非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法

2023-05-16 18:22:46

專利名稱：非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機(藥物)化學合成領域，具體是抗高血壓藥物非洛地平合成中間 體2， 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法。該方法同樣適用於化學結構和藥理、臨 床作用與非洛地平相似的其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物合成中間體的制 備。
背景技術：
非洛地平[4- (2， 3-二氯苯基)-1， 4-二氫-2，6-二甲基-3， 5-吡啶二羧酸甲乙酯]是 眾所周知的l， 4-二氫吡啶類降壓藥物中的代表性藥物。化學結構如下
MeO
OEt
非洛地平的化學合成一般經由下式所示的兩步合成法完成:
,CI
■CI
+ H
H、
縮合反應
溶劑、催化劑
formula see original document page 4在第一步縮合反應中，由於縮合產物——節叉結構中烯鍵的化學活潑性，使其對 於酸或鹼都比較敏感。當用鹼性催化劑(如哌啶、二乙胺等)時，縮合反應只能在低 溫下進行。而且已形成的亞苄基中間體產物還可能與另一分子的乙醯乙酸甲酯作用而 產生一種二加成物。此物為縮合反應副產物，並給後續分離帶來麻煩。當用酸作催化 劑是，則可能生成醛醇縮合副產物，它也是一種難於分離的雜質。
為此，US4600778發明了一種在醇溶劑中使用哌啶乙酸鹽作為催化劑的縮合反應。 雖然然克服了上述酸鹼催化劑的固有缺陷，但收率和純度不高，必須經重結晶才能得 到合格純度的中間體。
直到2004年，US 2004/204604A披露了一種適用於非洛地平及其他1-4-二氫吡啶 類藥物中間體製備的由哌啶和吡啶甲鹽構成的二元組合催化劑系統。當這種系統用於 非洛地平中間體的縮合反應時，縮合收率提高至80%。中間體純度達到99%，但未公 開後續精製過程及條件。本申請人按其公開的方法與條件實驗，縮合收率70%-75%， 中間體純度94%-97% (高效液相色譜法)，.與該專利報導的水平有一定差距。

發明內容
本發明的目的要篩選出一組比哌啶——吡啶羧酸鹽更為優越的新型組合催化劑系 統，提出一種抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備 方法，使得非洛地平及其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類藥物中間體的合成收率和中間體純 度較前述方法更為理想。
本發明的技術方案如下
抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法，其 特徵在於在第二胺與喹啉羧酸組成的組合催化劑的催化作用下，2， 3- 二氯苯甲醛 與乙醯乙酸甲酯在醇溶媒中完成縮合反應。
第二胺選用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉.甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比例為1:0.01 0.1;組合催化劑中 第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:.0.5 1:1.5;2， 3- 二氯苯甲醛與乙醯乙酸甲酯的摩 爾比例為1:0.8 1:1.8。
縮合反應溫度為30 60'C，反應時間為4 10小時；優選為縮合反應溫度38-47°C，反應時間6-8小時。
第二胺選用哌啶，喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸，醇溶媒選用異丙醇或無水乙醇。 縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比例為1:0.03 1:0.07;組合催化 劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:0.8 1:1.3。
縮合反應結束後得到的反應液於室溫 (TC條件下冷卻結晶，結晶物經過濾、洗滌 和乾燥後獲得純度297%的中間體2，3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯一次析出物。； 一次析出 物母液經過真空濃縮、冷卻析晶和乾燥後獲得中間體二次析出物粗品；此粗品經用無 水乙醇或異丙醇中重結晶後可獲得純度298%的中間體2， 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲 酯。
二次析出物粗品母液經用水提、冷卻析晶和真空蒸餾方法將喹啉羧酸、哌啶、未 作用的原料2， 3-二氯苯甲醛和乙醯乙酸甲酯逐一分離，並經提純後再回用於縮合反應 中。
本發明方法同樣適用於化學結構和藥理、臨床作用與非洛地平相似的其他4-取代 -1, 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物合成中間體的製備。這類藥物中間體包括硝苯地平 (Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼卡地平(Nicardipine)、 尼索地平Nisoldipine)和氨氯地平(amlodipine)等藥物中間體。
本發明的反應式如下
本發明方法不僅適用於非洛地平中間體的製備，也同樣適用於化學結構和藥理、 臨床作用與非洛地平相似的其他所有4-取代-l,4-二氫吡啶類血管擴張藥物的合成中間 體的製備。如硝苯地平(Nifedipine),尼莫地平(Nimdipline),尼群地平(Nitr dipline)， 尼索地平(Nisoldipline),尼卡地平(Nicardipine),氨氯地平(Amlodipine)等藥物中 間體。
與現有技術相比，本發明所提 的這種新型組合催化劑具有下列特點 ，1) 、縮合反應收率(80-85%)和中間體產品純度(298%)最高；
2) 、縮合產物晶型好，色澤光亮；
3) 、縮合反應副產物和異物體最少，因而給反應液的後續處理過程帶來很大方便;
4) 、佔總產量85%左右的一次析出物粗品勿需精製而直接達到優質純度。二次析 出物也只需一次簡單精製過程便可達到優質純度；
5) 、由於喹啉.羧酸在冷水中溶介度比吡啶羧酸低得多。因而在工業生產上只需將 二析物粗品母液用簡單的水提、冷卻析晶的方法，即可方便地回收喹啉羧酸，再用蒸 餾方法從其母液中回收哌啶和乙醯乙酸甲酯，最後自有機相中回收2，3-二氯苯甲醛， 從而較方便地實現清潔生產。
具體實施例方式
實例l:非洛地平合成中間體-2， 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備
於1000ml.反應瓶中依次投入600ml.無水乙醇、119.2g (折純1.02mol.)乙醯乙 酸甲酯、3.53g (折純41mmo1.)哌啶、7.68g(折純44mmol.)2-喹啉甲酸和141.4g(折 純0.8mol)2, 3-二氯苯甲醛。加畢，水浴升溫至4rC 45。C，持續攪拌反應6小時(用 TLC法確定反應終點)。將反應液置於15'C士2'C涼水浴上攪拌結晶2小時，過濾去母液， 濾餅經用適量冷溶媒洗滌後於50'C以下真空乾燥至幹，得到白色亮澤的中間體結晶(一 次析出物)。產量138.6g.，純度98.7%。
將一次析出物母液和洗液合併，於水浴上真空濃縮至約原體積的1/4，再於 15。C士2。C條件下靜止結晶6小時。依照上法過濾、乾燥，得到二次析出物粗品52.2g， 純度95.3%。此二析物粗品用相同溶媒重結晶一次，得到44.1g白色亮澤的中間體結晶， 產量44.1g，純度99.2%，總收率82.46%。
實例2.非洛地平合成中間體-2， 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備
在本實施例中，用異丙醇(640ml.)代替無水乙醇作縮合反應和重結晶溶媒，其他 所有原料、催化劑規格、用量和比率與實例l相同，並依照實例1的製備方法得到一 次析出物140.1g.，純度98.5%; 二次析出物粗品50.3g.，純度95.6%。此粗品經用異丙 醇精製一次後得到純度為99.P/。的二析物44.3g.。縮合、精製總收率83.06%.
實例3.非洛地平合成中間體-2, 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法(實例1的對比專利方法)
將141.4g(折純0.8moL)的2，3-二氯苯甲醛溶於660ml.異丙醇中，再依次加入4.97g (折純0.04mo1)皮考林酸、3.44g (折純0.04mo1)哌啶和119.6g (折純L02mo1)的 乙醯乙酸甲酯。加畢，水浴升溫至40-45"，攪拌反應6小時。反應液於15'C士2'C水 浴上攪拌結晶2小時。真空濾去母液，濾餅經用少量冷異丙醇醇洗滌後於5(TC以下真 空乾燥至幹，得到類白色粉末結晶物131.4g，純度97.6% (高效液相色譜歸一化法)。
將一次析出物母液與洗液合併，照實例1的方法真空濃縮、冷卻結晶、過濾和重 結晶，得到二析物精製品35.9g，純度98.6%。縮合、精製總收率74.9%。
實例4.尼群地平(Nitrendipine)中間體——3-硝基亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備 於1000ml.反應瓶中依次投入450ml.無水乙醇、117.4.0g (折純l.Omol.)乙醯乙 酸甲酯、3.44g (折純40mmo1.)哌啶、7.51g(折純43mmol.)2-喹啉甲酸和121.0g(折 純0.8mol)3-硝基苯甲醛。加畢，水浴升溫至42。C 46。C，持續攪拌反應6小時(用 TLC法確定反應終點)。將反應液置於13。C士2'C涼水浴上攪拌結晶2小時。過濾去母液。 濾餅經用適量冷溶媒洗滌後於50'C以下真空乾燥至幹，得到白色亮澤的中間體——3-硝基亞苄基乙醯乙酸甲酯結晶(一次析出物)，產量14L2g.，純度98.9%。
將一析物母液與洗液合併後按實例1的方法依次作濃縮、析晶、過濾和重結晶處 理，獲得44.1g白色亮澤的中間體二析物結晶，純度99.3%; —析物、二析物總產量 185.3g，縮合、精製總收率92%。
權利要求
1、抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於在第二胺與喹啉羧酸組成的組合催化劑的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛與乙醯乙酸甲酯在醇溶媒中完成縮合反應。
2、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法其特徵在於第二胺選用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸選用 2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉.甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、異丙醇 或叔丁醇。
3、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾 比例為1:0.01 0.1;組合催化劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:.0.5 1:1.5;2， 3- 二氯苯甲醛與乙醯乙酸甲酯的摩爾比例為1:0.8 1:1.8。
4、 按照權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於縮合反應溫度為30 6CTC，反應時間為4 10小 時。
5、 按照權利要求2所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯酯的製備方法，其特徵在於第二胺選用哌啶，喹啉羧酸選用2-喹啉甲酸， 醇溶媒選用異丙醇或無水乙醇。
6、 按照權利要求3所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於縮合反應原料2， 3-二氯苯甲醛與第二胺的摩爾比 例為1:0.03 1:0.07;組合催化劑中第二胺與喹啉羧酸的摩爾比例為1:0.8 1:1.3。
7、 按照權利要求4所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於縮合反應溫度38-47°C，反應時間6-8小時。
8、 根據權利要求1所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於縮合反應結束後得到的反應液於室溫 (TC條件下 冷卻結晶，結晶物經過濾、洗滌和乾燥後獲得純度297%的中間體2,3-二氯亞苄基乙醯 乙酸甲酯一次析出物。； 一次析出物母液經過真空濃縮、冷卻析晶和乾燥後獲得中間體二次析出物粗品；此粗品經用無水乙醇或異丙醇中重結晶後可獲得純度^98 %的中間體 2， 3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯。
9、按照權利要求8所述的抗高血壓藥物非洛地平合成中間體2，3-二氯亞節基乙醯 乙酸甲酯的製備方法，其特徵在於二次析出物粗品母液經用水提、冷卻析晶和真空 蒸餾方法將喹啉羧酸、哌啶、未作用的原料2， 3-二氯苯甲醛和乙醯乙酸甲酯逐一分離，並經提純後再回用於縮合反應中。
全文摘要
本發明公開了一種抗高血壓藥物非洛地平的合成中間體2，3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯酯的製備新方法，具體是在第二胺與喹啉羧酸組成的新型組合催化劑的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛與乙醯乙酸甲酯在醇溶劑中完成縮合反應。縮合反應結束後將反應液於室溫以下冷卻結晶、經過濾、洗滌和乾燥後獲得純度≥98％的中間體2，3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯一析物。其母液經真空濃縮、冷卻析晶、過濾和一次重結晶又得到98％以上純度的中間體-2，3-二氯亞苄基乙醯乙酸甲酯二次析出物產品。與現有技術相比，這種新方法使得非洛地平中間體的合成收率更高，中間體純度更為理想。本發明技術同樣適用於化學結構和藥理、臨床作用與非洛地平相似的其他4-取代-1，4-二氫吡啶類抗高血壓藥物中間體的製備。
文檔編號C07C69/738GK101613280SQ20091011676
公開日2009年12月30日 申請日期2009年5月13日 優先權日2009年5月13日
發明者季俊虯, 李孝常, 軍 陳, 高美華 申請人:合肥立方製藥有限公司