抗菌素組合物的製作方法
2023-05-07 14:16:26 2
專利名稱：抗菌素組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及第三代頭孢菌素，特別是抗菌素組合物。
背景技術：
頭孢甲肟(Cefmenoxime)為第三代頭孢菌素抗生素，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、沙門氏菌、志賀氏桿菌有明顯抗菌作用；對陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌亦有很好抗菌活性；對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、李斯特氏桿菌、糞鏈球菌抗菌活性則較低；對各種陰性菌產生的β-內醯胺酶和頭孢菌素酶特別穩定、並對酶抑制劑耐藥的超廣譜β-內醯胺T E M酶穩定、但會被不動桿菌和脆弱擬桿菌水解。頭孢甲肟是一種廣譜抗生素，由於其自身所存在的不足，使得頭孢甲肟至今僅以單一成份藥物使用，但隨著臨床抗生素的廣泛應用，其產酶耐藥菌不斷增多，療效也隨之下降。
發明內容
本發明針對現有單一頭孢甲肟成分藥物的疵點，將公開一種抗菌譜廣、抗菌作用強的抗菌素組合藥物。
本發明所述的抗菌素組合物包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟(可稱頭孢甲肟酸「Cefmenoxime Acid」，也稱頭孢甲肟游離酸「Cefmenoxime Free Acid」)，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β-內醯胺酶抑制劑；其中，所述的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內醯胺酶抑制劑之間的配比按重量份計一般為1∶0.1～99；為達到更好的效果，兩者之間的配比按重量份計最好為1∶0.25～4。其中，所述頭孢甲肟、頭孢甲肟鹽、頭孢甲肟鹽的水合物、頭孢甲肟酯、頭孢甲肟的前體藥物等均為醫學上可以接受、公知的藥物；所述β-內醯胺酶抑制劑則為克拉維酸(Clavulanic Acid)，或舒巴坦(Sulbactam)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物；其中所選用的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦其藥效學上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物也都是醫學上公知的藥物。根據實際需要，還可以在抗菌素組合物中加入組合物藥學上可接受的載體。本發明抗菌素組合物的給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型，也可製成普通製劑或是緩釋製劑、控釋制等，如將組合物製成注射用製劑，例如溶液劑、凍乾粉針劑等，且這種注射用製劑可以是含水或非水的，還可在注射用製劑中加入一種和/或多種藥效學上可接受的載體。本發明所述的抗菌素組合物中還可根據需要添加本領域常用的輔料，例如緩衝劑如磷酸二氫鉀；pH調節劑如氫氧化鈉或鹽酸等；助溶劑如鹼性胺基酸，或鹼金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽，如L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉等等。本發明抗菌素組合物在給藥時，可以將分別獨立的頭孢甲肟和克拉維酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物在使用前以所需重量配比範圍混合後給藥或分別給藥。
選擇克拉維酸或舒巴坦或他唑巴坦或其藥效學上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物作為頭孢甲肟的β-內醯胺酶抑制劑，是因為申請人經過大量研究，證明了這些β-內醯胺酶抑制劑與β-內醯胺類抗生素聯合應用後可增強後者的抗菌活性，能對產生β-內醯胺酶的耐藥菌產生的β-內醯胺酶不可逆結合，具有廣譜抑酶性，使其抗菌譜也有所擴大，從而保存頭孢甲肟的抗菌活性，產生協同作用。因此本發明抗菌素組合物與單一頭孢甲肟成分的藥物相比，其抗菌譜更廣、抗菌作用更強，對單獨的頭孢甲肟抗菌活性較低或耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
具體實施例方式實施例1鹽酸頭孢甲肟、克拉維酸鉀、舒巴坦和他唑巴坦各單一成份藥物對實驗例用的細菌最低抑菌濃度(MIC)，結果見表1表1
實驗結果頭孢甲肟對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌有很好抗菌活性，對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌活性較低、對不動桿菌無效。實驗結果與公開的文獻一致。
實施例2(1)取50g鹽酸頭孢甲肟和50g舒巴坦混合，過程中加入8g碳酸鈉助溶劑，按公知的粉針劑製備工藝程序操作，製得實驗用樣品。
根據以上方法還可以得到鹽酸頭孢甲肟和舒巴坦、鹽酸頭孢甲肟和他唑巴坦、鹽酸頭孢甲肟和克拉維酸鉀實驗用樣品。實驗結果見表2表2
(2)取鹽酸頭孢甲肟和不同比例的抑制劑混合(以重量比計算)，過程中加入適量的碳酸鈉或L-精氨酸助溶劑製得樣品(鹽酸頭孢甲肟∶碳酸鈉按重量比是1∶0.1；鹽酸頭孢甲肟∶L-精氨酸按重量比是1∶1)。採用本技術領域公知的實驗方法，對以下各菌株的部分抑菌濃度FIC分布實驗。實驗結果見表3表3
注根據公知的部分抑菌濃度FIC指數，FIC指數＜0.5為協同作用；0.5～1為相加作用；1～2為無關作用；＞2為拮抗作用。
(3)實驗結果由表2和3可見，頭孢甲肟和抑制劑的比例在1∶0.1～99之間時、抑制劑可有效地抑制菌株。否則抑制劑不足保護頭孢甲肟免受水解。
因此，本發明抗菌素組合物產生協同作用、沒有發現拮抗，對原抗菌活性較低或耐藥菌株的敏感性效果顯著提高。從實驗結果說明，本發明的抗菌素組合物的抗菌譜不但有互補作用、更產生協同作用，對單獨的頭孢甲肟抗菌活性較低或耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
(4)毒性實驗實施例1所述的鹽酸頭孢甲肟、克拉維酸鉀、舒巴坦和他唑巴坦各單一成份藥物對小鼠注射給藥LD50為＞7800mg/kg，＞4000mg/kg，＞6500mg/kg，＞5000mg/kg。實施例2(1)中所述的鹽酸頭孢甲肟和舒巴坦、鹽酸頭孢甲肟和他唑巴坦、鹽酸頭孢甲肟和克拉維酸鉀實驗用樣品組合物對小鼠注射給藥LD50為＞7600mg/kg，＞6800mg/kg，＞6300mg/kg。說明注射用頭孢甲肟組合物的毒性不大。
權利要求
1.抗菌素組合物，其特徵在於它包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β-內醯胺酶抑制劑。
2.根據權利要求1所述的抗菌素組合物，其特徵在於頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內醯胺酶抑制劑之間的配比按重量份計為1∶0.1～99。
3.根據權利要求2所述的抗菌素組合物，其特徵在於頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內醯胺酶抑制劑之間的配比按重量份計為1∶0.25～4。
4.根據權利要求1～3中任何一項所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述β-內醯胺酶抑制劑為克拉維酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物。
5.根據權利要求1～3中任何一項所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述組合物還包括組合物藥學上可接受的載體。
6.根據權利要求1～3中任何一項所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述組合物為注射劑形式。
7.根據權利要求1～3中任何一項所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述組合物中還包括助溶劑。
8.根據權利要求7所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述助溶劑為鹼性胺基酸，或鹼金屬的無機酸鹽，或鹼土金屬的無機酸鹽，或鹼金屬的有機酸鹽，或鹼土金屬的有機酸鹽。
9.根據權利要求8所述的抗菌素組合物，其特徵在於所述助溶劑為L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
10.根據權利要求1～3中任何一項所述的抗菌素組合物，其特徵在於將分別獨立的頭孢甲肟和克拉維酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物，在使用前以1∶0.1～99重量配比範圍混合後給藥或分別給藥。
全文摘要
本發明將公開抗菌素組合物，它包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β－內醯胺酶抑制劑；所述β－內醯胺酶抑制劑為克拉維酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物。兩組份的配比按重量份計為1∶0.1～99。本發明抗菌素組合物的抗菌譜廣、抗菌作用強，對單獨的頭孢甲肟抗菌活性較低、耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
文檔編號A61K31/546GK1709263SQ20051002116
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月21日 優先權日2005年6月21日
發明者黃文豪 申請人:黃文豪