一種三維制黴素栓及其製備方法與流程
2023-05-07 05:57:41
1、技術領域
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種三維制黴素栓及其製備方法。
2、
背景技術：
三維制黴素栓為複方製劑，目前被收錄進《化藥地標升國標》第十三冊，其處方為制黴素2億單位、維生素e10克、維生素a300萬單位、維生素d230萬單位、基質適量，製成1000枚。三維制黴素具有廣譜抗菌作用，主治念珠菌性陰道炎(黴菌性陰道炎)，用於外陰奇癢、灼痛、白帶過多、白帶稠厚呈豆渣樣、陰道充血、外陰炎症、白帶黴菌等。
制黴素是多烯類抗真菌藥，主要用於預防和治療皮膚和黏膜念球菌病，以不同的用藥方案和抗菌藥物同時服用可以抑制過度生長的腸道菌從，還是選擇性腸道淨化的用藥之一。制黴素有引溼性，對光、空氣，酸和鹼均不穩定，水溶液極不穩定，在37攝氏度處貯存1周效果可損失50％。
維生素e是一種十分重要且人體必需的營養物質之一，作為自由基清除劑，其可以保護生物膜抵抗脂質過氧化反應。維生素e被當作功能食品添加劑加入到許多食品組分中，但暴露於氧、紫外線下則易受破壞。
維生素a屬脂溶性維生素，不溶於甘油和水，易溶於三氯甲烷、乙醚、石油醚、無水乙醇和植物油中，天然存在於食物中的維生素a性質相對穩定，具有優異的抗氧化性能，但同時也導致其穩定性差，尤其是高純度的維生素a易受光、氧的影響，易發生氧化降解。在高溫、紫外線照射條件下，其氧化速度加快。
由此可見，制黴素有引溼性，對光、空氣不穩定，而維生素e、維生素a在光照和高溫環境下均不穩定，易發生氧化，影響藥物的質量。目前並未有關於三維制黴素栓劑穩定性方面的研究。
3、
技術實現要素：
本發明旨在提供一種質量穩定、藥效更好、生產工藝簡單易操作、攜帶方便，適於工業化生產的新的三維制黴素栓。
為了達到上述發明目的，本發明採用了以下技術方案：
本發明要求保護一種三維制黴素栓，由制黴素、維生素e、維生素a、維生素d2、明膠、阿拉伯膠和基質組成。
本發明所述的基質為半合成椰子油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯、半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯和/或硬脂酸丙二醇酯的一種或多種的混合物。優選的，所述的基質為半合成脂肪酸酯。
本發明所述的制黴素和明膠、阿拉伯膠的重量比為1:0.5～2:0.5～2。
優選的，本發明所述的制黴素和明膠、阿拉伯膠的重量比為1:1:1。
本發明進一步要求保護一種三維制黴素酸，含有以下重量份的組分：
本發明還進一步要求保護一種三維制黴素栓的製備方法，包括以下步驟：
(1)乳狀液的製備：稱取明膠後加入蒸餾水，在40℃水浴中使其充分溶解，再稱取阿拉伯膠，加入蒸餾水，同樣條件下使之充分溶解，然後這兩種溶液混合均勻，再加入原料，在避光的條件下用高剪切乳化均質機在1000r/m條件下持續乳化30min，使充分混合均勻，形成均勻的乳液，明膠-阿拉伯膠乳液濃度為2％-10％；
(2)復凝聚反應：將乳液倒入預熱到40℃的蒸餾水中稀釋，用10％的醋酸溶液將ph調節在4.0到4.6之間，明膠與阿拉伯膠產生凝聚，再進行冰浴，使預聚液溫度降至0℃-10℃，保溫1小時，其間維持低速攪拌，後滴加甲醛溶液適量，然後用10％氫氧化鈉調節ph值，使其在7.0左右，然後離心，蒸餾水衝洗至無甲醛，進行冷凍乾燥，過100目篩，即得微囊；
(3)栓劑的製備：稱取半合成脂肪酸甘油酯，於65℃下熔融至約四分之三，停止加熱，繼續攪拌，待溫度下降至60℃，將制黴素、維生素e、維生素a和維生素d2加入以上已熔融基質中，攪拌均勻後，注膜前基質溫度約為50℃，注入已均勻塗布好潤滑油的栓模中，冷卻30min後，刮去溢出部分，即得栓劑成品。
優選的，本發明所述的明膠-阿拉伯膠乳液濃度為5％。
本發明具有以下優點：
(1)本發明是一種新的三維制黴素栓，質量穩定，攜帶方便，且操作簡單，適於工業化生產。
(2)本發明的三維制黴素栓，先將制黴素、維生素e、維生素a和維生素d2製成微囊，然後再製成栓劑，該栓劑穩定性更好，藥效更好。
(3)本發明的三維制黴素栓，在相對溼度75％±5％和照度(4500±500)lx條件下均穩定，穩定性好於普通栓劑。在溫度控制在(30±2)℃，溼度保持在65％±5％。恆溫恆溼放置6個月的加速試驗中穩定性良好。穩定性均好於對比例組。
(4)本發明的三維制黴素栓對家兔陰道感染白色念珠菌的轉陰率為87.5％-100％，而對比例為62.5％。且能夠消除家兔陰道充血、水腫、糜爛，使陰道分泌物明顯減少，改善炎症效果好，作用要好於對比例組。
4、具體實施例
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。
實施例1三維制黴素栓的製備
處方1：
處方2：
處方3：
製備方法：
(1)乳狀液的製備：稱取明膠後加入蒸餾水，在40℃水浴中使其充分溶解，再稱取阿拉伯膠，加入蒸餾水，同樣條件下使之充分溶解，然後這兩種溶液混合均勻，再加入原料，再避光的條件下用高剪切乳化均質機在1000r/m條件下持續乳化30min，使充分混合均勻，形成均勻的乳液，明膠-阿拉伯膠乳液濃度為5％。
(2)復凝聚反應：將乳液倒入預熱到40℃的蒸餾水中稀釋，用10％的醋酸溶液將ph調節在4.0到4.6之間，明膠與阿拉伯膠產生凝聚。再進行冰浴，使預聚液溫度降至0℃-10℃，保溫1小時，其間維持低速攪拌。後滴加甲醛溶液適量，然後用10％氫氧化鈉調節ph值，使其在7.0左右，然後離心，蒸餾水衝洗至無甲醛，進行冷凍乾燥，過100目篩，即得微囊。
(3)栓劑的製備：稱取半合成脂肪酸甘油酯，於65℃下熔融至約四分之三，停止加熱，繼續攪拌，待溫度下降至60℃，將制黴素、維生素e、維生素a和維生素d2加入以上已熔融基質中，攪拌均勻後，注膜前基質溫度約為50℃，注入已均勻塗布好潤滑油的栓模中，冷卻30min後，刮去溢出部分，即得栓劑成品。
實施例2三維制黴素栓對比例的製備
稱取半合成脂肪酸甘油酯，於65℃下熔融至約四分之三，停止加熱，繼續攪拌，待溫度下降至60℃，將制黴素、維生素e、維生素a和維生素d2加入以上已熔融基質中，攪拌均勻後，注膜前基質溫度約為50℃，注入已均勻塗布好潤滑油的栓模中，冷卻30min後，刮去溢出部分，即得栓劑成品。
實施例3三維制黴素栓的穩定性
取三維制黴素栓分別於相對溼度75％±5％和相對溼度90％±5％的恆溼器中，室溫下放置10天，於第0天、5天和10天取樣，考察其含量，試驗結果見表1。試驗結果表明，本發明三維制黴素栓與對比例在相對溼度90％±5％的條件下均不穩定，在相對溼度75％±5％條件下，對比例不穩定，本發明三維制黴素栓的穩定性要明顯好於對比例，且處方2的穩定性最好。
取三維制黴素栓在照度(4500±500)lx的光照箱中，室溫條件下放置10天，於第0天、5天和10天取樣，考察其含量，試驗結果見表2。試驗結果表明，本發明三維制黴素栓與對比例在照度(4500±500)lx的光照條件下處方2的穩定性最好，對比例穩定性均有下降趨勢。
用封口袋將三維制黴素栓包裝好，置於實驗箱中，溫度控制在(30±2)℃，溼度保持在65％±5％。恆溫恆溼放置6個月，於第0、1、2、3、6個月分別取樣，考察其含量，試驗結果見表3。試驗結果表明，本發明三維制黴素栓加速試驗穩定，而對比例含量下降明顯。
表1高溼試驗結果
表2光照試驗結果
表3加速試驗結果
實施例4本發明三維制黴素栓對家兔白色念珠菌性陰道炎模型的影響
試驗模型：將家兔固定，眼科鑷鑷起陰道口，用大鼠灌胃針頭注入滅菌生理鹽水稀釋的濃度為2×108個/ml的白色念珠菌0.1ml/只，注射菌液前，將枕頭緊靠陰道壁前、後、左、右反覆進、退5～6次，造成陰道黏膜局部輕微損傷，注入菌液後，用浸入青黴素的棉球堵住陰道口。接種後每天肉眼觀察陰道，於接種後第5d取陰道分泌物做鏡檢，找到白色念珠菌者為陽性，並將其分泌物用沙氏培養基培養，證實白色念珠菌的存在，合併肉眼觀察陰道黏膜有無發生充血、水腫、出血、糜爛、分泌物增多等炎症變化，確定造模成功。
動物分組：將陰道感染白色念珠菌的家兔隨機分組，分為處方1組、處方2組、處方3組、對比例組、模型對照組、空白對照組(不感染不給藥)，每組8隻動物，全部雌性。處方1組、處方2組、處方3組、對比例組，將受試藥物置於家兔陰道內，與黏膜接觸至少4h，空白對照組不感染不給藥，各組於治療停止後48h處死動物，解剖家兔陰道，肉眼觀察家兔陰道黏膜局部變化，並立即作陰道塗片檢查，同時採集陰道局部分泌物作致病菌分離培養。
試驗結果
白色念珠菌的轉陰率：陰道塗片檢查白色念珠菌的轉陰動物數，同時採集陰道局部分泌物作致病菌分離培養，結果見表1。試驗結果表明，本發明三維制黴素栓對家兔陰道感染白色念珠菌的轉陰率為87.5％-100％，而對比例為62.5％。提示，本發明三維制黴素栓抑制致病菌的生長，且效果要好於對比例組。
陰道黏膜病理分級：按充血、水腫、出血、炎症細胞浸潤四項基本指標進行陰道黏膜病理分級，無充血、水腫者為(—)，輕度為(+)，中度為(++)，重度為(+++)；按陰道黏膜病理等級賦分，(—)為0分，(+)為1分，(++)為2分，(+++)為3分，結果見表2。試驗結果表明，本發明三維制黴素栓能夠消除家兔陰道充血、水腫、糜爛，使陰道分泌物明顯減少，改善炎症效果好，作用要好於對比例組。
表1本發明三維制黴素栓對家兔陰道感染白色念珠菌轉陰率的影響
與模型對照組相比，**p<0.01，*p<0.05
表2本發明三維制黴素栓對家兔陰道感染白色念珠菌陰道組織炎症的影響
與模型對照組相比，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。