具有磷酸二酯酶V－抑制作用的5－氨基烷基吡唑並[4,3－d]嘧啶的製作方法
2023-05-07 20:08:26 4
專利名稱：具有磷酸二酯酶V－抑制作用的5－氨基烷基吡唑並[4,3－d]嘧啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的5-氨基烷基吡唑並[4，3-d]嘧啶 其中R1至R6具有文中所示含義，和它們作為藥物、特別是c-GMP磷酸二酯酶抑制劑的用途。
具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性質的物質已經為人所知很多年了。如果環-鳥苷一磷酸(c-GMP)水平病理性升高，所述物質起到降低的作用。藉助於此，抑制或預防在c-GMP水平升高情況下出現的症狀，例如炎症，和肌肉鬆弛。c-GMP磷酸二酯酶抑制劑特別用於治療心血管疾病和性交能力障礙。
已知有各種分子化合物具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性質。
一方面有喹唑啉類，例如描述在J.Med.Chem.36，p.3765 ff(1993)和J.Med.Chem.37，p.7106 ff(1994)中。
另一方面，吡唑並嘧啶酮類也是適合的，描述在WO 94/28902中。其中還公開了這類物質用於治療陽痿的用途。
德國專利申請19644228.1公開了噻吩並[2，3-d]嘧啶類用於治療心血管病症和陽痿的用途。
最後，德國專利申請19942474.8描述了具有通式II的吡唑並[4，3-d]嘧啶類的用途 這裡的取代基R1至R4是羥基、各種烷基、烷氧基、滷素或氫。X是具有5至12個碳原子的亞環烷基、苯基、苯甲基或具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被-CH＝CH-基團代替，其中所有關於取代基X所定義的基團都被-COOH、C(O)O(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2或-CN基團單取代。
本發明的目的是提供用作藥物的新穎化合物，確切地說，作為c-GMP磷酸二酯酶抑制劑的用途正是所需要的。下式化合物實現了這個目的 其中R1、R2是相同或不同的，彼此獨立地是氫或C1-C8-烷基，R3、R4是相同或不同的，彼此獨立地是氫、羥基、直鏈或支鏈C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或滷素，或者與它們所鍵合的碳原子一起構成5-8元環，該環除了碳原子以外還可以可選地含有一個或更多氧原子，R5、R6可以是相同或不同的，彼此獨立地是氫、直鏈或支鏈C1-C8-烷基——可以被一個或更多羥基、C1-C8-烷氧基、胺、單(C1-C8-烷基)胺、二(C1-C8-烷基)胺、次氨基、N-嗎啉代、苯基、苯並間二氧雜環戊烯或吡啶基取代——或C4-C7-環烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構成飽和的雜環，該環可選地含有另外一個或更多氮和/或氧原子，並且被一個或更多C1-C8-烷基、羥基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醇、C1-C6-寡羥基烷基、氨基、單(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-SO2R7或-C(O)R7基團取代，R7是C1-C8-烷基、C1-C8-氟代烷基、苯基——可選地被烷基、滷素或腈基取代——或苯並間二氧雜環戊烯基團。
已經發現式(I)的5-氨基烷基吡唑並[4，3-d]嘧啶和它們在生理學上可耐受的鹽具有有利的藥理性質。
確切地說，通式(I)的分子顯示特定的c-GMP磷酸二酯酶抑制作用。這些化合物因此特別適合於治療心血管系統的病症和以勃起功能障礙形式出現的性交能力障礙。
根據本發明的化合物(I)的生物活性測定例如按照WO 93/06104所述方法進行。在這種方法中，根據本發明的化合物對c-GMP與c-AMP磷酸二酯酶的親合性是利用IC50值測定的。這裡的IC50值是產生50％酶活性抑制作用所需的抑制劑濃度。這裡所用的磷酸二酯酶可以通過已知方法分離，例如描述在W.J.Thompson等，Biochem.10，p.311 ff(1971)中。試驗例如可以通過改進的W.J.Thompson與M.M.Appleman分批法進行，描述在Biochem.18，p.5228 ff(1979)中。
根據本發明的式(I)化合物在性交能力障礙治療中的功效被抑制野兔海綿體製備物由苯福林誘導的收縮所證明。在這種方法中，生物活性的證明有利地按照F.Holmquist等，J.Urol.，150，p.1310-1350(1993)所述方法進行。
如果使用這樣的通式(I)化合物，那麼得到有利的結果，其中基團R1至R5具有如下所示含義。
基團R1、R2是不同的，選自氫和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，R1特別是甲基或乙基，R2特別是丙基或丁基。
基團R3和R4可以是相同或不同的，位於苯基環的3和4位；它們彼此獨立地是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或滷素，或者一起構成亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙氧基、亞甲氧基或亞乙二氧基。
基團R5和R6可以是相同或不同的，彼此獨立地是氫或C1-C6-烷基——它是未取代的或者被一個或更多羥基、甲氧基、乙氧基、腈、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、吡啶基、苯並間二氧雜環戊烯或N-嗎啉代基團取代——、環戊基或環己基，或者R5、R6與它們所鍵合的氮原子構成哌啶基或哌嗪基環，它可選地被一個或更多羥基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺、-SO2-R7或-C(O)-R7基團取代，其中R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、被一個或更多烷基或腈基取代的苯基、或苯並間二氧雜環戊烯基團。
根據本發明的化合物適合用作藥物，有可能製備人用和獸醫藥物。
在這些用途中，根據本發明的化合物經常採用它們在生理學上可耐受的鹽的形式。適合的鹽一般是金屬鹽，例如鹼金屬和鹼土金屬鹽，和銨鹽，例如氨本身或有機胺的鹽。
根據本發明的化合物的另一種優選形式的鹽是酸加成鹽。它們可以利用本領域技術人員已知的常規方法製備，例如使根據本發明的化合物與各自的酸在惰性溶劑中反應，隨後分離鹽，例如通過蒸發作用。生成生理學上可接受的鹽的酸的實例一方面是無機酸，例如硫酸，硝酸，氫滷酸例如鹽酸或氫溴酸，磷酸例如正磷酸，或氨基磺酸。
另一方面，有機酸也生成適合的鹽。它們例如是甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸與乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一與二磺酸、和月桂基硫酸。
在用作藥物時，配製根據本發明的化合物或它們在生理學上可接受的鹽，得到適合的藥物製劑。在該過程中，利用至少一種適合的載體或一種賦形劑將它們製成適合的劑型，可以是固體、液體或半液體。這類藥物製劑是本發明的進一方面。
這裡適合的載體是本領域技術人員已知的常規有機與無機物，根據預期的給藥加以選擇，也就是腸、腸胃外或局部給藥。這種類型物質的一般實例是水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石和石油凝膠。在上述載體的選擇中，當然要加以小心的是它們不與根據本發明的物質反應。
口服給藥劑型是根據本發明的優選給藥劑型，實例確切地是片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、果汁劑和滴劑。
在直腸給藥的情況下，具體地採用栓劑，在腸胃外給藥的情況下，使用溶液，優選油性或含水溶液，此外還使用懸液、乳劑和植入物。
局部用藥的實例包括軟膏劑、霜劑和粉劑。
另一種可能性在於冷凍乾燥根據本發明的化合物。凍乾產物然後可以用於例如製備注射劑。
根據本發明的物質的製劑可以被滅菌，和/或可以含有賦形劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑與溼潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑和矯味劑。這類物質的實例是維生素。
根據本發明的物質的劑量優選從1至500mg、確切為5至100mg每劑量單元。在這種情況下每日劑量單元是從0.02至10mg/kg體重。不過誠然，個別的劑量可以因患者而異，每名個別患者也有所不同，取決於各種因素。這類因素例如是所採用的特定化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀況、性別、給藥期間的食物攝入、給藥時間與給藥途徑、排洩速率、藥物組合和特定病症的嚴重性。
根據本發明的式(I)化合物是通過對應的通式(IIa)5-滷代甲基吡唑並[4，3-d]嘧啶與適當的式(III)烷基胺的反應加以製備的，如下反應式(1)所示。 式(IIa)和(III)中，取代基R1至R6具有關於式(I)所示含義。Hal是滷原子，優選為氯。
根據反應式(1)的反應是在-30至150℃的溫度下進行的，優選0至120℃。在這種情況下反應可以在物質中進行，無需使用溶劑，或者使用適合的溶劑。適合的溶劑一般是本領域技術人員已知的常規溶劑。實例是烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二噁烷；二醇醚類，例如乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚；酮類，例如丙酮和丁酮；醯胺類，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲醯胺；腈類，例如乙腈；亞碸類，例如二甲基亞碸；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，和上述溶劑的混合物。優選使用二甲基甲醯胺和/或N-甲基吡咯烷酮作為溶劑。
反應完全後，將所得物質按常規方式處理，例如在用水處理後用有機溶劑萃取，再按常規方式分離化合物，例如蒸餾除去溶劑。一般而言，所得殘餘物經過重結晶純化。
通式(IIa)的5-滷代甲基吡唑並[4，3-d]嘧啶可以通過對應的4-氯吡唑並[4，3-d]嘧啶與適當的可選被取代的苄胺的反應加以製備。申請人的德國專利申請19942474.8給出了相似反應的說明，其中嘧啶環被基團X取代，如上式(II)所定義，代替與滷代甲基官能反應。其中所公開的反應條件可以應用到本發明的物質。
4-氯吡唑並嘧啶可以按文獻已知的方式得到，例如參見Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart。
現在在下列實施例中詳細闡述本發明。這裡的溫度以℃表示，縮寫具有本領域技術人員已知的含義。在這種情況下所有產物都是在反應完全後這樣處理的加入水，調節溶液的pH值在約2與10之間，這取決於所得產物。然後利用乙酸乙酯或二氯甲烷進行萃取，分離出有機相，乾燥。然後蒸餾除去溶劑，所得殘餘物經過矽膠色譜和/或結晶純化。
實施例1
將2g 7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-氯甲基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶的10ml DMF溶液用5ml 3-氨基丙醇處理，在室溫下攪拌2小時。然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將常規處理後所得油性產物溶於HCl醇溶液，用乙酸乙酯處理直至渾濁。抽吸濾出所沉澱的晶體，從異丙醇/乙酸乙酯中重結晶。得到3.1g 7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-羥基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其二鹽酸鹽的形式。
M.p.＝207℃實施例2如實施例1所述進行反應，使用等量4-哌啶醇代替3-氨基丙醇。
用各自的酸處理後，得到7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(4-羥基哌啶子基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其二鹽酸鹽的形式。
M.p.＝206℃實施例3如實施例1所述進行反應，使用等量2-羥基乙胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸處理後，得到7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(2-羥基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其二鹽酸鹽的形式。
M.p.＝201℃實施例4如實施例1所述進行反應，使用等量N-(2-羥基乙基)哌嗪代替3-氨基丙醇。
用各自的酸處理後，得到7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N-(2-羥基乙基)哌嗪基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其三鹽酸鹽的形式。
M.p.＝176℃實施例5如實施例1所述進行反應，使用等量3-甲氧基丙胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸處理後，得到7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-甲氧基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其三鹽酸鹽的形式。
M.p.＝211℃實施例6如實施例1所述進行反應，使用等量N，N-二亞甲基二胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸處理後，得到7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N，N-二甲氨基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，為其三鹽酸鹽的形式。
M.p.＝223℃類似地得到下列化合物(3-氯-4-甲氧基苄基)(1-甲基-3-丙基-5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基)胺5-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]氨基}戊-1-醇3-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇(3-氯-4-甲氧基苄基)-[4-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]胺2-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]乙氨基}乙醇(3-氯-4-甲氧基苄基)-{1-甲基-5-[(2-嗎啉-4-基乙氨基)甲基]-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基}胺(2S，3S，4S，5R)-6-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇下列實施例涉及藥物製劑實施例A注射小瓶將100g式(I)活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中用2N鹽酸調至pH 6.5，分裝在注射小瓶內，在無菌條件下冷凍乾燥，無菌密封。每支注射小瓶含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式(I)活性化合物混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合，倒在模具中，冷卻。每支栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液將1g式(I)活性化合物、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯銨溶於940ml重蒸餾水，製成溶液。將溶液調至pH 6.8，補足1L，輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏劑將500g式(I)活性化合物與99.5g石油凝膠在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式(I)活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規方式壓製成片，每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片類似於實施例E，壓製片劑，然後按常規方式包以蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的片衣。
實施例G膠囊劑將2kg式(I)活性化合物按常規方式填充在硬明膠膠囊內，每粒含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式(I)活性化合物的60L重蒸餾水溶液無菌過濾，分裝在安瓿內，在無菌條件下冷凍乾燥，無菌密封。每支安瓿含有10mg活性化合物。
實施例I吸入噴霧劑將14g式(I)活性化合物溶於10ml等滲NaCl溶液，將溶液填充在商業上可得到的具有泵機構的噴霧劑容器內。溶液可以噴入口或鼻內。一股噴霧劑(大約0.1ml)相當於大約0.14mg的劑量。
權利要求
1.式(I)化合物 其中R1、R2是相同或不同的，彼此獨立地是氫或C1-C8-烷基，R3、R4是相同或不同的，彼此獨立地是氫、羥基、直鏈或支鏈C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或滷素，或者與它們所鍵合的碳原子一起構成5-8元環，該環除了碳原子以外還可以可選地含有一個或更多氧原子，R5、R6可以是相同或不同的，彼此獨立地是氫、直鏈或支鏈C1-C8-烷基——可以被一個或更多羥基、C1-C8-烷氧基、胺、單(C1-C8-烷基)胺、二(C1-C8-烷基)胺、次氨基、N-嗎啉代、苯基、苯並間二氧雜環戊烯或吡啶基取代——或C4-C7-環烷基，或者與它們所鍵合的氮原子一起構成飽和的雜環，該環可選地含有另外一個或更多氮和/或氧原子，並且被一個或更多C1-C8-烷基、羥基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醇、C1-C6-寡羥基烷基、氨基、單(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-SO2R7或-C(O)R7基團取代，R7是C1-C8-烷基、C1-C8-氟代烷基、苯基——可選地被烷基、滷素或腈基取代——或苯並間二氧雜環戊烯基團。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於R1、R2是不同的，選自氫和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，R1特別是甲基或乙基，R2特別是丙基或丁基，R3和R4是相同或不同的，位於苯基環的3和4位；它們彼此獨立地是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或滷素，或者一起構成亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞乙氧基、亞甲氧基或亞乙二氧基，R5和R6是相同或不同的，彼此獨立地是氫或C1-C6-烷基——它是未取代的或者被一個或更多羥基、甲氧基、乙氧基、腈、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、吡啶基、苯並間二氧雜環戊烯或N-嗎啉代基團取代——、環戊基或環己基，或者R5、R6與它們所鍵合的氮原子構成哌啶基或哌嗪基環，它可選地被一個或更多羥基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺、-SO2-R7或-C(O)-R7基團取代，其中R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、被一個或更多烷基或腈基取代的苯基、或苯並間二氧雜環戊烯基團。
3.7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-羥基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(4-羥基哌啶子基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(2-羥基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N-(2-羥基乙基)哌嗪基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-甲氧基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N，N-二甲氨基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，(3-氯-4-甲氧基苄基)(1-甲基-3-丙基-5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基)胺，5-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]氨基}戊-1-醇，3-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-[5-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]胺，2-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]乙氨基}乙醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-{1-甲基-5-[(2-嗎啉-4-基乙氨基)甲基]-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基}胺，(2S，3S，4S，5R)-6-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，或它們在生理學上可接受的鹽之一。
4.藥物，包含根據權利要求1-3任一項的化合物或其生理學上可接受的鹽之一。
5.藥物，包含選自下組的化合物7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-羥基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(4-羥基哌啶子基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(2-羥基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N-(2-羥基乙基)哌嗪基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-甲氧基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N，N-二甲氨基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，(3-氯-4-甲氧基苄基)(1-甲基-3-丙基-5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基)胺，5-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]氨基}戊-1-醇，3-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-[5-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]胺，2-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]乙氨基}乙醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-{1-甲基-5-[(2-嗎啉-4-基乙氨基)甲基]-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基}胺，(2S，3S，4S，5R)-6-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，或它們在生理學上可接受的鹽之一。
6.根據權利要求1至3之一的化合物或其生理學上可接受的鹽之一的用途，用於製備c-GMP磷酸二酯酶抑制藥。
7.根據權利要求1至3之一的化合物或其生理學上可接受的鹽之一的用途，用於製備心血管疾病藥物。
8.根據權利要求1至3之一的化合物或其生理學上可接受的鹽之一的用途，用於製備性交能力障礙藥物。
9.根據權利要求6至8之一的用途，其特徵在於使用選自下組的化合物7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-羥基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(4-羥基哌啶子基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(2-羥基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N-(2-羥基乙基)哌嗪基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(3-甲氧基丙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-(N，N-二甲氨基乙氨基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶，(3-氯-4-甲氧基苄基)(1-甲基-3-丙基-5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基)胺，5-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]氨基}戊-1-醇，3-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-[5-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基]胺，2-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]乙氨基}乙醇，(3-氯-4-甲氧基苄基)-{1-甲基-5-[(2-嗎啉-4-基乙氨基)甲基]-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-基}胺，(2S，3S，4S，5R)-6-{[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，或它們在生理學上可接受的鹽之一。
10.根據權利要求1至3之一的化合物的製備方法，其特徵在於使通式(IIa)的5-滷代甲基吡唑並[4，3-d]嘧啶 其中取代基R1至R1具有權利要求1所示含義，與通式(III)的烷基胺反應，HNR5R6III其中取代基R5和R6具有權利要求1所示含義，再可選地純化所得物質。
11.藥物的製備方法，其特徵在於將根據權利要求1至3之一的化合物或其生理學上可接受的鹽之一與至少一種適合的賦形劑或載體製成適合的劑型。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的5－氨基甲基吡唑並[4，3－d]嘧啶，其中基團R
文檔編號A61P9/00GK1439011SQ01811801
公開日2003年8月27日 申請日期2001年6月28日 優先權日2000年6月29日
發明者R·約納斯, P·舍林, M·克裡斯塔德勒, N·拜爾 申請人:默克專利有限公司