新的鹽的製作方法

2023-05-13 02:12:06

專利名稱：新的鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(下文稱為化合物I)的新的鹽形式，包含這些鹽形式的藥物組合物，形成它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。另外，本發明還涉及化合物I的新的鹽形成的特別的多晶型形式以及包含這些多晶型形式的藥物組合物，獲得它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。
背景技術：
鑑定易於製備、配製和施用於患者的藥物形式是重要的。另外，在製備口服藥物組合物中，藥物以在施用於患者後提供可靠且可重複的血漿濃度的形式是重要的。藥物的化學穩定性、固態穩定性和「貯存期限」也是特別重要的因素。藥物以及包含藥物的組合物理想地應該能夠歷經貯存可觀察的時間仍是有效的，而活性組分的物理化學特性(例如其化學組成、密度、吸溼性和溶解度)沒有表現出顯著改變。另外，能夠提供儘可能化學純的形式的藥物也是重要的。已知無定形藥物在這方面可能存在一些問題。例如，這些物質通常難以處理和配置，提供不可靠的溶解度，並且常常發現不穩定和化學雜質。因此，技術人員認為，如果藥物易於以穩定的結晶形式獲得，那麼很多上述問題可以解決。因此，在製備商業上可行並且可藥用的藥物組合物中，可能的話，提供基本上結晶且穩定形式的藥物是重要的。但是，應當注意的是，該目標不一定總能完成。實際上，單獨基於分子結構，通常不可能預測化合物(其本身或鹽形式)的結晶行為是如何。這僅可以根據經驗來確定。W02004/103306，將其全部內容併入本文作為參考，公開了一系列能夠抑制EDG受體的化合物。W02004/103306教導其中公開的化合物是潛在的有效的藥物用於治療多種淋巴細胞介導的醫學病症，例如移植排斥、自身免疫病症和癌症。可能病症的全部列表描述於TO2004/103306第13頁第9行至第14頁第3行。W02004/103306中公開的一個特別的化合物是1- (4-{l-[ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結構如下所示。
權利要求
1.U4-{l_[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽。
2.權利要求1的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽，其中所述的鹽是基本上結晶的。
3.U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結晶形式A。
4.權利要求3的l44-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有至少一個特徵峰的2-θ約=8.1° ,12. 2°、15. 8°、18. 9°或19. 7°的X-射線粉末衍射圖。
5.權利要求3或權利要求4的1-(4-{l-[ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽酸鹽的結晶形式Α，其特徵在於結晶形式具有與

圖1所示的χ-射線粉末衍射圖基本上相同的χ-射線粉末衍射圖。
6.U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽。
7.權利要求6的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有至少一個特徵峰的2-θ約=6. 8° ,13. 7°、15. 8° ,17. 2°或20. 5°的X-射線粉末衍射圖。
8.權利要求7的l44-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的蘋果酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有與圖2所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
9.U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮雜環丁烷-3-甲酸的草酸鹽。
10.權利要求9的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的草酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有至少一個特徵峰的2- θ約=7. 3°的X-射線粉末衍射圖。
11.權利要求10的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的草酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有與圖3所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
12.U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽。
13.權利要求12的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有至少一個特徵峰的2-θ約=6. 8°、13.6°或17. 9°的X-射線粉末衍射圖。
14.權利要求13的U4-{l-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的酒石酸鹽的結晶形式A，其特徵在於結晶形式具有與圖4所示的X-射線粉末衍射圖基本上相同的X-射線粉末衍射圖。
15.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至14中任意一項的1-(4-{l-[ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽，其與可藥用佐劑、稀釋劑或載體混合。
16.權利要求1至14中任意一項的1-(4-{l-[ (E) -4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽，其用作藥物。
17.在需要該治療的個體中預防或治療由淋巴細胞介導的障礙或疾病的方法，該方法包括給所述的個體施用有效量的權利要求1至14中任意一項的I-G-U-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽。
18.在需要該治療的個體中預防或治療器官或組織移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、過敏性疾病、炎性疾病或病症、肌病的方法，該方法包括給所述的個體施用有效量的權利要求1至14中任意一項的U4-{l_[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸的鹽。
全文摘要
本發明涉及1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)的鹽酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽和酒石酸鹽形式，本發明還涉及包含該鹽的藥物組合物，形成該鹽的方法以及其在醫學治療中的用途。另外，本發明還涉及每一種鹽的新的多晶型形式以及包含這些多晶型形式的藥物組合物，獲得它們的方法以及它們在醫學治療中的用途。
文檔編號A61P31/06GK102256941SQ200980150481
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月17日 優先權日2008年12月18日
發明者M·德拉克魯茲, P·H·卡比恩斯基, 劉玉剛 申請人:諾瓦提斯公司