與其它抗糖尿病藥組合的dpp-iv抑制劑、包含此類製劑的片劑，和其用途和製備方法

2023-05-15 12:32:26 2

專利名稱：與其它抗糖尿病藥組合的dpp-iv抑制劑、包含此類製劑的片劑，和其用途和製備方法
與其它抗糖尿病藥組合的DPP-IV抑制劑、包含此類製劑的 片劑，和其用途和製備方法本發明涉及包含DPP-4抑制劑藥物和組合藥物(partner drug)的固定劑量組合 的藥物組合物，其製備方法，及其治療某些疾病的用途。更詳細的方面，本發明涉及所選二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑藥物與某些組合藥 物的固定劑量組合(fixed dose combination, FDC)的口服固體劑型。該FDC製劑在化學 上穩定的，且a)顯示出與自由組合相似的體外溶出特性和/或與其生物等價，或b)允許將 體外和體內性能調節至期望水平。在一個優選實施方案中，本發明涉及化學上穩定的FDC 製劑，其能在合理的片劑大小下保持各單獨實體的相應單片劑的初始溶出特性。酶DPP_4(也稱為⑶26)是一種絲氨酸蛋白酶，已知其可導致二肽從在N末端具有 脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白質的N-末端裂解。由於此特性，DPP-4抑制劑幹擾生物活 性肽包括肽GLP-I在內的血漿水平，且被認為是用於治療糖尿病的具有前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中公開；或在 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901, WO 2005/097798 ；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721 或 WO 2007/128761 中公開。作為其它的DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下結構式A，其為 (3R) -3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5· 6. 7. 8-四氫 _5Η_[1· 2. 4]三唑並[4. 3-a]吡 嗪-7-基]-4-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 -1-酮，也稱為(2R)-4-氧代-4_[3_(三氟甲 基)-5· 6-二氫[1.2. 4]三唑並[4. 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 _2_胺，
權利要求
藥物組合物，其包含下列物質或由下列物質製成DPP 4抑制劑、組合藥物、一種或多種藥物賦形劑，和用於穩定所述DPP 4抑制劑免於降解的親核試劑和/或鹼性試劑。
2.權利要求1的藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物、一種或多種藥物賦形劑， 和用於穩定所述DPP-4抑制劑免於降解的緩衝劑。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑經過穩定免於化學降解。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述組合藥物選自雙胍，包括鹽酸二甲雙胍、 噻唑烷酮，包括鹽酸吡格列酮、他汀，包括阿託伐他汀，和ARB，包括替米沙坦。
5.權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述親核試劑和/或鹼性試劑或緩衝劑 為具有分子內氨基和鹼性特徵的鹼性胺基酸，包括L-精氨酸、L-賴氨酸和L-組氨酸。
6.權利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑具有分子內游離伯氨 基或仲氨基。
7.權利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑選自維格列汀、沙格列 汀和阿格列汀。
8.權利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑為1_[(4-甲基-喹唑 啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤 游離鹼。
9.權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以約0.5毫克至約20 毫克，尤其是約0. 5毫克至約10毫克的劑量範圍存在。
10.權利要求8或9的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以0.5、1、2. 5、5或10毫克的劑量強度存在。
11.權利要求8、9或10的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以2.5毫克的劑量強度存在。
12.權利要求1-11中任一項的藥物組合物，其中所述組合藥物為鹽酸二甲雙胍。
13.權利要求12的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍以約100毫克至約1500毫克的劑量範圍存在。
14.權利要求12或13的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍以250、500、625、750、850或 1000毫克的劑量強度存在。
15.權利要求12、13或14的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍為以500毫克、850毫克或 1000毫克的劑量強度存在。
16.權利要求1-15中任一項的藥物組合物，其中所述親核試劑和/或鹼性試劑或緩衝 劑為L-精氨酸。
17.權利要求16的藥物組合物，其中L-精氨酸以約1毫克至約50毫克，優選約1毫克 至約25毫克存在。
18.權利要求16或17的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑和L-精氨酸以約1 20 至約10 1、或約1 15至約10 1，優選約1 10至約10 1的重量比存在。
19.權利要求1-18中任一項的藥物組合物，其中所述賦形劑選自一種或多種填充劑， 包括D-甘露醇、玉米澱粉和預膠化澱粉；粘合劑，包括共聚維酮；潤滑劑，包括硬脂酸鎂；和 助流劑，包括膠體無水二氧化矽。
20.權利要求1-19中任一項的藥物組合物，其包含作為粘合劑的共聚維酮。
21.權利要求20的藥物組合物，其進一步包含一種或多種下列物質填充劑玉米澱粉、 潤滑劑硬脂酸鎂，和助流劑膠體無水二氧化矽。
22.權利要求1-21中任一項的藥物組合物，其為片劑劑型。
23.權利要求22的藥物組合物，其中所述片劑選自單層片劑、雙層片劑、壓制包衣片劑 (包括雙層片片劑和牛眼片劑)，和用於負載藥物的膜包衣片劑。
24.權利要求22或23的藥物組合物，其中所述片劑包含膜包衣。
25.權利要求24的藥物組合物，其中所述膜包衣包含膜包衣劑，例如羥丙甲纖維素；增 塑劑，例如丙二醇；任選地助流劑，例如滑石；和任選地一種或多種色素，例如二氧化鈦、氧 化鐵紅和/或氧化鐵黃。
26.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其中該藥物組合物為單層片劑，其中可實施 一種或多種下列情況-鹽酸二甲雙胍的百分比為整個片芯的約85重量％， -DPP-4抑制劑的百分比為整個片芯的約0. 2重量％ -0. 4重量％， -L-精氨酸的百分比為整個片芯的約2重量％， -該片劑破碎強度高於或等於100N， -該片劑脆碎度低於或等於0. 5%， -該片劑厚度為約5. 7-約8. 4毫米， -該片芯重量為約590-約1180毫克，和 -該片劑崩解時間小於或等於15分鐘。
27.權利要求22-26中任一項的藥物組合物，其為立即釋放劑型，特徵在於在溶出測試 中，45分鐘後，至少75重量％的各活性成份溶解。
28.固體藥物組合物，其包含下列物質或由下列物質製成1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤， 鹽酸二甲雙胍， L-精氨酸，和一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和/或一種或多種潤滑劑。
29.權利要求8或28的藥物組合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲 基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤具有X90 < 200微米的粒 度分布。
30.一種製備權利要求1、2、19或28的藥物組合物的方法，該方法包括將活性成份和 L-精氨酸摻入一種或多種藥物賦形劑，例如一種或多種選自下列的藥物賦形劑D-甘露 醇、玉米澱粉、預膠化澱粉、共聚維酮、硬脂酸鎂，和膠體無水二氧化矽。
31.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其通過混合所述成分製成。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑藥物與組合藥物的固定劑量組合，其製備方法，及其治療某些疾病的用途。
文檔編號A61K45/06GK101983073SQ200980112028
公開日2011年3月2日 申請日期2009年4月2日 優先權日2008年4月3日
發明者丸山芽含, 託馬斯·弗裡德爾, 江草健司, 藤田晃, 西岡孝章, 麥可·布朗 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司