合物。
文檔編號A61P25/24GK102918021SQ201180026122
公開日2013年2月6日 申請日期2011年5月24日 優先權日2010年5月27日
發明者S·R·阿基雷迪, B·S·巴蒂, R·J·海姆斯特拉, M·S·梅爾文, J·斯皮克, Y·肖, D·約翰內斯 申請人:塔加西普特公司