阿託伐他汀鈣的ky晶型及製備方法

2023-10-20 13:55:42

專利名稱：阿託伐他汀鈣的ky晶型及製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及阿託伐他汀鈣(Atorvastatin)的晶型、其製備方法和含有這些晶型的抗高血脂藥物組合物。
背景技術：
阿託伐他汀鈣可有效地用作酶3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 抑制劑，因此該物質可用作降血脂藥和降血膽固醇藥(hypocholesterolemicagent)。阿託伐他汀鈣為有結晶水形態和無結晶水形態，其有結晶水結構式如下阿託伐他汀鈣可有效地用作酶3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) 抑制劑，因此該物質可用作降血脂藥和降血膽固醇藥(hypocholesterolemicagent)。美國專禾IjM 5, 273, 995 ；5, 003, 080 ；5, 097, 045 ；5, 103, 024 ；5, 124, 482 ； 5，149，837 ；5，155，251 ；5，216，174 ；5，245，047 ；5，248，793 ；5，280，126 ；5，397，792 ；和 5，342，952揭示了各種製備阿託伐他汀鈣及其中間體的方法。在下列專利中也報導了一些製備阿託伐他汀鈣各種晶型的製備方法美國專利第6，528，660 ；6, 613，916 ；6, 646，133 和 2002/183378 ；2003/109569 ；2004/063969 以及國際專利 W001/2899 ；W002/57228 ； W002/83637 ;W002/83638 和中國專利 1157374C ；1942939A ；101092385A ；101468963A ； 1487921A ；1260213C ； 1876629A 等。上述專利根據所採用方法的不同，可分為以下幾類1、濃縮法；2、反應沉澱法；3、 噴霧法等。第一種方法是方法簡單，但阿託伐他汀鈣容易發泡，較難操作；第二種條件較難控制，重現性差；第三種方法操作簡單，但收率不高，高溫下容易破壞，雜質增大。美國專利第5969156號公開了三種由發明人標示為晶型I、II、IV的阿託伐他汀鈣多晶型物，中國專利CN1423634提供阿託伐他汀鈣的新晶型V，但是現有技術公開的晶型穩定性不好，溶解度差，所以影響了藥物的療效。

發明內容
本發明的目的是提供一種阿託伐他汀鈣的新晶型、其製備方法和含有這些晶型的藥物組合物，得到的全新的阿託伐他汀鈣的晶型，收率高，穩定性好，溶解度佳，療效顯著提升，或者副作用明顯減少。為實現上述發明目的，採用如下技術方案
阿託伐他汀鈣的KY晶型，在使用Cu-K α輻射條件(λ= 1.54059Α)、在布拉格2Θ角為0-50°時的粉末X射線衍射具有如下特徵峰，用晶面間距(d)表示為 16.88 A, 10.40 A,, 8.14 A, 4.76 A, 3.03 A;或該結晶在粉末的X射線衍射下在
(2 θ )5. 389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116° )；其結晶的差熱分析圖譜(DSC 圖) 在約 44. 0°C, 148. 6°C, 166. 8°C, 252. 9°C有特徵吸熱峰。進一步，本發明阿託伐他汀鈣的KY晶型，以KCl壓片法測紅外吸收光譜在約 617. 59CHT1 ；700. OScnT1 ；753. 76cm-1 ；844. 43cm-1 ；1111. 45cm_1 ；1158. 31cm_1 ；1223. 71cm_1 ； 1316. 70CHT1 ；1438. 96cm_1 ；1481. 23cm_1 ；1531. 57cm_1 ；1561. 60cm_1 ；1599. Ucnf1 ； 1651. 85CHT1 ；2364. 69cm_1 ；2956. OScnT1 ；3281. 21cm_1 處有吸收峰。本發明還提供一種製備阿託伐他汀鈣的KY晶型，簡單易行，適合用於工業化生產，並且生成晶型得率高，該製備方法包括如下步驟(1)將無結晶水物或含結晶水物的阿託伐他汀鈣溶解於丙酮、丁酮，或丙酮、丁酮和水的混合溶劑中，每g阿託伐他汀鈣的需要溶劑用量為5 50ml ；(2)加熱到40 65°C溶解後，在此溫度下加入乙醚或異丙醚，乙醚或異丙醚的用量為每Ig阿託伐他汀鈣加入20 IOOml乙醚或異丙醚，或冷卻到室溫後加入晶種；(3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-15 0°C，過濾，50°C乾燥4-6小時，收集結晶物。本發明的另一個目的是提供一種藥物組合物，其含有有效量的阿託伐他汀鈣的KY 晶型及至少一種藥學上可接受的載體。現有市場的阿託伐他汀鈣為白色薄膜衣片，但是該藥物常引起胃腸道不適，還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。本發明阿託伐他汀鈣結晶具有確定的結構，結晶形式非常穩定，堆積密度性良好， 在40°C加速試驗和50%溼度環境中密封保存半年以上，晶型基本不變，含量不降低，可在避光、陰涼和乾燥條件下長期保存，適合用於製備口服給藥劑型，本發明所公開的含有阿託伐他汀鈣結晶的藥物組合物，其可以是片劑(如腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、劃痕片等)、硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。適合的藥學可上接受的載體可為澱粉、纖維素、滑石、 糖(乳糖、葡萄糖、蔗糖等)、糊精、碳酸鈣、氧化鎂、甘露醇、聚甲基丙烯酸脂、氯化鉀、氯化鈉、山梨醇、磷酸氫鈣、交聯羥甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、 羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、檸檬酸、矽酸鎂鋁等其中的一種或幾種。在最終的藥物組合物中，阿託伐他汀鈣結晶的含量為6% -8%，優選7.0% -7.5%。相比現有技術，本發明阿託伐他汀鈣結晶製備方法工藝簡單，操作方便，收率較高，得到的阿託伐他汀鈣結晶穩定性好，溶解度佳，製備的療效顯著提升，或者副作用明顯減少。


附圖1是本發明實施例1阿託伐他汀鈣結晶的粉末X-射線衍射光譜圖；附圖2是本發明實施例2阿託伐他汀鈣結晶的粉末X-射線衍射光譜附圖3是本發明實施例1阿託伐他汀鈣結晶的紅外吸收圖譜；附圖4是本發明實施例2阿託伐他汀鈣結晶的的紅外吸收圖譜；附圖5是本發明實施例1阿託伐他汀鈣結晶的的DSC和DTG圖譜。
具體實施例方式下面結合具體實施例來對本發明進行進一步說明，但並不將本發明局限於這些具體實施方式
。本領域技術人員應該認識到，本發明涵蓋了權利要求書範圍內所可能包括的所有備選方案、改進方案和等效方案。實施例1在帶有機械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 270ml丙酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1250ml乙醚，攪拌冷卻至室溫，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌，濾幹，50°C 以下減壓乾燥8小時得46. Ig Ky型的阿託伐他汀鈣，HPLC檢測純度為99. 75%。按本實施例所製備的阿託伐他汀鈣的X-衍射圖如圖1所示，圖3是本發明實施例 1阿託伐他汀鈣結晶的紅外吸收圖譜。實施例2在帶有機械攪拌和加熱裝置的IOOOml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 500ml丙酮，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入和300ml水。攪拌冷卻至20 30°C，加入2g上述實施例1所得到的晶種，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾， 濾餅用50ml水洗滌，濾幹，濾餅在50°C以下減壓乾燥12小時得47. 3g Ky型的阿託伐他汀鈣。按本實施例所製備的阿託伐他汀鈣的X-衍射圖如圖2所示。本實施例阿託伐他汀鈣結晶的的紅外吸收圖譜見圖4。實施例3在帶有機械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 300ml丙酮和50ml的水，加熱至50°C左右使溶解完全，攪拌冷卻至20 30°C，從滴液漏鬥中滴加1500ml乙醚，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌， 濾幹，濾餅在50°C以下減壓乾燥8小時得46. 5gKy型的阿託伐他汀鈣。實施例4在帶有機械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 400ml 丁酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1200ml乙醚，攪拌冷卻至室溫，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾，濾餅用50ml乙醚洗滌，濾幹，50°C 以下減壓乾燥8小時得45. Og Ky型的阿託伐他汀鈣。實施例5在帶有機械攪拌和加熱裝置的IOOOml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 600ml 丁酮，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入和300ml水。攪拌冷卻至20 30°C，加入2g上述實施例1所得到的晶種，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾， 濾餅用50ml水洗滌，濾幹，濾餅在50°C以下減壓乾燥12小時得46. 2g Ky型的阿託伐他汀鈣。
實施例6在帶有機械攪拌和加熱裝置的2000ml四口瓶內加入50g阿託伐他汀鈣，然後加入 270ml丙酮和30ml水，加熱至50°C左右使溶解完全，在此溫度下加入1500ml異丙醚，攪拌冷卻至室溫，然後再冷卻至0°C以下攪拌結晶2小時。過濾，濾餅用50ml異丙醚洗滌，濾幹， 500C以下減壓乾燥8小時得46. Ig Ky型的阿託伐他汀鈣。實施例7取實施例1製備的結晶物粉末進行X射線衍射圖譜測定，所述A晶型在使用 Cu-Ka輻射條件(1=1.54059人)、在布拉格2 0角為0-50°時的粉末X射線衍射圖譜數據如表1所示，其中21~討1^為2 0角，d為晶面間距，IAtl代表相對強度，以某一譜線下面積佔最強譜線下面積的百分比表示。特徵峰如附圖1所示，其特徵峰用晶面間距d(四捨五入取百分位)表示為 16.88 A，10.40A,，8.14A，4.76A，3.03 A。表ι該晶型粉末χ射線衍射圖譜數據
權利要求
1.阿託伐他汀鈣的KY晶型，其特徵在於該結晶在粉末的X射線衍射具有如下特徵峰用晶面間距⑷表示為16.88 A，10.40 A,, 8.14 A，4.76 A, 3.03 A;或該結晶在粉末的 X 射線衍射下在 O θ )5. 389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116° )；其結晶的差熱分析圖譜(DSC圖)在約44. 0°C, 148. 6°C, 166. 8°C, 252. 9°C有特徵吸熱峰。
2.根據權利要求1所述的阿託伐他汀鈣的KY晶型，其特徵在於所述KY晶型紅外吸收光譜在約 617. 59CHT1 ；700. OScnT1 ；753. 76cm_1 ；844. 43cm_1 ；1111. 45cm_1 ；1158. 31cm_1 ； 1223. 71CHT1 ；1316. 70cm_1 ；1438. 96cm_1 ；1481. 23cm_1 ；1531. 57cm_1 ；1561. 60cm_1 ； 1599. 12CHT1 ；1651. 85cm_1 ；2364. 69cm_1 ；2956. OScnT1 ；3281. 21cm_1 處有吸收峰。
3.製備如權利要求1所述的阿託伐他汀鈣的KY晶型，包括如下步驟(1)將無結晶水物或含結晶水物的阿託伐他汀鈣溶解於丙酮、丁酮，或丙酮、丁酮和水的混合溶劑中，每g阿託伐他汀鈣的需要溶劑用量為5 50ml ；(2)加熱到40 65°C溶解後，在此溫度下加入乙醚或異丙醚，乙醚或異丙醚的用量為每Ig阿託伐他汀鈣加入20 IOOml乙醚或異丙醚，或冷卻到室溫後加入晶種；(3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-15 0°C，過濾，50°C乾燥4-6小時，收集結晶物。
4.一種藥物組合物，其含有有效量的阿託伐他汀鈣的KY晶型及至少一種藥學上可接受的載體。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物的劑型為片劑、 硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、緩釋控釋劑型、緩釋片、緩釋包衣以及其他任何可適合口服的劑型。
全文摘要
本發明涉及阿託伐他汀鈣的新晶型KY晶型，該結晶在粉末的X射線衍射具有如下特徵峰用晶面間距(d)表示為3.03；或該結晶在粉末的X射線衍射下在(2θ)5.389°，8.799°，11.573°，18.892°，28.116°)；其結晶的差熱分析圖譜(DSC圖)在約44.0℃，148.6℃，166.8℃，252.9℃有特徵吸熱峰，本發明還涉及製備該晶型的方法和含有這些晶型的藥物組合物。
文檔編號A61K31/40GK102249978SQ201110154659
公開日2011年11月23日 申請日期2011年6月9日 優先權日2011年6月9日
發明者楊光新, 盛金火, 錢志英, 陳小紅 申請人:浙江金立源藥業有限公司